CN104844681B

CN104844681B - 一种l晶型依普利酮的精制方法

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Publication number: CN104844681B
Application number: CN201410050764.1A
Authority: CN
Inventors: 吴标; 凌林; 戴根来; 应阳
Original assignee: HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Hefei Jiunuo Medical Technology Co ltd
Priority date: 2014-02-13
Filing date: 2014-02-13
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2034-02-13
Also published as: CN104844681A

Abstract

本发明公开了一种L晶型依普利酮的精制方法，是在1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中加入依普利酮粗品，加热溶解，过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，得到L晶型依普利酮。所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中1,2-二甲氧基乙烷的体积百分含量≥50%。本发明方法操作简捷、收率高、干燥温度低、除杂效果好，制得的L晶型依普利酮纯度在99.9%以上（HPLC检测），单个杂质峰均小于0.1%。

Description

一种L晶型依普利酮的精制方法

一、技术领域

本发明涉及一种已知药物的精制方法，具体地说是一种L晶型依普利酮的精制方法。

二、背景技术

依普利酮（eplerenone），化学名为（7α,11α,17α）-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯，化学结构式如下式（I）所示：

依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，由辉瑞/法玛西亚公司开发，2002年首次在美国上市，商品名为Inspra。临床主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。

依普利酮具有两种主要晶型：晶型H和晶型L，制剂选用的为晶型L。CN100413881C公开了依普利酮晶型L的制备方法，先用特定溶剂结晶法制备相应溶剂合物，再干燥脱溶剂而得晶型L。所制得的溶剂合物脱溶剂温度大于100℃，干燥能耗大，设备要求高，残留溶剂很难达到现行药典要求。

三、发明内容

本发明旨在提供一种选择性醛固酮拮抗剂依普利酮晶型L的精制方法，所要解决的技术问题是简化精制步骤并提高L晶型依普利酮的纯度。

本发明L晶型依普利酮的精制方法如下：

在1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中加入依普利酮粗品，于70～90℃加热溶解，过滤，滤液降温析晶，过滤，50-80℃下常压或减压干燥，得到L晶型依普利酮。

所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系包括1,2-二甲氧基乙烷。

所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种与1,2-二甲氧基乙烷构成的混合溶剂。

所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中1,2-二甲氧基乙烷的体积百分含量≥50%。

所述依普利酮粗品与所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系的质量体积比为1g：15～30mL。

所述滤液降温析晶的温度降至-10～10℃。

所述依普利酮粗品为常规市购工业品，如依普利酮特定晶型物（包括依普利酮晶型H、依普利酮晶型L）、依普利酮无定形物、依普利酮溶剂合物（包括依普利酮丙酮合物、依普利酮丁酮合物、依普利酮正丙醇合物、依普利酮四氢呋喃合物、依普利酮丙酸乙酯合物、依普利酮乙酸合物、依普利酮甲苯合物、依普利酮异丙醇合物、依普利酮乙醇合物、依普利酮乙酸异丁酯合物）中的一种或几种。

本发明针对现有溶剂结晶技术不能直接制得L晶型依普利酮，均需要经相应溶剂合物干燥转晶的问题，根据依普利酮理化性质筛选结晶溶剂，制定结晶方案，通过气相（GC）检测跟踪溶剂含量，并根据CN100413881C公开的晶型L的X-衍射谱特征及热重分析结果，确认样品晶型；通过高效液相检测比较转晶前后杂质的变化，分析方法如下：

色谱柱：EcosilC18（250mm×4.6mm，5.0μm）

流动相：0.01M醋酸铵溶液（醋酸调节pH值至4.0）-乙腈（体积比70：30）为流动相

检测波长：245nm

进样浓度：0.7mg/ml

流速：1.0ml/min

进样量：20μl。

本发明具体操作步骤如下：

将依普利酮粗品加到15～30倍量的1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中，70～90℃加热溶解，过滤，滤液降温至-10～10℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，50～80℃常压或减压干燥4～6小时，得L晶型依普利酮纯品，纯度大于99.9%（HPLC检测）。

本发明制得的L晶型依普利酮与CN100413881C公开的依普利酮L晶型数据比较，具有一致的粉末X-衍射特征（图1）。

本发明制得的L晶型依普利酮不含溶剂合物，按本发明制得L晶型依普利酮湿品，室温常压挥干溶剂后，经气相（GC）检测溶剂残留，溶剂残留均符合现行药典规定（药典规定1,2-二甲氧基乙烷残留限度≤0.01%），热分析（图2、图3）图在150℃以下没有变化，说明本发明制得的依普利酮结晶物不含溶剂合物。

将依普利酮粗品（即市售依普利酮工业品，含量≥98.5%）采用本发明方法，经1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系精制后，制得的L晶型依普利酮纯度大于99.9%（见表1，图4、图5），除杂效果好。

表1依普利酮精制前后杂质比较

名称	相对保留时间	依普利酮粗品	精制后的L晶型依普利酮
				/	0.48	0.115%	0
/	0.54	0.373%	0
				/	0.59	0.060%	0
/	0.63	0.185%	0
				/	0.73	0.017%	0
/	0.75	0.014%	0
				依普利酮	1.0	99.031%	100%
/	1.24	0.038%	0
				/	2.57	0.167%	0

与现有的技术相比，本发明的有益效果是：

本发明制得的溶剂结晶物不含溶剂合物，无需高温脱溶剂处理，直接制得L晶型依普利酮；本发明方法操作简捷，除杂效果好，制得L晶型依普利酮纯度在99.9%以上（HPLC检测），单个杂质峰均小于0.1%。

四、附图说明

图1是本发明制备的L晶型依普利酮粉末X-衍射图。

图2是本发明制备的L晶型依普利酮热重分析图。

图3是本发明制备的L晶型依普利酮差热分析图。

图4是本发明制备的L晶型依普利酮有关物质HPLC图（精制前）。

图5是本发明制备的L晶型依普利酮有关物质HPLC图（精制后）。

五、具体实施方式

实施例1：

取依普利酮粗品50g，加1,2-二甲氧基乙烷1.2L，回流溶解，过滤，滤液转入2L反应瓶中，搅拌降温至-5～0℃，搅拌析晶10h，过滤，滤饼于50℃减压干燥6h，得L晶型依普利酮42g。收率84%，纯度99.93%。

实施例2：

取依普利酮乙醇溶剂合物50g（含乙醇2.72%），加1,2-二甲氧基乙烷1.2L，回流溶解，过滤，滤液转入2L反应瓶中，搅拌降温至-5～0℃，搅拌析晶10h，过滤，滤饼于60℃干燥6h，得L晶型依普利酮40g。收率82%，纯度99.97%。

实施例3：

取依普利酮氯仿溶剂合物50g（含氯仿12.45%），加1,2-二甲氧基乙烷800ml、氯仿20ml，回流溶解，过滤，滤液转入2L反应瓶中，搅拌降温至-5～0℃，搅拌析晶12h，过滤，滤饼于60℃干燥6h，得L晶型依普利酮31.5g。收率72%，纯度99.91%。

实施例4：

取依普利酮丙酮溶剂合物50g（含丙酮5.53%），加1,2-二甲氧基乙烷800ml、丙酮400ml，回流溶解，过滤，滤液转入2L反应瓶中，搅拌降温至-5～0℃，搅拌析晶12h，过滤，滤饼于60℃干燥6h，得L晶型依普利酮33.6g。收率71%，纯度99.95%。

Claims

1.一种L晶型依普利酮的精制方法，其特征在于：

在1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系中加入依普利酮粗品，加热溶解，过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，得到L晶型依普利酮；

所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种与1,2-二甲氧基乙烷构成的混合溶剂；

所述依普利酮粗品与所述1,2-二甲氧基乙烷溶剂体系的质量体积比为1g：15~30mL；

所述滤液降温析晶的温度降至-10~10℃。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述加热溶解的加热温度为70~90℃。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

所述干燥为50-80℃下常压或减压干燥。