CN103193657B - 一种合成依佐加滨中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依佐加滨（式A）的中间体4-（4-氟苄基氨基）-1,2-苯二胺（式C）的合成方法。
Description
发明领域
本发明涉及的是化合物依佐加滨中间体的制备方法。该化合物用以合成抗癫痫及神经保护药物依佐加滨。
背景技术
依佐加滨（Ezogabine），化学名称：N-[2-氨基-4-（4-氟苄氨基）苯基]氨基甲酸乙酯二盐酸盐，商品名：Potiga，是由Valeant制药公司和葛兰素史克( GSK )公司合作开发的一种新型抗癫痫药物。该药是一种神经元钾离子通道开放剂，2011年3月在欧洲上市，称为瑞替加滨 (retigabine)，商品名：Trobalt。2011年6月由美国FDA批准用于辅助治疗成年人部分性癫痫发作。依佐加滨的结构如下：
已公开报道的依佐加滨合成方法有以下几种：
美国专利US5384330、EP0554543、WO2013011518、WO2012098075报道了五条合成路线。
路线一
路线二
路线三
路线四
路线五
WO2013011518报道了化合物B的两种合成方法：
鉴于依佐加滨（Ezogabine）作为首个神经元钾离子通道开放剂抗癫痫药，临床上辅助治疗癫痫部分发作，有快速明确并且比较显著的临床疗效及较好的耐受性，为成人癫痫患者带来了希望，拥有较好的应用前景。因此，有必要寻操作简便、成本低廉、反应周期短、收率高、质量好的合成路线。本发明提供了一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显缩短反应时间，提高产品质量的中间体（C）的合成方法。
实施例4-（4-氟苄氨基）-2-硝基苯胺的合成
室温搅拌下，将4-氟苯甲醛（12.4g，0.1mol）溶于200ml甲醇中，加入2-硝基-1,4-苯二胺（15.3g，0.1mol）、碘（0.51 g，0.02mol）。然后，室温搅拌下，分批加入硼氢化钠（7.18 g, 0.19mol），加毕后搅拌2 h，减压浓缩至干，加入45 ml水，得悬浮液。二氯甲烷萃取（30 ml×4），合并有机相，30 ml水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得暗红色油状物，加入40 ml甲苯，室温下放置，析出暗红色结晶，过滤，干燥，得4-（4-氟苄氨基）-2-硝基苯胺23.3 g，产率89.2%。
实施例4-（4-氟苄氨基）-1,2-苯二胺的合成
硼氢化钠7.6 g （0.20 mol）分批加入到硫酸铵66 g（0.50 mol）和硝基化合物26.1 g（0.10 mol）的300ml乙醇溶液中。室温搅拌1.5h，然后加入200ml水和100ml甲基叔丁基醚，水层用甲基叔丁基醚萃取（50 ml×4），合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，得目标化合物4-（4-氟苄氨基）-1，2-苯二胺19.7g，收率85.28%。
Claims (5)
1.一种依佐加滨中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-硝基-1,4-苯二胺和对氟苯甲醛为原料，经亲核加成/脱水、还原两步反应一锅法合成4-（4-氟苄基氨基）-2-硝基苯胺（式B），在甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中用硼氢化钠-硫酸铵还原B合成依佐加滨中间体4-（4-氟苄基氨基）-1,2-苯二胺（式C）；
所述的亲核加成/脱水、还原两步反应，是采用在还原剂硼氢化钠-碘存在下，以甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇为溶剂的一锅合成法。
2.根据权利要求1所述的一种依佐加滨中间体制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种依佐加滨中间体制备方法，其特征在于，在乙醇中用硼氢化钠-硫酸铵还原B合成依佐加滨中间体4-（4-氟苄基氨基）-1,2-苯二胺（式C）。
4.根据权利要求1所述的一种依佐加滨中间体制备方法，其特征在于，生成B的反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述的一种依佐加滨中间体制备方法，其特征在于，生成C的反应温度为室温。
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| WO2011012659A2 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Medichem S.A. | Diethyl 4-(4-fluorobenzylamino)-1,2-phenylenedicarbamate, and salts thereof |
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2013
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