CN103408585B - 一种磷酸枸橼酸衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备磷酸枸橼酸衍生物的方法。将二异丙胺的乙醚溶液滴入到-20℃的甲氧基二氯化磷的乙醚溶液中，室温反应，滤液冷却，加入N，N-二异丙基乙胺与苯甲醇，室温反应，蒸去溶剂，纯化得到油状物；将柠檬酸三卞酯与四氮唑的二氯甲烷溶液滴入到上述油状物的二氯甲烷溶液中，混合物2小时后冷却，加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液；1小时后，用二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠、碳酸氢钠、盐水溶液洗涤；蒸去溶剂，纯化得无色油状产物；油状产物、Pd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物室温反应，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，得到白色固体磷酸枸橼酸衍生物。此法条件温和，收率高，无需特殊设备。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸枸橼酸衍生物的合成方法，尤其涉及药用盐及其组合化合物。
背景技术
骨关节炎是一种退行性关节病，软骨和骨受到主要影响。骨关节炎会使软骨受到破损和磨损，使得身体一侧的关节受到影响，引起关节肿胀、疼痛等。
此种磷酸枸橼酸衍生物是一种天然的生物分子，无毒。它会抑制晶体的出现，从而阻止Ca2+包含晶体沉积在软骨中。美国期刊J.Org.Chem.2007，72，1470-1471中介绍有类似结构化合物合成，但合成步骤繁琐，能耗大，不宜于大量生产。本文合成的磷酸枸橼酸衍生物可用于骨折骨关节炎以及预防更年期的骨质疏松症。
类似结构的合成方法如美国期刊J.Org.Chem.2007，72，1470-1471所示：
该方法最后一步反应用到离子交换树脂，价格较高，不适合大量合成。
发明内容
本发明要解决的问题是，设计一种新的磷酸枸缘酸盐与原有的抗关节炎药物相比具有相当的功效，且合成方法较简便，能耗低，具有更加可观的社会和经济效益。
本发明的技术方案如下：
一种合成磷酸枸橼酸衍生物的方法，其特征是反应步骤如下：
1）将甲氧基二氯化磷的无水乙醚溶液冷却到-20℃，逐滴加入到二异丙胺的乙醚溶液中，甲氧基二氯化磷与水、二异丙醇的质量比是1∶（2～3）∶（1～2），室温反应，滤液冷却到-20℃，加入N，N-二异丙基乙胺与苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N，N-二异丙基乙胺、苯甲醇的质量比是1∶（0.5～1.5）∶（0.5～1.5），室温搅拌反应，过滤掉反应生成盐，滤饼用乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物；
2）将柠檬酸三卞酯与四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应的产物与柠檬酸三卞酯、四氮唑的质量比是1∶（0.5～1）∶（0.5～1），逐滴加入第一步反应产物的二氯甲烷溶液，2小时后，反应混合物冷却至-40℃，逐滴加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸的质量比是1∶（2～3）∶（0.5～1）；1小时后，用二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤；减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物；
3）将第二步反应的产物、Pd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1∶0.005～0.01，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，得到白色固体磷酸枸橼酸衍生物。
合成路线和具体说明如下：
本发明的技术方案如下：
第一步反应：
将甲氧基二氯化磷的无水乙醚溶液冷却到-20℃，甲氧基二氯化磷与无水乙醚的质量比是1∶2～3，逐滴加入到二异丙胺的乙醚溶液中，甲氧基二氯化磷与二异丙醇的质量比是1∶1～2，二异丙醇与无水乙醚的质量比是1∶2～3，室温反应2小时，过滤除去沉淀，滤液冷却到-20℃，缓慢加入N，N-二异丙基乙胺与苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N，N-二异丙基乙胺的质量比是1∶0.5～1.5，与苯甲醇的质量比是1∶0.5～1.5，反应混合物1小时升到室温，搅拌反应2小时，过滤掉反应生成的盐，滤饼用乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（10∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物为无色油状物。不用继续纯化，直接用于下一步反应。
第二步反应：
将柠檬酸三卞酯与四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应的产物与柠檬酸三卞酯的质量比是1∶0.5～1，与四氮唑的质量比是1∶0.5～1，逐滴加入第一步反应产物的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与二氯甲烷的质量比是1∶2～3。2小时后，反应混合物冷却到-40℃，逐滴加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与间氯过氧苯甲酸的质量比是1∶0.5～1。1小时后，用二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤。减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物为无色油状物。不用继续纯化，直接用于下一步反应。
第三步反应：
将第二步反应的产物、Pd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应16小时，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1∶0.005～0.01，过滤混合物，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，用氮气吹走溶剂，得到白色固体磷酸枸橼酸衍生物。
本发明采用一种便宜又易得的原料：甲氧基二氯化磷，且在整个反应过程中采用便宜易得的原料，研究出一种合成白色固体磷酸枸橼酸衍生物的方法。这种方法不仅能够大大降低成本，且所得产品产量高，质量优。开发出合成工艺，所得产品质量优，适合公斤级大量合成规模。
具体实施方式：
实施例1：
第一步反应：
将100g甲氧基二氯化磷溶解到280ml无水乙醚中，冷却至-20℃，甲氧基二氯化磷与无水乙醚的质量比是1∶2，逐滴加入到含有100g二异丙胺的乙醚溶液中，二异丙醇与乙醚的质量比是1∶2，甲氧基二氯化磷与二异丙醇的质量比是1∶1，室温反应2小时，过滤除去沉淀，滤液冷却到-20℃，缓慢加入50gN，N-二异丙基乙胺与50g苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N，N-二异丙基乙胺的质量比是1∶0.5，与苯甲醇的质量比是1∶0.5，反应混合物1小时升到室温，搅拌反应2小时，过滤掉反应生成的盐，滤饼用200ml乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（10∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到162g无色油状物，产率为80.0%。不用继续纯化，直接用于下一步反应。
第二步反应：
将75g柠檬酸三卞酯与75g四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应的产物与柠檬酸三卞酯的质量比是1∶0.5，与四氮唑的质量比是1∶0.5，逐滴加入含有150g第一步反应产物的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与二氯甲烷的质量比是1∶2。2小时后，反应混合物冷却到-40℃，逐滴加入含有75g间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与间氯过氧苯甲酸的质量比是1∶0.5。1小时后，用200ml二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤。减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到309g无色油状物，产率为85.8%。不用继续纯化，直接用于下一步反应。
第三步反应：
将300g第二步反应产物、1.5gPd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应16小时，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1∶0.005，过滤混合物，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，用氮气吹走溶剂，得到124g白色固体磷酸枸橼酸盐衍生物产品，产率为93.4%。
实施例2：
第一步反应：
将1kg甲氧基二氯化磷溶解到3.5L无水乙醚中，冷却至-20℃，甲氧基二氯化磷与无水乙醚的质量比是1∶2.5，逐滴加入到含有1.5kg二异丙胺的乙醚溶液中，二异丙胺与乙醚的质量比是1∶2.5，甲氧基二氯化磷与二异丙醇的质量比是1∶1.5，室温反应2小时，过滤除去沉淀，滤液冷却到-20℃，缓慢加入700gN，N-二异丙基乙胺与700g苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N，N-二异丙基乙胺的质量比是1∶0.7，与苯甲醇的质量比是1∶0.7，反应混合物1小时升到室温，搅拌反应2小时，过滤掉反应生成的盐，滤饼用800ml乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（10∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到1.69kg无色油状物，产率为83.4%。不用继续纯化，直接进行下一步反应。
第二步反应：
将1.05Kg柠檬酸三卞酯与1.05Kg四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应产物与柠檬酸三卞酯的质量比是1∶0.7，与四氮唑的质量比是1∶0.7，逐滴加入到含有1.5kg第一步反应产物的二氯甲烷溶液中，第一步反应产物与二氯甲烷的质量比是1∶2.5。2小时后，反应混合物冷却到-40℃，逐滴加入含有1.05Kg间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与间氯过氧苯甲酸的质量比是1∶0.7。1小时后，用800ml二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤。减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到3.2kg无色油状物，产率为88.9%。不用继续纯化，直接进行下一步反应。
第三步反应：
将3kg第二步反应产物、22.5gPd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应16小时，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1∶0.0075，过滤混合物，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，用氮气吹走溶剂，得到1.28kg白色固体磷酸枸橼酸衍生物产品，产率为96.4%。
实施例3：
第一步反应：
将500g甲氧基二氯化磷溶解到2.1L无水乙醚中，冷却至-20℃，甲氧基二氯化磷与无水乙醚的质量比是1∶3，逐滴加入到含有1kg二异丙胺的乙醚溶液中，二异丙胺与乙醚的质量比是1∶3，甲氧基二氯化磷与二异丙醇的质量比是1∶2，室温反应2小时，过滤除去沉淀，滤液冷却到-20℃，缓慢加入750gN，N-二异丙基乙胺与750g苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N，N-二异丙基乙胺的质量比是1∶1.5，与苯甲醇的质量比是1∶1.5，反应混合物1小时升到室温，搅拌反应2小时，过滤掉反应生成的盐，滤饼用800ml乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（10∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到824g无色油状物，产率为81.3%。不用继续纯化，直接进行下一步反应。
第二步反应：
将600g柠檬酸三卞酯与600g四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应产物与柠檬酸三卞酯的质量比是1∶1，与四氮唑的质量比是1∶1，逐滴加入到含有600g第一步反应产物的二氯甲烷溶液中，第一步反应产物与二氯甲烷的质量比是1∶3。2小时后，反应混合物冷却到-40℃，逐滴加入含有600g间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与间氯过氧苯甲酸的质量比是1∶1。1小时后，用800ml二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤。减压蒸出溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到1.25kg无色油状物第二步反应产物，产率为87.1%。不用继续纯化，直接进行下一步反应。
第三步反应：
将1.2kg第二步反应产物、12gPd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应16小时，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1∶0.01，过滤混合物，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，用氮气吹走溶剂，得到500g白色固体磷酸枸橼酸衍生物产品，产率为94.2%。
Claims (1)
1.一种合成磷酸枸橼酸衍生物的方法，其特征是反应步骤如下：
1)将甲氧基二氯化磷的无水乙醚溶液冷却到-20℃，逐滴加入到二异丙胺的乙醚溶液中，甲氧基二氯化磷与水、二异丙醇的质量比是1:(2～3):(1～2)，室温反应，滤液冷却到-20℃，加入N,N-二异丙基乙胺与苯甲醇，甲氧基二氯化磷与N,N-二异丙基乙胺、苯甲醇的质量比是1:(0.5～1.5):(0.5～1.5)，室温搅拌反应，过滤掉反应生成盐，滤饼用乙醚洗涤，滤液减压蒸去其中的溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物；
2)将柠檬酸三卞酯与四氮唑溶解到二氯甲烷中，第一步反应的产物与柠檬酸三卞酯、四氮唑的质量比是1:(0.5～1):(0.5～1)，逐滴加入第一步反应产物的二氯甲烷溶液，2小时后，反应混合物冷却至-40℃，逐滴加入间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，第一步反应产物与二氯甲烷、间氯过氧苯甲酸的质量比是1:(2～3):(0.5～1)；1小时后，用二氯甲烷稀释混合物，先后用亚硫酸钠溶液，碳酸氢钠溶液与盐水洗涤；减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到无色油状产物；
3)将第二步反应的产物、Pd/C催化剂、甲醇、氢气的混合物在室温下搅拌反应，第二步反应产物与Pd/C催化剂的质量比是1:0.005～0.01，在0～4℃时，向滤液中加入甲氧基钠的甲醇溶液，得到白色固体磷酸枸橼酸衍生物；结构式如下:
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| A Novel Strategy for the Preparation of Naturally Occurring Phosphocitrate and Its Partially Esterified Derivatives;Petri A. Turhanen, et al.;《J. Org. Chem.》;20070118;第72卷(第4期);1468-1471 * |
| Synthesis via a Cyclic Dioxatrichlorophosphorane of 1,3-Dibenzyl-2-Phosphonooxy Citrate;Andrew A. Pankowski, et al.;《Tetrahedron Letters》;19941231;第35卷(第6期);927-930 * |
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