JP2002522411A - 新規フェニルエチルアミン誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 - Google Patents

新規フェニルエチルアミン誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用

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JP2002522411A
JP2002522411A JP2000563612A JP2000563612A JP2002522411A JP 2002522411 A JP2002522411 A JP 2002522411A JP 2000563612 A JP2000563612 A JP 2000563612A JP 2000563612 A JP2000563612 A JP 2000563612A JP 2002522411 A JP2002522411 A JP 2002522411A
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フランツ ビルケ
ハン ミカエル ジェニワイン
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ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規フェニルエチルアミン誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用に関する。本発明の化合物は以下の一般式に対応する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規フェニルエチルアミン誘導体、その製造方法及びその医薬組成
物としての使用に関する。本発明のフェニルエチルアミン誘導体は、一般式（1
）に対応し、その遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との酸付加塩を含む。
【化７】 式中、 Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素又はフッ素を示す。
【０００２】 以下の２つの化合物が好ましい。
【化８】
【０００３】 これまでに、本発明の式１の化合物は、治療分野において用途が広く、経口投
与されたときに効力を発揮することを特徴とする。特に強調すべきは、LTB4-レ
セプター拮抗作用が役割を果たす、可能性のある用途である。以下は、特に記載
する価値のあるものである：関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管
支炎、α1-アンチトリプシン欠乏症、乾癬、潰瘍性大腸炎、炎症性腸障害、非ス
テロイド性抗炎症薬により誘発される胃疾患又は腸疾患、嚢胞性線維症、アルツ
ハイマー病、ショック、再灌流ダメージ／虚血、アテローム性動脈硬化症、多発
性硬化症。 本発明の新規化合物を、血管系を通って組織に至る血液からの細胞の通路が重
要である疾病又は状態（例えば転移）、又はＬＴＢ4又は他の分子（１２−ＨＥ
ＴＥ等）とＬＴＢ4レセプターとの組み合わせが細胞増殖に影響を与える疾病又
は状態（例えば、慢性骨髄白血病）を治療するために使用することができる。本
発明の新規化合物はまた、他の作用物質、例えば、同じ徴候に使用されるものと
共に、又は例えば、抗アレルギー薬、分泌性溶解剤（secretolytics）、β2−ア
ドレナリン作動薬、吸入及び経口投与用ステロイド、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮
抗剤、ＮＳＡＩＤ及び糖質コルチコイドと共に使用することができる。本発明の
組成物は、局所的、経口的、経皮的、経鼻的、非経口的に、又は吸入により投与
することができる。
【０００４】 医薬的及び生物学的活性は、例えば、WO 93/16036, pp. 15-17 (“マウス耳試
験（Mouse ear test）”)に記載されている試験を使用して検討することができ
る。該明細書は本明細書に含まれるものとする。 本発明の化合物は、in vitro及びin vivoの両方で特に高い強力なＬＴＢ4拮抗
剤であることがわかった。本発明の２つの物質は、ＬＴＢ4レセプターへの結合
親和性が高い。さらに、経口投与したとき、上述のマウス耳試験において０．０
２〜０．０３ｍｇ／ｋｇのＥＤ50値を有する。 治療投与量又は予防投与量は、個々の化合物の効力及び患者の体重だけでなく
、病気の性質と重さに依存する。経口的に使用する場合、投与量は１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇである。吸入により、患者は、約０．５〜２５
ｍｇ、好ましくは約２〜３０ｍｇの作用物質を投与される。
【０００５】 吸入用溶液は、一般的に、約０．５〜５％の作用物質を含有する。本発明の新
規化合物は、慣用の製剤により、例えば、素錠又は被覆錠、カプセル、ロゼンジ
、散剤、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入用エアゾール、軟膏及び坐
剤により投与することができる。 以下の実施例により、調製用に可能な製剤のいくつかを示す。
【０００６】 製剤例１．錠剤 a) プルロニック（Pluronic）メルト混和により調製
【０００７】 b) 水和性を向上させた製剤
【０００８】 ２．坐剤 組成： 本発明の作用物質 100 重量部 粉末化ラクトース 45 重量部 カカオ脂 1555 重量部 これらの成分を常法により処理して1.7ｇの坐剤を形成する。
【０００９】 １．吸入用粉末 微粉末化作用物質（式（1）の化合物１；粒径約０．５〜７μｍ）を、硬質ゼ
ラチンカプセルに５ｍｇ量で充填する。微粉末化ラクトースを一緒に添加しても
よい。慣用の吸入器、例えば、公開されたドイツ特許第33 45 722に記載されて
いるものを使用して吸入する。該明細書は本明細書に含まれるものとする。 本発明の新規化合物は、先行技術からそれ自体公知の方法により製造すること
ができる。以下の３つの方法が特に有利である。１．一般式（2）の保護フェノールと一般式（3）のエチルアミン誘導体との反応
【００１０】
【化９】
【００１１】 式中、 ＰＧ1は、フェノールを保護するのに適当な保護基であるか又は水素である； ＰＧは、アミンを保護するのに適当な基（保護基）であり、ｎは０又は１であ
り、ｍは整数１又は２である； Ｙは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、又はＣ1-4−アルキル又はアリールス
ルホネート基である；及び Ｒ1及びＲ2は上述したとおりである。
【００１２】 化合物を、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ又はアルカリ土
類金属炭酸塩、Ｃ1-4−アルカリ金属アルコキシド等の塩基性賦形剤と、ホルム
アミド、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｃ1-4−アルキルニトリ
ル、好ましくはアセトニトリル、カルボン酸のＣ1-4−アルキルエステル、好ま
しくはエチルアセテート又はエチルホルメート、芳香族又は脂肪族炭化水素、好
ましくはトルエン等の、反応条件下で不活性な溶媒中で、又は分岐又は非分岐Ｃ 1-4 −アルコール中で反応させる。
【００１３】 次に続く反応工程において、適当な溶媒中で特に無機又は有機酸により、又は
水素化分解により、又は特定の保護基を開裂するのに通常使用される先行技術か
ら公知の他の方法により、保護基を開裂する。
【００１４】２．一般式（4）と（5）の２つの化合物の反応
【化１０】
【００１５】 式中、 ＰＧ1は、水素又はフェノールを保護するのに適当な保護基である； ＰＧは、アミンを保護するのに適当な保護基であり、ｎは０又は１であり、ｍ
は整数１又は２である； Ｙは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、又はＣ1-4−アルキル又はアリールス
ルホネート基である；及び Ｒ1及びＲ2は上述した通りである。
【００１６】 これらの化合物を、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカ
リ又はアルカリ土類金属炭酸塩、Ｃ1-4−アルカリ金属アルコキシド等の塩基性
アジュバントと、ホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｃ1-4−アルキルニトリル、好ましくはアセトニトリル、カルボン酸のＣ1-4−ア
ルキルエステル、好ましくはエチルアセテート又はエチルホルメート、芳香族又
は脂肪族炭化水素、好ましくはトルエン等の、反応条件下で不活性である溶媒中
で、又は分岐又は非分岐Ｃ1-4−アルコール中で反応させる。 次に続く反応工程において、適当な溶媒中で特に無機又は有機酸により、又は
水素化分解により、又は特定の保護基を開裂するのに通常使用される先行技術か
ら公知の他の方法により、保護基を開裂する。
【００１７】３．ニトロスチレン（6）の還元
【化１１】
【００１８】 本発明の化合物は、適当な溶媒中で、適当な触媒を使用することによる不均一
又は均一水素添加により、ヒドリド複合体により、又はボランを使用することに
より、ニトロスチレン（6）の還元により製造することができる。 従って、還元は、例えば、メタノール、エタノール又は高級アルコール、DMF
又は水を含む群から選ばれる溶媒中で、ラネーニッケル、Pd/C、白金又はヒドリ
ド試薬、特に、NaBH4、Ca(BH4)2、LiAlH4又は他の水素化アルミニウム又は水素
化ホウ素を含む群から選ばれるヒドリド複合体の存在下、０〜１００℃の範囲の
温度において、少なくとも760トル(1.013バール)の水素圧下で行い、一般式（1
）の対応するアミンを得ることができる。
【００１９】 フェノール性ヒドロキシル基、又は二級又は一級アミンを保護し、続いてそれ
を除くために、製造方法に関して既述した保護基及び工程の条件は、先行技術か
ら十分に知られている [T.W. Greene, P.G.Wuts, Protective Groups in Organi
c Synthesis, 2nd edition, Wiley, J/VCH, New York 1991]。 同様に、ニトロ化合物の還元条件及びこの目的に必要な還元剤は、先行技術か
ら十分に知られている [J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, M
echanisms and Structure, 4th edition, Wiley, New York 1992 and cit. lit.
]。 本発明の製法の様々な他の態様は、本明細書から当業者には明らかであろう。
しかしながら、これらの実施例及び関連する説明は、単に本発明を具体的に説明
するためだけのものであって、本発明を限定的に解釈すべきではないことを明確
に指摘しておく。
【００２０】 合成例
【化１２】
【００２１】 ３．８ｇのＴＨＰ−保護エーテル（7）、２．７ｇのＢＯＣ−保護アミン（8）
及び１．５ｇの炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を、１００ｍｌアセトニトリル中で、
５時間にわたり還元した。次いで、反応媒体／溶剤を留去した。残渣を水とエチ
ルアセテートとの間に分配させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）で乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶剤を蒸発させて、残渣をトルエン／
アセトン９５：５によりシリカゲル上でクロマトグラフにかけて精製した。収量
：２．３ｇ。 生成物を、エチルアセテート２０ｍｌ及び３ＭのＨＣｌのエチルアセテート溶
液１０ｍｌを溶解させた溶液中に溶解させ、周囲温度で１２時間攪拌した。沈殿
させた結晶を少量のメタノール中に溶解させ、生成物をエーテルで沈殿させた。
吸引濾過及び乾燥後、Ｒ＝Ｆである１ｇの化合物（１）を得た。融点１７３℃。
【００２２】
【化１３】 Ｒ＝Ｈである化合物（１）を同様にして製造した；融点１８２−１８５℃。 本件出願の優先権主張の基礎であるドイツ特許出願第198 34 713.8の開示内容
は全て、本件明細書に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/08 11/08 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/28 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェニワイン ハン ミカエル ドイツ連邦共和国 デー65193 ヴァイス バーデン イドシュタイナー シュトラー セ 14 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA11 MA01 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA61 ZA68 ZA89 ZA96 ZB11 ZC80 4H006 AA01 AA02 AA03 AB22 AB25 AC43 AC52 AC80 BA21 BA25 BA26 BA61 BA92 BB11 BB14 BB17 BB20 BB21 BB31 BC10 BC11 BE10 BE12 BE13 BE22 BE23 BE90 BJ50 BM71 BP60 BU32 4H039 CA71 CB40

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（1）に対応するフェニルエチルアミン誘導体、その
    遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との対応する酸付加塩。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して水素又はフッ素を示す。）
  2. 【請求項２】 以下の式を有する請求項１記載のフェニルエチルアミン誘導
    体、その遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との酸付加塩。 【化２】
  3. 【請求項３】 以下の式を有する請求項１記載のフェニルエチルアミン誘導
    体、その遊離塩基又は医薬的に許容できる酸との酸付加塩。 【化３】
  4. 【請求項４】 一般式１の化合物の製造方法であって、式（2）の化合物を
    一般式（3）のエチルアミン誘導体と、 【化４】 （式中、 ＰＧ1は、フェノールを保護するのに適当な保護基であるか又は水素である； ＰＧは、アミンを保護するのに適当な保護基であり、ｎは０又は１であり、ｍ
    は整数１又は２である； Ｙは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、又はＣ1-4−アルキル又はアリールス
    ルホネート基であり、及び Ｒ1及びＲ2は上述した通りである。） アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸
    塩、Ｃ1-4−アルカリ金属アルコキシドから選ばれる補助塩基の存在下で、ホル
    ムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｃ1-4−アルキルニト
    リル、好ましくはアセトニトリル、カルボン酸のＣ1-4−アルキルエステル、好
    ましくはエチルアセテート又はエチルホルメート、芳香族又は脂肪族炭化水素、
    好ましくはトルエン等の、反応条件下で不活性である溶媒中で、又は分岐又は非
    分岐Ｃ1-4−アルコール中で反応させ、次に続く工程において、先行技術から公
    知の他の方法を使用して保護基を開裂させて、反応生成物を単離することを特徴
    とする前記製造方法。
  5. 【請求項５】 一般式（1）の化合物の製造方法であって、一般式（4）の化
    合物を一般式（5）の化合物と、 【化５】 （式中、 ＰＧ1は、水素又はフェノールを保護するのに適当な保護基である； ＰＧは、アミンを保護するのに適当な保護基であり、ｎは０又は１であり、ｍ
    は整数１又は２である； Ｙは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、又はＣ1-4−アルキル又はアリールス
    ルホネート基であり、及び Ｒ1及びＲ2は上述した通りである。） アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸
    塩、Ｃ1-4−アルカリ金属アルコキシドから選ばれる補助塩基の存在下、ホルム
    アミド、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｃ1-4−アルキルニトリ
    ル、好ましくはアセトニトリル、カルボン酸のＣ1-4−アルキルエステル、好ま
    しくはエチルアセテート又はエチルホルメート、芳香族又は脂肪族炭化水素、好
    ましくはトルエン等の、反応条件下で不活性である溶媒中で、又は分岐又は非分
    岐Ｃ1-4−アルコール中で反応させ、次に続く工程において、保護基を、適当な
    溶媒中で好ましくは無機又は有機酸により、又は先行技術から公知の方法を使用
    する水素化分解により開裂させることを特徴とする前記方法。
  6. 【請求項６】 一般式（１）の化合物の製造方法であって、一般式（６）の
    ニトロスチレンを、 【化６】 メタノール、エタノール又は高級アルコール、ＤＭＦ又は水から選ばれる溶媒
    中で、ラネーニッケル、Ｐｄ／Ｃ、白金を含む群から選ばれる触媒の存在下、又
    はヒドリド試薬により、特に、ＮａＢＨ4、Ｃａ（ＢＨ4）2、ＬｉＡｌＨ4又は他
    のアルミニウム又はホウ素ヒドリドから選ばれるヒドリド複合体により、０〜１
    ００℃の範囲の温度において、７６０トル（１．０１３バール）より大きい水素
    圧下で還元させて、一般式（１）に対応するアミンを得ることを特徴とする前記
    方法。
  7. 【請求項７】 慣用の賦形剤及び担体とともに、請求項１〜３のいずれか１
    項記載の一般式（１）の化合物及びそれらの酸付加塩を含有する医薬製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の医薬組成物とし
    ての使用。
  9. 【請求項９】 請求項６記載の化合物の、ＬＴＢ4−拮抗作用を有する医薬
    組成物としての使用。
  10. 【請求項１０】 関節炎、喘息、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬
    、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性抗炎症薬により誘発される胃疾患又は腸疾患、
    嚢胞性線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流ダメージ／虚血、アテロー
    ム性動脈硬化症及び多発性硬化症を治療するための医薬を製造するための、一般
    式（1）の化合物、その立体異性体及び酸付加塩の使用。
JP2000563612A 1998-07-31 1999-07-22 新規フェニルエチルアミン誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用 Pending JP2002522411A (ja)

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