JPH06511259A - 治療用アミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用アミン 技術分野 本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する薬理学的に有用な特性を有しており 、従って過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症のような疾病又は医学 的症状ならびにスクアレンシンターゼの阻害が所望される他の疾病及び症状を治 療する上で有用なフェノキシプロピルアミン誘導体に関する０本発明は、このよ うな誘導体の医学的使用、フェノキシプロピルアミン誘導体を含有する薬剤学的 組成物、新規フェノキシプロピルアミン誘導体及び新規フェノキシプロピルアミ ン誘導体の製造方法に関する。

背景技術 数種類の異なる化合物が、血漿中のコレステロール水準を低下させることができ る能力を有すると報告されている０例えばコレステロールの産生にとって不可欠 の酵素ＨＭＣＣｏＡレダＣｏ−ゼを阻害する薬剤は、血清コレステロールの水準 を低下させると報告されている。この種類の化合物の例は、米国特許第４゜２３ １．９３８号明細書に記載されている、ロバスタチンとして知られるＨＭＧＣｏ Ａレダクターゼである。血清コレステロールを低下させると報告されている他の 薬剤は、腸系において胆汁酸と錯化することによって作用し、従って“胆汁酸金 属封鎖剤“と命名されている薬剤である。このような薬剤の多数は、腸管内で胆 汁酸を封鎖することによって作用すると信じられている。この作用の結果腸肝系 において循環する胆汁酸の水準を低下させかつコレステロールから肝臓に　′お ける合成によって胆汁酸の交代を促進し、この結果肝臓ＬＤＬレセプターの調節 をアップし、かくして循環する血液コレステロール水準を低下させる。

スクアレンシンターゼ（また当業界ではスクアレンシンテターゼとも称される） は、コレステロール生合成の第１姿託段階を触媒するミクロソーム酵素である。

ファルネシルピロホスフェート（ＰＰＰ）の分子はニコチンアミドアデニンジヌ クレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）の還元形の存在で縮合されてスクアレン を形成する。コレステロールを生成するこの姿託段階の阻害は、コピキノン、ド リコール及びインペンテニルｔ　−ＲＮ　Ａへの生合成経路を妨害しない状態に しておかなければならない、高められたコレステロール水準は虚血性心臓血管症 の主要な危険因子の１つであることが知られている。かくして、スクアレンシン ターゼを阻害する薬剤は、コレステロールの水準の低下が所望される疾病及び症 状、例えば過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用 でなければならない。

スクアレンシンターゼ阻害剤の意図は、基質ファルネシルピロホスフェート（Ｐ ＰＰ）の類似物の製造、従って燐基を含有する化合物に集中してνＡる０例えば 燐を含有するスクアレンシンターゼ阻害剤の製造は、ヨーロッパ特許出願公開明 細書第４０９，１８１号で報告されている；スクアレンシンターゼの阻害剤とし てのイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートノ製造は、パイラー（ Ｂｉｌｌｅｒ）等（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８８．３土、１８６９）によ って報告されている。

発明の開示 本発明は、若干のフェノキシプロピルアミン誘導体が酵素スクアレンシンターゼ を阻害することができ、従ってスクアレンシンターゼの阻害が所望される疾病及 び医学的症状を治療するのに有用であるという発見を基礎としている。

本発明によれば、式■（式は、本発明に関連する他の化学式と一緒に後記しであ る）で示される化合物又は該化合物の薬剤学的認容性塩を、スクアレンシンター ゼの阻害が所望される疾病又は医学的症状を治療するための薬剤の製造のために 使用することが提供される６式中、 Ｒ１及びＲ２は水素、（１−１０ｃ）アルキル、（３−１００）シクロアルキル 、（３−６Ｇ）シクロアルキル（１−４Ｇ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）ア ルキル及び（２−１０Ｃ）アルケニルから独立的に選択される；又はＲ１及びＲ ２は一緒に基−ＤＺＢ−（これによって隣接窒素原子を含む環を完成する）を定 義し、同基中り及びＢはエチレン及びトリメチレンから独立的に選択され、Ｚは ＤとＢとの間の直接結合であるか、又はオキシ、チオ、メチレン、エチリデン又 はイソプロピリデン結合又は式！ＮＲ３（式中Ｒ３は水素、（１−６０）アルキ ル、フェニル又はベンジル）であり；Ａは場合により１個以上の（１−４０）ア ルキル基によって置換されているトリメチレンであり：かつフェニル環は場合に よっては未置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−６Ｇ）ア ルキル、アミノ、（１−６０）アルキルアミノ、ジー［（１−６０）アルキルコ アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６０）アルキ ルカルバモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、カルバモ イル（１−４０）アルキル、Ｎ−（１−６０）アルキルカルバモイル（１−４Ｇ ）アルキル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｃ：）アルキルカルバモイル（１−４Ｇ） アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルスルファモイル、ジーＮ 、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、スルファモイル（１−４Ｇ）アル キル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−４Ｇ）アルキル、ジーＮ 。

Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキルカルバモイル（１−特表平６−５１１２５９　（７ ） ４Ｇ）アルキル、ウレイド、Ｎ’　−（１−６Ｇ）アルキルウレイド、Ｎ′−フ ェニルウレイド、場合により１個以上の二重結合を有する（１−１０Ｇ）アルキ ル、フェニル、フェニル（１−４０）アルキル、（２−６０）アルキニル、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキルオキシカルボニ ル、（１−６Ｃ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム 誘導基のＯ−（１−６Ｇ）アルキルエーテル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ 、Ｎ−Ｃ（１−６０）アルキル］　（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、（１−６ Ｇ）アルコキシ、（３−７Ｇ）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（１− ６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｇ）アルキル、フェニル（１−４０）アルコキシ、フ ェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｇ）アルキル、（１−６Ｇ）アルキルチ オ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｇ）アルキルスルホニル、ハ ロゲノ（１−６Ｇ）アルキル及びフェニル−ヒドロキシ（１−４０）アルキルか ら独立的に選択された１個以上の置換基によフて置換されており、この際前記の 任意の置換基中の前記フェニルの１個以上は場合により、ハロゲン、（１−６０ ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６０） アルコキシカルボニル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｇ） アルキルコ　（１−６０）アルカノイルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオ キシ、（１−６Ｇ）アルコキシ、（１−６Ｇ）アルキルチオ、（１−６０）アル キルスルフィニル及び（１−６Ｇ）アルキルスルホニルから選択された１個以上 の置換基を有していてもよ１１゜本発明の化合物は、スクアレンシンターゼ阻害 剤であり、従ってコレステロール生合成を阻害する特性を有する。従って本発明 の化合物は、スクアレンシンターゼの阻害が所望される疾病又は医学的症状、例 えば血漿中のコレステロール水準の低下が所望される疾病又は症状を治療するの に有用である。特に本発明の化合物は、過コレステリン血症及び／又はアテロー ム性動脈硬化症のような粥腹性血管変性に関連した虚血性疾患を治療するのに有 用である。また本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用である。

従って、本発明の他の特徴によれば、このような治療を必要とする温血動物（例 えばヒト）におし１でスクアレンシンターゼを阻害する方法が提供される。該方 法は、式Ｉの化合物（前記定義のもの）又は薬剤学的認容性塩の有効量を前記動 物に投与することから成る。

特に、本発明は、コレステロール生合成を阻害する方法、さらに詳細には過コレ ステリン血症及び粥腹性血管変性（例えばアテローム性動脈硬化症）を治療する 方法を提供する。

置換基の性質に依存して、式■の化合物の若干のものは１個以上のキラル中心を 有していてもよし）こと力（認識される。このような場合には、本発明の化合物 は光学活性形又はラセミ形で存在していて、このような形で単離されつると認識 される０本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有利な薬理学的効果を有す る式■の化合物の任意の光学活性形又はラセミ形を含有する。光学活性形の合成 は、当業界周知の有機化学の標準方法、例えばラセミ形の分割、光学活性出発物 質からの合成又は不斉合成によって行うことができる。

マタ、（１−６Ｃ）アルカノイル基のオキシム誘導基は、式−〇　（Ｒａ）＝Ｎ ＯＨ（ＲａはＨ又はアルキルである）のアルドキシム及びケトキシムから成り、 これらのオキシムの○−アルキルエーテルは式−Ｃ（Ｒａ　）　＝　Ｎ　ＯＲｂ 　（ＲａはＨ又はアルキルであり、Ｒｂはアルキルである）を有することも認識 される。

また、式１の化合物の若干のものは、幾何異性体として存在していてもよい、こ のような場合には、本発明はスクアレンシンターゼを阻害する特性を有する式１ の化合物の任意の幾何異性体を包含する。

また“アルキル”のような包括的用語は、直鎮及び枝分れ基、例えばブチル及び ｔ−ブチルの両方を包含する。しかし、“ブチル“のような特定の用語が使用さ れる場合には、これは直鎖又は“ノルマル”ブチル基について特定されており、 特に指定する場合には、“ｔ−ブチル”のような枝分れ異性基が適用される。

フェニル環上に存在していてもよい任意の置換基の特別なものは、例えば次のも のを包含する：ハロゲンについて：フルオロ、クロロ、ブロモ又はイオド； ヒドロキシアルキルについて：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３− ヒドロキシプロピル、ｌ−ヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシエチル； アルキルアミノについて：（１−４０）アルキルアミノ、例えばエチルアミノ、 プロピルアミノ及びブチルアミノ： ジアルキルアミノについて；ジ［（１−４Ｇ）アルキルコアミノ、例えばジメチ ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ及びメチルエチルプロピルア ミノ： アルキルカルバモイルについて：Ｎ−メチルカルバモ゛イル、Ｎ−エチルカルバ モイル及びＮ−プロピルカルバモイル： ジアルキルカルバモイルについて：Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ、Ｎ− ジエチルカルバモイルカルバモイルアルキルについて、カルバモイルメチル及び カルバモイルエチル： アルキルカルバモイルアルキル：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカ ルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル； ジアルキルカルバモイルアルキル：Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル及びＮ 、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル： アルキルスルファモイルについて：Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスル ファモイル及びＮ−プロピルカルバモイル； ジアルキルスルファモイルについて：Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル及びＮ、 Ｎ−ジエチルスルファモイル： スルファモイルアルキルについて：スルファモイルメチル及びスルファモイルエ チル； アルキルスルファモイルアルキルについて：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、 Ｎ−エチルスルファモイルメチル、Ｎ−メチルスルファモイルエチル：ジアルキ ルスルファモイルアルキルについて：Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル及 びＮ、Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル。

アルキルウレイドについて＝Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ’　−エチルウレイド、 Ｎ′　−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウレイド又はＮ′−ブチルウレ イド； １個以上の二重結合を含むアルキルに′ついて＝　（２−６Ｃ）アルケニル、す なわちアリル、プロブ−２−イニル、ブドー２−イニル、又は２−メチル−２− プロペニル； 又は（４−１０Ｇ）アルクジェニル、すなわち２゜６−へキサジェニル又はゲラ ニル； アルキルについて：　（１−６Ｇ）アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又は５ｅｃ−ブチル； フェニルアルキルについて：ベンジル、１−フ゛エニルエチル又は２−フェニル エチル； アルキニルについてニブロブ−２−イニル又はブドー２−イニル； アルコキシカルボニルについて：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又は プロポキシカルボニル；フェニルアルコキシカルボニルについてアルカノイルに ついて：ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリル； 前記オキシムのアルカノイルの０−（１−６Ｇ）アルキルエーテルについて：メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルエーテル：アルカノイルアミ ノについて：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、イソ−プロピオ ンアミド、ブチリルアミド又はイソ−ブチリルアミドＮ−アルキルアルカノイル アミノについて二Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−メチ ルプロビオンアミド、Ｎ−エチルプロピオンアミド又はＮ−メチルブチルアミド 。

アルコキシについて：　（１−４Ｇ）アルコキシ、すなわちメトキシ、エトキシ 、プロポキシ、インプロポキシ又はブトキシ： シクロアルキルオキシについてニジクロプロとルオキシ、シクロブチルオキシ、 シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ及びシクロへブチルオキシ；アル コキシアルキルについて：メチルプロポキシ、エチルエトキシ、メチルメトキシ 、エチルエトキシ及びエチルプロポキシ： フェニルアルコキシについて：フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニル プロポキシ又はフェニルブトキシ； アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル チオ又はブチルチオ：アルキルスルフィニルについて：メチルスルフイニル、エ チルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル又はブチ ルスルフィニル：アルキルスルホニルについて：メチルスルホニル、−エチルス ルホニル、イソプロピルスルホニル又はブチルスルホニル：及び フェニルヒドロキシアルキルについて：α−ヒドロキシベンジル。

一般に、フェニル環は場合により未置換であるか又は前記の置換基から選択され た１個、２個又は３個の置換基によって置換されている０式Ｉの化合物中のフェ ニル環上の置換基として存在するフェニル環は、一般に場合により未置換である か又は前記の置換基から選択された１個、２個又は３個の置換基によって置換さ れていてもよい。

アルキルの場合のＲ１又はＲ２の適当なものは、例えば（１−４Ｇ）アルキル、 すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ Ｃ−ブチル及びｔ−ブチルである。

シクロアルキルの場合のＲ１及びＲ２の特別なものは、例えば（３−７０）シク ロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル及びシクロペプチルである。

フェニルアルキルの場合のＲ１及びＲ２の特別なものは、例えばベンジル、ｌ− フェニルエチル及び２−フェニルエチルである。

シクロアルキルアルキルの場合のＲ１及びＲ２の特別なものは、例えばシクルブ ロビルメチル、シクロペンチルメチル及び２−（シクロヘキシル）エチルである 。

アルケニルの場合のＲ１及びＲ２の特別なものは、例えばアリル、プロブ−２− エチル、ブドー２−エニル及び２−メチル−２−プロペニルである。

基−ＤＺＢの特別なものは、例えばテトラメチレン、エチレンオキシエチレン、 エチレンオキシトリエチレン、エチレンチオエチレン、ペンタメチレン、及び式 ％式％ ２Ｎ　（Ｒ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル又はベンジルである）である、従って−ＮＲＩＲ２の特別 なものはピロリジノ、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジノである。

人のトリメチレン部分上に存在していてもよい任意のアルキル置換基の特別なも のは、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルである。特に、Ａは場合によ り１個又は２個のこのようなアルキル基（特にメチル）を有しているトリメチレ ンである。

Ａのもつと特別なものは、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ２−１ＣＨ（Ｍ　ｅ　）　 ＣＲ２ＣＲ２−及びＣＲ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−である。

特にＲ１及びＲ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｇ）シクロアルキ ル、フェニル（１−４Ｇ）アルキル及び（２−６Ｃ）アルケニルから独立的に選 択されるか、又はＲ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒にピロリジノ、モルホリノ 、チオモルホリノ、ピペリジノ、又はピペラジノ基を定義する。

特にフェニル環は、場合により未置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ヒド ロキシ（１−６Ｇ）アルキル、アミン、（１−６Ｇ）アルキルアミノ、ジー［（ １−６Ｃ）アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ− （１−６Ｇ）アルキルカルバモイル、ジーＮ、Ｎ−Ｃ（１−６Ｇ）アルキルカル バモイル、カルバモイル（１−４０）アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６ Ｇ）アルキルスルファモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキルコスルファ モイル、スルファモイル（１−４Ｇ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルスル ファモイル（１−４０）アルキル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６０）アルキルコスル ファモイル（１−４０）アルキル、ウレイド、Ｎ’　−（１−６Ｇ）アルキルウ レイド、Ｎ′−フェニルウレイド、（１−６０）アルキル、（２−６Ｇ）アルケ ニル、フェニル、フェニル（１−４Ｇ）アルキル、（２−６Ｇ）アルキニル、（ １−６０）アルコキシカルバモイル、（１−６Ｇ）アルカノイル及びこのものの オキシム誘導基及び前記オキシム誘導基の０−（１−６０）アルキルエーテル、 （１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ（１−６Ｃ：）アルキル］　（１−６ Ｇ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｇ）アルコキシ、（３−７０）シクロアルキ ルオキシ、フェニルオキシ・（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｇ）アルキル、フ ェニル（１−４０）アルコキシ、フェニル（１−４Ｇ）アルコキシ（１−４Ｃ） アルキル キルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル、（ｌ−６Ｇ）アルキルエルホニ ル、ハロゲノ（１−６０）アルキル及びフェニル−ヒドロキシ（１−４Ｇ）アル キルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されており、この際 前記の任意の置換基中の前記フェニル部分の１個以上は場合によりハロゲン、（ １−６Ｇ）アルキル及び（１−６Ｇ）アルコキシから選択された１個以上の置換 基を有していてもよい。

一般に、例えばＡがトリメチレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２　］であるのが有利で ある。

一般に、Ｒ１及びＲ２が水素、（１−６Ｇ）アルキル、（３−７０）シクロアル キル、（２−６Ｇ）アルケニルから独立的に選択されているか、又は−ＮＲ１Ｒ ２がピロリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、ピペリジノ又はピペラジノ基で あるのが有利である。

一般に、フェニル環が、場合により未置換であるか又は（２−６Ｇ）アルケニル 、ハロゲン、アミノ、シアノ、ウレイド、（１−６０）アルキルカルバモイル（ 　１−４Ｇ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコ キシカルボニル、Ｎ−［（１−６０）アルキルコ　（１−６Ｃ）アルカノイルア ミノ、（１−６Ｇ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシ ム誘導基の○−（１−６０）アルキルエーテルから独立的に選択された１個、２ 個又は３個の置換基を有するのが有利である．　゛有利な化合物においては、Ｒ １及びＲ２は水素、（ｌ−６０）アルキル（例えばイソプロピル）及び（３−７ Ｇ）シクロアルキル（例えばシクロブチル又はシクロペンチル）から独立的に選 択され；Ａは場合によりメチル基を有するトリメチレンであり；かつフェニル環 は場合により未置換であるか又は（２−６Ｇ）アルケニル（例えばアリル）、ハ ロゲノ（例えばフルオロ又はクロロ）、アミノ、（１−６Ｇ）アルキル（例えば プロピル）、カルバモイル（１−４０）アルキル（例えばカルバモイルメチル） 、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド又はプロピオニル　゛ ミド）、（１−６Ｇ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキ シム誘導基の０−（１−６Ｃ）アルキルエーテル［例えばプロピオニル又はＭｅ Ｃ（ＮＯＭｅ）］から独立的に選択された１個、２個又は３個の置換基を有して いる。

有利な他の群の化合物の場合には、Ｒ１は水素、（１−１０Ｇ）アルキル、（３ −１００）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４０）アルキル 、フェニル（１−４Ｃ）アルキル及び（２−１０Ｃ）アルケニルから選択されて おり、Ｒ２はイソプロピル又は（３−６Ｃ；）シクロアルキルであり二Ａは場合 により１個以上の（１−４Ｇ）アルキル基によって置換されたトリメチレンであ り；かつフェニル環は、場合により未置換であるか又はハロゲン、水素、ヒドロ キシ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｇ）アルキルアミノ、ジー［（１ −６Ｇ）アルキルコアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ− （１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］カ ルバモイル、カルバモイ特表千６−５１１２５９　（１０） ル（１−４Ｇ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｇ） アルキル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６０）アルキル］カルバモイル（１−４０）ア ルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルスルファモイル、ジーＮ、 Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、スルファモイル（１−４０）ア ルキル、Ｎ−（１−６０）アルキルスルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、ジー Ｎ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］スルファモイル（１−４Ｇ）アルキル、ウレ イド、Ｎ’　−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ′−フェニルウレイド、場合 により１個以上の二重結合を有する（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル、フェニ ル（１−４０）アルキル、（２−６Ｇ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカ ルボニル、フェニル（１−４０）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノ イル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基のＯ−（１−６Ｇ） アルキルエーテル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アル キル］　（１−６０）アルカノイルアミノ、（１−６Ｇ）アルコキシ、（３−７ ０）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４ Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｇ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコ キシ（１−４Ｇ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキル スルフィニル、（１−６０）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６Ｇ）アルキ ル及びフェニル−ヒドロキシ（１−４Ｇ）アルキルから独立的に選択された１個 以上の置換基によって置換されており；この際前記の任意の置換基における前記 フェニル部分の１個以上は、場合によりハロゲノ、（１−６Ｇ）アルキル、（２ −６Ｇ）アルケニル、（２−６Ｇ）アルキニル、（１−６Ｇ）アルコキシカルボ ニル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１− ６０）アルカノイルアミノ、（３−７Ｇ）シクロアルコキシ、（１−６Ｇ）アル コキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル及び（ １−６０）アルキルスルホニルから選択された１個以上の置換基を有していても よい。

特に有利な化合物群の場合には、Ｒ１は水素又は（１−４Ｇ）アルキルであり、 Ｒ２はイソプロピル又は（３−６０）シクロアルキルであり：Ａは場合により１ 個又は２個の（１−４Ｇ）アルキル基を有するトリメチレンであり：かつフェニ ル環は場合により未置換であるか又は（２−６Ｇ）アルケニル、ハロゲノ、アミ ノ、シアノ、ウレイド、（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル＜１−４Ｃ）アル キル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、 Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］　（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基の〇−（ １−６Ｃ）アルキルーテルから独立的に選択された１個、２個又は３個の置換基 を有している。

さらに有利には、フェニル環は場合により未置換であるか又は（２−６Ｇ）アル ケニル、ハロゲノ、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノ イルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記 オキシム誘導基の０−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立的に選択された１ 個、２個又は３個の置換基を有している。

Ｒ１及びＲ２の特別なものは、例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、シ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ ル、ベンジル、アリルであり、−ＮＲ１Ｒ２の特別なものはモルホリノ、ピペラ ジノ及びピロリジノである。

フェニル環上の任意の置換基の特別なものは、例えばフルオロ、クロロ、メチル 、プロピル、イソプロピル、メチルチオ、メチルスルホニル、ベンジル、エトキ シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ホルミール、アセチル、プロピオニル 、ブチリル、ヒドロキシメチル、ｌ−ヒドロキシプロピル、フェニル、４−メチ ルフェニル、メトキシプロピル、アリル、２−メチルアリル、１−プロペニル、 ゲラニル、クロチル、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、フェノ キシ、ベンジルオキシ、シクロへキシルオキシ、Ｎ−メチルアセトアミド、シア ノ、Ｎ、Ｎ−ジェチルカルパモイル、ヒドロキシ、ベンジルオキシカルボニル、 アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｎ′−フェニルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウ レイド、カルバモイルメチル、スルファモイル、アセチル及びプロピオニルのオ キシム誘導基及びこれらオキシム誘導基の０−メチル及び〇−エチルエーテルで ある。

特に有利なフェニル環の特別なものは、次のフェニル部分＝２−アリルフェニル 、２−アリル−４−フルオロフェニル、２−アリル−４−アセトアミドフェニル 、２−アリル−４−カルバモイルメチルフェニル、２−アリル−４−ブチリルア ミドフェニル、２−アリル−４−アミノフェニル、２−プロピル−４−アセトア ミドフェニル、２−アリル−４−ブチリルフェニル及び２−アリル−４−Ｍ　ｅ 　Ｃ（Ｎ　ＯＭ　ｅ　）フェニルである。

一つの実施態様の場合には、Ｒ１は水素でありかつＲ２は（１−６Ｇ）アルキル 、（３−７Ｇ）シクロアルキル、フェニル（１−４０）アルキル及び（２−６０ ）アルケニルから選択されているか、又はＲ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒に ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ又はピペラジノ基を定義 する。

特別な実施態様の場合には、フェニル環は上記のものから選択された２−及び４ −置換基を存し、特に（２−６０）アルケニル（例えばアリル）、（ｌ−６特表 千６−５１１２５９　（１１） Ｃ）アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド）及びハロゲノ（例えばフルオロ ）から選択された置換基を宥する。

本発明の特別な実施態様の場合には、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（１−６０）ア ルキルであり：Ａはトリメチレンであり；かっ フェニル環は場合により未置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ （１−６Ｇ）アルキル、アミノ、（１−６Ｇ）フルキルアミノ、ジー［（１−６ Ｃ）アルキルコアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１ −６Ｇ）アルキルカルバモイル、ジーＮ、Ｎ−Ｃ（１−６Ｇ）アルキルカルバモ イル、カルバモイル（１−４０）アルキル、Ｎ−（１−６０）アルキルカルバモ イル（１−４０）アルキル、ジーＮ。

Ｎ　−［（１−６Ｇ　）アルキルカルバモイル（１−４０）アルキル、スルファ モイル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルスルファモイル、 ジーＮ、Ｎ−［（１−６０）アルキルカルバモイル、 スルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６０）アルキルスルファモイ ル（１−４０）アルキル、 ジーＮ、　Ｎ　−Ｃ（１−６Ｇ）アルキルカルバモイル（１−４０）アルキル、 ウレイド、Ｎ’　−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、ＮＩ　−フェニルウレイド 、 場合により１個以上の二重結合を有するＨ−ｔＯｃ）アルキル、フェニル、フェ ニル（１−４Ｇ）アルキル、（２−６０）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ カルボニル、フェニル（１−４０）アルキルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）ア ルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基の０−（１− ６０）アルキルエーテル、（１−６０）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｇ ）アルキルコ　（１−６０）アルカノイルアミノ、（１−６Ｇ）アルコキシ、（ ３−７０）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（ｌ−６０）アルコキシ（ １−４Ｇ）アルキル、フェニル（１−４Ｇ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｇ） アルコキシ（１−４Ｇ）アルキル、（１−６０）アルキルチオ、（１−６Ｃ）ア ルキルスルフィニル、（１−６０）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６Ｇ） アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されており：こ の際前記の任意の置換基中の前記フェニル部分の１個以上は、場合によりハロゲ ノ、（１−６Ｇ）アルキル、（２−６Ｇ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル 、（１−６Ｇ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ− ［（１−６Ｇ）アルキル］　（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、（３−７Ｃ）シ クロアルキルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（ １−６０）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルから選択 された１個以上の置換基を有していてもよい。

特に、有利で特有な置換基は、前記の適当なものである０例えば、フェニル環上 に存在していてもよい任意の置換基の特別なものは、ハロゲノ、場合により１個 以上の二重結合を有する（１−１００）アルキル、（１−６０）フル＝＋キシ、 （１−６Ｃ）７／ｌ、カッイルアミノ、（１−６０）アルコキシカルボニル、（ １−６Ｇ）アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニル（１−４０）アルキ ル及びフェニル（１−４Ｇ）アルコキシから選択されたものであり：かっフェニ ル環上に存在していてもよい任意の置換基のさらに特別なものは、例えばアリル 、アセトアミド、プロピオンアミド、フェニル、メチルチオ、クロロ、ベンジル オキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−プロピル、プロプ−１−エニル、ベンジル、フル オロ、エトキシカルボニル、フェノキシ、ゲラニル及びシクロへキシルオキシで ある。−特に有利な他の実施態様の場合には、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は（１− ４Ｇ）アルキル（特にイソプロピル）であり、Ａは場合により１個又は２個のメ チル基を有するトリメチレンであり；かっフェニル環は場合により未置換である か又は（２−６Ｃ）アルケニル（特にアリル）、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルカ ノイルアミノ（特にアセトアミド）、（１−６０）アルカノイル及びこのものの オキシム誘導基及び前記オキシム誘導基のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルか ら独立的に選択された１個、２個又は３個の置換基を有する。

本発明の他の実施態様の場合には、Ｒ１及びＲ２は水素及び（１−６Ｇ）アルキ ルから独立的に選択され；Ａはトリメチレンであり；かつフェニル環は場合によ り未置換であるか又はハロゲノ、場合により１個以上の二重結合を有する（１− ６Ｃ）アルキル、（２−６０）アルキニル、（１−６０）アルコキシカルボニル 、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ ）アルカノイルアミノ、（３−７０）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｇ）アル コキシ、（１−６０）アルキルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル、（１ −６Ｇ）アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル（１−４Ｃ ）アルキル及びフェニル（１−４０）アルコキシから選択された１個以上の置換 基によって置換されており、この際最後の４個の置換基におけるフェニル環は、 場合により、ハロゲン、（１−６０）アルキル、（２−６０）アルケニル、（２ −６Ｇ）アルキニル、（１−６０）アルコキシカルボニル、（１−６Ｇ）アルカ ノイルアミノ、Ｎ−［（１−６０）アルキルコ　（１−６０）アルカノイルアミ ノ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ ）アルキ特表千６−５１１２５９　（１２） ルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニ ルから選択された１４１以上の置換基を宥する。

他の実施態様においては、Ｒ１は水素及び（１−４０）アルキルから選択されて おり、Ｒ２は（１−４Ｃ：）アルキル（特にイソプロピル）であり；Ａはトリメ チレンであり；かっフェニル環は場合により未置換であるか又は前記のように置 換されている。

他の実施態様の場合には、Ｒ１及びＲ２は水素及び（１−６Ｃ）アルキルから独 立的に選択されており；Ａはトリメチレンであり；かっフェニル環は場合により 未置換であるか又はハロゲノ、（１−６Ｇ）アルキル、（２−６０’）　７）’ ｖケニル、（２−６０）フルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１ −６０）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルコ（１−６Ｃ）７Ｊ Ｌｌ／イルアミノ、（３−７Ｇ）　シ’）ロアルキルオキシ、（］−６Ｃ）アル コキシ、（１−６０）アルキルチす、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル、（１ −６Ｃ）アルキルスルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル（１−４Ｃ ）アルキル及びフェニル（１−４０）アルコキシから選択された１個、２個又は ３個の置換基によって置換されており、この際最後の４個の置換基におけるフェ ニル部分は、場合により、ハロゲノ、（１−６Ｇ）アルキル、（２−６０）アル ケニル、（２−６Ｇ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１− ６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６０）アルキル］　（１−６Ｃ）アル カノイルアミノ、（３−７Ｃ：）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、 （１−６Ｇ）アルキルチオ、（１−６０）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ ）アルキルスルホニルから選択された１個以上の置換基を有している。

有利な他の態様の場合には、Ｒ１は水素又は（１−６Ｇ）アルキルであり、Ｒ２ は（１−６Ｇ）アルキルであり：Ａはトリメチレンであり；かつフェニル環は場 合により未置換であるか又はハロゲノ、場合により１個以上の二重結合を有する （１−１０Ｃ）アルキル、（１−６Ｇ）アルコキシ、（１−６Ｇ）アルカノイル アミノ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキルコ　（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（ １−６０）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、フェニル、フェ ニル（１−４０）アルキル及びフェニル（１−４Ｃ）アルコキシから選択された １個、２個又は３個によって置換されている。

他の化合物群の場合には、Ｒ１は水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２は （１−６Ｇ）アルキルであり：Ａはトリメチレンであり；かつフェニル環は（２ −６Ｃ）アルケニル（例えばアリル）、（１−６０）アルカノイルアミノ（例え ばアセトアミド）及びハロゲノ（例えばフルオロ）から選択された１個、２個又 は３個によって置換されている。

一般に１式Ｉの化合物（又はこのものの薬剤学的認容性塩）は、通常、薬剤学的 認容性希釈剤又はキャリヤーと一緒に、薬剤学的組成物の形で投与される。この ような組成物は本発明の他の特徴として提供される。

例えば本発明の薬剤学的組成物は種々の投与形で存在していてよい０例えば該投 与形は、錠剤、カプセル、経口投与用溶液又は懸濁液の形、直腸投与用生薬の形 、例えば静脈内又は筋肉内注射による非経口投与用無菌溶液又は懸濁液の形であ ってもよい。

組成物は、当業界周知の薬剤学的認容性希釈剤及びキャリヤーを用いて常法によ って製造することができる。経口投与用錠剤及びカプセルは、有利には、胃にお ける式■の活性成分（又はその薬剤学的認容性塩）の溶解を最小にするため又は 不愉快な味をマスクするために、剤皮、例えば腸溶皮（例えばセルロースアセテ ートフタレートを基剤とするもの）を伴って形成されうる。

本発明の多数の化合物は新規化合物であり、これらの化合物及びその薬剤学的認 容性塩は本発明の他の特徴として提供される。

従ってまた、本発明により式■の化合物、又はその薬剤学的認容性塩が提供され る。前記式中Ｒ１及びＲ２は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−ＩＯｃ）シ クロアルキル、（３−６Ｇ）シクロアルキル（１−４Ｇ）アルキル、及び（２− １０Ｃ）アルケニルから独立的に選択されるか：又はＲ１及びＲ２は一緒に基− ＤＺＢ−Ｃ基中り及びＢはエチレン及びトリメチレンから独立的に選択され、Ｚ はＤとＢとの間の直接結合又はオキシ、チオ、メチレン、エチリデン又はインプ ロピリデン結合又は式＝ＮＲ３（Ｒ３は水素、（１−６Ｇ）アルキル、フェニル 又はベンジルである）の基であるコを定義し、これによって隣接窒素原子を含む 環を完成し： Ａは場合により１個以上の（１−４Ｇ）アルキル基によって置換されているトリ メチレンであり；かつフェニル環は場合により未置換であるか又はハロゲン、ヒ ドロキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｇ）アルキルア ミノ、ジーＣ（１−６Ｇ）アルキルコアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カ ルバモイル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルカモバモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６ ０）アルキル］カルバモイル、カルバモイル（１−４０）アルキル、Ｎ−（１− ６Ｇ）アルキルカルバモイル（１−４Ｇ）アルキル、ジーＮ。

Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］カルバモイル（１−４０）アルキル、スルファモ イル、Ｎ−（１−６Ｇ）アルキルスルファモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６０） アルキルコスルファモイル、スルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１− ６Ｇ）アルキルスルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６ Ｃ）アルキルコスルファモイル（１−４０）アルキル、ウレイド、Ｎ’　−（１ −６Ｇ）アルキルウレイド、Ｎ′−フェニルウレイド、場合により１個以上の二 重結合を有する（１−１０Ｇ）アルキル、フェニル、フェニル（１−４０）アル キル、（２−６０）アルキニル、（１−６Ｇ）アルコキシカルボニル、フェニル （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｇ）アルカノイル及びこのものの オキシム誘導基及び前記オキシム誘導基のＯ−（１−６Ｇ）アルキルエーテル、 （１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］　（１−６Ｃ ）アルカノイルアミノ、（１−６０）アルコキシ、（３−７Ｇ）シクロアルキル オキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｇ）アルキル、フェ ニル（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）ア ルキル、（１−６Ｇ）アルキルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスルフィニル、（１ −６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６Ｃ：）アルキルから独立的に選 択された１個以上の置換基によって置換されており；この際前記の任意の置換基 中の前記フェニル部分の１個以上は、場合によりハロゲノ、（１−６０）アルキ ル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６０）アルコキ シカルボニル、（１−６Ｇ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６］アルキル］ 　（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−７Ｇ）シクロアルキルオキシ、（１ −６Ｇ）フル：Ｉキシ、（１−６Ｃ）フルキルチオ、（１−６Ｇ）アルキルスル フィニル及び（１−６Ｇ）アルキルスルホニルから選択された１個以上の置換基 を有していてもよい；但しＲ１及びＲ２の一つが水素又はアルキルである場合に は、Ｒ１及びＲ２の他のものは水素又はアルキルではない。

特別な、有利で特有な置換基は前記のものの中の適当なものである。

本発明はまた、式■において Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２が水素、（１−１００）アルキル、（３−１０ Ｃ）シクロアルキル、（３−６０）シクロアルキル（１−４Ｇ）アルキル及び（ ２−１０Ｇ）アルケニルであり； Ａは場合により１個以上の（１−４Ｃ）アルキル基によって置換されているトリ メチレンであり：かっフェニル環は場合により未置換であるか又はハロゲン、ヒ ドロキシ、ヒドロキシ（１−６０）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルア ミノ、ジー［（１−６０）アルキルコアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カ ルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカモバモイル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６ Ｇ）アルキル］カルバモイル、カルバモイル（１−４Ｇ）アルキル、Ｎ−（１− ６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４０）アルキル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｇ ）アルキル］カルバモイル（１−４Ｇ）アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１− ６Ｃ）アルキルスルファモイル、 ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］スルファモイル、スルファモイル（１− ４０）アルキル、Ｎ−（１−６０）アルキルスルファモイル（１−４Ｇ）アルキ ル、ジーＮ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−４０）アルキ ル、ウレイド、Ｎ’−（１−６０）アルキルウレイド、Ｎ′−フェニルウレイド 、場合により１個以上の二重結合を有する（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル、 フェニル（１−４Ｇ）アルキル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｇ）アルコ キシカルボニル、フェニル（１−４Ｇ）アルキルオキシカルボニル、（１−６０ ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基の０−（ １−６０）アルキルエーテル、（１−６０）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１− ６０）アルキル］　（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６０）アルコキシ 、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキ シ（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−４ Ｇ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｇ）アルキルチオ、（１−６０ ）アルキルスルフィニル、（１−６０）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６ ０）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換されており ：この際前記の任意の置換基中の前記フェニル部分の１個以上が、場合によりハ ロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６０）アルキ ニル、（１−６Ｇ＞アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、 Ｎ−［（１−６Ｇ）アルキル］　（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−７０ ）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｇ）アルコキシ、（１−６Ｇ）アルキルチオ 、（１−６０）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｇ）アルキルスルホニルから 選択された１個以上の１換基を有していてもよい、式■の化合物又はその薬剤学 的認容性塩も提供する；但しＲ１が水素であり、Ｒ２がイソプロピルであり、Ａ が未置換プロピレンであり、かつフェニル環が２−ヘプチルフェニル；２−クロ ロフェニル；２−アセチル−４−プロピオニルフェニル；３゜５−ジクロロフェ ニル：２−クロロフェニル；２−アセチル−４−プロピオニルフェニル；３，５ −ジクロロフェニル；４−（３−メトキシフェニル）フェニル：４−ベンジルフ ェニル：４−フェノキシ；４−ベンジルオキシフェニル：４−ヒドロキシフェニ ルであるか又は未置換フェニル部分である化合物；及びＲ１及びＲ２が両方イソ プロピルであり、フェニル環が２−フェノキシフェニル又は２−（４−クロロフ ェノキシ）フェニル部分である化合物は除外する。

特に好ましい詳細なものは、上記の適当なものを包含する。

１つの好ましい群の化合物（および製薬学的に認容性の塩）の場合、Ｒ’はイソ プロピル基であり、Ｒ１は水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基であり、Ａは トリメチレン基であり、かつフェニル環は、（２〜６Ｃ）アルケニル基、（１〜 ６Ｃ）アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、カルバモイル（１〜４Ｃ）アルキ ル基、（１〜６Ｃ）アルキル基、式−〇　（Ｒａ）　＝ＮＯＲｂ　（但し、Ｒａ およびＲｂは（１〜６Ｃ）アルキル基であるものとする）で示される基から選択 された１個またはそれ以上の置換基によって場合により置換されている。

特に好ましい詳細なものは、上記の適当なものを包含する。

特に重要なものは、実施例に記載されたものを包含し、したがってこれらの化合 物およびその製薬学的に認容性の塩は、本発明のもう１つの実施態様として提供 されている。例９．１３．１７．４５．６６．６７．２８．３３．３６．６０． ９０．９４および１１６に記載された化合物は、特に重要なものであり、かつ本 発明の特殊な実施態様として提供されている。

本発明の化合物は、構造的に類似の化合物の製造に適用可能であることが既に知 られている有機化学の標準法によって得ることができる。式Ｉの新規化合物また はその製薬学的に認容性の塩を製造するためのかかる方法は、本発明のもう１つ の特徴として提供されており、かつ次の好ましい方法によって詳説されており、 この場合種々の一般的な基、例えばＲ１およびＲ２は、前記に定義した意味の何 れかを取ることができ、かつフェニル環は、前記したように場合によっては置換 されていなくとも、置換されていてもよい。

従って、本発明によれば、式Ｉの新規化合物またはその製薬学的に認容性の塩を 製造するための１つの方法も提供されており、この方法は、つぎのちのからなる （ａ）Ｘが脱離基でありかつフェニル環が前記したように場合によっては置換さ れていなくとも、置換されていてもよい式ＴＩの化合物と、Ｒ＋およびＲ１が上 記のちのを表わすような式ＩＩＩのアミンとの反応。

Ｘの適当なものは、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子または沃 素原子）、メシル基およびトシル基を包含する。

この反応は、不活性溶剤中、例えばアルコール（例えは、エタノール）、エーテ ル（例えば、テトラヒドロフラン）または水中で実施することができるか、また は付加的な溶剤の不在下に実施することができる。

この反応は、一般に環境温度ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度で実施 される。

式ＩＩの出発物質は、例えば適当に置換されたフェノールを、ＸＩおよびｘ２が 上記したような適当な脱離基であるような式１１ａの化合物と反応させることに よって得ることができる。従って、特殊な例の場合には、Ｘが臭素原子であるよ うな式ＩＩの化合物は、適当に置換されたフェノールを１．３−ジブロモプロパ ンと反応させることによって得ることができる。式■Ｉａの化合物と、適当に置 換されたフェノールとの反応は、一般に塩基、例えばアルカリ土類金属炭酸塩（ 例えば、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム） またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で実施され る。この反応は、一般に適当な溶剤中で環境温度ないし反応混合物の還流温度の 温度で実施される。適当な反応条件の特殊な例は、約５０〜８０℃の範囲内の温 度でブタン−２−オンの溶剤中での炭酸カリウムの使用：環流下に加熱しながら のアルコール（例えば、エタノール）または水性溶剤中の水酸化ナトリウムの使 用、およびジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの使用を包含する。

（ｂ）Ｚが脱離基であるような式ＩＶの化合物と、Ａｒが上記したように場合に よっては置換されていなくとも置換されていてもよいフェニル部分を表わすよう な式・ＡｒＯＨで示される適当に置換されたフェノールとの、塩基の存在下での 反応。

Ｚのために適当なものは、例えばハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子ま たは沃素原子）を包含する。適当な塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩（例え、 　ば、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）、 アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）および金属水素化 物（例えば、水素化ナトリウム）を包含する。反応は、一般に適当な溶剤中で環 境温度ないし反応混合物の還流温度の温度で実施される。適当な溶剤の例は、ア ルコール（例えば、エタノール）、ジメチルホルムアミド、アセトンおよびブタ ン−２−オンを包含する。好ましい反応条件は、エタノール中の水素化ナトリウ ムの使用；ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの使用：およびアセトン またはブタン−２−オン中の炭酸カリウムの使用を包含する。

式ＩＶの化合物は、刊行物に知られた方法によって得ることができる。例えば、 このような化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のアミンとの反応につ いて上記（ａ）に記載したのと同じ条件を使用して式１１ａの化合物を式ＩＩＩ のアミンと反応させることによって得ることができる。

（ｃ）Ｒ’およびＲ２が双方とも水素原子であるような式］の化合物の場合の、 フェニル環が上記したように場合によっては置換されていないかまたは置換され ており、かつＡＩが場合により１個またはそれ以上のアルキル基を有するエチレ ン基であるような式Ｖの化合。保護が必要であるかまたは望ましいような事例お よ物の還元。

この反応は、触媒、例えばパラジウムまたはニッケルを使用して接触水素添加す ることによって実施することができるか；または還元剤、例えばジボランまたは 水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することができる。式Ｖの化合物を還 元する特に好適な方法は、不活性溶剤中、例えばジエチルエーテルまたはテトラ ヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウムの使用にある。

（ｄ）Ｒ’およびＲ２が双方とも水素原子であるような式Ｉの化合物の場合のヒ ドラジンを用いての式Ｖｌ（式中、フェニル環は上記したように場合によっては 置換されている）の化合物の処理。

この反応は、一般に溶剤中、例えばエタノール中で環境温度ないし反応混合物の 還流温度の温度で実施される。

式Ｖｌの化合物は、ｈａｌがハロゲン原子、例えば塩素原子または臭素原子を表 わすような式Ｖｉａの相応する化合物と、フタルイミド陰イオン源、例えばカリ ウムまたはナトリウムフタルイミドとを溶剤中、例えばジメチルホルムアミド中 で反応させることによって得ることができる。

本明細書中に記載された幾つかの反応の場合に化合物中の任意の敏感な基を保護 することは必要なことでもあるし、望ましいことでもあることは、評価される薬 および反応条件は、化学文献によく知られている。

び保護に適当な方法は、当業者に公知である。従って、反応体がアミノ基、カル ボキシ基またはヒドロキシ基のような基を包含する場合には本明細中に記載され た幾つかの反応の場合に基を保護することは、望まし万曾筬［検反んの特休を例 は、フリーデルクラフッ反応条件下でアルキルハロゲン化物およびルイス酸（例 えば、三塩化アルミニウム）を使用してのアルキル基の導入；およびハロゲン原 子の導入を包含する。変性（これは、生理的に認容性の陰イオンを生じる）と反 応させるか、または式■の化合物を適当な塩基（これは、生理的に認容性の陽イ オンを生じる）と反応させるか、または任意の他の常用の塩形成方法によって得 ることができる。一般に、酸付加塩は好ましい。

上記方法で出発物質として使用される試薬は、当業者にとって容易に入手可能で ある。多数の出発物質は、商業的に入手可能であり、残りは、当業者によ（知ら れた標準法を使用することにより商業的に入手可能な物質から容易に得ることが できる。例えば、広範囲の式Ｉの置換フェノールは、商業的に入手可能であり、 他の置換フェノールは、標準の芳香族置換反応または上記のような官能基変性に よって容易に得ることができる。殊に、アルケニル置換基、例えばアリル基を有 するフェノールは、クライゼン再配置により容易に得ることができ、この場合フ ェノールは、アルケニルハロゲン化物、例えば臭化アリルと反応され、相応する フェノールエーテルを生成し、フェノールエーテルは、加熱され、フェノールエ ーテルを再配置させて、オルト位またはパラ位にあるアルケニル置換基を有する 相応するフェノールを生じさせる。フェノールエーテルを発生させるための適当 な反応条件は、塩基、例えば炭酸カリウムおよび溶剤、例えばブタン−２−オン の存在下で環流下に加熱しながらのフェノールと臭化アリルとの反応である。フ ェノールエーテルを例えば環流下にジフェニルエーテルのような溶剤中で加熱す ることにより、アリル置換フェノールへの再配置を生じる。

前記したように、式Ｉの化合物（およびその製薬学的に認容性の塩）は、酵素の スクアレンシンターゼの抑制因子である。従って、本発明による化合物は、新規 のスクアレン生産の抑制によりコレステロールの生合成を阻害することができる 。

本発明による化合物の有利な薬理学的性質は、次の方法の１つまたはそれ以上を 使用することにより証明することができる。

（ａ）スクアレンシンターゼの阻害 この試験で、放射性基質（粉砕されたファルネシルピロ燐酸塩）からのスクアレ ンの形成を阻止するための化合物の能力を評価する。

試験化合物を２５マイクロモルの濃度で、燐酸カリウム（５０ｍＭ）　、ＭｇＣ Ｉ　ｚ（４，９５ｍＭ）　、ＫＦ　（９，９ｍＭ）　、ＮＡＤＰＨ（０，９ｍＭ ）およびラットの肝臓ミクロソーム蛋白質（２０μｇ）を含有する緩衝溶液２０ ０μＩ中に恒温保持する。ラットの肝臓ミクロソームを公開された欧州特許出願 公開第３２４４２１号公報に記載された方法によって得、かつ評価前に液体窒素 中に貯蔵する。評価用ガラス瓶を恒温保持の間３７℃で保持する。

反応を基質（１−［’Ｈ］−ファルネシルピロ燐酸塩）の添加（最終濃度２０μ Ｍ）により開始し、かつ４％のＫＯＨ５０μｍの添加により１５分間の反応時間 後に停止させる。この反応生成物をＣ−１８オクタデシルの１ｃｃのボンドカラ ム（Ｂｏｎｄ　Ｃｏｌｕｍｎ）　（＾ｎａｌｙｔｉｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　製品番号 ６１７１０１）はの塗布後に未反応の基質から分離する。水性画分を０．１モル のＫＯ８２５０μｌを用いて溶離する。次に、スクアレンをヘキサン中の１０％ のエチルアセテート１．０ｍｌを用いて溶離し、かつ放射能を測定する。試験化 合物が存在する場合および存在しない場合の放射能の相違を阻害レベルを測定す るために使用する。試験化合物が約７０％よりも多量で２５マイクロモルで阻害 する場合には、一般に２５マイクロモルおよび２．５マイクロモルで再試験され る。試験化合物のＩＣ，。（スクアレン生産の５０％の阻害を生じる濃度）は、 ２つの濃度結果から予想される幾つか、例えば５つの濃度で化合物を試験するこ とによって測定することができる。更に、ＩＣ，。は、試験化合物の濃度に対す る百分率での阻害率をプロットすることによって測定することができる。

一般に、式Ｉの化合物は、約０．００１〜５０μＭの範囲内での濃度で上記試験 での重要な阻害率を示す以下の例２に記載された、式■の化合物のスクアレンシ ンターゼ阻害の性質を詳説することによって、２５μＭの濃度で約７４％の阻害 率が生じ、かつ例９５に記載の化合物により、２．５μＭで約８６％の阻害率が 生じた。

（ｂ）　急性のコレステロール合成の評価これは、外因的に投与された１４Ｃ− アセテートからの新規の肝臓コレステロール合成を測定するためのラットでの急 性の生体内試験である。

雌のラット（３５〜５５ｇ）を約２週間の試験時間の間に可逆的照明条件下（赤 色光０２００ｈ−１４００ｈ）に収容する。動物には、この期間中、食事および 水を自由に与える。試験の際、動物は１２５〜１５０ｇの体重である。

試験化合物は、経口的栄養食餌療法によって投与することができ、０．５％のポ リソルベート中に溶解することができるかまたは懸濁させることができ、或いは 腹腔内投与することができるかまたは静脈内投与することができる。対照の動物 は、賦形剤のみを受容する。１時間後、ラットに０．２５ｍ１の容量の食塩水（ １００ｕ　Ｃｉ　／　ｍ　ｌ　）中の［２−目Ｃ］−アセテート２５μＣｉ　（ ＮＥＮ　ＤＵＰＯＮＴ、特異的活性。

ＮＥＣ−０８５Ｈ４５−４５−６Ｏ／ミリモル、またはＡＭＥＲ３ＨＡＭ特異的 活性、ＣＦＡ　１４　５０〜６０　ｍ　Ｃｉ　／　ミリモル）を腹腔内投与する 。数時間後、ラットの末端部にハロセンで麻酔をかけ、血液試料を腹部の大静脈 から得た。

結晶１ｍｌを凍結乾燥させ、次いでエタノール性ＫＯＨ２ｍｌ　（３３％のＫＯ Ｈ１部、エタノール９部）中で７５℃で２時間鹸化する。等量の水の添加後、鹸 化不可能な脂質をヘキサン５ｍｌの２つの容量で抽出する。ヘキサン抽出物を蒸 発させて乾燥し、残留物をエタノールに溶解し、コレステロールの特異的放射能 を測定する。Ｅ　Ｄ　ｓ。値は、標準法で測定することができる。

一般に、式Ｉの化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の活性を示す。

　詳述すれば、例９５に記載の化合物により、２７　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＥＤ 、。を生じた。

式Ｉの化合物を最小抑制投与量または濃度の数倍で投与した場合には、明らかな 毒性は検出することができなかった。

コレステロール生合成の阻害が望まれる疾病および医学的症状の治療、例えば過 コレステロール血症またはアテローム硬化症の治療に使用する場合には、式Ｉの 化合物（またはその製薬学的に認容性の塩）を経口的、静脈内または幾つかの他 の医学的に認容性の経路で投与することが考えられ、したがって例えば体重１ｋ ｇ当たり０．０１〜５０ｍｇの一般的範囲内の投与量が受容される。しかし、正 確な投与量は疾病の性質および重度、治療される患者の年齢および性別ならびに 投与方法に応じて変動させることが必要である。

本発明の化合物は、必要に応じて、心臓血管性の疾病の治療に有用であることが 知られている１つまたはそれ以上の他の薬理学的薬剤と一緒に（かまたは順次に 、）、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸セフェストラント（５ ６ｑｕｅｓｔｒａｎｔ）　、低コレステロール血症剤、例えばフィプレート（ｆ ｉｂｒａｔｅ）、例えばゲムフィブロジル（ｇｅ■ｆｉｂｒｏｚｆｌ）のような 薬剤、ならびに冠状心臓疾病を治療するための薬剤と一緒に投与することができ る。もう１つの例として、本発明の化合物は、必要に応じて、アンギオテンシン 変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばカプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）　、リ シノプリル（１ｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）　、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉ ｌ）またはエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と−緒に（かまたは順次に、） 投与することができる。

本発明の化合物は、殺菌剤としても有用であることを見い出すことができ、した がって本発明によれば、菌による感染を治療する方法が得られ、この方法は、か かる治療が必要な場合に化合物■またはその製薬学的に認容性の塩の有効量を温 血動物、例えばヒトに投与することよりなる。こうして使用する場合には、本発 明による化合物は、上記の処方以外に、局所的投与に適用することができ、この ような組成物は、本発明のもう１つの特徴として得られる。このような組成物は 、種々の形、例えばクリーム剤またはローションであることができる。

次に本発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれによって限定されるもので はなく、実施例中では、次のように別記される： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって実施された（ｉｆ）操作は、室温、即 ち１８〜２６℃の範囲内で実施された； （ｉｉｉ）収率は、説明のためにのみ記載されたものであり、詳細な方法で最大 値を得る必要はない：（ｉｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは、内部標準としての テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して２００ＭＨｚで普通に測定されたもの であり、かつ次の主要ピークの表示の常用の略符号を使用してＴＭＳに対してｐ ｐｍで化学シフト（Δ値）として表わされている：ｓ、−重項：ｍ、多重項：ｔ 、三重項；ｂｒ、幅広、ｄ、二重項： （Ｖ）全ての最終生成物は、微量分析、ＮＭＲおよび／または質量スペクトルに よって特徴付けられた：（Ｖｉ）常用の略符号は、個々の基および再結晶溶剤に ついて使用されている、例えば、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基、Ｐｒ＝プロ ピル基、Ｐｒ’＝イソプロピル基、Ｂｕ＝ブチル基、Ｂ　ｕ　’＝イソブチル基 、Ｐ　ｈ　＝　７　エール基；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ。

Ｏ＝エーテル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝ エタノール、Ｐｒ’０Ｈ＝２−プロパツールおよびＨｔｏ　＝水。

例　１ イソプロピルアミン（３，２ｍ　ｌ　）をプロパン−１−オール（１２ｍｌ）中 の３−アリル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）−アセトアニリド（１，３８ ｇ）の撹拌懸濁液に添加した１反応混合物を１７時間加熱還流した０反応混合物 を冷却し、かつプロパン−１−オールを蒸発によって除去することによって油状 物が得られ、該油状物をエーテル（５０ｍｌ）を用いてほぐすことによって固体 が得られた。該物質をプロパン−２−オニルからの再結晶によって精製すること によって、３−アリル−４−（３−イソプロピルアミノプロポキシ）アセトアニ リドヒドロプロミド（１，４６ｇ）が無色の固体、融点１５０〜１℃；微量成分 分析、測定値。

Ｃ，５４，８ｉ　Ｈ，７，５ｉ　Ｎ。

７．５χ１Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２０２．ＨＢｒ計算値：　Ｃ，５５，Ｏ７Ｈ，７，３ ３７Ｎ、　７．５４χ；Ｎｕ；　（［ＣＤ３］□Ｓｏ）＋　１．２３（６Ｈ，ｄ ）、　１．９８（３Ｈ，ｓ）、　２．０６（２Ｈ，ｍ）、　３．０３（２Ｈ，ｍ ）。

３．３５（３Ｍ、　ｒｎ）、　４．０２（２Ｈ，ｔ）、　５．０５（２Ｈ，ｍ） 、　５．９０（ＬＨ，ｒｏ）、　６．１３６（ＩＨ，ｄ）、@７．２８（ＬＨ。

ｄ）、　７．４０（ＩＨ，ｄのｄ）、　８．４（２Ｍ、　ｎ）及び９．７０（Ｉ Ｈ，ｓ）。

ｃｍ／Ｚ　２９１　（Ｍ＋Ｈ）　。

として得られた。

出発化合物であるブロモ化合物は、次の方法で得られた： １．３−ジブロモプロパン（２０，５ｇ）及び炭酸カリウム（４，８０ｇ）をブ タン−２−オン中の４−アセトアミド−２−アリルフェノール（６，４ｇ）の撹 拌溶液に周囲温度で添加した。さらに該撹拌混合物を１８時間加熱還流した。混 合物を冷却し、かつ濾過した。濾液を蒸発させることによって油状固体が得られ 、該油状固体をエーテル（２００ｍ　ｌ　）中に溶解した。エーテル層を水酸化 ナトリウム溶液（２モル：５０ｍ１Ｘ３）で洗浄し、かつさらに飽和塩水（７５ ｍｌＸ３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、かつ蒸発させることによって固体が得ら れた。該物質を酢酸エチルからの再結晶によって精製することによって、３−ア リル−４−（３−ブロモプロピルオキシ）−アセトアニリド（５，４ｇ）が無色 の固体、融点１０５〜１０５゜５℃；微量成分分析、測定値： Ｃ，５’４．Ｏｉ　Ｈ，５，９；　Ｎ、　４．５χＨＣ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２計 算値：Ｃ，５３，９ｉ　Ｈ，５，８Ｂ　Ｎ、　４．５χ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：　２．１４（３Ｈｒ　ｓ）、２．３２（２Ｈ１ｍ）、、、　３．３６（２Ｈ＋ 　ｄ）、３−６０（２）１．ｔ、）。

４．０８（２Ｈ，ｔ）、　５．０４（２Ｍ、　ｍｌ、　５．９５（ＬＨ１’ｍ） 、　６．８１（Ｌ）Ｉ、　ｍ）、　７−０３（１）１．　ｍj。

７．１６（ＩＨ，ｄ）及び７．３７（ＬＨ，ｄのｄ）。

ｎａ／Ｚ　３３１　（）ｌ＋ＮＨ，）＋及び３１２　（Ｍ＋Ｈ）”、として得ら れた。

４−アセトアミド−２−アリルフェノールは、次の方法で得られたニ ブタン−２−オン中の市販の４−アセトアミドフェノール（１モル当量）、臭化 アリル（１モル当量）及び炭酸カリウム（１モル当量）を撹拌下で１８時間加熱 還流した。混合物を冷却し、かつ濾過し、かつ固体残留物をエーテルで洗浄した ０合わせた濾液を蒸発させ、かつ、さらに固体残留物を酢酸エチル−ヘキサンか らの結晶によって精製することによって、４−アセトアミド−１−アリルオキシ ベンゼンが無色の固体、融点８５〜８６℃、として得られた。

上記のアリルエーテルをジフェニルエーテル中で０゜１６時間加熱還流した。冷 却された反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、かつさらに水酸化ナトリウム 溶液（２モル）で抽出した。水性抽出物を合わせ、かつさらに酸性化した（ＨＣ ｌ　１０モル）、水性相をエーテルで抽出した。エーテルの蒸発後に油状残留物 をヘキサンを用いてほぐすことによって固体が得られ、さらに該固体を酢酸エチ ル−ヘキサンからの再結晶によって精製することによって、４−アセトアミド− ２−アリルフェノールが無色の固体、融点８２〜８５℃、として得られた。

例　２〜４３ 式１　（Ｙ３！Ｙ５＝Ｙ６−Ｈ）で示される適当に置換されたフェノールを使用 することによって、例１に記載された方法を繰り返した。このようにして式１（ Ｙ３、−７５．＝　ｙｅ、＝　Ｈ）で示される適当に置換されたフェノールを１ ．３−ジブロモプロパンと反応させ、かつ得られた生成物をイソプロピルアミン と反応させた。

例　−Ｙ４　塩　融点（１ｃ） ２　Ｐｒ　ＢｕＯＨＣＩ　１０２．３ ３　ＨＰｈ　遊離塩基　４４−４５ ４　アリル　ＨＨＢｘ　１０６ ５　ＭｅＳ　Ｈオキサレート　１６０−１６２６　ＨＭｅＣＯＮＨＨＣＩ　１８ ０−１Ｂ２７　ＨＢｕＯＨＢｒ　１４６−１４８ １０　ＥｔＯＣＯＨＨＣＩ　１３Ｌ８ １１　ＨＰｈＯＨＣＩ　１６４−１６５１４　ＨＥｔｏＣＯＨＣＩ　１５１−１ ５２１５　Ｈｃ−へキシルオキシ　ＨＣＩ　１６１１６　’　ＨＢｒ　ＨＢｒ　 １６４−１６９１７　アリル　Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＨＢｒ　１５Ｂ、５．−１５９ ’２０　Ｈｔ−ＢｕＯＣＯ遊離塩基　［ｂ１２５　アリル　ＣＮ　ＨＣＩ　１０ ９−１１０２８　アリル　ＰｒＣ０ＮＨＨＢｒ　１３９−１４０２９　アリル　 ＰｈＣ０ＮＨＨＢｒ　１６４−１６５３０　アリル　ＥｔＣＯＮＨＨＢｒ　Ｄ３ −１３５３１　アリル　Ｂｕ”Ｃ０ＮＨＨＢｒ　１９７−２００３２　ＨＰｒＣ ０ＨＣＩ　２２２−２２４３３　ＣＩ　ＭｅＣＯＮＭ　オキサレート　１６９− １７２３４　ＣＩＯＢｕＯＨＣＩ　９０−９１．５３６　アリル　ＰｒＣ０ＨＣ ｌ１６３−１６５３７　アリル　Ｈ＠ＣＯオキサレート　１９３−１９４３１１ 　Ｂｒ　ＭａＣＯＮＨオキサレート　１９Ｂ−２００４２アリル　ＥｔＣＯオキ サレート　１０８−１１０４３　ＨＨａｓ　ＨＣｌ　１５０−１５１．６ｆａｔ 泊状物’１ｋｚ４トルｍ／ｚ　３３０　（Ｍ＋Ｈ）出発物質として使用される式 ｌのフェノールは、通常容易に得ることができる１式１の置換フェノールの多く は、購入可能であり、一方で、残りのフェノールは、当該技術における公知方法 で得ることができる。

このようにして、例えば次の、ｙ　２　＝アリルである式１のフェノールは、例 １に記載の４−アセトアミド−２−アリルフェノールの製法を用いることによっ て、Ｙ２＝Ｈである相応するフェノールから得られた。

一亡−−−と一一一一一！連罫り一−−−−アリル　ＢｕＯ［ｂｌ アリル　ＰｈＣ０ＮＨ１４Ｂ　−１４９アリル　Ｂｕ″ｏｃｏ　［ｄｌ アリルＥｔＣＯ［ｅｌ ［ｂｌ　質量スペクトルｍ／ｚ　２０７　（）Ｉ＋Ｈ）５．８５−６．０５（Ｉ Ｈ，ｍ）、　６．８−６．９（ＩＨ，ｄ）、　７．６−７．７（２Ｈ，ｎ）及び １０．１−１０．２（１１（、ｓ）。

［ｅｌ　油状物 出発物質として例９に使用されるフェノールは、Ｍｅｒｅｋ、　Ｊ、、　Ｚｅｓ ｚ、　Ｎａｕｋ、　Ｕｎｉｖ、　Ｊａｇｒｅｌｌｏｎ、　Ｐｒ、　Ｃｈｅｒｔ。

Ｎｏ、　９．１９６４．７７〜８２頁の方法によって得ることができ：例１３に 使用されるフェノールは、ＣＡ３６　：　１５５３６０ｓ　（Ｂ本１ｍ特許ｊ［ ５１１２５０３０号明細書）又はヤマダ、Ｓ他、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、　Ｊａｐａｎ（１９７７）、５０，７５０頁に記載の方法によって得ること ができ；例１５に使用されるフェノールは、Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ　Ｓ他 、　Ｊ、Ｃｈｒｏ＋＊ａｔｏｇｒａｐｈｙ　（１９６３）　、１０．４２〜６８ 頁の方法によって得ることができ；かつ、例２０に使用されるフェノール−は、 Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、（１９６９）　、４．９６〜９８頁に 記載された方法によって得ることができる。

２−ベンジル−４−プロピオンアミドフェノール（出発物質として例１８に使用 される）は、次のとおりにして得られた： 亜硝酸ナトリウム（９，４８ｇ）をスルファニル酸（２＋、９ｇ）と炭酸ナトリ ウム（６，７８ｇ）の溶液に添加し、この場合、反応混合物の温度を５℃に維持 した。得られた混合物を濃塩酸（２８％の溶液２７ｍ１）と氷（１５０ｇ）の混 合物中に注意深く注入した。

混合物を１時間放置し、かつさらに混合物を２−ベンジルフェノール（２４ｇ） 、４．７モルの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及び氷（１５０ｇ）の混 合物に添加し、この場合、温度を５℃未満に維持した。

混合物を１時間撹拌し、亜ジオチン酸ナトリウム（５８，８ｇ）を添加し、かつ 該混合物を７０℃に徐々に加熱した。さらに反応混合物を周囲温度に冷却するこ とによって沈殿物が得られ、該沈殿物を濾過によって集めることによって固体（ ２３，４７ｇ）が得られた。

水（１５０ｍｌ）中の該固体（２０ｇ）の溶液にプロピオン酸無水物（３２，５ ｇ）を添加し、かつ得られた溶液を蒸気浴によって２時間半加熱した。溶液を周 囲温度に冷却し、かつ−晩中放置した。さらに混合物を酢酸エチル（１００ｍ　 ｌ　）で抽出した。酢酸エチル抽出物を２Ｎの塩酸水溶液（１００ｍｌｘ２）、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌＸ３）及び水（１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、カつ蒸発させることによって、２−ベンジ ル−４−プロピオンアミドフェノールが暗褐色のタール状油状物（２０，７２ｇ ）が； として得られた。

４−メチルスルホニルフェノール（出発物質として例２１に使用される）は、次 のとおりにして得られた水（ｌｏｏｍｌ）中ノｔ　キ’）　ン（ＯＸＯＮＥ）　 （５１録商標）の形のベルオキソ−硫酸カリウム（１２０ｇ）の懸濁液をメタノ ール（５０ｍｌ）中の４−メチルメルカプトフェノール（１５ｇ）の溶液に徐々 に添加した０反応混合物を２時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、かつ得 られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ及び１００ｍ１）で抽出した。酢酸エチ ル抽出物を集め、水（８００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ３）、かつ蒸発 させることによって４−メチルスルホニルフェノール（１１，５４ｇ）が無色の 油状物として得られ、該化合物は放置することによって徐々に結晶化した： 、聞Ｒ（ＣＤＣｌ２）： ３．０６（３Ｈ，ｓ）、　６．８０（ＬＨ，ｓ）、　６．９８（２Ｈ，ｄ）及び ７−７９　（２）１．ｄ　）　；　ｒｃ＋／ｚ　１９０　（g＋Ｎ？（４ン。

２−ヒドロキシ−５−ブトキシベンズアルデヒド（出発物質として例３４に使用 される）は、次のとおりにして得られた： ４−ブトキシフェノール（８，３ｇ）を水酸化ナトリウムの１０％の撹拌水溶液 （５００ｍ　ｌ　）にアルゴン雰囲気下で温度５８℃で添加した。クロロホルム （７０ｎ　Ｉ　）を反応混合物に滴下の方法によって３時間にわたって添加し、 この場合、反応混合物の温度を５８℃に維持した０反応混合物を５８℃でさらに １時間撹拌し、かつさらに周囲温度に冷却し、かつ周囲温度で一晩中撹拌した０ 反応混合物を水浴を使用することによって冷却し、温度を１０℃未満に維持しな がら濃塩酸を滴加することによってｐＨ２にした。溶液を酢酸エチル（２５０ｍ ｌＸ２）で抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　 、かつ蒸発させることによって油状物（１１，３ｇ）が得られた。

核油状物を、溶１１１Ｍとしてのヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％の勾配を使 用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　７７特表千６−５１１２５９　（２０） ３６）でのクロマトグラフィーにより精製することによって２−ヒドロキシ−５ −ブトキシベンズアルデヒド（３，３ｇ）　、融点５０〜５３℃、が得られた。

４−アセトアミド−２−イソプロピルフェノール（出発物質として例２６に使用 される）は、２−ベンジルプロピオンアミドフェノールの上記製法を用いること によって、２−イソプロとルオキシフェノール及び無水酢酸から、固体、融点１ ３２〜１３３℃、として得られた。

４−アセトアミド−２−クロロフェノール（出発物質として例３３に使用される ）は、２−ベンジルフェノールの代りに２−クロロフェノールを使用しかつプロ ピオン酸無水物の代りに無水酢酸を使用したことを除いて２−ベンジル−４−プ ロピオンアミドフェノールの上記製法を用いることによって得られた。

４−アセトアミド−２−ブロモフェノール（出発物質として例３８に使用される ）は、２−ベンジルフェノールの代りに２−ブロモフェノールを使用しかつプロ ピオン酸無水物の代りに無水酢酸を使用したことを除いて２〜ベンジル−４−プ ロピオンアミドフェノールの上記製法を用いることによって得られた。

４−アセトアミド−２−クロチルフェノール（出発物質として例４０に使用され る）は、２−ベンジルフェノールの代りに２−クロチルフェノールを使用しかつ プロピオン酸無水物の代りに無水酢酸を使用したことを除いて２−ベンジル−４ −プロピオンアミドフェノールの上記製法を用いることによって得られた。

４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド（出発物質として例３９に使用 される）は、次の方法で得られた。

ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１，６モル、２２．８７ｍ１）を無水 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジエチルアミン（３，７４ｍ１）の溶液 にアルゴン雰囲気下で周囲温度で添加した１反応混合を１５分間撹拌した。さら にエチル４−ヒドロベンゾエート（５ｇ）を添加し、かつ反応混合物を１６時間 撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、かつ混合物を水で洗浄し、 乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としての酢 酸エチル／ヘキサンの１：３（ｖ／ｖ）混合物を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃ ｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５　）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製することによって、４−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミドが 固体（１，１７ｇ）、融点１２２．５℃：として得られた。

４−アセトアミド−２−クロロフェノール（出発物質として例３３に使用される ）は、次のとおりにして得られた。

メタノール（５００ｍ　ｌ　）中の２−クロロ−４−二トロフェノール（１０， ４ｇ）の溶液を水（１２０ｍｌ）中の鉄（９０ｇ、２８％の塩酸で前処理された ）と硫酸鉄（ＩＩ）（１６，５ｇ）の混合物に添加した混合物を６時間加熱還流 し、周囲温度に冷却しかつ濾過した。濾液を蒸発させ、かっ残留物をエーテルで 処理することによって粗製２−クロロ−４−アミノフェノール（１０ｇ）が得ら れた。粗製２−クロロ−４−アミノフェノール（３，５ｇ）を水（５０ｍ　ｌ　 ）と無水酢酸（５，７ｍ１）の混合物に添加した０反応混合物を２時間加熱還流 した０反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ上澄み液をデカンテーションによっ て除去することによって油状物が得られ、該波状物を放置することによって固体 が得られた。固体を、溶離剤としての酢酸エチルとペンタンの１：２（ｖ／ｖ） 混合物を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５−）での フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって２−クロ０− ４−アセトアミドフェノールが油状物（１，７ｇ）； として得られた。

４−アセトアミド−２−ブロモフェノール（出発物質として例３８に使用される ）は、４−アセトアミド−２−クロロフェノールの上記製法を用いることによっ て２−ブロモフェノールから得られた：耶Ｒ（［ＣＤ３１２Ｓｏ）　： ２．０（３Ｈ，ｓ）、　６．８８（ＬＨ，ｍ）、　７．２５（ＬＨ，ｍ）、　７ ．７（ＩＨ，ｎ＋）、　９．８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）及び９゜９（ＬＨ，ｓ）。

同様にして４−アミノ−２−ブドー２−エニルフェノール（出発物質として例４ ０に使用される）は、２−ブドー２−二二ルフェノールから得られた。無水酢酸 を用いた該フェノールの処理（４−アミノ−２，６−ジクロロフェノールからの ４−アセトアミド−２゜６−ジクロロフェノールの上記製法を用いることによる ）によって４−アセトアミド−２−ブドー２−二二ルフェノールが得られた。

特表千６−５１１２５９　（２１） 例　４４〜６４ 式１　（Ｙ３＝Ｙ５−Ｈ）で示される適当に置換されたフェノールを使用するこ とによって、例１に記載された方法を繰り返した。このようにして式１　（ｙ３ −ｙ！−Ｈ）で示される適当に置換されたフェノールを１゜３−ジブロモプロパ ンと反応させ、かつ得られた生成物を式ＲＩＲ２ＮＨで示される適当なアミンと 反応させた。このようにして式３　（ｙ３Ｍｙ１５＝Ｈ）で示される次の化合物 が得られた： 例　ＲＸ　Ｒ２Ｎ　ｙ４　工６　塩　融点（”Ｃ）５２　ＨＰｒ　Ｃ１１（ｅｃ ＯＮＨＣＩ　ＨＣＩ　２０４−２０６５３　、ＨＰｒ１ＰｒｉＨＩ Ｐｒ　）ＩＣＩ　１６７−１６８ ５７　ＨＢｕ　アリｋ　Ｍ＠Ｃ０ＮＨＨＨＢｒ　１４０５８　Ｈｅ　）ｌｅ　ア リｋ　ＭｅＣＯＮＨＨ１（Ｂｒ　１５４ｊ５９　ＨＰｒ　７すｐｖ　ＨｅＣＯＭ ＨＨＨＢｒ　Ｌ４３．１６０　Ｈｚｅ　Ｐｒ　１（ｅｃＯＮ）ｌ　ＨＨＢｒ　、 Ｌｉ５．６６１　Ｈｅ　Ｅｔ　アリル　）ＩｅＣＯＮＨＨ’ＨＢｒ　Ｌｉ２．３ 例　ＩＬＩ　Ｒ２Ｙ２−　．４　．６　塩　融点（”Ｃ）６２　ＨＰｒ　アリル 　ＭａＣＯＦ　オセれ’−ト１４４−１４６ｒａｌ　質量スペクトルｒｄｚ　３ ２６　（Ｈ＋Ｈ）出発物質として使用される式１のフェノールは、容易に得るこ とができる０式１の置換フェノールの多くは、購入可能であり、一方で、残りの フェノールは、当該技術における公知方法で得ることができる。このようにして 、例えば、出発物質として例４８に使用されるフェノール（ｙ２−アリル、Ｙ　 ’　ｍ　ＭｇＳＯ３、ｙｓｘｙ６　ｍ　ｙ　６冨Ｈ）は、例１に記載の４−アセ トアミド−２−アリルフェノールの製法を用いることによって、例２１に関連し て記載されたフェノール（Ｙ　’　＝　ＭｇＳＯ３、ｙ　２　＝　ｙ　３　ｘ　 ｙ　５÷ｙａ−Ｈ）から固体（融点７０℃）として得られた。同様にして、例１ に記載の４−アセトアミド−２−アリルフェノールの製法を、Ｙ４！ＭｅＣＯか つＹ２孟Ｙ３＝Ｙ５＝Ｙ６＝Ｈである式１のフェノールからの、出発物質として 例５６に使用される、固体（融点８６〜８８℃）としての、式１　（Ｙ２＝Ｙ６ ＝アリル、Ｙ　’＝ＭｅＣＯ１Ｙ５＝Ｙ６＝Ｈ）のフェノールの製造：並びに、 油状物としての、Ｙ　’雪ＭｅＣＯかつＹ２ｘＹ３＝Ｙ６ｍ−Ｆ！Ｙ６富Ｈであ る式１のフェノールからの、出発物質として例５６に使用される、固体（融点８ ６〜８８℃）としての、式１　（Ｙ２＝アリル、Ｙ　’＊ＭｅＣＯ１ｙａ−Ｙ５ 軍Ｆ＝Ｙ６−Ｈ）のフェノールの製造に使用した。

４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノール（出発物質として例５２に使用 される）は、次のとおりにして得られた。

無水酢酸（７，１ｍ１）を水（５０ｍｌ）中の４−アミノ−２，６−ジクロロフ ェノール（５，３４ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した １反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ粗製物を濾過によって集め、水で洗浄し かつさらにペンタンで洗浄することによって４−アセトアミド−２，６−ジクロ ロフェノールが固体（５，６ｇ）、融点１５１〜１５２℃； ２゜ として得られた。

４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノールの上記製法（但し無水酢酸の代 りに酪酸無水物を使用した）を使用することによって４−ブチルアミド−２゜６ −ジクロロフェノール（出発物質として例５１に使用される）が固体、融点１４ ６〜１４７℃：として得られた。

４−アセトアミド−２，６−ジブロモフェノール（出発物質として例５４に使用 される）は、４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノールの上記製法を使用 することによって、２，６−ジブロモフェノール及び無水酢酸から、固体、融点 １５５〜１５６℃、として得られた。

４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノール（出発物質として例５２に使用 される）は、４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノールの上記製法を使用 することによって、２．６−ジブロモフェノール及び無水酢酸から固体（融点１ ５１〜１５２℃）として得られた。

３−アリル−５−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノンは、次のとおりにし て得られた。

例１の４−アセトアミド−２−アリルフェノールの上記製法を使用することによ って、１（ｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ。

７２．６０６、（１９８９）の方法によって得られた３−フルオロ−４−ヒドロ キシアセトフェノンを臭化アリルと反応させることによって３−アリル−５−フ ルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（出発物質として例６２に使用される） 、 が得られた。

例　６５〜８８ 式１の適当に置換されたフェノールを使用することによって、例１に記載された 方法を繰り返した。このようにして式１の適当に置換されたフェノールを１゜３ −ジブロモプロパンと反応させ、かつ得られた生成物を式ＲＩＲ２ＮＨで示され る適当なアミンと反応させた。このようにして次の式３の化合物が得られた：例 貼Ｒ１た　む　婬ユ、：　＊−数点ｆ９工６５　ＨｃＡ、キサ７１ＪＡ／ＨＭｌ ＩＣＯＮＨＨＨＨＣＩ　１７４−６６６　Ｈジペンタアリル　Ｈ血ＣＯＮＭ　Ｈ Ｈ）ＩＣＩ　１９２−３６７　Ｈ９ブｐ　７１ＪＩ　ＨＭｅＣＯＮＨＨＥ　ＨＣ Ｉ　１９１−２６ｆｌＨｃａｒ　７リルＨｋ［ｅｃＱＮ’ＨＨ）Ｉ　ＨＣＩ　１ ３１−２７１ＨＰｒ　Ｆ　Ｆ　Ｆ　Ｆ　ＦＨＣ１１７５−６７９ＨＰｒｉ　アリ ＃　ＨＥｔＣＯＭｅｏ　Ｈ０ＸＡＬ　７２−７７ｇｏ、ｒ：ｔＥｔ　ｒｈ　ｍ　 Ｂｒ　ＨＢｒＨＣｌ　１６０−１６２８１ＨＰｒ　ＨＭｅＳＨＨＨ）ＩｃＩ　１ １０８２　Ｅｔ　Ｅｔ　ＨＨａｓ　ＨＨＨ０ＸＡＬ　１０６−１０８’８３　Ｈ ｅ　Ｐｒ　ＨＨＢｕＯＨＨＨＣＩ　１２０−１２１８４　ＨＰｒ’　Ｐｒ　ＨＨ ＨＨＨＢｒ　８９−９０８７Ｈｔ−ブチルアリ＃　Ｈ）ＩｅＣＯＮＨＨＨ０ＸＡ Ｌ　２００−２０２註：　０ＸＡＬ−オキサレート 出発物質として使用される式ｌのフェノールは、容易に得ることができる０式ｌ の置換フェノールの多くは、購入可能であり、一方で、残りのフェノールは、当 該技術における公知方法で得ることができる。このようにして、例えば、出発物 質として例４８に使用されるフェノール（Ｙ２＝２−メチルアリル、Ｙ３＝Ｈ１ Ｙ’＝ＭｅＣＯＮＨ，Ｙδ＝　Ｙａ＝Ｈ）は、例１に記載された４−アセトアミ ド−２−アリルフェノールの製法を用いることによって、Ｙ’＝ＭｅＣＯＮＨ１ Ｙ３ｘ　Ｙ’＝　Ｙ’＝　Ｈである式１のフェノール及び２−メチルアミノプロ ミドから得ることができる。同様にして、ｙ　２　＝アリル、Ｙ３＝　Ｆ　、　 Ｙ’＝ＭｅＣＯかつＹ５ｘＹ’冨Ｈ；並びにｙ　２−アリル、Ｙ”＝Ｈ，Ｙ’＝ ＭｅＣＯ１Ｙ５ｘＦかつＹ’＝Ｈである式ｌのフェノールは、例１に記載された ４−アセトアミド−２−アリルフェノールの製法を用いることによって、Ｙ３＝ 　Ｆ　、　Ｙ’＝ＭｅＣＯかつｙ２ｇｙ”−ｙ６＝Ｈであるフェノールから得る ことができる。

例　８８ 水（５ｍｌ）及び無水エタノール（２ｍ　ｌ　）中の３−アリル−４−（３−［ Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アセトフェノン（１，３８ｇ）塩酸メト キシアミン（０，４６ｇ）及び無水酢酸ナトリウム（０゜４５ｇ）の溶液を１８ 時間加熱還流した１反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌｘ２ ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥しくＭｇ５０４）、かつ蒸発さ せた。得られた油状固体をペンタンでほぐし、かつさらにジエチルエーテルでほ ぐすことによって、３−アリル−４−（３−ＣＮ−イソプロピルアミノコプロポ キシ）アセトフェノン０−メチルオキシムが固体（０，２０ｇ）　、融点１２６ 〜１２８℃；微量成分分析、測定値： ４．０８（２Ｈ，ｔ）、　５．０（ＬＨ，ｍ）、　５．０６（ＬＨ，ｓ）、　５ ．９０（１Ｍ、ｍ）、　６．８０（ＩＨ，ｍ）及び７．４２（２Ｈ，ｍ）；　ｍ ／ｚ　３０５（Ｍ十Ｈ）。

として得られた。

３−アリル−４−（３−ＣＮ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アセトフェノ ンの製造は、例３７に記載されている。

例　８９ 塩酸メトキシアミンの代りに塩酸ヒドロキシルアミンを使用することにより例８ ８に記載された方法を繰り返すことによフて、３−アリル−４−（３−ＣＮ−イ ソプロピルアミノコプロポキシ）アセトフェノンオキシムが固体、融点１９４〜 １９５℃、として得られた。

例　９０ ３−アリル−４−（３−ＣＮ−イソプロピルアミノコ特表千６−５ｕ２５９（２ ３） プロポキシ）アセトフェノンの代りに３−アリル−多−（３−［Ｎ−イソプロピ ルアミノコプロポキシ）ブチロフェノンを使用することにより例８８に記載され た方法を繰り返すことによって、３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルア ミノコプロポキシ）ブチロフェノンＯ−メチルオキシムが固体、融点１３２〜１ ３４℃、として得られた。

例　９１ ３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アセトフェノ ンの代りに３−アリル−４−（３−（Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）ブ チロフェノンを使用することにより例８８に記載された方法を繰り返すことによ って、３−アリル−４−（３−４Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）ブチロ フェノンオキシムが固体、融点１６６〜１６８℃、として得られた。

例　９２ ３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）ブチロフェノ ン及び塩酸エトキシアミンを使用することにより例８８に記載された方法を繰り 返すことによって、３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポ キシ）ブチロフェノン。

−エチルオキシムが固体、融点１２４〜１２６℃、として得られた。

例　９３ ３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロとルアミ！コブロポキシ）ベンズアルデ ヒド及び塩酸メトキシアミンを使用することにより例８８に記載された方法を繰 り返すことによって、３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロ ポキシ）ベンゾフェノンＱ−メチルオキシム　ヒドロクロリドが固体、融点１２ ３．１’Ｃ１として得られた。３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミ ノコプロポキシ）ベンズアルデヒドの製造は、下記の例９７に記載されている。

例　９４ イソプロピルアミン（１，５ｍ１）をプロパン−１−オール（８ｍｌ）中の３− アリル−４−（３−ブロモプロポキシ）トリフルオロメチルアセトアニリド（４ ５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に添加した１反応混合物を１６時間加熱還流した０反応 混合物をｍ囲温度に冷却し、かつ蒸発によりプロパン−１−オールを除去するこ とによって油状物が得られ、核油状物をエーテル（２５ｍ　ｌ　）でほぐすこと によって固体が得られた。

該物質をプロパン−２−オールから再結晶することによって３−アリル−４−（ ３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アニリン　ヒドロプロミド（２８ ３ｍｇ）が固体、融点１６９〜１７０℃、微量成分分析、測定値 として得られた。

出発化合物であるブロモ化合物（融点７８〜７９℃）は、４−トリフルオロメチ ルアセトアミド−２−アリルフェノール（融点１３０〜１）と１，３−ジブロモ プロパンとの圧応による、例１に記載された方法で得られた。４−トリフルオロ メチルアセトアミド−２−アリルフェノールは、例１に記載された４−７セトア ミドー２−アリルフェノールの製法を用いることによって、４−トリフルオロメ チルアセトアミドフェノールから得られた。

例　９５ 無水エタノール（３０ｍｌ）中の３−アリル−４−トアニ！Ｊ　ト（７７０ｍｇ ）の溶液を１０％パラジウム−炭触媒によって大気圧で３時間で水素化した。触 媒を濾過によって除去し、がっ濾液を蒸発させた。残留物をプロパン−２−オー ル（５ｍ　ｌ　）中に溶解した。

飽和エーテル塩化水素を添加し、がっ沈殿した固体がプロパン−２−オールとジ エチルエーテルの混合物がら結晶化することによって３−ｎ−プロピル−４−（ ３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アセトアニリドヒドロクロリド（ ５１２ｍｇ）が固体、融点１７２〜５℃：微量成分分析、測定値：として得られ た。

例　９６ １−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−プロプ−１−エニル）ベンゼンをイ ソプロピルアミンで処理することによって例１に記載の方法を繰り返すことによ ってＮ−イソプロピル−３−（２−プロプ−１−エニルフェノキシ）プロピルア ミンが固体、融点１０７〜１０９℃、として得られた。

出発物質として使用される１−（３−ブロモプロピルオキシ）−２−（２−プロ プ−１−エニル）ベンゼンは、次のとおりにしＣ得られた。

エタノール（１ｌ　）中の２−アリル−３′−ブロモプロポキシベンゼン（２， ０４ｇ）と塩化ロジウム（ｌｏｏｍｇ）の混合物を２．５時間加熱還流した。

混合物を周囲温度に冷却し、かつエタノールを蒸発によって除去した。水（３０ ０ｍｌ）を添加し、かつ得られた懸濁液をエーテルで抽出した。エーテル抽出物 を飽和塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、かつ蒸発させることによって２− Ｅ−プロペン−１−イル−３′−ブロモプロポキシベンゼン（１，２０ｇ）が無 色の油状物： として得られた。

２−アリル−３′−ブロモプロポキシベンゼンは、例１に記載の常法を用いるこ とによって、２−アリルフェノール及び１，３−ジブロモプロパンから得られた 。

例　９７ １モルの塩酸水溶液（２ｍ　ｌ　）を３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピ ルアミノコプロポキシ）ベンズアルデヒド、２−（１，３−ジオキサン）アセタ ール（２００ｍ　ｇ　）に添加し、かつ周囲温度で１６時間撹拌した９反応混合 物を蒸発させ、かつ残留物を、溶離剤としての酢酸エチル／メタノール／アンモ ニアの９０二８：２（ｖ／ｖ／ｖ）混合物（密度＝０．８８ｇ／ｃｍ３）を使用 するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５）でのフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。得られた粗製物をエタノール中に溶解 し、飽和エタノール塩化水素溶液で酸性化しかつ蒸発させることによって残留物 が得られ、該残留物を酢酸エチルから結晶化することによって３−アリル−４− （３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）ペンズアルデヒドヒドロゲンク ロリド（１３３ｍｇ）が固体、融点１０９．１℃；微量成分分析、測定値：Ｃ， ６２，６；　Ｈ，８，２ｉ　Ｎ。

４．６χ”１６’２３”２゜ＨＣＩ　０．５Ｈ２０，Ｃ，６２，６ｉ　Ｈ，Ｌｌ ｉ　Ｎ、　４．６χｉ　ＮＭｌｔ（［ＣＤ３］２Ｓｏ）：１．４−１．６（６Ｈ ，ｄ）、　１．７−２．０（２Ｈ，ｍ）、　３．２−３．５（３Ｈ，ｍ）、　３ ．８−４．３（２Ｈ，ｍ）。

４．９−５．１（２Ｈ，ｍ）、　５．８−６．１（ＬＨ，＋ｘ）、　６．９−７ ．０（ＬＨ，ｄ）、７．６５−７．８（２Ｈ，ｍ）。

９．４−９．８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）及び９．８５（ＬＨ，ｓ）Ｈｍ／ｚ　２６２ （Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用される３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコ プロポキシ）ベンズアルデヒド、２−　（１，３−ジオキサン）アセタールは、 次のとおりにして得られた。

１．３−ジブロモプロパン（１５，７６ｍ１）及び炭酸カリウム（４，６９ｇ） をアセトン中の３−アリル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）の溶液に 添加し、かつ反応混合物を１６時間加熱還流した。

反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物を 、溶離剤としての酢酸エチル／ヘキサンの１０：９０（ｖ／ｖ）混合物を使用す るシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５　）でのフラツーシュカ ラムクロマトグラフイーにより精製することによって３−アリル−４−（３−ブ ロモプロポキシ）ベンズアルデヒド（４，８６ｇ）が油状物として得られ、該波 状物は徐々に固化した。

７．１５−７．２５（ＬＨ，ｄ）、　７．７（ＬＨ，ｄ）、　７．７５−７．８ ５（正＋ｑ）及び９．８５（ＬＨ，ｓ）。

出発物質である３−アリル４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、例１に記載され た４−アセトアミド−２−アリルフェノールの製法を用いることによって、４− ヒドロキシベンズアルデヒドから得られた。

例　９８ シアン酸カリウム（４４ｍ　ｇ　）を水（５ｍ　ｌ　）中の３−ベンジル−４− （３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アニリンジヒドロクロリド（２ ２２ｍｇ）の撹拌溶液に添加した０反応混合物を２時間撹拌し、かつ得られた沈 殿物を濾過によって集めた。集められた固体を、溶離剤としてのジクロロメタン ／エタノール／アンモニアの９０　＋　ｌ　Ｏ：　１　（ｖ／ｖ／ｖ）混合物（ 密度ｍｏ、８８　ｇ／ｃｍ３）を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎ ｏ、　９３８５　）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製するこ とによって残留物が得られ、該残留物を飽和メタノール塩化水素溶液中に溶解し た。溶液を蒸発させることによって固体が得られ、該固体をエタノールから結晶 化することによって３−ベンジル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロ ポキシ）フェニル尿素ヒドロクロリドが白色の固体（５８２ｍｇ）、融点２０４ ．７℃、微量成分分析、測定値： Ｃ，６３，６ｉ　Ｈ。

として得られた。

特表千６−５１１２５９　（２５） 例　９９ ２モルの水酸化ナトリウム水溶液（ｌｏｍｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）中 の３−ベンジル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）プロパニ リド（１ｇ）の溶液に添加した。得られた混合物を１８時間加熱還流した。混合 物を周囲温度番二冷却し、エタノールを蒸発によって除去した。水（２００ｍｌ ）を添加し、かつ得られた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍ　ｌ　Ｘ　３　）で抽 出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水（１００ｍｌＸ２）で洗浄し、乾 燥しくＭｇ５Ｏ４）、かつ蒸発させることをこよって油状物力で得られ、核油状 物を放置することによって結晶イヒさせて、３−ベンジル−４−（３−［Ｎ−イ ソプロピルアミノコプロポキシ）アニリン（５５０ｍｇ）力で固体、融点４１． １’Ｃ；微量成分分析、測定値： として得られた。

例　ｌ　０Ｏ ４−アセトアミド−２，６−ジクロロフェノールの上記製法を用いることによっ て３−ベンジル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）アニリン を無水酢酸で処理することによって３−ベンジル−４−（３−［Ｎ−イソプロピ ルアミノコプロポキシ）アセトアニリドが固体、融点２０２．５℃、として得ら れた。

例　１　厘 水素化ナトリウム（５１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のＮ、Ｎ−ジ メチル−３−［４−ブトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プ ロピルアミン（３３０ｍｇ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で温度Ｏ℃で５分間 にわたって少量ずつ添加した０反応混合物を２５℃に加熱し、かつさらに０゜５ 時間撹拌した０反応混合物を０℃に冷却し、かつヨウ化メチル（０，４ｍ　ｌ　 ）を添加した０反応混合物を２５℃に加熱し、かつ反応混合物をさらに１５時間 撹拌した０反応混合物を水（１５ｍｌ）中に注入し、かつ酢酸エチル（１５ｍｌ Ｘ４）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（ｌｏｍｌ）で洗浄し、乾燥 しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、かつ蒸発させることによって黄色の油状物が得られ た。核油状物を、溶離剤としての酢酸エチル、ヘキサン及びトリエチルアミンの ７５　：　２５　：０．２混合物を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　 Ｎｏ、　９３８５）でのフラッシュカラムクロマトグラフィー１二よって１１Ｉ 製することによってＮ、Ｎ−ジメチル−３−［４−ブトキシ−２−（３−メトキ シプロピル）フェノキシ］プロピルアミンが黄色の油状物（７０ｍｇ）２、聞Ｒ として得られた。出発物質として使用されるＮ、Ｎ−ジメチル−３−［４−ブト キシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］プロピルアミンは、次のと おりにして得られた。

テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のＮ、Ｎ−ジメチル−３−（２−アリル−４− ブトキシフェノキシ）プロピルアミン（１，８ｇ）の溶液をボランテトラヒドロ フラン複合体（１モル、１２．４ｍ１）の溶液にアルゴン雰囲気下で温度０℃で ３分間で滴加した０反応混合物を０℃で３時間撹拌した。エタノール（ｌｏｍｌ ）を反応混合物に添加し、引き続き、６Ｎの水酸化ナトリウム及び過酸化水素ナ トリウムの水溶液（３０％、１２ｍ１）を添加した。さらに混合物を５０℃に１ ．５時間で加熱した０反応混合物を周囲温度（こ冷却し、酢酸エチルで抽出し、 酢酸エチル抽出物を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、かつ蒸発させた。残留物を 、溶離剤としての酢酸エチル、ヘキサン及びトリエチルアミンの４０：６０：０ ．２混合物を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、９３８５）での フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することによって油状物が得 られた。該油状物をエーテル中に溶解し、かつ過剰量のエーテル塩化水素を結晶 化が始まるまで添加した。

固体を濾過によって集め、かつ乾燥させることによってＮ、Ｎ−ジメチル−３− ［４−ブトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシュプロピルアミン が白色の固体（６０ｍｇ）、融点１１８℃；微量成分分析、測定値： ０．９５（３Ｈ，ｔ）、　１．４５（２Ｈ，＋＋＋）、　１．７（４）！、ｎ） 、　２．２（２Ｈ，ｍ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ）、　２．W９（６Ｈ，ｓ）。

３．３５（２Ｈ，ｔ）、　３．５５（２Ｈ，ｔ）、　３．９（２Ｈ，ｔ）、　４ ．０２（２Ｍ、ｔ）、　６ｊ２（２Ｈ，ｍ）及び’６．８２（ＩＨ，ｓ）；　ｍ ／ｚ　３１０（Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発化合物として使用されるＮ、Ｎ−ジメチル−３−（２−アリル−４−ブトキ シフェノキシ）プロピルアミンは、例１０２に記載されているとおりして得られ た： 例　１０２ 水素化ナトリウム（１０６ｍｇ）をトルエン（４０ｍｌ）中の２−アリル−４− ブトキシフェノール（５００ｍｇ）の溶液に添加した０反応混合物を加熱還流し た。トルエン（２０ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピルクロリド（４３７ｍ ｇ）の溶液を還流反応混合物に添加し、かつ加熱をさらに８時間続行した。

反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させかつ残留物を水（１０ｍｌ）中に溶解 した。得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍｌｘ４）で抽出した。酢酸エチル抽出 物を合わせ、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、かつ蒸発させることによって油状 物が得られ、さらに該油状物を、溶離剤としての酢酸エチル、ヘキサン及びトリ エチルアミンの５０　：　５０　：　０．１混合物を使用するシリカゲル（Ｍｅ ｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５　）でノフラッシュカラムクロマトグラフイ ーによって精製することによってＮ。

Ｎ−ジメチル−３−（２−アリル−４−ブトキシフェノキシ）プロピルアミンが 黄色の固体（５５６ｍｇ）；微量成分分析、測定値： ＋Ｃ，７４，５ｉ　Ｈ，１０，２ｉ　Ｎ、　４．８χ２．３Ｂ（２Ｈ，ｔ）、　 ３．２７（２Ｈ，ｄ）、　３．８８（４Ｈ，ｍ）、　５．２（２Ｈ，ｍ）、　５ ．９２（ＩＨ，ｍ）、　６．７（QＨ，ｍ） として得られた。

例　１０３ パラジウム−炭触媒（１０％ｗ　／　ｗ、８０ｍｇ）を使用することによって、 エタノール（１５ｍｌ）中のＮ−イソプロピル−３−（２−アリル−４−ブトキ シフェノキシ）プロピルアミン（４０４ｍｇ）の溶液を周囲温度及び周囲圧力で ８時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、かつ濾液を蒸発させることによ って黄色の油状物が得られた。核油状物を、溶離剤としての酢酸エチル、ヘキサ ン及びトリエチルアミンの７０：３０：１混合物を使用するシリカゲル（Ｍａｒ ｃｋ　ＡｒｔＮｏ、９３８５）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ て精製することによって油状物が得られた。核油状物をエーテル中に溶解し、か つ過剰量のエーテル塩化水素を結晶化が始まるまで添加した。固体を濾過によっ て集め、かつ酢酸エチルから再結晶することによってＮ−イソプロピル−３−（ ４−ブトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルアミン（２７１ｍｇ）が白色 の固体、融点１０２　１０３℃；微量成分分析、測定値： １．２８（６Ｈ，ｄ）、　４．５２（６Ｈ，ｍ）、　２．１２（２）１．ｍ）、 　２．５（２Ｈ，ｍ）、　３．０４（２Ｈ，ｍ）、　３．３iＩＨ，ｍ）。

３．８８（２Ｈ，ｔ）、　４．０（２Ｈ，ｔ）、　６．７（２Ｈ，ｔ）及び６． ８５／ＩＨ，ｄ）：　ｍ／ｚ　３０８　（Ｈ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用されるＮ−イソプロピル−３−（２−アリル−４−ブトキシ フェノキシ）プロピルアミンは、例２２に記載されたとおりにして得られた。

例　１０４ エーテル（２５ｍ　ｌ　）中の塩化アルミニウム（７゜９５ｇ）の懸濁液をエー テル（４５ｍｌ）中の塩化アルミニウムリチウム（２，０２ｇ）の撹拌懸濁液に 添加した。さらにエーテル（７５ｍｌ）中の３−（４−クロロフェノキシ）プロ ピオニトリル（１０，４ｇ）の溶液を撹拌懸濁液に滴下方法によって０．５時間 で添加した。添加中に反応混合物を還流させ、かつ添加終了後にさらに０．７５ 時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を冷却された反応混合物に徐々に添加し、かつ引 き続き、水酸化ナトリウム溶液（０，００１モル、１０ｍ１）を添加した。得ら れた沈殿物を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ相分離紙（ｐｈａｓ ｅ　ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ　ｐａｐｅｒ）を使用することによって濾液を乾燥さ せかつ蒸発させることによって３−（４−クロロフェノキシ）プロピルアミンが 油状物（７，５ｇ）として得られた。

エーテル塩化水素溶液を用いた核油状物の処理によって固体が得られ、該固体を エタノールから再結晶することによって３−（４−クロロフェノキシ）プロピル アミンの塩化水素塩が固体（１，６ｇ）　、融点１８２℃；微量成分分析、測定 値二 、　Ｃ，４Ｂ、５ｉ　Ｈ，５，９ｉ　Ｎ、　６．３．　Ｃ１３１，６χｉ　Ｃ９ Ｈ１２ＯＮＣＩ−ＭＣＩ計算値：　Ｃ，４８，６；　Ｈ，ｓ、９ＨＮ、　６．３ ｉ　Ｃ１，３２−０χ。

として得られた。

出発物質は、次のとおりにして得られた：ｐ−クロロフェノール（２５ｇ）、ア クリロニトリル（３０ｍ　ｌ　）及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ シドの溶液（メタノール中の４０重量％溶液８ｍ１）の混合物を週末中加熱還流 した０反応混合物を水に注入し、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物 を乾燥しかつ蒸発させることによって３−（４−クロロフェノキシ）プロピオニ トリルが得られた。

例　１０５ エタノール（４０ｍｌ）中のＮ−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロ ビルコツタルイミド（３゜８７ｇ）とヒドラジン水化物（０，５５ｇ）の混合物 を３時間加熱還流した０反応混合物を冷却し、濾過しかつ濾液を蒸発させた。水 酸化ナトリウム溶液（２モル、２ｍ１）を残留物に添加し、水性混合物を酢酸エ チルで抽出し、かつ酢酸エチル抽出物を乾燥した。冷却された反応混合物の濾過 によって集められた固体を水酸化ナトリウム溶液（２モル、２０ｍ１）中で＠濁 し、かつ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、濾液から誘導され た乾燥酢酸エチルと合わせ、かつ合わされた抽出物を蒸発させることによって３ −（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピルアミンが固体（１，５ｇ）、融点 １１５℃、として得られた。

出発物貿は、次のとおりにして得られた。

ｐ−ベンジルオキシフェノール（ｌｏｇ）を無水ジメチルホルムアミド（１００ ｍｌ）中の水素化ナトリウム（予め洗浄して油を除去される５０％の油懸濁液２ ．６４ｇ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。

反応混合物を４０℃で１５時間加熱した。さらに、無特表千６−５１１２５９　 （２７） 水ジメチルホルムアミド（５０ｍ　ｌ　）中のＮ−（３−ブロモプロピル）フタ ルイミド（１４，７ｇ）の溶液を撹拌混合物に滴下方法で添加した０反応混合物 を周囲温度で一晩中撹拌した。さらに反応混合物を氷冷された水に注入し、かつ 得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。エチル抽出物相を分離し、かつ濾 過することによって固体が得られ、該固体を酢酸エチルから再結晶した。この固 体を濾液の乾燥及び蒸発後に得られた固体と合わせた。このようにしてＮ−［３ −（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロビルコツタルイミド（１２，６ｇ）、 融点１４４〜１４５℃、が得られた。

例　１０６ アルゴン雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（３−Ｎ−イソ プロピルアミノプロポキシ）−５−ブトキシベンズアルデヒド（１５０ｍ　ｇ、 ０．５ｍモル）の溶液をジエチルエーテル（３モル、１０ｍ１）中の臭化フェニ ルマグネシウムの撹拌溶液に１０℃未満の温度で滴加した。反応混合物を周囲温 度で一晩中撹拌した０反応混合物を水冷塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に 添加した。溶液を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２）で抽出し、酢酸エチル抽出物を合 わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としての塩化 メチレン中のメタノールＯ〜２０％の勾起を使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　 ７７３６）でのクロマトグラフィーにより精製することによって２−（α−ヒド ロキシベンジル）−４−ブトキシ−１−（３−イソプロピルアミノプロポキシ） ベンゼンが固体（２０ｍｇ）、融点１１７．５℃、として得られた。

例　１０７ 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコ プロポキシ）−５−ブトキシベンズアルデヒド（１５０ｍｇ）の溶液をテトラヒ ドロフラン（３モル、１０ｍ１）中の臭化エチルマグネシウムの撹拌溶液にアル ゴン雰囲気下で１０℃未満の温度で滴加した０反応混合物を周囲温度で一晩中撹 拌した０反応混合物を水冷塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に添加した。溶 液を酢酸エチル（２５ｍｌｘ２）で抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥し く　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ）　、かつ蒸発させた。残留物を過剰量の無水飽和メタノ ール塩化水素溶液で処理し、かつトルエン／ヘキサンの混合物から結晶化するこ とによってＮ−イソプロピル−３−（４−ブトキシ−２−〔ヒドロキシプロピル ］フェノキシ）プロピルアミン　ヒドロクロリドが固体（８０ｍｇ）、融点１０ ４．２℃、として得られた。

例　１０８ 硼水素化ナトリウム（６０ｍｇ）をメタノール（２０ｍ　ｌ　）及び重炭酸ナト リウム（１０ｍｌ）中の２−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノコプロポキシ）− ５−ブトキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）の撹拌溶液に１５分間で少量ずつ 添加した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、有機相を分離し、乾 燥Ｌ　（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、かつ蒸発させることによって２−（３−［Ｎ− イソプロピルアミノコプロポキシ）−５−ブトキシベンジルアルコール（７０ｍ ｇ）、融点１１７．８℃が得られた。

例　１０９ エタノール（３，０ｍ１）中のフェニルボロン酸（０，３６ｇ）の溶液を２モル の炭酸ナトリウム水溶液（４，０ｍ１）とトルエン（６，５ｍ１）中のＮ−イソ プロピル−３−（３−ブロモフェノキシ）プロピルアミン（１，０ｍｇ）とテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液にア ルゴン雰囲気下で添加した。混合物を１８時間加熱還流し、さらに周囲温度に冷 却した０反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２モルの水酸化ナトリウム水溶液で 洗浄し、かつ有機相を蒸発させることによって°固体が得られた。固体を高温エ タノール中に溶解し、該溶液を濾過し、かつ濾液を蒸発させることによって残留 物が得られ、該残留物を、溶離剤として先ず酢酸エチルを使用し、引き続き、酢 酸エチル７１％のトリエチルアミンを使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　６０Ｈ ，＾ｒｔ　Ｎｏ、　７７３６）での乾式−フラッシュヵラムクロマトグラフイー によって精製した。このようにして油状物が得られ、核油状物をエーテル塩化水 素で処理することによって固体が得られ、該固体をイソプロピルアルコールから 再結晶することによってＮ−イソプロピル−３−（３−フェニルフェノキシ）プ ロビルアミンヒドロゲンクロリド（０，２６ｇ）が固体、融点１４７〜１４９℃ ；微量成分分析、測定値： ３．３０（ＬＭ、０１）、　４．１８（２Ｈ，ｔ）、　６．９６（ＬＨ，ｄ　ｏ ｆ　ｄ）、　７．２４（２Ｈ，ｄのｄ）。

７．３１−７．５２（４Ｈ，＋ｎ）、　７．６７（２Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｄ）及び９ ．０７（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）Ｂ　ｍ／ｚ　２７０（Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用されるＮ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェノキシ）プ ロピルアミンは、例１に記載された方法を用いることによって３−ブロモフェノ ール及び１．３−ジブロモプロパンから得られた。

例　１１０ ２−メチルフェニルボロン酸（０，４２ｇ）を２モルの炭酸ナトリウム水溶液（ ８，４ｍ　ｌ　）とジメトキシエタン（５ｍ　ｌ　）中のＮ−イソプロピル−３ −（４−ブロモフェノキシ）プロピルアミン（１，０ｇ）とテトラキストリフェ ニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を８０℃に １８時間加熱し、周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルで金沢した６反応混合物を 希薄水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、かつ蒸発さ せた。

残苗物を、メタノールとジクロロメタンの５：９５ｖ／Ｖ混合物を使用するシリ カゲル（Ｍｅｒｃｋ　６０Ｈ，Ａｒｔ　Ｎｏ、７７３６）での乾式−フラッシュ カラムクロマトグラフィーにより精製することによって油状物が得られた。核油 状物をエーテル塩化水素で処理することによって固体が得られ、該固体をイソプ ロピルアルコールから再結晶することによってＮ−イソプロピル−３−［４−（ ２−メチルフェニル）フェノキシ］ブロビルアミンヒドロゲンクロリド（０，３ ８ｇ）が固体、融点１５７〜１５８℃；微量成分分析、測定値：Ｃ，７１，６ｉ 　Ｈシ８．２ｉ　Ｎ、　４．４ｉ　Ｃ１，Ｌｏ、８χｉ　Ｃ１９Ｈ２５Ｎｏ、　 ＭＣＩ計算値：　Ｃ，７１，３；として得られた。

２−メチルフェニルボロン酸は、次のとおりにして得られた： 無水テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中の２−ブロモトルエン（１，０ｇ） の溶液をアルゴン雰囲気下で一７０℃に冷却した。ペンタン（１，７モル、７． ６ｍ１）中のｔ−ブチルリチウムの溶液を混合物に滴加し、この場合、温度を一 ６０℃未満に維持した０反応混合物を一７０℃で０．５時間撹拌した。硼酸トリ メチル（０，７３ｍ　ｌ　）を添加し、かつ該混合物を周囲温度に加熱した。混 合物を２モルの塩酸水溶液と氷の混合物に注ぎ、かつ該混合物を酢酸エチルで抽 出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）、かつ 蒸発させることによって２−メチルフェニルボロン酸が白色の固体（０，４８ｇ ）として得られ、該固体はさらなる精製なしで使用された。

例　１１１ ベンジル−４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロとルアミノ）プロポキシ］ペ ンゾエートヒドロゲンクロリド（３００ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２０ ｍｌ）及びパラジウム−炭触媒（１０％ｗ　／　ｗ、３０ｍｇ）の混合物を周囲 温度及び周囲圧力で１６時間水素化した。さらにエタノールを、溶解された沈殿 生成物に添加し、かつさらに該混合物を濾過することによって無機物質を除去し た。濾液を蒸発させることによって４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル アミノ）プロポキシ］安息香酸ヒドロゲンクロリドが固体（１７２ｍｇ）、融点 １６７．８℃；微量成分分析、測定値ニ ア、８５−７．９５（２）ｆ、ｄ）及び１０．５−１０．８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ；　ｍ／ｚ　２５２　（Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用されるベンジル−４−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピ ルアミノ）プロポキシ］ベンゾエートは、例５ｏに記載されたとおりにして得ら れた。

例１１２ パラジウム−炭触媒（１０％ｗ　／　ｗ、３０ｍｇ）を使用することによってエ タノール中のＮ−イソプロピル−３−（２−アリルフェノキシ）プロピルアミン ヒドロプロミド（３１３ｍｇ）の溶液を周囲温度及び周囲圧力で３時間水素化し た。触媒を濾過によって除去し、かっ濾液を蒸発させることによって固体が得ら れ、該固体をプロパン−２−オールとジエチルエーテルの混合物から結晶させる ことによってＮ−イクブロビル−３−（２−プロピルフェノキシ）プロビルアミ ンヒドロゲンプロミドが無色の固体（２０４ｍ　ｇ　）、融点８９〜９０℃、微 量成分分析、測定値：Ｃ１ ２，５１（２Ｈ，ｍ）、　３．１０（２Ｍ、ｔ）、　３．３１（ＬＨ，ｎ）、　 ４．０５（２Ｍ、ｔ）、　６．９０（２Ｈ，ｎａ）、　７−P３（ＬＨ，ｏｎ） 及び８．４６（２Ｂ、＋＋＋）；　ｍ／ｚ　２３６（Ｍ＋Ｈ）。

として得られた。

出発物質として使用されるＮ−イソプロピル−３−（２−アリルフェノキシ）プ ロピルアミンは、例４に記載されたとおりにして得られた。

例１１３〜１１４ イソプロピルアミンの代りにアリルアミンを使用することにより例１に記載され た方法を繰り返すことによって、Ｒ１！Ｈ，Ｒ２＝アリル、Ｙ３−Ｙ５＝Ｙ６＝ Ｈである式３で示される次の生成物が得られた：ｆｆ１ｌ　ｙ！−一−１．−− −−−−−−濃Ａ二二４塩 １１３　アリ＃　ＨｅＣ０ＮＨＲ１１ｌｒ　１０７．７１１４　アリ、１１／　 ＭｅＣＯオキサトド　２０８−２０９例　１１５ 適当なフェノキシプロピルクロリド中間体の反応をヨウ化カリウムの存在下でイ ソプロピルアミンで５日間処理したことを除外して、１．３−ジブロモプロパン の代りに１−ブロモ−２−クロロ−３−メチルプロパンを使用することによって 例１に記載された方法を繰り返した。このようにして３−アリル−４−［３−（ Ｎ−イソプロピルアミノ）−２−メチルプロポキシ］アセトアニリド、微量成分 分析、測定値：１．９７（３Ｈ，ｓ）、　２．５５−２．７６（３Ｍ、ｍ）、　 ３．２８（２１（、ｄ）、　３．Ｊ３４（２Ｈ，ｍ）、　４．９６−５．１O（ ２Ｈ，ｏ＋）。

５．９１（１１（、ｎ＋）、　６．８５（ＬＨ，ｄ）、　７．２６（ＩＨ，ｄ） 、　７．３９（ＬＨ，ｄのｄ）及び９．６７（ＬＨ，ｓ）；−ｒＬ／ｚ　３０５ （Ｍ＋）ｌ）。

が得られた。

例　１１６ １．３−ジブロモプロパンの代りに１．３−ジブロモブタンを使用することによ って例１に記載された方法を繰り返した。このようにして３−アリル−４−［Ｌ −（Ｎ−イソプロとルアミノ）−３−メチルプロポキシ］アセトアニリドと３− アリル−４−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ］アセ トアニリドの混合物が得られた。これらの異性体を、溶離剤としてのメタノール ／ジクロロメタン／トリエチルアミンの５：９５：１混合物を使用するシリカゲ ル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　Ｎｏ、　９３８５　）でのフラッシュカラムクロマト グラフィーによって分離することによって３−アリル−４−［３−（Ｎ−イソプ ロピルアミノ）−３−メチルプロポキシ］アセトアニリドが固体、融点７４〜７ ５．５℃： ＱＲ［（ＣＤ３）２５０］　：　Ｏ−９８（９Ｈｒ＋ｎ）ｔ　ｌ　、７２　（２ Ｈｒｍ）ｐｌ、９７（３Ｈ，ｓ）、　２．８８（２Ｈ，ｍ）、　３．２９（２Ｈ ，ｄ）、　３．９９（２１，ａ＋）、　４．９７−５．１０（２Ｈ，ｍj。

Ｈ，９，３；　Ｎ、　９．１；　ｒｎ／ｚ　３０５（Ｍ＋Ｈ）として得られ、か つ３−アリル−４−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−メチルプロポキシ ］アセトアニリドが油状物： ４．４８（ＩＨ，ｍ）、　４．９７−５．１１（２Ｈ，ｍ）、　５．９１（ＬＨ ，ｍ）、　６．９０（ＬＨ，ｄ）、　７＋２７（ＩＨ，ｄ）B として得られた。

例　１１７ ２−アリル−４−ブトキシフェノールの代りに２−フェニルフェノールを使用す ることによって例１０２に記載された方法を繰り返すことによってＮ、Ｎ−ジ　 、メチル−３−（２−フェニルフェノキシ）プロピルアミンが得られ、該化合物 を塩化水素塩に変換することによフて固体、融点５３〜５４℃、が得られた。

例　１１８〜１１９ 適当なアミンを使用することによって例１に記載された方法を繰り返すことによ って、Ｙ３＝Ｙ５≠ｙ６＝Ｈである式３で示される次の化合物が得られたニーー 瀝星−一」Ｌ−一と−ｆｉ　ｌ！、ａヱ工１１８　ピロリツノ　アリル　ＭａＣ ＯＮＨ遊離塩基　９３−９４１１９　モルホリノ　アリル　ＭｅＣＯＮ）ｌ　遊 離塩基　９０−９１例　１２１ エタノール中のＮ、Ｎ−ジメチル−３−（３−ベンジルオキシフェノキシ）プロ ピルアミン（０，７ｇ）の溶液をエーテル塩化水素溶液で処理し、かつ該混合物 をＰ　ｄ／Ｃ（０，２５ｇ、５％ｗ　／　Ｗ　）の存在下で２時間水素化した。

触媒を濾過によって除去し、がっ濾液を蒸発させた。残晋物をエタノールとエー テルの混合物から結晶させることによってＮ、Ｎ−ジエチル−３−（３−ヒドロ キシフェノキシ）プロピルアミン（０，４ｇ）　、ｍ／ｚ　２２３、が得られた 。

出発物質として使用されるＮ、Ｎ−ジエチル−３−（３−ベンジルオキシフェノ キシ）プロピルアミンは、２−アリル−４−ブトキシフェノールの代りに３−ベ ンジルオキシフェノールを使用したことを除外して例１０２に記載された方法を 用いることによって得られた。

例　１２２〜１２３ イソプロピルアミンの代りに式１の適当なフェノール及びアンモニアを使用する ことにより例１に記載の方法を繰り返すことによって、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｙ３＝ ’ｙ１５．．　’ｙａ−Ｈである式３で示される次の化合物が得ちれた： １２２　ＨＢｕＯＨＣＩ　１９７−１９８１２３　アリル　ＨＨＣＩ　１０６− １０７例　１２４ 治療的もしくは予防的使用への本発明による化合物の提供に適当である、実例と なる投与形態には、次の錠剤配合物及びカプセル配合物が含まれ、該配合物は、 製剤の分野で十分公知である常法で得ることができ、かつヒトへの治療的もしく は予防的使用に適当である： （ａ）錠剤！ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ串　１．０ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　９３．２５クロスカルメロースナトリウム （Ｃｒｏｓｃａｒ＋ｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）　４．０コーンスターチペ ースト （５％ｗ／ｖ水性ペースト）　’　０．７５ステアリン酸マグネシウム　１．０ （ｂ）錠剤Ｉ＋ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ傘　５゜ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　６ ．０コーンスターチ　１５．０ ポリビニルピロリドン （５％ｗ／ｖ水性ペースト）　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （ｃ）錠剤ＩＩ＋ ｍｇ／錠剤 化合物Ｚ　＊　１００ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　１８２．７５クロスカルメロースナトリウム　１ ２．０コーンスターチペースト （５％ｗ／ｖ水性ペースト’）　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （ｄ）カプセル ｍ　ｇ　／カプセル 化合物Ｚ＊　１０ ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　４８８．５ステアリン酸マグネシウム　１．５ 註 傘有効成分化合物Ｚは、式Ｉの化合物もしくは該化合物の塩であり、例えば、前 記の例のいずれかに記載された式１の化合物である。

錠剤配合物（ａ）〜（ｂ）は、常法で、例えばセルロースアセテートフタレート で腸溶皮被覆されていてもよい。

化学式 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／１８　 ９４５４−４Ｃ３１／１９　ＡＢＸ　９４５４−４Ｃ ３１／２１５　９４５４−４Ｃ ３１／２７５　ＡＤＮ　９４５４−４Ｃ３１／４０　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２３５／４６　’　７１０６−４Ｈ３１１／２２　７４１９−４Ｈ ３１７／２２　７４１９−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　２０９／４８ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ 、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ。

ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　ハリソン、ピータ−ジョンイギリス国　ニスケイ１０３エヌワ イ　チェシャー　マクレスフイールド　セントオースチル　アヴエニュー　１４ ３ （７２）発明者　マリオン、キース　ブレイクニーイギリス国　ダブリューエイ １６８エイイー　チェシャー　ナツツフォード　アイルズビー　クローズ　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１及びＲ２は水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルキル 、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）ア ルキル及び（２−１０Ｃ）アルケニルから独立的に選択されているか；又はＲ１ 及びＲ２は一緒に基−ＤＺＢ−（基中Ｄ及びＢはエチレン及びトリメチレンから 独立的に選択されており、ＺはＤとＢとの間の直接結合、又はオキシ、チオ、メ チレン、エチリデン又はイソプロピリデン結合又は式＝ＮＲ３（式中Ｒ３は水素 、（１−６Ｃ）アルキル、フェニル又はベンジルである）の基である）を定義し 、これによって隣接窒素原子を包含する環を完成し；フェニル環は場合により未 置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ア ミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ニ トロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ イル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、カルバモイル（１ −４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４Ｃ）アルキ ル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル 、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［ （１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、スルファモイル（１−４Ｃ）アルキル 、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ −［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−４Ｃ）アルキル、ウレイド、 Ｎ′−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ′−フェニルウレイド、場合により１ 個以上の二重結合を有する（１−１０Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１− ４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル 、フェニル（１−４Ｃ）アルキルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル 及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基のＯ−（１−６Ｃ）アル キルエーテル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル ］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シ クロアルコキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキ ル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ（１− ４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニ ル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル及びフェ ニル−ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換 基によって置換されており；この際前記の任意の置換基における前記フェニル部 分の１個以上が、場合によりハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ア ルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１ −６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アル カノイルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ 、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１−６ Ｃ）アルキルスルホニルから選択された１個以上の置換基を有していてもよい］ で示される化合物又はその薬剤学的認容性塩を、スクアレンシンターゼの阻害が 所望される疾病又は医学的症状を治療するための薬剤の製造のために使用するこ と。 ２．Ｒ１及びＲ２が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、１−フェニルエチ ル及び２−フェニルエチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、２ −（シクロヘキシル）エチル、アリル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル 及び２−メチル−２−プロペニルから独立的に選択されているか；又は−ＮＲ１ Ｒ２がモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジノであり；Ａは場合に よりメチル及びエチルから選択された１個又は２個の基を有するトリメチレンで あり；かつ フェニル環は場合により未置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、フェニル、フェニルオキシ、 フルオロ、クロロ、ブロモ、イオド、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル 、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、 メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ 、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルエチルプロピルアミノ、Ｎ− メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、カルバモイルメ チル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバ モイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ −エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスル ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、スルファモイルメチル、スルフ ァモイルエチル、Ｎ−メチルスルファモイルメチル、Ｎ−エチルスルファモイル メチル、Ｎ−メチルスルファモイルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメ チル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルメチル、Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ′− エチルウレイド、Ｎ′−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウレイド、Ｎ′ −ブチルウレイド、アリル、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、２−メチ ル−２−プロペニル、２，６−ヘキサジエニル、ゲラニル、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、１− フェニルエチル、２−フェニルエチル、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ホルミル 、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオ ンアミド、イソ−プロピオンアミド、ブチリルアミド、イソ−ブチリルアミド、 Ｎ−アルキルアルカノイルアミノ、Ｎ−エチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルブ チリルアミド、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘ キシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、メチルプロポキシ、エチルエトキシ、メ チルメトキシ、エチルエトキシ、エチルプロポキシ、フェニルメトキシ、フェニ ルエトキシ、フェニルプロポキシ、フェニルブトキシ、メチルチオ、エチルチオ 、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチル スルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル フィミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブ チルスルホニル、α−ヒドロキシベンジルから独立的に選択された１個以上の置 換基によって置換されている、請求項１記載の使用。 ３．フェニル環が場合により未置換であるか又は（２−６Ｃ）アルケニル、ハロ ゲノ、アミノ、シアノ、ウレイド、（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル（１−４ Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル及 びそのオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエー テルから独立的に選択された１個、２個又は３個の置換基を有する、請求項１又 は２記載の使用。 ４．Ｒ１が水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ２がイソプロピル又は（３ −６Ｃ）シクロアルキルであり；Ａは場合により１個又は２個のメチル基を有す るトリメチレンであり；かつフェニル環は場合により未置換であるか又は（２− ６Ｃ）アルケニル、ハロゲノ、アミノ、シアノ、ウレイド（１−６Ｃ）アルキル 、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６）アル カノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び 前記オキシム誘導基の０−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立的に選択され た１個、２個又は３個の置換基を有している、請求項１記載の使用。 ５．Ｒ１が水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ２がイソプロピルであり； Ａがトリメチレンであり；かつフェニル環が次のフェニル部分：２−アリルフェ ニル、２−アリル−４−フルオロフェニル、２−アリル−４−アセトアミドフェ ニル、２−アリル−４−カルバモイルメチルフェニル、２−アリル−４−ブチル アミドフェニル、２−アリル−４−アミノフェニル、２−プロピル−４−アセト アミドフェニル、２−アリル−４−ブチルフェニル及び２−アリル−４−ＭｅＣ （ＮＯＭｅ）フェニルから選択されている、請求項４記載の使用。 ６．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は水素及び（１−６Ｃ）アルキルから独立的に選択されて おり；Ａはトリメチレンであり；かつフェニル環は場合により未置換であるか又 はハロゲノ、場合により１個以上の二重結合を有する（１−６Ｃ）アルキル、（ ２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アル カノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミ ノ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルス ルホニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルキル及びフェ ニル（１−４Ｃ）アルコキシから選択された１個以上の置換基によって置換され ており、この際最後の４個の置換基中のフェニル環は、場合によりハロゲノ、（ １−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１ −６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１ −６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアル キルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルから選択された１ 個以上の置換基を有する］で示される化合物、又はその薬剤学的認容性塩の請求 項１記載の使用。 ７．過コレステリン血症又はアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤を製 造するための、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。 ８．式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２が水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０ Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、及び （２−１０Ｃ）アルケニルから独立的に選択されているか；又はＲ１及びＲ２が 一緒に基−ＤＺＢ−［基中Ｄ及びＢはエチレン及びトリメチレンから独立的に選 択されており、ＺはＤとＢとの間の直接結合であるか、又はオキシ、チオ、メチ レン、エチリデン又はイソプロピリデン結合又は基＝ＮＲ３（基Ｒ３は水素、（ １−６Ｃ）アルキル、フェニル又はベンジルである）である］を定義し、これに よって隣接窒素素子を含む環を完成し； Ａは、場合により１個以上の（１−４Ｃ）アルキル基によって置換されており； かつ フェニル基は、場合により未置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、ヒドロキ シ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１− ６Ｃ）アルキル］アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（ １−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カル バモイル、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカル バモイル（１−４Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバ モイル（１−４Ｃ）アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスル ファモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、スルファ モイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１− ４Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１− ４Ｃ）アルキル、ウレイド、Ｎ′−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ′−フェ ニルウレイド、場合により１個以上の二重結合を有する（１−１０Ｃ）アルキル 、フェニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１− ６Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（ １−６Ｃ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基 のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ− ［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アル コキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）ア ルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（ １−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１ −６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １−６Ｃ）アルキルから独立的に選択された１個以上の置換基によって置換され ており；この際前記の任意の置換基中の前記フェニル部分の１個以上が、場合に よりハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ） アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルア ミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３− ７Ｃ）シクロアルキルオキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニル から選択された１個以上の置換基を有していてもよく；但しＲ１及びＲ２の１つ が水素又はアルキルである場合には、Ｒ１及びＲ２の他のものは水素又はアルキ ルでない、式Ｉの化合物又はその薬剤学的認容性塩。 式１において、Ｒ１が水素、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−１０Ｃ）シクロア ルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４ Ｃ）アルキル及び（２−１０Ｃ）アルケニルから選択されており；かつＲ２はイ ソプロピル又は（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；Ａは場合により１個以上の （１−４Ｃ）アルキル基によって置換されているトリメチレンであり；かつフェ ニル環は、場合により未置換であるか又はハロゲノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（ １−６Ｃ）アルキル、アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ ）アルキル］アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１− ６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモ イル、カルバモイル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモ イル（１−４Ｃ）アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル（１−４Ｃ）アルキル、スルファモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファ モイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、スルファモイ ル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル（１−４Ｃ ）アルキル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル（１−４Ｃ ）アルキル、ウレイド、Ｎ′−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ′−フェニル ウレイド、場合により１個以上の二重結合を有する（１−１０Ｃ）アルキル、フ ェニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ ）アルコキシカルボニル、フェニル（１−４Ｃ）アルキルオキシカルボニル、（ １−６Ｃ）アルカノイル及びこのもののオキシム誘導基及び前記オキシム誘導基 のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ− ［（１−６Ｃ）アルキル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アル コキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、（１−６Ｃ）ア ルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル（ １−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１ −６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（ １−６Ｃ）アルキル及びフェニル−ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから独立的 に選択された１個以上の置換基によって置換されており；この際前記の任意の置 換基中の前記フェニル部分の１個以上が、場合によりハロゲノ、（１−６Ｃ）ア ルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アル コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アル キル］（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルキルオキシ、 （１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルス ルフィニル及び（１−６Ｃ）アルキルスルホニルから選択された１個以上の置換 基を有していてもよく；但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソプロピルであり； Ａが未置換プロピレンであり；かつフェニル環が２−ヘプチルフェニル；２−ク ロロフェニル；２−アセチル−４−プロピオニルフェニル；３，５−ジクロロフ ェニル；４−（３−メトキシフェニル）フェニル；４−ベンジルフェニル；４− フェノキシ；４−ベンジルオキシフェニル；４−ヒドロキシフェニル；又は未置 換フェニル部分である化合物及びＲ１及びＲ２が両方ともイソプロピルでありか つフェニル環が２−フェノキシフェニル又は２−（４−クロロフェノキシ）フェ ニル部分である化合物を除く、式Ｉの化合物又はその薬剤学的認容性塩。 １０．Ｒ１がイソプロピルであり、Ｒ２が水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり 、Ａがトリメチレンであり、かつフェニル環が場合により（２−６Ｃ）アルケニ ル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ、カルバモイル（１−４Ｃ）ア ルキル、（１−６Ｃ）アルキル、式−Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＲｂ（Ｒａ及びＲｂは（ １−６Ｃ）アルキルである）から選択された１個以上の置換基によって置換され ている、請求項９記載の化合物。 １１．Ｎ−イソプロピル−３−（２−アリル−４−フルオロフェノキシ）プロピ ルアミン； Ｎ−イソプロピル−３−（４−アセトアミド−２−アリルフェノキシ）プロピル アミン；Ｎ−イソプロピル−３−（２−アリル−４−カルバモイルメチルフェノ キシ）プロピルアミン；Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−３−（４−アセトアミ ド−２−アリルフェノキシ）プロピルアミン。 Ｎ−シクロペンチル−３−（４−アセトアミド−２−アリルフェノキシ）プロピ ルアミン；Ｎ−シクロブチル−３−（４−アセトアミド−２−アリルフェノキシ ）プロピルアミン；Ｎ−イソプロピル−３−（２−アリル−４−ブチリルアミド フェノキシ）プロピルアミン；Ｎ−イソプロピル−３−（４−アセトアミド−２ −クロロフェノキシ）プロピルアミン；Ｎ−イソプロピル−３−（２−アリル− ４−アミノフェノキシ）プロピルアミン； Ｎ−イソプロピル−３−（４−アセトアミド−２−プロピルフェノキシ）プロピ ルアミン；３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノ］プロポキシ）ブ チロフェノン； ３−アリル−４−（３−［Ｎ−イソプロピルアミノ］プロポキシ）アセトフェノ ンＯ−メチルエーテルオキシム；及び Ｎ−イソプロピル−３−（４−アセトアミド−２−アリルフェノキシ）−１−メ チルプロピルアミンから選択された化合物、又はその薬剤学的認容性塩。 １２．請求項８又は９で定義した式Ｉの化合物の製造方法において、該方法を （ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｘは脱離基であり、フェニル 環は場合により未置換であるか又は請求項８又は９で定義したように置換されて いる］で示される化合物を、式ＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ１及びＲ２は請求項８又は９で定義したようなものである］で示される アミンと反応させる；（ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｚは脱離基である］で示される化合物を、塩基の存在で式ＡｒＯＨ（Ａｒ は場合により未置換であるか又は請求項８又は９で定義したように置換されてい る）で示される適当に置換されたフェノールと反応させる； （ｃ）Ｒ１及びＲ２が両方とも水素である式Ｉの化合物の場合には、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中フェニル環は場合により未置換であるか又は請求項８又は９で定義したよ うに置換されており、Ａ′は場合により１個以上の（１−６Ｃ）アルキル基を有 するエチレンである］で示される化合物を還元する； （ｄ）Ｒ１及びＲ２が両方とも水素である式Ｉの化合物の場合には、式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中フェニル環は場合により前記定義のように置換されている］で示されてい る化合物をヒドラジンで処理する； ことから選択し、その後薬剤学的認容性塩が所望される場合には、式Ｉの化合物 を、生理学的認容性アニオンを生成する酸又は生理学的認容性カチオンを生成す る酸と反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。 １３．請求項８から１１までのいずれか１項で定義したような式Ｉの化合物又は その薬剤学的認容性塩を、薬剤学的認容性希釈剤又はキャリヤーと一緒に含有発 明の詳細な説明