JPS6197274A - 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩 - Google Patents

中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩

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JPS6197274A
JPS6197274A JP60228991A JP22899185A JPS6197274A JP S6197274 A JPS6197274 A JP S6197274A JP 60228991 A JP60228991 A JP 60228991A JP 22899185 A JP22899185 A JP 22899185A JP S6197274 A JPS6197274 A JP S6197274A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢神経系に対して貴重な特性を有するチアジ
アゾール誘導体に関する。また本発明はこの誘導体の製
造方法及びこれを含有する薬剤にも関係する。
よシ正確にいうと本発明の化合物は次の一般式を有する
。
ここでＲはａ）ｌ−５個の炭素原子を有する直鎖若しく
は分校アル中ル基、ｂ）５又は６個の炭素原子を有する
フクロアル中ル基、ｃ）ｌ若しくは２個のハロＰｙ原子
、好ましくは塩素、ｌ若しくは２個の低級アル平ル若し
くは低級アルコ千り基、１若しくは２個の水酸基、ニト
ロ基又はトリフルオロメチル基で置換されていることの
あるフェニル基、ｄ）ビフェニリル基、又は・）α−ナ
フチル基である。
（１）式の化合物が薬理上許容し得る鉱酸又は有機酸と
形成する塩も本発明に含まれる。
本明細書において低級アルキル又は低級アルコ中シ基と
は、１−５個の炭素を有するアルキル又はアルコ中シ基
を意味する。
本発明に類似し良化合物は化学文献に報告されている。
例えば１薬学ジャーナル１第６４−巻。
第７号、１２５０−１２５２頁（１９７５年）には次の
化合物について記載がある。
ここでＲ′はメチル又はエチル基でめ、９．Ｒ。
はトリル、メト千ジフェニル又はニトロフェニル基であ
る。
そしてこの化合物は抗ヒスタミン及び抗コリン作用を有
すると報告されている。
しかし従来の化合物は、本発明化合物が効果を発揮する
中枢神経系にはほとんど作用しないことがわかった。
本発明化合物は、２−ハロゲノ−１ｅ　３−４−チアゾ
アゾールの２位を次の反応式に従って置換することによ
って得られる。
（ＸはＣｔ又はＢｒ） この反応は２つの反応体をエタノール又はｎ−ゲタノー
ルのよりなアルカノール溶媒中で加熱することによって
行う。通常反応中に生ずる水素酸が揮発しないように、
過剰のアミン２を用いる。
もしＸが塩素の場合は、ヨウ化カリウムを一緒にすれば
反応を促進することができる。
化合物（１）は希釈した酸に抽出した後、塩基を遊離す
るため水溶液をアルカリ性する。必要ならば、こうして
単離し次生成物を通常の方法で塩にしてもよい。
＜１）　式においてＲがヒドロキシフェニル又ハシヒド
ロキシフェニル基である化合物は、　（１）式において
Ｒがメトキクフェニル又はジメト中りフェニル基である
化合物を通常の方法例えば濃縮し九臭化水素酸とともに
加熱して、脱メチル化すれば得られる。
ハロゲン化され九出発物質１は公知であ夛。
通常の方法で合成される。即ち化合物１は対応するアミ
ノ化合物を水素酸邪の存在下にジアゾ化又はジアゾニ９
ム塩を分解することＫよりて得られる（１化学報告”第
８９巻、１５３４−１’　５４３頁（１９５６年）及び
１テトラヘドロン”第２４巻、３２０９−３２１７頁（
１９６８年））。
アミノ化合物３は公知であシ、を九既に知られた方法（
′″日本薬学会会報”第７２巻、３７３−３７５頁（１
９５２年）、′化学会会報”（１９４９年）、１１６３
−１１６７頁及び１力ナダ化学ジヤーナル１第３７巻、
１１２１−１１２３頁（１９５９年））で合成でれる。
この方法は酸ＲＣＯＯＨを九は酸塩化物Ｒｏｃｔを対応
するチオセミカルバジドに変え、さらＫこれを硫酸のよ
うな脱水剤で環化するものである。
〔実施例１〕 ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−フェニル−
１，３１４−チアジアゾールニ塩酸塩（（Ｉ）式におい
てＲがＣ６Ｈ５のもの：　ＳＲ９５３１１Ａ　）出発物
質として２−クロロ−５−７エニルー１．３．４−チア
ジアゾールを用いたが、これは１テトラヘドロン”第２
４巻、３２１４頁（１９６８年）に記載の方法に従って
合成した。
２−モルホリノエチルアミン５．２Ｉとヨク化カリウム
０．０１Ｎを、２−クロロ−５−フェニ／Ｉ／　−１，
３１４−チアジアゾール３．９３５Ｉの３０ｒＩＬｌブ
タン−１−オール溶液に加えた。
この混合物を攪拌しながら２時間還流させて加熱し、次
いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶
解させ、この有機溶液を１０’ｌ塩酸溶液で抽出した。
水相に炭酸水素ナトリウムを加えて−８−９のアルカリ
性にし、これを酢酸エチル中に抽出した。この溶液を水
で二度洗ってから、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒
を減圧下で蒸発でせた後、油状残留物を少１１（３−４
１１）の熱イソグロノ譬ノールに溶・解して、嘔らに濃
塩酸２Ｒ１を加えた。
析出した無色の沈殿物を濾過し、真空中で乾燥した後、
メタノールから再結晶させた。
最終的に無色の固体が得られ九。重量２．９Ｉ、融点：
２２２−２２４℃。
もし出発物質が塩素誘導体でなく、同量の対応する臭素
誘導体である場合も、類似の生成物が得られる。この場
合はミラ化カリウムを添加する必要はない。
〔実施例２〕 ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−シクロヘキ
シル−１，３，４−チアジアゾール（（１）　式％式％
） シクロへ中サンカル？ン酸２５．６．９．　濃硫酸２ｘ
ａＡ！およびチオセミカルバジド１５．２１１を水浴中
で冷却しながら混合し友。次いでこの混合物を１５時間
攪拌しなから９Ｏ−１００℃に加熱した。
冷却した後、混合物を冷水４００ｄ中に注ぎ、不溶の物
質は除去した。水溶液を濃アンモニア水１５０ｄと一緒
にしてアルカリ性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し
た後、エタノールから再結晶させた。重量二１４　ｔ？
、融点：　２５４−２５６℃。
ｂ）　　２−プロモー５−シクロへ中シルー１．３．４
−チアジアゾール 硝酸ナトリウム６０．Ｆと２−アミノ−５−シクロヘキ
シル−１，３，４−チアジアゾール１３．８．９を細か
く砕い【よく混ぜたものを準備し、このうち少量を、銅
粉２，６Ｉを４８チ臭化水素酸２００ｄＫ分散させたも
の（−２０℃に冷却）に１時間かけて添加した。
添加の量温度は−２０ないし一１０℃に維持した。添加
が完了したら、冷却浴を取シはすし、混合物を室温で２
時間、次いで４０−４５℃で９０分間攪拌した。そのま
ま−晩装置した後、水５００ｄを加え、酢酸エチルで抽
出した。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。有機相を
デカ／トシ、塩化ナトリタム水溶液で洗浄した後、硫酸
マグネシクムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の残留
物を徐々に乾固させた。
ｅ　）　　ＳＥＬ　４３０５８ 前記ｂ）で得られｆｅ、Ａ素置導体に実施例１の手続を
適用し次。
この場合水相を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした
時得られ九塩基が、溶媒を蒸発させた後晶出した。
従って生成物は塩に転形せず、イソプロ♂ルエーテルか
ら再結晶させた。融点：・１０２−１０４℃。
下表に揚げた化合物（りはこれまで実施例で述べた手原
を用い、出発物質ｆｅけを変えて合成し良ものである。
〔実施例１７） ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−（４−ヒド
ロキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾールニ塩
酸塩 ８Ｒ４３２０２Ａ　） ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｓ。
（４−メトキシフェニル）　−１，３，４−チアジアゾ
ール（５Ｒ４３１９８、実施例１３）７．１ｊｌと４８
１臭化水素酸溶液１５０１７の混合物を攪拌しながら、
還流嘔せ２０時間加熱した。
この後３０％水酸化ナトリウム水溶液２００ｄを加えた
。水相を酢酸エチル５００＠ｔで洗浄し、次いで塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液５０〇−を加え、混合物を攪拌
しながら、２時間放置した。生じた沈殿物を一過し、こ
れを水で洗浄した。この固体をエタノール１００１７に
溶解し、濃塩酸９．２−を加え次。生成した塩酸塩を一
過し、メタノールから再結晶させた。
こうして５Ｉｉの二塩酸塩が晶出したが、この結晶は０
．５モルの結晶水を含んでいた。
融点：２５０−２５２℃。
〔実施例１８） ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−（３，４−
ジヒドロ中ジフェニル）　−１，３，４−チアジアゾー
ルニ塩酸塩 ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−（３，４−
ジメト呼ジフェニル）　−１，３，４−チアジアゾール
（５Ｒ４３２９５、実施例１４）に実施例１７の手順を
適用すると、同じようにしてＳＲ４３２９６Ａ　Ｃ融点
１６１−１６３℃）が得られた。この結晶は１モルの結
晶水を含んでいた。
本発明化合物の治療作用、よシ詳しくは中枢神経系への
作用について試験を行った。
この試験にあたっては本発明化合物を、２位をシアル中
ルアミノエチルアミノ鎖で置換した従来から知られてい
る２つの似たような化合物と比較した。
これらの化合物は次の式で表わされる。
化合物Ａ 化合物Ｂ 本発明化合物を１０匹ずつ群にしたＣＤ１ｆｆウス（チ
ャールズ・す１４−　ｍ　、体重２０±ＩＪＩ）に量を
徐々に増して腹腔内注射した。毒性については投与後２
４時間経過してから観察した。
その結果から本発明の化合物それぞれについて半数致死
量（同じ群の実験動物を半数死亡させる投与量）を決定
した。
化合知人は３００１Ｖ／体重時加えたところ群０７０優
が死亡し、同量の化合物Ｂに対しては同じく９０−が死
亡したが、本発明化合物の半数致死量は３００１１Ｉ９
／体重ゆを上回った。
レセルピンによって誘発された下垂症の拮抗作用ブレら
（１薬学ジヤーナル”、パリ、第８巻、３３３−３５０
頁、１９７７年）によって始められた試験を体重２０士
１１１のメスのＣＤＩマウス（チャールズ・す／４−ｍ
’）について行った。
レセルピンは静脈１時間後に下垂病を引き起した。大多
数の抗うつ剤はこの下垂症に拮抗作用を示した。
実験は次の手順に従って行った。試験サングルを腹腔内
投与し、同時にレセルピｙ２ｍ９７体重ゆを静脈注射し
た。レセルピンを投与してから１時間後に、下垂症にな
らなかったマウスの　　　　′数を数えた。
この試験はマウス１０匹づつの群に対して行い、結果は
ＥＤ５゜（５０チ有効投与量、群の半数ニついてレセル
ピンによる下垂症に完全な拮抗効果を示す投与量）で示
し次。
本発明による様々な化合物についての結果は、以下の通
シである。
ＳＲ９５３１１Ａ　　　　　　　　４．６ＳＲ９５３４
０Ａ　　　　　　　　８．８ＳＲ９５３９６Ａ　　　　
　　　Ｉ　１．３ＳＲ９５３９７Ａ　　　　　　　１８ ８Ｒ４３０５８２２ ＳＲ４３０５７Ａ　　　　　　　２３ 比較例の化合物については、次の結果が得られた。
Ａ　　　　　　　　　　３２ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　４３Ｌ−５−ＨＴＰ
　（Ｌ−５−とドロ中シトリグトフアン）はセロトニン
の生合成前駆一体であるが、これをマウスに投与したと
ころ、とりわけ激しい震えをｅ＊とする症状を引き起こ
し友。セロトニン又はモノアミンオキシダーゼ阻害因子
（ｍａｒ　）の再捕獲を阻害する抗うり剤はこのＬ　−
５−ＨＴＰ　（レクン、１９５９年）の効果を増幅した
。
ここではレシン（゛生化学と薬学゛°、第２巻、２９０
−２９８頁、１９５９年）ＩＩｃよりて報告された手順
を用いた。Ｌ−５−ＨＴＰ２００ダ／体重ゆ（これは震
えを引き起こさない最大限の量である）を腹腔内注射す
る１時間前に、本発明化合物をＣＤＩマウス（チャール
ズ・す／４一種、体重２０±１．ｆ）のメスに腹腔内注
射した。セ　　　□してＬ　−５−ＨＴＰ投与後２０分
間、震えが現われるか否かを観察した。
結果はＥＤ５゜（同じ群の半数に震えを引き起こす投与
量）で表した。
ＳＲ９５３１１Ａ　　　　　　　　　　　　　６８Ｒ９
５３４０Ａ　　　　　　　　　　　　　３．６ＳＲ４３
０５８１７ ＳＲ４３０５６Ａ　　　　　　　　　　　　１　２８Ｒ
９５３９７Ａ　　　　　　　　　　　１　４．５ＳＲ４
３５３１Ａ　　　　　　　　　　　　　７．８ＳＲ４３
５３０６，２ ８Ｒ４３１９８７ 比較例の２つの化合物のＥＤ、。はいづれも６゜ＩＩ９
／体重穆を超えた。
損傷の回旋 この試験はプロテらによって始めて報告されたものであ
る（＠薬学ジャーナル”、）臂す、第７巻、２５１−２
５５頁、１９７６年）。
ＣＤＩマウス（チャールズ・リバ一種、体１ｉ２５−３
０Ｆ）のメスに、１匹につき８μＩの６−ヒトロキシド
ーｔ４ミンを定位脳注射して予め脳の片してから一週間
後に、本発明化合物を７匹からなる各群に腹腔内注射し
た。化合物を投与してから１時間後に回旋の数を２分量
計価した。損傷の同じ側への回旋はプラスと数え、反対
側への回旋はマイナスと数えた。
回旋の数を代数的に加算し友ものを担体（ガムの水溶液
）だけを与えた比較例のそれと照らし合せ九。
この試験によると、ドーＩ４ミン様の薬物（アンプェタ
ミン減）の刺激薬は損傷の自発性回旋を増大させたが、
ドーパミン受容体（アゾモルフインＷ）の刺激薬はこれ
を減少させた。
結果は比較例の自発性同側回旋と同じ数を示すＭＥＤ　
（最少有効量、有意な（を検定による）減少を引き起こ
すのに必要な最少投与量）で表わした。
化合物　　　　　廊Ｄ（ダ／体重時） ＳＲ９５３１１Ａ　　　　　　　　０．　ＩＳＲ９５３
９６Ａ　　　　　　　　　　　　　０．ＩＳＲ９５３９
７Ａ　　　　　　　　０．　ＩＳＲ４３６０４０，１ ＳＲ４３５３００，１ ８Ｒ４３２０２Ａ　　　　　　　　Ｑ、　ＩＳＲ４３２
９５０，１ ８Ｒ４３２９６Ａ　　　　　　　　Ｏ，ＩＳＲ４３２９
４０，１ ＳＲ９５５５９Ａ　　　　　　　　Ｏ，１一方比較例の
２つの化合物のＭＥＤは２■／体重りを超え７’Ｉ−＊ この結果から、本発明化合物は化学療法上好ましい数字
を示し、抗うつ及びドーパミン様特性を有することが分
かる。
従って本発明化合物はヒトの多くの神経症及び精神病的
障害の治療に用いることができる。
例えば、情緒障害、行動障害、神経症性又は内因性うつ
症、老人性記憶障害、幼児性多動、自閉症、心因性性交
不全、・臂−千７ソン病などである。
これらの化合物は経口的又は非経口的に用いられる。
本発明はこれらの化合物を活性成分とし、薬理上許容し
得る担体と一緒にした薬剤にも関する。その投与量は病
気の聾と程度、及び投与形態によりて異なる。一般的な
大人の投与量は１日当たｆｉｌないし５ｏｏ１ｓ９で、
これを一度に又は数回に分けて投与する。
薬剤をグラチンのカブセルで包む投与形態にし九場合の
成分例を挙げる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ）で表わされるチアジアゾール
    誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲは、 ａ）１−５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
    キル基、 ｂ）５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 ｃ）１若しくは２個のハロゲン原子好ましくは塩素、１
    若しくは２個の低級アルキル若しくは低級アルコキシ基
    、１若しくは２個の水酸基、ニトロ基又はトリフルオロ
    メチル基で置換されていることのあるフェニル基、 ｄ）ビフェニリル基、又は ｅ）α−ナフチル基である。）及びこの薬理上許容し得
    る塩。
  2. （２）式▲数式、化学式、表等があります▼の２−ハロ
    ゲノ− １，３，４−チアジアゾール（Ｘは塩素又は臭素、Ｒは
    特許請求の範囲第１項に記載の通り（但し、ヒドロキシ
    フェニル基とジヒドロキシフェニル基を除く））を、 式ＮＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２▲数式、化学式、表等
    があります▼のアミンと反応させて、得られた生成物を
    抽出し、必要ならば（ I ）式においてＲがメトキシフ
    ェニル又はジメトキシフェニル基である生成物を公知の
    方法で脱メチル化し、必要ならばこれら生成物を薬理上
    許容し得る塩の一つに転形することから成る特許請求の
    範囲第１項記載のチアジアゾール誘導体の製造方法。
  3. （３）２−ハロゲノ−１，３，４−チアジアゾールとア
    ミンの反応が溶媒中で加熱することによって行われる特
    許請求の範囲第２項記載の方法。
  4. （４）２−ハロゲノ−１，３，４−チアジアゾールとア
    ミンの反応が過剰のアミンとともに行われる特許請求の
    範囲第２項又は第３項記載の方法。
  5. （５）特許請求の範囲第１項に記載のチアジアゾール誘
    導体を活性成分とし、他に薬理上許容し得る担体を含有
    する薬剤。
JP60228991A 1984-10-18 1985-10-16 中枢神経系に作用するチアジアゾール誘導体、その製造方法及びこの薬理上許容し得る塩 Pending JPS6197274A (ja)

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FR8415991 1984-10-18

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