CH629194A5

CH629194A5 - Amino aryl triazines-1,2,4 utilisables dans le traitement d'algies diverses.

Info

Publication number: CH629194A5
Application number: CH258578A
Authority: CH
Inventors: Guy Pitet; Henri Cousse; Gilbert Mouzin; Francoise Couret
Original assignee: Fabre Sa Pierre
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1978-03-09
Publication date: 1982-04-15
Also published as: US4188387A; ES467648A1; JPS53127488A; NL7802514A; DE2810052A1; GB1565767A

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques faisant partie de la famille des diaryltriazines-1,2,4, leur procédé de préparation et leur utilisation. Ces composés sont utiles notamment dans le traitement des affections rhumatismales, des algies diverses et dans la prévention d'athéromes. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs.

Ces nouveaux médicaments contribuent à l'amélioration de la (V) thérapeutique des troubles rhumatismaux et arthritiques dont cer-5 tains inconvénients sont bien connus, notamment au niveau de la tolérance.

L'accès aux diaryl-5,6 triazines-1,2,4 est décrit par John G. Erickson dans «Les 1,2,3 et 1,2,4 triazines, tétrazines et pentazines», in «The Chemistry of Heterocyclic Compounds», vol. 10, Interscien-îo ces Publishers, New York, 1956 (chap. II, pp. 44-84).

Des travaux récents du Laboratoire Lilly (brevet US N° 3948894 du 31 janvier 1974 et brevet belge N° 839469 du 11 mars 1976) concernent des composés de structure similaire, mais les composés selon la présente invention se différencient par la présence d'un 15 substituant Ri en position 2, cette substitution étant très importante au niveau de l'activité pharmacologique. Par rapport aux dérivés triaziniques-1,2,4 décrits dans le brevet français N° 76.32162 de la titulaire, il a été introduit des groupes hydrophiles, soit en position 2, soit comme substituant sur les aryles.

20 Les composés selon l'invention répondent à la formule générale selon la revendication 1 ci-dessus. Ces composés sont préparés par action de semi-carbazides ou thio-semi-carbazides sur des a,a-dicéto-nes selon le procédé défini dans la revendication 7.

Les a,a-dicétones peuvent être obtenues par l'une des méthodes 25 suivantes en fonction de la nature des substituants:

a) Dimérisation des aldéhydes en présente de cyanure de potassium:

CH—Ç ini

-> R

b) Les *,a-dicétones disymétriques sont obtenues:

— soit par réarrangement d'une dicétone symétrique avec un aldéhyde différemment substitué en présence de cyanure de potassium,

— soit par dimérisation en mélange d'aldéhydes différemment substitués.

c) Réation de Friedel et Crafts entre le chlorure d'oxalyle et un substrat aromatique, par exemple:

Cl-C-C-Cl

-fit

0 0

c=o

Mv/~y0,

; V—/

40 numéro de code afin de faciliter la présentation du texte et l'exposé des résultats des expérimentations auxquelles ils ont été soumis.

Exemple 1:

Méthyl-2 oxo-3 di(paradimëthylaminophênyl)-5,6 as-triazine 45 (ST729)

Mode opératoire A:

Dans un réacteur de 101 contenant 31 d'acide acétique sont ajoutés 890 g (3 mol) de p-diméthylaminobenzile et 670 g de 50 chlorhydrate de semi-carbazide (6 mol). On chauffe ensuite 2 h à 115°C. Le milieu réactionnel est refroidi et versé dans 121 d'eau sous bonne agitation et neutralisé par environ 2200 g de soude en solution dans 41 d'eau. La triazine précipite en fins cristaux jaunes. L'agitation est maintenue pendant 30 min et la suspension est ensuite 55 filtrée. On récupère 1000 g de triazine (rendement quantitatif) de formule: (jjj

3\ /r~\

N

N-H

60

CH

's-ry

Me

Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples. Par commodité, ils sont désignés par un

CH3

65 Cristaux jaunes.

Soluble dans les acides et les bases dilués aqueux, peu soluble dans l'acool, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme. Insoluble dans l'éther.

629194

4

Point de fusion: 230°C.

Par action du sulfate de méthyle en solution alcaline concentrée, on obtient le dérivé méthylé en 2 en utilisant la technique du transfert de phase avec catalyse par un ammonium quaternaire en opérant comme décrit ci-dessous.

Dans un réacteur de 101 sont ajoutés 21 de soude à 50%, 21 de chlorure de méthylène, 3,5 g de chlorure de benzyltriéthylammonium et 334 g de triazine (1 mol). On additionne ensuite 1,1 mol de sulfate de méthyle en 5 min.

L'agitation est maintenue à froid pendant 2 h, puis on verse le mélange réactionnel dans 81 d'eau sous agitation et laisse décanter 1 h. La phase organique est récupérée et lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée, puis précipitée par addition d'hexane pour obtenir 300 g environ de cristaux jaune orangé (rendement 90%); ce produit peut être recristallisé dans le N-propanol.

Le ST 729 a pour formule:

- CH„

Cristaux jaunes.

Insoluble dans l'eau, les bases diluées, le benzène et l'éther. Soluble dans les acides dilués, l'alcool et le chlorure de méthylène. Point de fusion: 204°C.

Mode opératoire B:

Le ST 729 peut être préparé directement en utilisant, au cours de la cyclisation, le semi-carbazide N-méthyl de formule:

CH,

l 3

_ A

H2N

h2n

Ainsi, à partir de 1 mol de bis-(diméthylamino)-4-4' benzyle et de 1 mol de N-méthyl-semi-carbazide de formule ci-dessus dans l'acide acétique au reflux, on obtient, avec un rendement variant de 50 à 70%, le ST 729. Cette deuxième méthode d'accès permet de confirmer la structure du dérivé obtenu par le mode opératoire A; en effet, l'alcolylation par le sulfate de méthyle s'effectue sur l'azote en 2 et non sur l'oxygène en 3; en outre, le dérivé méthylé en 3 a été préparé: il est différent du ST 729.

Exemple 2:

Méthyl-2 oxo-3 (orthochlorophênyl)-5 (paradiméthylamino-

phènyl)-6 as-triazine (ST746)

Préparé selon le mode opératoire A ou B de l'exemple 1, mais en utilisant une dicétone disymétrique, on obtient:

Me

\

n

Me

N - CH.

Cristaux orange.

Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther.

Soluble dans le chlorure de méthylène, le benzène, l'alcool, le chloroforme et les acides dilués.

Point de fusion: 213°C.

Selon le mode opératoire A, on obtient, en intermédiaire, le dérivé (ST 745) de formule:

20

25

Cristaux orangés.

Insoluble dans l'eau, le benzène et l'éther.

Soluble dans les acides et les bases dilués, l'éthanol et le chlorure de méthylène.

Point de fusion: 260°C.

Exemple 3:

Méthyl-2 oxo-3 (parachlorophènyl)-S (p-diméthylaminophényl)-6 as-triazine (ST 761 )

35 A partir de diméthylamino-4 chloro-4' benzyle et méthyl-semi-carbazide on obtient:

55 Cristaux orange.

Soluble dans les acides dilués, CH2C12 et le chloroforme. Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther.

Point de fusion: 184°C.

Ce dérivé peut également être préparé selon le mode opératoire A go de l'exemple 1.

Exemple 4:

Méthyl-2 oxo-3 di(paradiéthylaminophényl)-5,6 as-triazine (ST771)

«5 En traitant le bis-(diéthylamino)-4-4' benzyle par le semi-carbazide dans l'acide acétique au reflux, on obtient, en intermédiaire, l'oxo-3 di(paradiéthylaminophényl)-5,6 as-triazine (ST 770) de formule:

5

629 194

N - H

Cristaux jaunes.

Soluble dans les acides et bases dilués, l'alcool, le benzène, le chlorure de méthylène.

Point de fusion: 230°C.

Par action du sulfate de méthyle en solution alcaline sur le ST 770, on obtient le ST 771 de formule:

N - CH,

Cristaux jaunes.

Soluble dans les acides dilués aqueux, l'alcool, le chlorure de méthylène et le chloroforme.

15 Insoluble dans l'eau, les bases diluées, le benzène, l'éther.

Point de fusion: 103-104°C.

Exemple 5:

Ethyl morpholino-2 oxo-3 di(paradimêthylaminophényl)-5,6 20 as-triazine (ST767)

Préparé en traitant le ST 763 par une quantité équimoléculaire d'hydrure de sodium, puis par le chloro-2N-éthylmorpholine, on obtient le produit de formule:

He

\

He

N

He

\

H

He

Cristaux orange.

Insoluble dans l'eau et les bases diluées, le benzène et l'éther. Point de fusion: 196°C.

/ \ 0

v_y

Exemple 6:

40

Allyl-2 oxo-3 di(paradimëthylaminophènyl)-5,6 as-triazine (ST776)

En traitant successivement le ST 763 par une quantité équimoléculaire d'hydrure de sodium, puis par le bromure d'allyle, on obtient 45 le dérivé ST 776 de formule:

Me.

\

H

Me

He

S

Me

/

N

X N - CH - CH = CH

1

N O

Cristaux jaunes.

Soluble dans les acides dilués aqueux, l'alcool, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme.

Insoluble dans l'eau, les bases et l'éther.

Point de fusion: 160°C.

Exemple 7:

Diméthylaminopropyl-2 oxo-3 di(paradimèthylaminophènyl)-5,6 as-triazine (ST778)

En traitant comme précédemment le ST 763, mais en utilisant le chlorure de diméthylaminopropyle, on obtient le ST 778 de formule:

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6

Cristaux orange.

Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther.

Point de fusion: 174°C.

Exemple 8:

ls Diëthylaminoêthyl-2 oxo-3 (paradimêthylaminophényl)S,6 as-triazine (ST790)

En opérant comme précédemment, mais en utilisant le chlorure de diéthylaminoéthyle, on obtient le ST 790 de formule:

Me

\

Me Me

/

C2H5

\

N

/

Me

Cristaux orange.

Insoluble dans les bases, l'eau et l'éther.

Point de fusion: 167°C.

Exemple 9:

Prényl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine 35 (ST804)

En utilisant le bromure de prényle pour N-alcoyler la triazine ST 763, on obtient le ST 804 de formule:

Me

\

H-/ >

Me^

Exemple 10:

Cristaux orange.

Soluble dans les acides dilués aqueux, le chlorure de méthylène, thione-3 di(paradimethylaminophenyl)-5,6 as-triazine l'alcool.

Insoluble dans l'eau, les bases diluées aqueuses et l'éther. Point de fusion: 210°C.

(ST811)

55 En traitant le ST 729 en solution par P2Ss, on obtient le dérivé ST 811 de formule:

N - CH,

7

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Cristaux rouges.

Soluble dans les acides dilués aqueux, les alcools et le chlorure de méthylène.

Insoluble dans l'eau, les bases aqueuses et l'éther.

Point de fusion: 220°C.

Remarque: par réaction d'échange, les dérivés oxygénés des exemples 2 à 9 peuvent être transformés en équivalents soufrés en position 3 par action de P2S5 comme dans l'exemple 10.

Etude pharmacologique

Les dérivés précédemment décrits ont fait l'objet d'essais pharma-cologiques et toxicologiques qui ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés antalgiques.

Par commodité, les composés chimiques sont désignés par leur numéro de code.

A) Toxicologie

L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris traditionnelle pesant environ 20 g.

Les substances ont été administrées par voie orale et intrapérito-néale. La DLS0 est calculée suivant la méthode de L.C. Miller et M.L. Tainter, «Proc. Soc. exper. Biol. Med.», 1944, 57,261.

A titre d'exemples non limitatifs, quelques résultats sont rapportés:

Ces dérivés sont relativement peu toxiques. Les DL50 voie orale sont supérieures à 1000 mg/kg pour les ST 767,771,776,778,790, 804 et 811.

B) Pharmacodynamie

L'activité antalgique a été étudiée selon Siegmund et coll. («J. Pharma. Exptl. Ther.», 1957,119,453).

Les composés sont administrés par voie orale 30 min avant l'injection de phénylbenzoquinone.

Composés

DL50 voie orale (mg/kg)

DL50 voie IP (mg/kg)

ST729

1000

200

ST746

1000

300

ST761

1500

400

30

Composés

DE50 (mg/kg)

Glafénine

36

Acide acétylsalicylique

100

ST 729

1

ST746

100

ST761

4

Les DE50 des dérivés ST 767, 771, 776, 778,790,804 et 811 sont comprises entre 1 et 50 mg/kg, ce qui, compte tenu de leur faible toxicité, conduit à des index thérapeutiques élevés.

Cette activité a été confirmée sur le test de la stimulation électrique de la pulpe dentaire chez le lapin selon J. Cheymol et coll., «Thérapie», 1959,14,350, pour les dérivés ST 729 et ST 776.

Ces dérivés sont dépourvus d'effet ulcérigène selon les critères de C.J. Pfeiferet L.G. Lewaldowfki («Arch. Int. Pharmacodyn.», 1971, 190, 5-13).

L'activité antiagrégante a été recherchée in vitro après agrégation au collagène comparativement à l'acide acétylsalicylique. Les résultats sont exprimés dans le tableau ci-dessous pour les dérivés les plus actifs:

Produit

Molarité finale

Conc. initiale (mg/ml)

Nb animaux traités

%

d'agrégation max.

Pente d'agrégation

Temps de latence (min)

%

d'action antiagrégante

Témoins

—

6

53,4

2,28

1,83

—

Acide acétylsalicylate

5 • 10—3

0,5

6

27,5

0,74

2,72

-48

ST729

10~3

0,5

6

14,3

0,33

1,97

-73

ST 804

10"5

0,5

6

20,9

0,58

1,96

-61

ST 811

10"4

0,5

6

29,4

0,89

2,3

-45

Ces propriétés ont été confirmées in vitro chez le lapin après agrégation à l'acide arachidonique. Ex vivo chez le cobaye par voie orale par traitement pendant 4 d, ces produits sont actifs dès 5 mg/kg vis-à-vis de l'agrégation induite par l'acide arachidonique ou le collagène. Les meilleurs résultats ont été enregistrés avec le ST 804.

C) Applications thérapeutiques

Compte tenu de la parfaite tolérance et de l'absence d'effets secondaires, il a été procédé à des essais cliniques pour certains composés chimiques objets de l'invention.

Ils ont été appliqués dans les cas d'algies rebelles, notamment celles nécessitant un traitement prolongé. Les résultats obtenus se sont révélés satisfaisants.

Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.

Pour l'administration par voie orale, il est possible d'utiliser des gélules, des comprimés et/ou des élixirs.

La dose par unité de prise est comprise entre 50 et 200 mg avec une posologie quotidienne maximale de 1000 mg.

55 Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant des principes actifs objets d'expérimentation sont donnés ci-après à titre indicatif.

60

a) Comprimés:

ST 729 50 mg

Excipient: lactose

65

b) Gélules:

ST776 50 mg

Méprobamate 100 mg

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8

c) Comprimés:

ST 811 L-arginine par comprimé dragéifié

d) Ampoules injectables:

Hydroxocobalamine bas ST 811

Solution indépendante tampon phosphate pour 2 ml

50 mg 150 mg

10 mg 20 mg e) Suppositoires enfants:

ST729 50 mg

Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire de 1 g f) Suppositoires adultes: io ST 729

100 mg

R

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Aminoaryltriazines-1,2,4 thérapeutiquement actives répondant à la formule générale:

(I)
6. Médicament selon la revendication 4 ou la revendication 5, dans lequel le composé de formule I ou un de ses sels avec les acides organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables est associé à d'autres principes actifs.
7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue une cyclisation d'un semi-carbazide ou d'un thio-semi-carbazide de formule:

/i

(III)

H2N—

NH'

/

c=x sur une dicétone de formule:

dans laquelle:

— R représente un alcoyle inférieur,

— R,, toujours différent de H, représente un alcoyle linéaire ou ramifié, un alcényle, alcynyle, aminoalcoyle de formule

/Rî

—(CH2)n N

\

dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R2 et R3 représentent un alcoyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont lisés un hétérocycle dont le cycle peut comporter en outre un atome d'oxygène,

— Y représente un hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcoxy,

20

25

30

(II)

-n;

/ \

R

R

R étant un alcoyle inférieur et la position de Y étant variable sur le cycle, et

— X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, choisi parmi les suivants:

— méthyl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— méthyl-2 oxo-3 (orthochlorophényl)-5 (paradiméthylamino-phényl)-6 as-triazine

— méthyl-2 oxo-3 (parachlorophényl)-5 (p-diméthylaminophényl)-6 as-triazine

— méthyl-2 oxo-3 di(paradiéthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— éthylmorpholino-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— allyl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— diméthylaminopropyl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— diêthylaminoéthyl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— prényl-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine

— méthyl-2 thione-3 di(paradiméthylaminophényl)-5,6 as-triazine.
3. Médicament utile, notamment dans le traitement des troubles rhumatismaux et des algies diverses ou dans la prévention de l'athérome, consistant en un composé de formule I selon la revendication 1 ou un de ses sels avec les acides organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables, seul ou en mélange avec un support inerte.
4. Médicament selon la revendication 3, dans lequel le principe actif est l'un des composés nommés à la revendication 2.
5. Médicament selon la revendication 3 ou 4, sous la forme d'une composition administrable par voie orale, rectale ou parentérale.

dans laquelle Ri représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ainsi 35 que les autres significations selon la revendication 1, R, X et Y ayant la même signification que mentionné ci-dessus, et, lorsque Ri représente de l'hydrogène, ou soumet la triazine obtenue, de formule:

à une réaction d'alcoylation au moyen d'un agent propre à introduire 55 le groupe Rx désiré.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent mentionné est le sulfate de méthyle, le sulfate d'éthyle, un halogénure d'alcoyle, un halogénure d'alcényle, un halogénure d'alcynyle, un halogénure d'alcoylamine de formule:

60

-(CH2)n—

R-3

65

R, R2, R3, Y et n ayant la signification mentionnée ci-dessus.
9. Utilisation des triazines de formule I selon la revendication 1 pour la préparation de dérivés thione-3 correspondants, de formule:

3

629 194

>

y 1

N\ /

N

Y \-

dans laquelle R, Ri et Y ont la signification mentionnée ci-dessus, caractérisée en ce que l'on traite lesdites triazines par P2S5.