JPH034073B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なイソカルボスチリル誘導体に
関する。 本発明のイソカルボスチリル誘導体は強いβ−
アドレナリン遮断作用と迅速な血圧降下作用を有
し、高血圧症、狭心症、不整脈などの循環器系疾
患或いは緑内障に有用な医薬として期待されるも
のである。 従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心
症などの治療に有用な化合物としては例えば４−
（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プ
ロポキシ−２−メチルイソカルボスチリル塩酸塩
が知られている（特公昭53−41673号公報参照）。
本発明者らは前記のイソカルボスチリル誘導体よ
りさらに薬理作用の優れた化合物を得べく種々研
究を重ねた結果顕著なβ−遮断作用を有し且つ迅
速な血圧降下作用を有する化合物を得ることに成
功した。 すなわち本発明は、一般式 （式中、R₁は水素原子または低級アルキル基
を示し、R₂およびR₃はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を示し、R₄およびR₅はそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ
基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ基、アミノ
基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級アルキルメ
ルカプト基、カルバモイル基またはスルフアモイ
ル基を示し、そしてＸは酸素原子、硫黄原子また
はイミノ基を示す）で表わされるイソカルボスチ
リル誘導体その製法ならびに該化合物を含有する
高血圧などの循環器系疾患および緑内障の治療お
よび予防薬に関する。 本発明によるイソカルボスチリル誘導体は次の
方法によつて製造される。 〔Ａ法〕 一般式 （式中R₁は水素原子、低級アルキル基を示す）
で表わされる化合物と、一般式 （式中R₂およびR₃はそれぞれ水素原子、低級
アルキル基を示し、R₄およびR⁵はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ基、アミノ基、
アセトアミノ基、ニトロ基、低級アルキルメルカ
プト基、カルバモイル基またはスルフアモイル基
を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、イミノ基を示
す）で表わされる化合物とを反応させて、一般式 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびＸは前記
と同じ意味を示す）で表わされるイソカルボスチ
リル誘導体を得ることができる。なお前記一般式
（）で表わされる化合物においてR₄およびR₅が
保護基で保護されている場合には前記反応後に保
護基を加水分解または水添分解により脱離させれ
ばよい。また本発明のイソカルボスチリル誘導体
は必要により無機酸または有機酸と反応させるこ
とにより薬学的に許容し得る塩類とすることがで
きる。 〔Ｂ法〕 一般式 （式中R₁は前記と同じ意味を示す）で表わさ
れる化合物と一般式 （式中R₄、R₅およびＸは前記と同じ意味を示
す）で表わされる化合物とを還元的に反応させて
前記一般式（）で表わされるイソカルボスチリ
ル誘導体を得ることができる。なお前記一般式
（）で表わされる化合物においてR₄およびR₅が
保護基で保護されている場合には前記反応後に保
護基を加水分解または水添分解により脱離させれ
ばよい。また得られたイソカルボスチリル誘導体
は所望により無機酸または有機酸を反応させるこ
とにより薬学的に認容し得る塩とすることもでき
る。 また更に本発明の化合物は場合により１ないし
３個の不斉炭素原子を有しうるから当業者には当
然理解できるように光学異性体および構造異性体
の存在しうるものであり、かかる異性体について
は当業者には既知の慣用手段を使用して適宜分離
できるものである。 前記の製造法についてさらに詳細に説明する。 前記Ａ法である一般式(1)で表わされる４−電換
イソカルボスチリル誘導体と前記一般式（）で
表わされるアミン類との反応は無溶媒あるいは有
機溶媒の存在下で行う。前記反応に使用される有
機溶媒としてはメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類が挙げられる。また前記反応において一
般式（）で表わされるアミン類は前記一般式
（）で表わされる４−置換イソカルボスチリル
誘導体に対して少なくとも１倍モル、好ましくは
３〜５倍モルの量で使用される。反応温度は０〜
200℃、好ましくは室温〜100℃の範囲で行われ
る。反応時間は１〜５時間程度で充分である。 また前記Ｂ法である一般式（）で表わされる
４−置換イソカルボスチリル誘導体と一般式
（）で表わされるケトンとの反応は有機溶媒例
えばメタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類を
溶媒として還元剤を加えて還元反応させるかある
いは触媒の存在下に水添反応を行う。前記反応に
使用する還元剤としてはリチウムアルミニウムハ
イドライド、ソジウムボロンハイドライド、ジボ
ラン−ジメチルアミン錯体等が挙げられる。また
触媒としてはCo₂（CO）₈、パラジウム−炭素、ラ
ネーニツケル、白金等が使用できる。前記Ｂ法に
おいて一般式（）で表わされる４−置換イソカ
ルボスチリル誘導体と、一般式（）で表わされ
るケトン類とは通常等モル使用し、また還元剤は
少なくとも等モル好ましくは２〜３倍モルの量で
使用される。反応温度は０〜100℃、好ましくは
室温付近で行われる。反応時間は１〜５時間程度
で充分である。 反応終了後反応液を減圧下に濃縮して結晶化す
るかあるいは濃縮後濃縮物を一旦溶媒に溶解して
シリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフ
イーにより本流区分を分取し、これを結晶化させ
ることによつて一般式（）で表わされるイソカ
ルボスチリル誘導体を得ることができる。 本発明の前記一般式（）で表わされるイソカ
ルボスチリル誘導体は所望により薬理学的に認容
し得る塩にするために有機溶媒に溶解し等量の無
機または有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、
蓚酸、酒石酸等の塩として析出させることによつ
て製造できる。 また本発明のイソカルボスチリル誘導体を合成
するための原料物質である一般式（）で表わさ
れる化合物は下記の合成ルートによつて製造され
る。

【表】 （式中R₄、R₅およびＸは前記と同じ意味を示
す） 本発明の前記一般式（）で表わされるイソカ
ルボスチリル誘導体は強力なアドレナリンβ−遮
断作用を有する上にα−遮断作用および／または
α−遮断作用によらない迅速な血圧降下作用を示
す。これらの薬理作用により、降圧剤、抗狭心症
剤、脳、心および末梢の循環改善剤、抗不整脈
剤、心筋硬塞予防剤および緑内障治療剤として有
用である。特に従来のβ−遮断薬に比べすみやか
な血圧降下作用が期待される降圧剤として特に有
用である。またα，β−遮断薬として知られるラ
ベタロールに比べて心拍の亢進作用がなく、且つ
体位性低血圧をほとんど示さないすぐれた特徴を
有する。また本発明の活性成分たるイソカルボス
チリル誘導体のマウス急性毒性は第１表に記載し
たように著しく低い。本発明の活性成分化合物
は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、経口、
局所（点眼）等の方法で投与され、特に経口投与
が好ましい。活性成分化合物の投与量は成人の治
療に用いられる場合１日0.1mg〜1000mgの範囲特
に経口投与の場合10〜500mgが好ましい。

【表】 イソカルボスチリル塩酸塩
本発明の活性成分を経口投与する場合には錠
剤、顆粒剤、粉末剤とすればよく特に顆粒剤およ
び粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量
投与形態とすることができる。これら経口投与量
固形剤は通常用いられる賦形剤、例えば無水けい
酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウム、合成け
い酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこし殿
粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル−
スターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビ
アゴム、ゼラチン、トラガンナ、ハイドロキシプ
ロピルセルロースまたはポリビニルピロリドン、
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
またはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等を含有してもよ
い。錠剤は常法に従つてコーテイングしてもよ
い。 また注射剤に用いる場合には油溶液、乳化液、
水溶液のような形態にすればよく、これらの溶剤
は通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有さ
せてもよい。 次に本発明のイソカルボスチリル誘導体の生物
活性を第２表および第３表に示す。 １ β−遮断作用 摘出モルモツト右心房のイソプロテレノールに
よる心拍数増加作用の拮抗から求めた。化合物の
β−遮断活性の強さはpA₂値（Van Rossum氏
「Arch.int.Pharmacodyn.Ther.」第143巻第299頁
（1963）参照）により表わした。 ２ α−遮断作用 α−遮断作用は摘出ラツト大動脈のフエニレフ
レンによる収縮の抑制により求めた。化合物の遮
断活性の強さはpA₂値により表わした。 ３ 高血圧自然発症ラツトにおける降圧作用収縮
期血圧150mmHg以上の高血圧自然発症ラツト
（SHR）５匹を使用した。単回経口投与後、化合
物の抗高血圧活性を長期的に埋め込んだ大動脈カ
ニユーレより測定した平均血圧の低下より求め
た。 ４ 心拍への影響 犬に化合物を経口投与して非麻酔下で心拍への
影響を求めた。

【表】 スチリル塩酸塩

ラベタロール(対照) 7.38 7.42
30 31 10 上昇

【表】 次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙
げる本発明は以下の例に限定されるものではな
い。 実施例 １ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル6.6ｇ、１−メチル−２−（４−ニトロ
フエノキシ）エチルアミン12.8ｇおよびメタノー
ル100mlの混合物を撹拌下に３時間加熱還流した。
反応終了後反応液を減圧下に濃縮して反応生成物
19.9ｇを得た。 次に得られた反応生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーによりクロロホルム−メタノールで溶
出し、反応生成物11.3ｇを得た。さらにこの反応
生成物をアルミナクロマトグラフイーによりクロ
ロホルム−メタノールで溶出して黄色油状の式 で表わされる４−〔３−｛１−メチル−２−（４−
ニトロフエノキシ）エチルアミノ｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕イソカルボスチリル9.5ｇを得
た。このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。 N.M.R.（CD₃OD＋CDCl₃）δ値 1.65 （3H ｄ） 6.6〜8.4（9H ｍ） 実施例 ２ ４−〔３−｛１−メチル−２−（４−ニトロフエ
ノキシ）エチルアミノ｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕イソカルボスチリル9.3ｇをメタノール250
mlに溶解し、10％パラジウム−炭素500mgを加え、
そして室温で接触水添反応を行う（水素を約1260
ml吸収した）。反応終了後触媒を別しそして母
液を濃縮して反応生成物8.6ｇを得た。次にこの
反応生成物8.6ｇをアルミナクロマトグラフイに
よりクロロホルム−メタノールで溶出し、この溶
媒を減圧下に留去すると白色結晶状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−アミノフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕イソカルボスチリル4.2ｇを得た。
このものの物性値を示せば下記のとおりである。 m.p.182.3〜184.4℃ I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 3400〜2200、1690、1630、1600 N.M.R.（CDCl₃＋CD₃OD）δ値 1.18 （3H ｄ） 6.62 （5H ｓ） 7.1〜8.4 （4H ｍ） 実施例 ３ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル６ｇ、２−（４−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチルアミン10.5ｇおよびエタノー
ル250mlの混合物を50℃で20時間撹拌した。反応
終了後、反応液を減圧下に濃縮して反応生成物
17.5ｇを得た。次にトリエチルアミンで処理した
シリカゲルクロマトグラフイーによりクロロホル
ム−メタノールで溶出して式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−メトキシフエ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕イソカルボスチリル8.3ｇを得
た。このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。 I.R.（CHCl₃）（cm^-1） 3400、3300、3200、1640、1600 N.M.R.（CDCL₃）δ値 1.16 （3H ｄ） 3.63 （3H ｓ） 6.6〜8.4（9H ｍ） 実施例 ４ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル1.4ｇ、濃アンモニア水40mlおよびエ
タノール200mlの混合物を撹拌下に25時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、
この濃縮物にイソプロピルアルコール約50mlを加
え、共沸脱水後さらに濃縮乾固した。次に得られ
た反応生成物1.4ｇ、２−カルバモイルフエノキ
シアセトン1.8ｇ、10％パラジウム木炭500mgおよ
び硫酸マグネシウム３ｇの混合物を室温下に10時
間接触水添反応せしめた（薄層クロマトグラフイ
ーで測定した結果反応は不充分であつた）。次い
で触媒を別後、液にナトリウムボロンハイド
ライド1.3ｇを加え、室温下に20時間撹拌した。
反応終了後にエタノールを留去した後、反応生成
物にクロロホルム−希塩酸溶液を加えて分液し、
水層部を10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカル
性に調整し、クロロホルムで７回抽出した。クロ
ロホルム層を水−飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し反応生成
物を2.5ｇを得た。次にこの反応生成物2.5ｇをト
リエチルアミンで処理したシリカゲルを用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルム−メタノールで溶出して式 で表わされる４−〔３−｛２−（２−カルバモイル
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル1.4ｇ
を得た。このものの物性値を示せば下記のとおり
である。 N.M.R.（CDCl₃）δ値 1.23 （3H ｄ） 6.67 （1H ｓ） 実施例 ５ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル1.0ｇ、濃アンモニウム水30mlおよび
エタノール150mlの混合物を撹拌下に2.5時間加熱
還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮
し、この濃縮物にイソプロピルアルコール約50ml
を加えて共沸脱水後に濃縮乾固した。次に得られ
た反応生成物1.1ｇ、４−アセトアミノフエノキ
シアセトン1.1ｇ、10％パラジウム木炭150mgおよ
びエタノール100mlの混合物を室温下に接触水添
反応せしめる。計算量の水素が吸収された後に触
媒を別し母液を濃縮した。 得られた濃縮物をアルミナクロマトグラフイー
によりクロロホルム−メタノールで溶出し、油状
物0.9ｇを得た。次にこの抽状物をイソプロピル
アルコール10mlおよびアセトン10mlの混合液に溶
解し、1Nの塩化水素−エーテル溶液を添加して
弱酸性に調整した。析出した結晶を過した後ア
セトンで洗浄し次いで真空乾燥して白色粉末結晶
状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−アセトアミノ
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル塩酸塩
0.7ｇを得た。このものの物性値を示せば下記の
とおりである。 N.M.R.（CD₃OD）δ値 遊離塩基 1.21 （3H ｄ） 2.12 （3H ｓ） 6.5〜8.45（9H ｍ） 実施例 ６ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル2.0ｇ、２−（４−ベンジルオキシフエ
ノキシ）−１−メチルエチルアミン7.4ｇおよびエ
タノール100mlの混合物を撹拌下に２時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、
反応生成物9.6ｇを得た。次にこの反応生成物を
シリカゲルクロマトグラフイーによりクロロホル
ム−メタノールで溶出し反応生成物4.2ｇを得た。
さらにこの反応生成物をアルミナクロマトグラフ
イーによりクロロホルム−メタノールで溶出して
油状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−ベンジルオキ
シフエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル3.8
ｇを得た、このものの物性値を示せば下記のとお
りである。 I.R.（CHCl₃）（cm^-1） 3400、3280、3510、1645、1600 N.M.R.（CDCl₃）δ値 1.16 （3H ｄ） 4.94 （2H ｓ） 6.6〜6.9（5H ） 7.2〜8.4（9H ） 実施例 ７ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル0.27ｇ、２−（４−カルバモイルフエ
ノキシ）−１−メチルエチルアミン0.48ｇにメタ
ノール６mlを加え、55〜60℃で７時間撹拌した。
反応終了後反応液を減圧下に濃縮し、得られた濃
縮物を厚さ２mmのシリカゲル薄層用プレート（メ
ルク社製20cm×20cm）２枚にスポツトし、メタノ
ールで展開した。次いでUVで目的物のバンドを
確認してからその部分を掻き取りメタノールで抽
出した。抽出液をハイフロスーパーセルの層を通
した後、減圧下に濃縮して無定形固体0.28ｇを得
た。これを少量のメタノールに溶かし、規定量の
塩化水素のメタノール溶液を加えた後、減圧下に
乾固して式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−カルバモイル
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル塩酸塩
0.30ｇを得た。このものの物性値を示せば下記の
とおりである。 I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 3700〜2000、1700、1640、1600 N.M.R.（DMSO−d₆）δ値 1.42 （3H ｄ） 6.8 （1H ｓ） 6.9〜8.3（9H ｍ） また前記実施例と同様にして下記の化合物を製
造した。得られた化合物を示せば下記第４表のと
おりである。

【表】 −ヒドロキシプロポキシ〓イソカルボスチリル

【表】 キシ〓イソカルボスチリル

【表】

【表】 チリル

実施例 ８ ４−〔３−｛２−（４−ベンジルオキシフエノキ
シ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕イソカルボスチリル3.6ｇをメタノ
ール500mlおよび酢酸３mlに溶解し、これに10％
パラジウム木炭420mgを加えた後約10時間接触水
添反応を行つた。反応終了後、触媒を別し、反
応液を濃縮し、得られた濃縮物をクロロホルム−
メタノール（１：１）溶液に溶解し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄しそして有機層を減圧
下に濃縮した。濃縮された反応生成物を乾燥して
式 で表わされる４−〔３−｛２−（４−ヒドロキシフ
エノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル2.9ｇを
得た。次にこのものの物性値を示せば下記のとり
である。 m.p.200.4〜201.5℃ I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 3300〜300、1640、1605 N.M.R.（CD₃OD＋DMSO）δ値 1.10 （3H ｄ） 6.63 （4H ｓ） 6.73 （1H，ｓ） 実施例 ９ ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル0.7ｇ、２−（２，４−ジメトキシフエ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ4.0ｇおよびエ
タノール30mlの混合物を室温で16時間撹拌し、さ
らに50℃で20時間撹拌下に加熱した。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮しそして反応生成物
4.9ｇを得た。次にこの反応生成物をトリエチル
アミンで処理したシリカゲルを用いてシリカゲル
クロマトグラフイーによりクロロホルム−メタノ
ールで溶出した。油状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（２，４−ジメトキ
シフエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル1.1
ｇを得た。このものの物性値を示せば下記のとお
りである。 N.M.R.（CDCl₃）δ値 1.23 （3H ｄ） 3.71 （3H ｓ） 3.79 （3H ｓ） 実施例 10 ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル1.0ｇ、２−（２−メトキシフエノキ
シ）−１−メチルエチルアミノ5.0ｇおよびメタノ
ール50mlの混合物を撹拌下に2.5時間加熱還流し
た。反応終了後反応液を減圧下に濃縮しそして反
応生成物6.1ｇを得た。次にこの反応生成物をシ
リカゲルクロマトグラフイーによりクロロホルム
−メタノールで溶出して反応生成物1.5ｇを得た。
さらにこの反応生成物をアルミナクロマトグラフ
イーによりクロロホルム−メタノールで溶出して
油状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（２−メトキシフエ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕イソカルボスチリル1.1ｇを得
た。このものの物性値を示せば下記のとおりであ
る。 I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 3150、1660、1610 N.M.R.（DMSO−d₆）δ値 1.08 （3H ｄ） 3.72 （3H ｓ） 6.71 （1H ｓ） 6.8〜8.4（8H ｍ） 実施例 11 ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル2.17ｇ、１−メチル−２−フエノキシ
エチルアミン6.04ｇおよびエタノール30mlの混合
物を撹拌下に1.5時間加熱還流した。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮してエタノールを留去する
と結晶が析出した。析出した結晶をベンゼン−イ
ソプロピルエーテル（１：１）混液に溶解した後
ガラスフイルターで別し、液を真空乾燥して
反応生成物を3.53ｇを得た。得られた反応生成物
1.00ｇをメタノール20mlに溶解し、アセトン10ml
を加えた後撹拌下に飽和塩化水素−エーテル混液
を滴下し、冷蔵庫に一晩放置した。析出した結晶
をグラスフイルターにて別した後、真空乾燥し
て式 で表わされる４−〔３−（１−メチル−２−フエノ
キシエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕
イソカルボスチリル塩酸塩0.83ｇを得た。次にこ
のものの物性値を示せば下記のとおりである。 m.p.182.1〜184.6℃（分解） I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 1690、1650、1610、1600 N.M.R.（DMSO−d₆）δ値 1.52 （3H ｄ Ｊ＝６Hz） 6.7〜8.4（10H ｍ） 実施例 12 ４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカル
ボスチリル1.5ｇ、２−（２−イソプロピルフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ9.8ｇおよびメタ
ノール50mlの混合物を撹拌下に2.5時間加熱還流
した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮して反
応生成物11.9ｇを得た。次にこの反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーによりクロロ
ホルム−メタノールで溶出して反応生成物2.6ｇ
を得た。さらにこの反応生成物をアルミナクロマ
トグラフイーによりクロロホルム−メタノールで
溶出し淡黄色油状物質1.3ｇを得た。 次にこの油状物質をイソプロピルアルコール10
mlおよび酢酸エチル20mlの混合液に溶解し、1N
塩化水素−イソプロピルアルコール溶液を添加し
て弱酸性に調整した。析出する結晶を別し、ア
セトンで洗浄した後真空乾燥させて白色粉末結晶
状の式 で表わされる４−〔３−｛２−（２−イソプロピル
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル塩酸塩
1.1ｇを得た。このものの物性値を示せば下記の
とおりである。 m.p.123.6〜124.0℃ I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 3400〜2200、1650、1635、1600 N.M.R.（CD₃OD）δ値 遊離塩基 1.1〜1.3（9H ｍ） 6.5〜8.42（9H ｍ） 実施例 13 ４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル2.26ｇ、１−メチル−２
−フエノキシエチルアミン6.83ｇおよびエタノー
ル30mlの混合物を撹拌下に1.5時間加熱還流した。
反応終了後、減圧下にエタノールを留去した。得
られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付した。ベンゼン−メタノール（49：
１）混液を展開溶媒とし、溶出液を薄層クロマト
グラフイーで追求し、主フラクシヨンより反応生
成物3.01ｇを得た。得られた反応生成物をアセト
ン60mlに溶解させ、撹拌下に飽和塩化水素エタノ
ール溶液を滴下した。析出した結晶をガラスフイ
ルターで別した後アセトンで洗浄し次いで真空
乾燥して白色結晶状の式 で表わされる４−〔３−（１−メチル−２−フエノ
キシエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕
−２−メチルイソカルボスチリル塩酸塩2.57ｇを
得た。このものの物性値を示せば下記のとおりで
ある。 m.p.175〜205℃（分解） I.R.（ヌジヨール）（cm^-1） 2350〜2800、1660、1630、1600、1580 N.M.R.（DMSO−d₆）δ値 1.47（3H ｄ Ｊ＝６Hz） 3.50（3H ｓ） 6.8〜8.4（10H ｍ） また前記実施例と同様にして下記の第５表に示
す化合物を製造した。

【表】 カルボスチリル

【表】 プロポキシ〓イソカルボスチリル

【表】 製剤例１ 錠剤 ４−〔３−｛２−（２，４−ジメトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕イソカルボスチリル塩酸
塩 30mg リン酸水素カルシウム 97 結晶セルロース 15 トウモロコシデンプン ７ステアリン酸マグネシウム １ 150mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これ
をロータリー式打錠機で直径７mm、重量150mgの
錠剤を成型する。本錠剤の硬度は５〜６Kg、崩壊
時間は0.5〜1.0分間である。 製剤例２ 細粒剤 ４−〔３−｛２−（４−アミノフエノキシ）−１
−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕イソカルボスチリル 30mg 乳 糖 300 Ａ トウモロコシデンプン 110 結晶セルロース 50 ヒドロキシプロピルセルロース 10mg Ｂエタノール 90 500mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加え
て練合し、押出造粒法で製粒し次いで50℃の箱型
乾燥機で乾燥する。乾燥上がり顆粒を32メツシユ
および150メツシユ篩で篩分して細粒剤とする。
本細粒を１日500mgに分包して製品とする。 製剤例３ 硬カプセル剤 ４−〔３−｛２−（２−メトキシフエノキシ）−
１−メチルエチルアミノ｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕イソカルボスチリル塩酸塩 30mg スプレードライ乳糖 158 結晶セルロース 10ステアリン酸マグネシウム ２ 200mg ３号ロツクカプセルに充填してカプセル剤とす
る。 製剤例４ 注射液 ４−〔３−｛２−メチル−２−フエノキシエチ
ルアミノ｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕イ
ソカルボスチリル塩酸塩 ５mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸留水を加えて 1.0mlとする。 原料の調製 製造例 １ ４−ニトロフエノール35ｇ、クロルアセトン35
ｇ、炭酸カルシウム35ｇ、沃化カリウム１ｇおよ
びアセトン500mlの混合物を撹拌下に３時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮し濃縮物を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％水酸化ナト
リウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒
を減圧下に濃縮し、濃縮物をエタノール300mlに
溶解し、これにｎ−ヘキサン100mlを加えそして
一夜室温に放置した。析出した黄色結晶を別乾
燥して４−ニトロフエノキシアセトン43.5ｇを得
た。 ４−ニトロフエノキシアセトンの結晶43.5ｇを
エタノール300mlに溶解し、室温撹拌下にナトリ
ウムホロンハイドライド4.1ｇを少しずつ加えた
後、室温で２時間撹拌した。次に氷冷下飽和塩化
アンモニウム水溶液10mlを加え未反応ナトリウム
ボロンハイドライドを分解した後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水、３％塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に濃縮して２−（４−ニトロフエノ
キシ）−１−メチルエタノール46.3ｇを得た。 ２−（４−ニトロフエノキシ）−１−メチルエタ
ノール46.3ｇをピリジン150mlに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホニウムクロライド49ｇを加え、室温
に一夜放置した。反応液を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水、３％塩酸、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶
媒を減圧下に濃縮して、２−（４−ニトロフエノ
キシ）−１−メチルエチル−ｐ−トルエンスルホ
ネート77.0ｇを得た。 ２−（４−ニトロフエノキシ）−１−メチルエチ
ル−ｐ−トルエンスルホネート77ｇ、フタルイミ
ドのカリウム塩45ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの混合物を110℃おいて３時間加熱撹拌
した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水そして飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。次いで溶媒を減圧下に濃縮し、濃縮物をエタ
ノールに溶解しそして一夜冷蔵庫に放置した。析
出した結晶を別乾燥してＮ−｛２−（４−ニトロ
フエノキシ）−１−メチルエチル｝フタルイミド
の結晶38.5ｇを得た。 前記で得られたＮ−｛２−（４−ニトロフエノキ
シ）−１−メチルエチル｝フタルイミドの結晶
38.5ｇ、ヒドラジン水和物20mlおよびエタノール
500mlの混合物を撹拌下に３時間加熱還流した。
反応終了後、ベンゼンを加えて抽出して20％水酸
化ナトリウム水溶液で数回洗浄しさらに水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥後溶媒を減圧下に濃縮し、２−（４−ニ
トロフエノキシ）−１メチルエチルアミンの黄色
油状物12.8ｇを得た。このものの物性値を示せば
下記のとおりである。 N.M.R.（CDCl₃）δ値 1.26 （3H ｄ） 1.60 （2H ｓ D₂O消失） 3.35 （1H ｑ） 3.6〜4.1（2H ｍ） 6.93 （2H ｄ） 8.13 （2H ｄ） 製造例 ２ ｏ−イソプロピルフエノール24.0ｇ、クロルア
セトン17.0ｇ、炭酸カリウム30ｇ、沃化カリウム
1.0ｇおよびアセトン150mlの混合物を撹拌下に６
時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、濃
縮物を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層を
５％水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。次いで溶媒を減圧下に濃縮して２−イソ
プロピルフエノキシアセトン38ｇを得た。 前記で得られた２−イソプロピルフエノキシア
セトンの粗生成物38ｇをエタノール150mlに溶解
し、室温において撹拌下にナトリウムボロンハイ
ドライド7.2ｇを少しずつ加えた後、室温で２時
間撹拌した。次に水冷却下に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液10mlを加え、未反応ナトリウムボロンハ
イドライドを分解した後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水、３％塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで
溶媒を減圧下に濃縮し２−（２−イソプロピルフ
エノキシ）−１−メチルエタノー33.1ｇを得た。 前記のようにして得られた２−（２−イソプロ
ピルフエノキシ）−１−メチルエタノールの粗生
成物33.1ｇをピリジン100mlに溶解し、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド34ｇを加え、室温に一
夜放置した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、
酢酸エチル層を水、３％塩酸、５％炭酸水素ナト
リウム、水および飽和食塩水で順次溶解しそして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減
圧下に濃縮して濃縮物45.0ｇを得た。次にこの濃
縮物をアルミナカラムクロマトグラフイーにより
ヘキサン−ベンゼン溶出して２−（２−イソプロ
ピルフエノキシ）−１−メチルエチル−ｐ−トル
エンスルホネート32.6ｇを得た。 ２−（２−イソプロピルフエノキシ）−１−メチ
ルエチル−ｐ−トルエンスルホネート21.0ｇ、ナ
トリウムアジド3.9ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの混合物を70〜75℃において５時間加
熱撹拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出しそし
て水、飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に濃縮し
て２−（２−イソプロピルフエノキシ）−１−メチ
ルエチルアジド21.6ｇを得た。 ２−（２−イソプロピルフエノキシ）−１−メチ
ルエチルアジド12.3ｇをエーテ150mlに溶解しリ
チウムアミニウムハイドライド1.8ｇを少しずつ
加えた後室温下で2.5時間撹拌した。次に水1.8
ml、15％水酸化ナトリウム水溶液1.8mlおよび水
5.4mlを順次加えて未反応リチウムアルミニウム
ハイドライドを分解した。析出した結晶を別し
た後エーテルで洗浄し、エーテル層を水、飽和食
塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。次いで溶媒を減圧下に濃縮し、２−（２−イ
ソプロピルフエノキシ）−１−メチルエチルアミ
ン9.8ｇを得た。このものの特性値を示せば下記
のとおりである。 N.M.R. 1.05〜1.30 （9H ｍ） 2.75 （2H ｓ D₂Oで消失） 3.1〜400 （4H ｍ） 6.65〜7.2 （4H ｍ） また前記と同様にして下記の第６表に示す化合
物を製造した。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素原子または低級アルキル基
   を示し、R₂およびR₃はそれぞれ水素原子または
   低級アルキル基を示し、R₄およびR₅はそれぞれ
   水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ
   基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ基、アミノ
   基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級アルキルメ
   ルカプト基、カルバモイル基またはスルフアモイ
   ル基を示し、そしてＸは酸素原子、硫黄原子また
   はイミノ基を示す）で表わされるイソカルボスチ
   リル誘導体。