JPH0912563A - 新規ベンジルアルコ−ル誘導体、その製造方法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 強いアドレナリンα₁ 受容体遮断作用を有
し、かつ起立性低血圧の副作用の少ない医薬組成物を提
供する。 【構成】 下記の一般式（Ａ）で示される新規ベンジル
アルコール誘導体、その塩またはその溶媒和物。 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基、ハロ
ゲン原子またはＯＲ⁶ で表される基、Ｒ⁶ は水素原子、
Ｃ１〜６のアルキル基、ベンジル基、Ｃ１〜６のアシル
基または置換ベンゾイル基、Ｒ² は水素原子またはＣ１
〜６のアルキル基、Ｒ³ は水素原子、Ｃ１〜６のアシル
基または置換ベンゾイル基、Ｒ⁴ は水素原子、Ｃ１〜６
のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ニトロ基、カルバモイル基など、Ｒ⁵ は水素原子、Ｃ１
〜６のアルキル基またはハロゲン原子、ｎは３から６の
整数を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として、特にア
ドレナリンα受容体、とりわけアドレナリンα₁ 受容体
に対して優れた遮断作用を有し、高血圧、肺動脈高血
圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症、末梢
血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血清
脂質の異常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑内
障、眼高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及び
便秘症を包含する胃腸運動障害、不能症及び、うつ病及
び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経が関与
する症状の予防及び治療に対して有用な新規ベンジルア
ルコ−ル誘導体または薬学的に許容される塩及びその溶
媒和物、それらの製造方法およびかかる化合物を含む医
薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より各種アドレナリンα₁受容体遮
断剤の研究開発が行われており、多くの化合物が報告さ
れている。アドレナリンα₁ 受容体遮断作用を有する化
合物として、例えばアルツナイミッテル・フォルシュン
グ（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｈ．），１７巻，３０５
貢（１９６７年）に塩酸モキシシリトが記載されている
が、α₁ 受容体遮断剤として充分な効果を挙げていると
は言い難い。また、塩酸プラゾシンが高血圧及び排尿障
害の治療薬として用いられているが、起立性低血圧等の
副作用があることが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来のアドレナリンα
₁ 受容体遮断剤は、特に高血圧、肺動脈高血圧、うっ血
性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症、末梢血管疾患等
の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血清脂質の異
常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑内障、眼高
血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及び便秘症を
包含する胃腸運動障害、不能症及び、うつ病及び老人痴
呆のような中枢神経系疾患等の交感神経が関与する症状
の治療に対して充分効果を示しているとは言い難い。ま
た、従来のアドレナリンα₁ 受容体遮断剤は、起立性低
血圧等の副作用を生じることも知られている。本発明は
これら従来のα₁受容体遮断剤の欠点を克服し、強いア
ドレナリンα₁ 受容体遮断作用を有すると共に、起立性
低血圧の副作用の少ないアドレナリンα₁ 受容体遮断剤
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、高血圧、
肺動脈高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、狭
心症、末梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管
障害、血清脂質の異常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖
尿病、緑内障、眼高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸
症候群及び便秘症を包含する胃腸運動障害、不能症及
び、うつ病及び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交
感神経が関与する症状に対して優れたアドレナリンα₁
受容体遮断作用を有する薬物を得るべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のベンジルアルコ−ル誘導体がアドレナリ
ンα₁ 受容体遮断作用に優れていること及び起立性低血
圧の副作用を起こし難いことを知り、本発明を完成する
に至った。

【０００５】即ち本発明は次の一般式（Ａ）で示される
新規ベンジルアルコ−ル誘導体、その塩またはその溶媒
和物に関するものである。

【化７】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶ で表される基で、Ｒ⁶ は
水素原子、炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル
基、炭素数１から６個のアシル基または置換ベンゾイル
基を示す。Ｒ² は水素原子または炭素数１から６個のア
ルキル基を示す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個の
アシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴ は水素原
子、炭素数１から６個のアルキル基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、カルバモイル基、ＯＲ
⁷ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹ またはＣＯＯＲ¹⁰で表される基で、Ｒ⁷
は炭素数１から６個のアルキル基をＲ⁸ は水素原子、炭
素数１から６個のアルキル基または炭素数１から６個の
アシル基をＲ⁹ は水素原子、炭素数１から６個のアルキ
ル基をＲ¹⁰は水素原子または炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個のアル
キル基またはハロゲン原子を示す。ｎは３から６の整数
を示す。］また、本発明は、かかる化合物を含む医薬組
成物であり、加えてかかる化合物の製造方法に関するも
のである。以下詳細に本発明を述べる。

【０００６】本発明の前記一般式（Ａ）中、Ｒ¹ で示さ
れる炭素数１から６個のアルキル基としてはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメ
チル基、エチル基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基
が、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が、好ましくはフッ素原子、塩素原子
または臭素原子が、Ｒ ² で示される炭素数１から６個の
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基等が、好ましくはメチル基、エチル基、イソ
プロピル基またはｔ−ブチル基が、Ｒ³で示される炭素
数１から６個のアシル基としてはホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基等が、好ましくはアセチル基
が、置換ベンゾイル基としてはベンゾイル基が、Ｒ⁴ で
示される炭素数１から６個のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましく
はメチル基またはエチル基が、ハロゲン原子としてはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、好まし
くはフッ素原子、塩素原子または臭素原子が、Ｒ⁵ で示
される炭素数１から６個のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましく
はメチル基、エチル基またはイソプロピル基が、ハロゲ
ン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素
原子が、Ｒ⁶ で示される炭素数１から６個のアルキル基
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基
等が、好ましくはメチル基またはエチル基が、炭素数１
から６個のアシル基としてはホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリ
ル基、イソバレリル基等が、好ましくはアセチル基が、
置換ベンゾイル基としてはベンゾイル基が、Ｒ⁷ で示さ
れる炭素数１から６個のアルキル基としてはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメ
チル基またはエチル基が、Ｒ⁸ で示される炭素数１から
６個のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメチル基またはエチ
ル基が、炭素数１から６個のアシル基としてはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基等が、好ましく
はアセチル基が、Ｒ⁹ で示される炭素数１から６個のア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基等が、好ましくはメチル基またはエチル基
が、Ｒ¹⁰で示される炭素数１から６個のアルキル基とし
てはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等
が、好ましくはメチル基またはエチル基が、ｎは３から
６の整数を示し、好ましくは３または４がそれぞれ挙げ
られる。

【０００７】前記一般式（Ａ）で示される本発明の化合
物はその塩、例えばその酸付加塩の形で、特にその薬学
的に許容される無毒性酸付加塩の形であることができ
る。また、置換基の種類によっては塩基との塩、特にそ
れらの薬学的に許容される無毒性塩基付加塩であること
ができる。かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸塩、または酢酸、
マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の無機
塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノ−ルアミン
等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸
との塩やアンモニウム塩が挙げられる。本発明の化合物
及びその塩は溶媒和物であることができ、かかる溶媒と
しては水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等が
挙げられる。

【０００８】本発明の好ましい化合物としては、以下の
ような化合物が挙げられる。 （１） ３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］プロパ
ン （２） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］ブタン （３） １−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）ピペラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノ
キシ）ブタン （４） ３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］プロパン （５） １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパ
ン （６） １−［４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）
プロパン （７） １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−３−（２−アセトキシメチルフェノキシ）
プロパン （８） １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）
プロパン （９） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］ブタン （10） １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン （11） １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−４−（２−アセトキシメチルフェノキシ）
ブタン （12） １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）
ブタン （13） １−［４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピ
ペラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）
ブタン （14） １−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ］
ブタン （15） １−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン （16） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブ
タン （17） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−（４−フェニルピペラジノ）ブタン （18） １−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン （19） １−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン （20） １−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン （21） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ］
ブタン （22） ３−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ］プロパン （23） ４−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェ
ノキシ）−１−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）ピペラジノ］ブタン （24） ４−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ］ブタン （25） ４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジノ］ブタン （26） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ
フェノキシ）ブタン （27） １−［４−（２−エトキシカルボニルフェニ
ル）ピペラジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノ
キシ）ブタン （28） ４−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ］ブタン （29） ４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチルフェ
ノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］ブタン （30） ４−（２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチル
フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］ブタン （31） ４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］ブタン （32） ４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］ブタン （33） ３−（２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチル
フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］プロパン （34） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロパン （35） ３−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］プロパン （36） ３−（４−アセトキシ−２−アセトキシメチル
フェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］プロパン （37） ３−（３−イソプロピル−２−ヒドロキシメチ
ル−６−メチルフェノキシ］−１−［４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジノ］プロパン （38） ４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ］ブタン 及びこれらの塩。但し、本発明はこれらの化合物に限定
されるものではない。

【０００９】本発明の前記一般式（Ａ）で示される新規
ベンジルアルコ−ル誘導体は以下の方法により製造する
ことができる。

【００１０】［製造法］本発明の前記一般式（Ａ）で示
される新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその塩は、そ
の基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し
て、種々の合成法を用いて製造することができる。以下
にその代表的な製造法を例示する。

【００１１】第１製造法 第１製造法は一般式（Ｂ）で示される化合物と一般式
（Ｃ）で示される化合物またはその酸付加塩を適当な溶
媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下に反
応させて、一般式（Ａ）で示される本発明の新規化合物
を得る方法であり、下記の反応式で示される。

【００１２】

【化８】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基また
は置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴'は水素原子、炭素数１
から６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、カルバモイル基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸'Ｒ
⁹'またはＣＯＯＲ¹⁰’で表される基で、Ｒ⁷ は炭素数１
から６個のアルキル基をＲ⁸'は炭素数１から６個のアル
キル基または炭素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は炭素
数１から６個のアルキル基をＲ¹⁰’は炭素数１から６個
のアルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６
個のアルキル基またはハロゲン原子を示す。Ｘはハロゲ
ン原子を表す。ｎは３から６の整数を示す。］

【００１３】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
¹⁰が水素原子を示す化合物は一般的方法により、Ｒ¹⁰が
炭素数１から６個のアルキル基を示す化合物に変換する
ことができる。また、Ｒ¹⁰が炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す化合物は一般的な方法により、水素原子また
は該アルキル基とは異なるアルキル基に変換することが
できる。

【００１４】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００１５】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００１６】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物に変換することができる。

【００１７】第２製造法 第２製造法は一般式（Ｂ）で示される化合物と一般式
（Ｄ）で示される化合物を適当な溶媒中または無溶媒
で、塩基の存在下または非存在下に反応させて、一般式
（Ｅ）で示されるハロアルキル誘導体に変換した後、一
般式（Ｆ）で示される化合物を反応することにより、一
般式（Ａ）で示される本発明の新規化合物を得る方法で
あり、下記の反応式で示される。

【００１８】

【化９】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基また
は置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴'は水素原子、炭素数１
から６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、カルバモイル基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸'Ｒ
⁹'またはＣＯＯＲ¹⁰' で表される基で、Ｒ⁷ は炭素数１
から６個のアルキル基をＲ⁸'は炭素数１から６個のアル
キル基または炭素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は炭素
数１から６個のアルキル基をＲ¹⁰' は炭素数１から６個
のアルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６
個のアルキル基またはハロゲン原子を示す。Ｘ及びＸ’
はハロゲン原子を表す。ｎは３から６の整数を示す。］

【００１９】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³ が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
¹⁰が水素原子を示す化合物は一般的方法により、Ｒ¹⁰が
炭素数１から６個のアルキル基を示す化合物に変換する
ことができる。また、Ｒ¹⁰が炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す化合物は一般的な方法により、水素原子また
は該アルキル基とは異なるアルキル基に変換することが
できる。

【００２０】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００２１】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００２２】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物に変換することができる。

【００２３】第３製造法 第３製造法は一般式（Ｇ）：

【化１０】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹¹はホルミル基を示す。］で示される化合物と一
般式（Ｃ）で示される化合物を適当な溶媒中または無溶
媒で、塩基の存在下または非存在下に反応させた後、ホ
ルミル基を一般的方法で還元して、一般式（Ａ）で示さ
れる本発明の新規化合物を得る方法である。また、本反
応は一般式（Ｇ）で示される化合物のホルミル基をアセ
タ−ル基で保護した化合物を用いて同様の縮合反応を行
った後、脱保護し、ホルミル基を還元して、一般式
（Ａ）で示される本発明の新規化合物を得る方法であ
り、下記の反応式で示される。

【００２４】

【化１１】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ³ は水素原子または炭素数１から６個のアシル基
または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴'は水素原子、炭素
数１から６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基、カルバモイル基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ
⁸'Ｒ⁹'またはＣＯＯＲ¹⁰’で表される基で、Ｒ⁷ は炭素
数１から６個のアルキル基をＲ⁸'は炭素数１から６個の
アルキル基または炭素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は
炭素数１から６個のアルキル基をＲ¹⁰’は炭素数１から
６個のアルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１か
ら６個のアルキル基またはハロゲン原子を示す。Ｒ¹¹は
ホルミル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは３か
ら６の整数を示す。］

【００２５】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³ が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
¹⁰が水素原子を示す化合物は一般的方法により、Ｒ¹⁰が
炭素数１から６個のアルキル基を示す化合物に変換する
ことができる。また、Ｒ¹⁰が炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す化合物は一般的な方法により、水素原子また
は該アルキル基とは異なるアルキル基に変換することが
できる。

【００２６】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００２７】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００２８】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物に変換することができる。

【００２９】第４製造法 第４製造法は一般式（Ｇ）で示される化合物と一般式
（Ｄ）で示される化合物を適当な溶媒中または無溶媒
で、塩基の存在下または非存在下に反応させて、一般式
（Ｈ）：

【化１２】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹¹はホルミル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示
す。］で示されるハロアルキル誘導体に変換した後、一
般式（Ｆ）で示される化合物と縮合した後、ホルミル基
を一般的方法で還元して、一般式（Ａ）で示される本発
明の新規化合物を得る方法である。また、本反応は一般
式（Ｇ）で示される化合物のホルミル基をアセタ−ル基
で保護した化合物を用いて同様の縮合反応を行った後、
脱保護し、ホルミル基を還元して、一般式（Ａ）で示さ
れる本発明の新規化合物を得る方法も含み、下記の反応
式で示される。

【００３０】

【化１３】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基また
は置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴'は水素原子、炭素数１
から６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、カルバモイル基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸'Ｒ
⁹'またはＣＯＯＲ¹⁰で表される基で、Ｒ⁷ は炭素数１か
ら６個のアルキル基をＲ⁸'は炭素数１から６個のアルキ
ル基または炭素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は炭素数
１から６個のアルキル基をＲ¹⁰’は炭素数１から６個の
アルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個
のアルキル基またはハロゲン原子を示す。Ｒ¹¹はホルミ
ル基またはホルミル基をアセタ−ル基で保護した基を示
す。Ｘ及びＸ’はハロゲン原子を表す。ｎは３から６の
整数を示す。］

【００３１】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³ が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
¹⁰が水素原子を示す化合物は一般的方法により、Ｒ¹⁰が
炭素数１から６個のアルキル基を示す化合物に変換する
ことができる。また、Ｒ¹⁰が炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す化合物は一般的な方法により、水素原子また
は該アルキル基とは異なるアルキル基に変換することが
できる。

【００３２】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００３３】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００３４】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩及びその溶媒和物
に変換することができる。

【００３５】第５製造法 第５製造法は一般式（Ｉ）：

【化１４】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹²は水素原子または炭素数１から６個のアルキル
基を示す。］で示される化合物と一般式（Ｃ' ）で示さ
れる化合物を適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在
下または非存在下に反応させた後、ＣＯＯＲ¹²で示され
る基を一般的方法で還元して、一般式（Ａ）で示される
本発明の新規化合物を得る方法であり、下記の反応式で
示される。

【００３６】

【化１５】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基また
は置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴'' は水素原子、炭素数
１から６個のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸'Ｒ⁹'で表される基
で、Ｒ⁷ は炭素数１から６個のアルキル基をＲ⁸'は炭素
数１から６個のアルキル基をＲ⁹ は炭素数１から６個の
アルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個
のアルキル基またはハロゲン原子を示す。Ｒ¹²は水素原
子または炭素数１から６個のアルキル基を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を表す。ｎは３から６の整数を示す。］

【００３７】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³ が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。

【００３８】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００３９】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００４０】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物に変換することができる。

【００４１】第６製造法 第６製造法は一般式（Ｊ）：

【化１６】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹³はホルミル基、ホルミル基をアセタ−ル基で保
護した基、ＣＨ₂ ＯＲ³ またはＣＯＯＲ¹⁴で示される基
を示し、Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基
または置換ベンゾイル基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子または
炭素数１から６個のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。ｎは３から６の整数を示す。］で示される化
合物とベンジルピペラジンまたはその酸付加塩を適当な
溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下に
反応させて、一般式（Ｋ）：

【００４２】

【化１７】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹³はホルミル基、ホルミル基をアセタ−ル基で保
護した基、ＣＨ₂ ＯＲ³ またはＣＯＯＲ¹⁴で示される基
を示し、Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基
または置換ベンゾイル基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子または
炭素数１から６個のアルキル基を示す。ｎは３から６の
整数を示す。］で示される化合物に変換した後、一般的
方法により、脱ベンジル化して得られた一般式（Ｌ）：

【００４３】

【化１８】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基を示す。Ｒ
² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
す。Ｒ¹³はホルミル基、ホルミル基をアセタ−ル基で保
護した基、ＣＨ₂ ＯＲ³ またはＣＯＯＲ¹⁴で示される基
を示し、Ｒ³ は水素原子または炭素数１から６個のアシ
ル基または置換ベンゾイル基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子、
炭素数１から６個のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。ｎは３から６の整数を示す。］で示される化
合物を一般式（Ｍ）：

【００４４】

【化１９】 ［式中、Ｒ⁴'''はニトロ基、カルバモイル基、ＣＯＯＲ
¹⁰で表される基で、Ｒ¹⁰は水素原子または炭素数１から
６個のアルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。］
で示されるベンゼン誘導体と縮合して、必要な場合はＲ
¹³で示される基を一般的方法により、脱保護、還元し
て、一般式（Ａ）で示される本発明の新規化合物を得る
方法であり、下記の反応式で示される。

【００４５】

【化２０】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
炭素数１から６個のアルキル基、炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ² は水素原子
または炭素数１から６個のアルキル基を示す。Ｒ⁴'''は
ニトロ基、カルバモイル基、ＣＯＯＲ¹⁰で表される基
で、Ｒ¹⁰は水素原子または炭素数１から６個のアルキル
基を示す。Ｒ ¹³はホルミル基、ホルミル基をアセタ−ル
基で保護した基、ＣＨ₂ ＯＲ³ またはＣＯＯＲ¹⁴で示さ
れる基を示し、Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示し、Ｒ¹⁴は水素原子
または炭素数１から６個のアルキル基を示す。Ｘはハロ
ゲン原子を示す。ｎは３から６の整数を示す。］

【００４６】更に、この様にして製造した一般式（Ａ）
で示される化合物のうち、Ｒ³ が炭素数１から６個のア
シル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一般的方
法により、Ｒ³ が水素原子の化合物またはＲ³ が該アシ
ル基または該置換ベンゾイル基とは異なる他の炭素数１
から６個のアシル基または他の置換ベンゾイル基を示す
化合物に変換することができる。またＲ³ が水素原子を
示す化合物は一般的方法により、Ｒ³ が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物に変
換できる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ⁶
がベンジル基を示す化合物またはＲ⁶が炭素数１から６
個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が水素原子を示す化合物に変換す
ることができる。またＲ⁶ が水素原子を示す化合物は一
般的方法により、Ｒ⁶ が炭素数１から６個のアシル基、
置換ベンゾイル基またはベンジル基を示す化合物に変換
することができる。一般式（Ａ）で示される化合物のう
ち、Ｒ⁴ がＮＲ⁸ Ｒ⁹ で示される化合物については、Ｒ
⁴ がニトロ基を示す化合物を還元して、Ｒ⁸ 及びＲ ⁹ が
水素原子を示す化合物に、更にその化合物をアシル化ま
たはモノアルキル化またはジアルキル化することによ
り、Ｒ⁸ またはＲ⁹ がアシル基またはアルキル基、また
はＲ⁸ 及びＲ⁹ がアルキル基を示す化合物に変換するこ
とができる。一般式（Ａ）で示される化合物のうち、Ｒ
¹⁰が水素原子を示す化合物は一般的方法により、Ｒ¹⁰が
炭素数１から６個のアルキル基を示す化合物に変換する
ことができる。また、Ｒ¹⁰が炭素数１から６個のアルキ
ル基を示す化合物は一般的な方法により、水素原子また
は該アルキル基とは異なるアルキル基に変換することが
できる。

【００４７】反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類、
ジエチルエ−テル、ジオキサン等のエ−テル類、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸
エチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられる。

【００４８】反応を塩基の存在下に行う場合はトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩類が適宜用
いられ、塩基がその反応温度において液体である場合に
は、その塩基を溶媒として用いてもよい。これらの反応
は冷却乃至は加熱下で進行するが、反応を促進するため
に通常は加熱下（還流下）で行われる。更に反応を促進
するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の塩を
加えてもよい。

【００４９】この様にして製造した一般式（Ａ）で示さ
れる化合物は所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または有機または無機の塩基の添
加により、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物に変換することができる。

【００５０】本発明の前記一般式中、Ｒ¹ 及びＲ¹'で示
される炭素数１から６個のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましく
はメチル基、エチル基、イソプロピル基またはｔ−ブチ
ル基が、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が、Ｒ² で示される炭素数１から
６個のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメチル基、エチル
基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基が、Ｒ³ で示さ
れる炭素数１から６個のアシル基としてはホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基等が、好ましくはア
セチル基が、置換ベンゾイル基としてはベンゾイル基
が、Ｒ⁴ 、Ｒ⁴'及びＲ⁴'' で示される炭素数１から６個
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基等が、好ましくはメチル基またはエチル基
が、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が、好ましくはフッ素原子、塩素原子
または臭素原子が、Ｒ⁵ で示される炭素数１から６個の
アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基等が、好ましくはメチル基、エチル基または
イソプロピル基が、ハロゲン原子としてはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、好ましくは塩素原
子または臭素原子が、Ｒ⁶ 及びＲ⁶'で示される炭素数１
から６個のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメチル基または
エチル基が、炭素数１から６個のアシル基としてはホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基等が、好ま
しくはアセチル基が、置換ベンゾイル基としてはベンゾ
イル基が、Ｒ⁷ で示される炭素数１から６個のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等が、好ましくはメチル基またはエチル基が、Ｒ⁸ 及
びＲ⁸'で示される炭素数１から６個のアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、
好ましくはメチル基またはエチル基が、炭素数１から６
個のアシル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基等が、好ましくはアセチル基が、Ｒ⁹ 及
びＲ⁹'で示される炭素数１から６個のアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、
好ましくはメチル基またはエチル基が、Ｒ¹⁰及びＲ¹⁰’
で示される炭素数１から６個のアルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が、好まし
くはメチル基またはエチル基が、Ｒ¹²で示される炭素数
１から６個のアルキル基としてはメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基等が、好ましくはメチル基、エ
チル基が、Ｒ¹⁴で示される炭素数１から６個のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等が、好ましくはメチル基またはエチル基が、Ｘ及び
Ｘ’で示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子が、好ましくは塩素原子または臭素原子
が、ホルミル基をアセタ−ル保護基で保護した基として
は、ジメチルアセタ−ル基、ジエチルアセタ−ル基、
２，５−ジオキソリル基等が挙げられ、好ましくは２，
５−ジオキソリル基が、ｎは３から６の整数を示し、好
ましくは３または４が挙げられる。

【００５１】この様にして製造される前記一般式（Ａ）
で示されるベンジルアルコ−ル誘導体及びそれらの薬学
的に許容される塩を有効成分とする医薬は、通常、カプ
セル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、散財、シロップ剤等の
経口投与剤、または注射剤、座剤、点眼剤、眼軟膏、点
鼻剤または外皮用剤等として投与される。これらの製剤
は薬学的、薬理学的、製剤学的に許容される添加物を加
え、常法により製造できる。即ち経口剤及び座剤にあた
っては、賦形剤（乳糖，Ｄ−マンニト−ル，トウモロコ
シデンプン，結晶セルロ−ス等）、崩壊剤（カルボキシ
メチルセルロ−ス，カルボキシメチルセルロ−スカルシ
ウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロ−ス，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロ−ス，ポリビニルピロリ
ドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等）、コ−ティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロ−ス，白糖，酸化チタン等）、基剤（ポリエチレング
リコ−ル，ハ−ドファット等）の製剤用成分が、注射剤
または点眼、点鼻剤にあたっては水性または用時溶解型
剤型を構成される溶解剤乃至溶解補助剤（注射用蒸留
水，生理食塩水，プロピレングリコ−ル等）、ｐＨ調節
剤（無機または有機の酸または塩基）、等張化剤（食
塩，ブドウ糖，グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分
が、また、眼軟膏剤、外皮用剤にあたっては、軟膏剤、
クリ−ム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリ
ン，マクロゴ−ル，綿布等）が使用される。

【００５２】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、１日量として、経口投与
で０．０１〜１０００ｍｇ程度である。

【００５３】

【発明の効果】本発明の化合物はアドレナリンα受容体
に対して遮断作用を有し、とりわけアドレナリンα₁ 受
容体に対して非常に強い遮断作用を示す。このため、本
発明の化合物は、交感神経系、特にアドレナリンα₁ 受
容体が関与する種々の疾患の処置に用いることができ
る。この様な疾患としては、例えば高血圧、肺動脈高血
圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症、末梢
血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血清
脂質の異常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑内
障、眼高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及び
便秘症を包含する胃腸運動障害、不能症、うつ病及び老
人痴呆のような中枢神経系疾患等が挙げられる。以下に
本発明の新規化合物のアドレナリンα₁受容体に対する
遮断作用及び起立性低血圧作用の強さを確認した。

【００５４】［実験例１］ アドレナリンα₁ 受容体に対する遮断作用 １）実験方法 アドレナリンα₁ 受容体に対する遮断作用は、マグヌス
の方法に従い、ウサギ胸部大動脈の標本を用いて測定す
ることより求め、ｐＡ₂ 値として表した。本発明の化合
物及び対照化合物として用いた前記の塩酸モキシシリト
及び塩酸プラゾシンのｐＡ₂ 値を下記の表１に示す。 ２）実験結果

【００５５】

【表１】

【００５６】この結果、本発明の化合物はアドレナリン
α₁ 受容体に対する遮断作用が著しく強力であることが
知見された。そのうち数種のものは、対照化合物である
塩酸モキシシリト及び塩酸プラゾシンと比較して、著し
く強力な作用を示した。

【００５７】［実験例２］ 起立性低血圧作用 １）実験方法 ジャ−ナル オブ ファ−マコロジカル メソッド（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄ），５巻，５３貢（１９８１年）の方法に
準じて、以下の方法で検討した。ウサギを無麻酔下背位
に起立性低血圧測定装置に固定し、右大腿動静脈にそれ
ぞれポリエチレンカテ−テルを挿入し、動脈に挿入した
カテ−テルを圧トランスデュ−サに接続した。ウサギは
１５分間隔で心臓位を回転軸として、水平位から頭部を
上方に９０度の角度で速やかに傾斜（Ｔｉｌｔｉｎｇ）
させ、１分後に再び水平位に戻した。Ｔｉｌｔｉｎｇを
３回反復し、一定の血圧が得られることを確認してか
ら、静脈に挿入したポリエチレンカテ−テルより薬物を
投与した。薬物による起立性低血圧作用の強さは、次式
で示されるOrthostatic Index （O.I.）で評価し、O.I.
値が９０％を示す化合物の用量で比較した。結果は下記
表２に示す。 Orthostatic Response（O.R.）＝（Tilting 終了直前の
血圧）／（Tilting 開始直前の血圧） O.I.（％）＝｛（薬物投与後のO.R.）／（薬物投与前の
O.R.）｝×１００ ２）実験結果

【００５８】

【表２】

【００５９】本発明の化合物は対照化合物の塩酸プラゾ
シンと比べて、アドレナリンα₁ 遮断作用の尺度である
ｐＡ₂ 値は同等またはそれ以上の高い活性を示すにもか
かわらず、同じO.I.値を示す用量が大きく、起立性低血
圧を起こしにくい化合物であることが確認できた。

【００６０】以下に参考例、実施例を掲げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明は以下の例に限定されるも
のではない。

【００６１】参考例１２−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシベンズアル
デヒドの製造 ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（30.4
g ）と１−ブロモ−４−クロロブタン（43.6g ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（250ml ）に溶かし、無水炭
酸カリウム（27.6g ）を加えて、窒素気流下、３０℃で
２０時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表記化合物（33.6g ）を
得た。 ＩＲ（Neat）cm^-1：3400,2950,2870,1690,1595,1580,14
85,1455,1445,1380,1315,1265,1250,1220,1180,1060, 9
10¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：10.32(1H,s),7.43-
7.15(3H),4.12(2H,t),3.87(3H,s),3.73(2H,t),2.08-1.7
2(4H)

【００６２】参考例２ （１） １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペ ラジンの製造 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（167.5g）と
３−クロロ−１−プロパノ−ル（189g）を混合し、２０
時間１００℃で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加
え、アルカリ性とし、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥の後、溶媒を留去した。得られた固体を酢
酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表記化
合物（142g）を得た。 融点：９２〜９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3400,3230,2960,2840,1595,1505,
1460,1440,1375,1345,1315,1275,1245,1175,1140,1120,
1060,1030,1015, 935, 915, 910, 825, 775, 760, 745¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.01-6.82(4H),4.7
7(1H),3.76(3H),3.52-3.40(2H),3.04-2.85(6H),2.58-2.
37(4H),3.37(2H,t),1.60(2H,t) （２） １−（３−クロロプロピル）−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の製造 １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン（125g）をクロロホルム（750ml
）に溶かし、０℃で塩化チオニル（238g）を滴下し
た。その後、室温で１時間攪拌し、更に２時間加熱還流
した。反応後、ジエチルエ−テルを加え、固体を析出さ
せた。固体を濾取し、ジエチルエ−テルで洗浄した後、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた
油状物をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去
し、固体を得た。この固体をメタノ−ル／酢酸エチル／
ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物
（95.2g ）を得た。 融点：２１６℃から分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3480,3030,2980,2620,2510,2430,
1615,1515,1455,1435,1385,1305,1295,1275,1235,1170,
1120,1060,1020, 995, 980, 895, 875, 845, 815, 775,
765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.58(1H,brs),7.1
2-6.85(4H),5.19(1H,brs),3.80(3H,s),3.77(2H,t),3.68
-3.35(4H),3.33-3.10(6H),2.28(2H,tt)

【００６３】参考例３ （１） １−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピペラジン・２塩酸塩の製造 １−ベンジルピペラジン（882g）と３−クロロプロパノ
−ル（946g) を混合し、１００〜１２０℃で１７．５時
間攪拌した。反応後、酢酸エチル（1500ml）を加えて攪
拌し、析出した固体を濾取した。母液を濃縮し、２０％
塩化水素エタノ−ル溶液を加え、均一にした後ジエチル
エ−テルを加えて、固体を析出させた。固体を濾取し、
先の固体とともに２０％塩化水素エタノ−ル溶液に溶か
し、溶媒を留去した。得られた固体をエタノ−ル／酢酸
エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記
化合物（204g) を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.75-7.59(2H),7.5
0-7.40(3H),4.30(2H,s)3.80-2.98(12H),1.97-1.76(2H) （２） ３−ピペラジノ−１−プロパノ−ルの製造 １−ベンジル−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラ
ジン（187.5g）をメタノ−ル（100ml ）に溶かし、10％
パラジウム／炭素（10.0g ）を加えて、水素雰囲気下、
３日間攪拌した。反応後、触媒を濾別して溶媒を留去
し、表記化合物（106.9g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：3.80(2H,t),2.89(4H,
t),2.60(2H,t),2.66-2.30(4H),1.76(2H,dd) （３） １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−
ニトロフェニル）ピペラ ジンの製造 ３−ピペラジノ−１−プロパノ−ル（28.8g ）と２−ニ
トロクロロベンゼン（31.5g ）をトルエンに溶かし、１
６時間加熱還流させた。反応液に水を加え、トルエン層
を分離した。水層は水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た後、酢酸エチルで抽出した。トルエン層は希塩酸で抽
出し、水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸
エチルで抽出した。得られた有機層を一緒にして飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を留去し、表記化合物（26.0g)を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.82-7.72(1H),7.54-7.
42(1H),7.18-6.99(2H),3.82(2H,t),3.06(4H,t),2.73(4
H,t),2.70(2H,t),1.76(2H,dd) （４） １−（３−クロロプロピル）−４−（２−ニト
ロフェニル）ピペラジン の製造 １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（２−ニトロフ
ェニル）ピペラジン（25.9g ）を塩化メチレン（200ml
）に溶かして、氷冷下、塩化チオニル（46.5g ）を滴
下した。１時間室温で攪拌した後、１時間還流させ、冷
却後、溶媒を留去して水を加え、水酸化ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、表記化合物（29.2g ）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.80-7.71(1H),7.52-7.
41(1H),7.18-6.96(2H),3.62(2H,t),3.07(4H,t),2.60(4
H,t), 2.55(2H,t), 2.00(2H,dd)

【００６４】実施例１３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］プロパン・２塩
酸塩の製造 ３−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］プロ
ピルクロリド（11.4g）と１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン（11.5g ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（100ml ）に溶かし、無水炭酸カリウム（6.9g）と
ヨウ化カリウム（8.3g）を加え、５０℃で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
留去した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50
ml）に溶かし、濃塩酸（10ml）を加え、室温で３時間攪
拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られ
た油状物をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウ
ム（2g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を
加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、これ
をエタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去した。
得られた固体をエタノ−ル／エ−テルの混合溶媒から再
結晶し、表記化合物（18g ）を得た。 融点：１５８〜１５９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3420,2950,2430,1610,1595,1490,
1455,1270,1255,1120,1050,1015, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.36(1H),7.15(1
H),6.92(6H),4.94(1H,t),4.52(2H,d),4.02(2H,t),3.77
(3H,s),2.97(4H),2.52(6H),1.90(2H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₃ ・２ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；58.74 ，Ｈ；7.04，Ｎ；6.52 実測値：Ｃ；58.53 ，Ｈ；6.85，Ｎ；6.38 （％）

【００６５】実施例２４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］ブタン・１塩酸
塩の製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］ブチ
ルクロリド（12.8g ）と１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン（11.5g ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（100ml ）に溶かし、無水炭酸カリウム（6.9g）とヨウ
化カリウム（8.3g）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し
た後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50ml）に
溶かし、濃塩酸（10ml）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られた油状
物をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム（2
g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、これをエ
タノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去した。得ら
れた固体をエタノ−ル／エ−テルの混合溶媒から再結晶
し、表記化合物（15）を得た。 融点：１８０〜１８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3370,2950,2600,1595,1500,1455,
1290,1260,1225,1045,1030, 970, 940, 765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.10(1H,brs),7.4
1(1H,d),7.24(1H,m),6.98(6H,m),5.04(1H,brs),4.55(2
H,s),4.03(2H,t),3.79(3H,s)3.50(4H,m),3.16(6H,m),1.
97(2H,m),1.82(2H,m) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₃ ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；64.93 ，Ｈ；7.68，Ｎ；6.88，Ｃｌ；8.71 実測値：Ｃ；64.81 ，Ｈ；7.89，Ｎ；6.93，Ｃｌ；8.78 （％） また、表記化合物は以下の様にしても製造することがで
きる。 （１） ２−（４−クロロブトキシ）ベンジルアルコ−
ルの製造 ｏ−ヒドロキシベンジルアルコ−ル（12.4g ）と１−ブ
ロモ−４−クロロブタン（21.8g ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（100ml ）に溶かし、無水炭酸カリウム
（17.9g ）を加え、窒素気流下、５０℃で１５時間攪拌
した。反応後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン）で精製し、表記化合物（14.8g ）を得た。 ＩＲ（Neat）cm^-1：3400,2950,2870,1605,1590,1495,14
60,1390,1285,1240,1115,1040, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.45-7.31(1H),7.2
8-7.10(1H),7.00-6.86(1H),4.97(1H,brs), 4.60(2H,s),
3.99(2H,t),3.71(2H,t), 2.05-1.71(4H) （２） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］ブタン
・１塩酸塩の製造 ２−（４−クロロブトキシ）ベンジルアルコ−ル（6.4
g）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１塩
酸塩（8.6g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60ml）
に溶かし、無水炭酸カリウム（4.2g）を加え、窒素気流
下、５０℃で１５時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、油
状物を得た。この油状物をメタノ−ルに溶かし、２０％
塩化水素エタノ−ルを加え、溶媒を留去した。得られた
固体をメタノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−テルの混
合溶媒で再結晶し、表記化合物（9.8g）を得た。

【００６６】実施例３１−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラ
ジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタ
ン・１塩酸塩の製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ」ブチ
ルクロリド（3.9g）と１−（５−クロロ−２−メチルフ
ェニル）ピペラジン（2.1g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（50ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（2.1g）と
ヨウ化カリウム（2.5g）を加え、５０℃で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
留去した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50
ml）に溶かし、濃塩酸（5ml）を加え、室温で３時間攪
拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られ
た油状物をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウ
ム（0.5g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水
を加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた油状物をエタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を
留去した。得られた固体をエタノ−ル／エ−テルの混合
溶媒から再結晶し、表記化合物（2.2g）を得た。 融点：１７４〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3360,2920,2550,2470,1590,1500,
1465,1415,1290,1095,1055, 970, 950, 865, 810, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.22(1H,brs),7.3
7(1H),7.20(2H),7.07(1H),7.04(1H,s),6.94(2H),4.54(2
H,s),4.01(2H,t),3.53(2H),3.20(8H),2.23(3H,s),1.96
(2H),1.81(2H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₂ Ｃｌ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；62.12 ，Ｈ；7.11，Ｎ；6.59，Ｃｌ；16.67 実測値：Ｃ；61.89 ，Ｈ；7.14，Ｎ；6.45，Ｃｌ；16.60 （％）

【００６７】実施例４３−［（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−
［（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］プロパン・１塩
酸塩の製造 （１） ３−（２−ホルミルフェノキシ）−１−［４−
（２−ニトロフェニル ）ピペラジノ］プロパンの製造 １−（３−クロロプロピル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピペラジン（3.2g）とサリチルアルデヒド（1.8g）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150ml）に溶かし、
無水炭酸カリウム（2.1g）を加え、窒素雰囲気下、室温
で３時間、更に５０℃で２５時間反応させた。不溶物を
濾別した後、溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸
エチル／ベンゼン）で精製し、表記化合物（2.2g）を得
た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：10.52(1H,s),7.89-7.70
(2H),7.58-7.43(2H),7.20-6.96(4H),4.17(2H,t),3.10(4
H,t),2.63(4H,t),2.60(2H,t),2.08(2H,t) （２） ３−［（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ］
−１−［（２−ニトロ フェニル）ピペラジノ］プロパン
・１塩酸塩の製造 ３−（２−ホルミルフェノキシ）−１−［４−（２−ニ
トロフェニル）ピペラジノ］プロパン（0.83g ）をテト
ラヒドロフラン（50ml）に溶かし、窒素雰囲気下、０℃
で１ＮボランＴＨＦ錯体（8.9ml ）を滴下した。その後
室温で１．５時間攪拌した。６Ｎ塩酸（3ml ）を加え、
１時間加熱還流させた後、溶媒を留去した。水を加え、
水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼ
ン）で精製し、淡黄色液体（1.5g）を得た。得られた油
状物をメタノ−ル（50ml）に溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル／
ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物
（1.3g）を得た。 融点：２１０−２１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3400,3350,2980,2950,2720,2610,
1605,1515,1490,1470,1415,1350,1320,1280,1250,1265,
1005, 975,800, 795, 770¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.02(1H,brs),7.9
5-7.88(1H),7.75-7.62(1H),7.47-7.15(4H),7.00-6.90(1
H),5.04(1H,brs),4.52(2H,s),4.07(2H,t),3.72-3.04(10
H),2.10(2H,tt) 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ） 計算値：Ｃ；58.89 ，Ｈ；6.43，Ｎ；10.30 ，Ｃｌ；8.69 実測値：Ｃ；58.78 ，Ｈ；6.43，Ｎ；10.25 ，Ｃｌ；8.74 （％）

【００６８】実施例５１−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−３−
（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパン・１塩酸
塩の製造 （１） ３−［２−（メトキシカルボニル）フェノキ
シ］−１−［４−（２−ニ トロフェニル）ピペラジノ］
プロパンの製造 １−（３−クロロプロピル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピペラジン（8.5g）とサリチル酸メチル（4.6g）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml ）に溶かし、無
水炭酸カリウム（6.9g）とヨウ化カリウム（0.83g ）を
窒素雰囲気下、室温で４時間、その後、５０〜６０℃で
１５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（展開溶媒；酢酸エチル／酢酸エチル）で精製し、表記
化合物（7.9g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.82-7.72(2H),7.51-7.
38(2H),7.17-6.91(4H),4.12(2H,t),3.89(3H,s),3.09(4
H,t),2.65(2H,t),2.64(4H,t),2.04(2H,dd) （２） １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）プロ
パンの製造 ３−（２−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−［４
−（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］プロパン（9.5
g）をメタノ−ル（100ml ）に溶かし、10％パラジウム
／炭素（0.5g）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時
間反応させた。反応後、触媒を濾別し、溶媒を減圧留去
し、表記化合物（8.5g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.81-7.75(1H),7.50-7.
39(1H),7.03-6.87(4H),6.79-6.68(2H),4.13(2H,t),3.96
(2H,brs), 3.89(3H,s),2.95(4H,t),2.65(4H,t),2.63(2
H,t),2.07(2H,dd) （３） １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパ
ン・１塩酸塩の製造 水素化アルミニウムリチウム（1.0g）をテトラヒドロフ
ラン（50ml）に溶かし、０℃で、１−［４−（２−アミ
ノフェニル）ピペラジノ］−３−（２−メトキシカルボ
ニルフェノキシ）プロパン（8.5g）のＴＨＦ溶液（50m
l）を滴下し、その後、室温で１時間攪拌した。酢酸エ
チル、次いで水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え、室温で１時間攪拌した後、不溶物を濾別し、溶媒を
留去した。得られた油状物を塩化メチレンに溶かし、有
機層を水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、固体を得た。この固体
（1.8g）をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留
去し、得られた固体をエタノ−ルで再結晶し、表記化合
物（1.7g）を得た。 融点：１９４−１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3360,3250,2930,2700,2650,2600,
1600,1515,1505,1465,1420,1405,1285,1260,1220,1180,
1080,1045,1000, 980,940, 800, 780¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.12(1H,brs),7.4
5-7.35(1H),7.28-7.16(1H)_, 7.01-6.76(4H),6.74-6.64
(1H),6.62-6.51(1H)_,5.04(2H,brs),4.97(1H,brs),4.52
(2H,s),4.08(2H,t),3.82-2.95(1H),2.22(2H,dd) 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ） 計算値： Ｃ；63.57 ，Ｈ；7.47，Ｎ；11.12 ，Ｃｌ；9.38 実測値： Ｃ；63.28 ，Ｈ；7.40，Ｎ；11.02 ，Ｃｌ；9.56 （％）

【００６９】実施例６１−［４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパ
ン・１塩酸塩の製造 １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−３−
（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパン（3.3g）
と３７％ホルムアルデヒド水溶液（8.0ml ）をアセトニ
トリル（60ml）に溶かし、シアノ水素化ほう素ナトリウ
ム（1.9g）を加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸
（2ml ）を加え、更に１時間攪拌した後、溶媒を減圧留
去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有機層
を１Ｎ水酸化カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼン）で精製し、固
体を得た。この固体をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加
え、溶媒を留去した。得られた固体をメタノ−ル／エタ
ノ−ルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（2.0g）を得
た。 融点：２２２℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3370,3320,2930,2700,2610,1600,
1500,1480,1460,1400,1320,1260,1240,1045, 995, 945,
840, 760, 750¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.32-7.20(2H),7.03-6.
86(6H),4.67(2H,s),4.12(2H,t),3.34-3.09(4H),2.82(6
H,s),2.78-2.55(4H),2.62(2H,t),2.07(2H,dd) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ） 計算値： Ｃ；65.09 ，Ｈ；7.94，Ｎ；10.35 ，Ｃｌ；8.73 実測値： Ｃ；65.21 ，Ｈ；7.98，Ｎ；10.32 ，Ｃｌ；8.83 （％）

【００７０】実施例７１−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−アセトキシメチルフェノキシ）プロパ
ン・１フマル酸塩の製造 １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−３−
（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパン（2.7g）
とピリジン（6.0ml ）を塩化メチレン（30ml）に溶か
し、０℃に冷却し、無水酢酸（l1.8g ）を滴下した。そ
の後、１時間攪拌し、水を加え、塩化メチレンを減圧留
去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去
した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼン）で精製し、
表記化合物の遊離塩基（1.9g）を得た。この一部（200m
g ）とフマル酸をメタノ−ルに溶かし、溶媒を留去し
た。得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル／ジエチル
エ−テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合物（182mg)
を得た。 融点：１５２℃から分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3470,2970,2590,1730,1680,1600,
1590,1520,1500,1455,1380,1265,1120,1050, 985, 805,
760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：8.78(1H,brs),7.94
-7.83(1H),7.38-6.85(8H),6.61(2H,s),5.08(2H,s),4.08
(2H,t),2.92-2.55(10H),2.11(3H,s),2.06(3H,s),1.95(2
H,dd) 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ） 計算値： Ｃ；62.10 ，Ｈ；6.51，Ｎ；7.76 実測値： Ｃ；62.08 ，Ｈ；6.64，Ｎ；7.78 （％）

【００７１】実施例８１−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロパ
ン・１塩酸塩の製造 １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−３−（２−アセトキシメチルフェノキシ）プロパ
ン（1.7g）と水酸化ナトリウム（0.4g）をメタノ−ル
（20ml）に溶かし、室温で１時間攪拌した。塩酸で中和
した後、溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、油状物を得た。こ
の油状物をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留
去した。得られた固体をエタノ−ル／酢酸エチル／ジエ
チルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（1.4
g）を得た。 融点 ：１７１℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3350,2930,2690,2600,1690,1595,
1590,1515,1480,1455,1370,1305,1245,1115,1045,1000,
950, 940, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：8.49(1H,brs),7.33-6.8
7(8H),4.69(2H,s),4.13(2H,s),2.93(4H,t),2.66(4H,t),
2.65(2H,t),2.21(3H,s),2.06(2H,dd) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₃ ・ＨＣｌ） 計算値： Ｃ；62.92 ，Ｈ；7.20，Ｎ；10.01 ，Ｃｌ；8.44 実測値： Ｃ；65.85 ，Ｈ；7.22，Ｎ； 9.92 ，Ｃｌ；8.78 （％）

【００７２】実施例９４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−［４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］ブタン・１塩酸塩
の製造 （１） １−（４−ベンジルピペラジノ）−４−［２−
（２，５−ジオキソリル ）フェノキシ］ブタンの製造 １−クロロ−４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェ
ノキシ］ブタン（19.3g ）とベンジルピペラジン（27.8
g ）を混合して１００℃で１６時間攪拌した。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去し、表記化合物（32.3g ）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.55-7.48(1H),7.38-7.
20(6H),6.99-6.82(2H),6.17(1H,s),4.18-3.97(6H),3.51
(2H),2.71-2.25(10H),1.98-1.54(4H) （２） １−ピペラジノ−４−［２−（２，５−ジオキ
ソリル）フェノキシ］ブ タンの製造 １−（４−ベンジルピペラジノ）−４−［２−（２，５
−ジオキソリル）フェノキシ］ブタン（32.3g ）をメタ
ノ−ル（150ml ）に溶かし、10％パラジウム／炭素（3.
2g）を加え、水素雰囲気下、１７時間反応をさせた。触
媒を濾別して溶媒を留去し、表記化合物（24.5g ）を得
た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.55-7.47(1H),7.37-7.
26(2H),7.00-6.83(2H),6.18(1H,s),4.20-3.96(6H),3.46
(1H,s),2.89(4H,t),2.63-2.32(6H),1.94-1.58(4H) （３） １−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキ
シ］−４−［４−（２− ニトロフェニル）ピペラジノ］
ブタンの製造 １−ピペラジノ−４−［２−（２，５−ジオキソリル）
フェノキシ］ブタン（24.5g ）と２−ニトロクロロベン
ゼン（13.2g ）をトルエンに溶かし、ピリジン（6.3g）
を加え、１４時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼ
ン）で精製し、表記化合物（12.5g ）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.80-7.72(1H),7.53-7.
41(2H),7.37-7.24(1H),7.68-6.84(4H),6.19(1H,s),4.20
-3.98(6H),3.09(4H,t),2.16(4H,t),2.49(2H,t),1.95-1.
66(4H) （４） ４−（２−ホルミルフェノキシ）−１−［４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］ブタンの製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］−１
−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］ブタン
（12.5g ）をテトラヒドロフラン（150ml ）に溶かし、
塩酸を加え、室温で１４．５時間攪拌した。反応後、溶
媒を減圧留去し、水を加え、炭酸カリウムで中和した
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表記
化合物（11.8g ）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：10.52(1H,s),7.87-7.72
(2H),7.68-7.42(2H),7.19-6.92(4H),4.13(2H,t),3.09(4
H,t),2.61(4H,t),2.49(2H,t),1.98-1.60(4H) （５） ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１
−［４−（２−ニトロフ ェニル）ピペラジノ］ブタン・
１塩酸塩の製造 ４−（２−ホルミルフェノキシ）−１−［４−（２−ニ
トロフェニル）ピペラジノ］ブタン（11.8g ）をテトラ
ヒドロフラン（80ml）に溶かし、窒素雰囲気下、０℃
で、１ＭボランＴＨＦ錯体（45ml）を滴下した。その
後、室温で２．５時間攪拌した。６Ｎ塩酸（30ml）を加
え、１．５時間加熱還流した後、溶媒を留去した。水を
加え、水酸化ナトリウムで中和して、水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸
エチル／ベンゼン）で精製し、油状物を得た。この油状
物（770mg ）をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体をエタノ−ル／酢酸エチルの
混合溶媒で再結晶し、表記化合物（530mg ）を得た。 融点：１７８−１８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3400,3350,2930,2700,2620,1600,
1530,1495,1480,1460,1410,1360,1280,1260,1240,1050,
980, 940, 860, 775,760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.80-7.72(1H),7.56-7.
40(1H),7.38-6.84(6H),4.70(2H,s),4.05(2H,t),3.09(4
H,t),2.62(4H,t),2.49(2H,t),2.04-1.65(4H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ） 計算値： Ｃ；59.78 ，Ｈ；6.69，Ｎ；9.96，Ｃｌ；8.40 実測値： Ｃ；59.74 ，Ｈ；6.75，Ｎ；9.89，Ｃｌ；8.59 （％）

【００７３】実施例１０１−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−４−
（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ）ブタン・１塩酸
塩・１／４水和物の合成 ４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−［４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジノ］ブタン（9.5g）を
メタノ−ル（100ml ）に溶かし、10％パラジウム／炭素
（0.35g ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１７．５時
間反応させた。触媒を濾別し、溶媒を減圧留去し、油状
物を得た。この油状物の一部をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル）で精製した。得
られた油状物（670mg ）をメタノ−ルに溶かし、塩酸を
加え、溶媒を留去した。得られた固体をエタノ−ルで再
結晶し、表記化合物（600mg）を得た。 融点：２１９−２２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1 ：3430,3310,2970,2950,2700,162
0,1600,1510,1460,1380,1290,1250,1175,1120,1050, 98
5, 935, 765,750¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.42-7.18(2H),7.10-6.
68(6H),4.70(2H,s),4.06(2H,t),3.97(2H,brs),3.14-2.8
1(4H),2.80-2.36(6H),2.03-1.67(4H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 計算値： Ｃ；63.62 ，Ｈ；7.59，Ｎ；10.60 ，Ｃｌ；8.94 実測値： Ｃ；63.58 ，Ｈ；7.81，Ｎ；10.39 ，Ｃｌ；7.16 （％）

【００７４】実施例１１１−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−アセトキシメチルフェノキシ）ブタン
・１フマル酸塩の製造 １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−３−
（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ］ブタン（1.8g）
とピリジン（2.0ml ）を塩化メチレン（30ml）に溶か
し、０℃で無水酢酸（1.2g）を滴下し、４時間攪拌し
た。水を加え、塩化メチレンを減圧留去し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；
酢酸エチル）で精製し、表記化合物の遊離塩基（1.5g）
を得た。その一部（200mg ）をメタノ−ルに溶かし、フ
マル酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結
晶し、表記化合物（188mg ）を得た。 融点：１２７℃から徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3480,3340,2930,2500,1735,1670,
1590,1520,1450,1375,1300,1285,1250,1220,1160,1135,
980, 925,765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：8.78(1H,brs),7.91-7.8
0(1H),7.38-6.84(7H),6.60(2H,s),5.06(2H,s),4.04(2H,
t),2.92-2.40(10H),2.10(3H,s),2.05(3H,s),1.90-1.55
(4H) 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₄ ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ） 計算値： Ｃ；62.69 , Ｈ；6.71，Ｎ；7.56 実測値： Ｃ；62.81 ，Ｈ；6.88，Ｎ；7.60 （％）

【００７５】実施例１２１−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン
・１／２フマル酸塩・１／４水和物の製造 １−［４−（２−アセチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−アセトキシメチルフェノキシ）ブタン
（1.7g）と水酸化ナトリウム（24g ）をメタノ−ル（20
ml）に溶かし、室温で１時間攪拌した。塩酸で中和した
後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物を酢酸エチル
に溶かし、有機層を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた油状物をメタノ−ルに溶かして、１／２当
量のフマル酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体を
エタノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒
で再結晶し、表記化合物（700mg ）を得た。 融点 ：１２４℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3380,2960,2850,1685,1600,1590,
1520,1500,1455,1375,1305,1250,1050, 990, 775¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：8.48(1H,brs),7.36-6.8
4(8H),4.71(2H,s),4.08(2H,t),2.94-2.82(4H),2.77-2.4
7(6H),2.20(3H,s),2.08-1.67(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 計算値： Ｃ；65.27 ，Ｈ；7.28，Ｎ；9.13 実測値： Ｃ；65.35 ，Ｈ；7.38，Ｎ；9.12 （％）

【００７６】実施例１３１−［４−（２−ジメチルアミノフェニル）ピペラジ
ノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン
・１塩酸塩の合成 １−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジノ］−４−
（２−ヒドロキシメチル）フェノキシ）ブタン（1.8g）
と３７％ホルムアルデヒド水溶液（5.0ml ）をアセトニ
トリル（40ml）に溶かし、シアノ水素化ほう素ナトリウ
ム（1.3g）を加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸
（2ml ）を加え、更に１時間攪拌を続けた後、溶媒を減
圧留去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、有
機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ベンゼン）で精製
し、油状物を得た。この油状物をメタノ−ルに溶かし、
塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体をエタノ−
ルで再結晶し、表記化合物（1.3g）を得た。 融点：２００℃以上（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3410,2950,2840,2730,2700,2620,
1610,1590,1500,1400,1315,1235,1195,1155,1145,1060,
1040,1000,985, 945, 755¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.33-7.20(2H),7.00-6.
82(6H),4.70(2H,s),4.07(2H,t),3.32-3.07(4H),2.82(6
H,s),2.72-2.58(4H),2.51(2H,t),2.00-1.60(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₂ ・ＨＣｌ） 計算値： Ｃ；65.78 ，Ｈ；8.16，Ｎ；10.00 ，Ｃｌ；8.44 実測値： Ｃ；65.55 ，Ｈ；8.21，Ｎ； 9.92 ，Ｃｌ；8.68 （％）

【００７７】実施例１４１−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジノ］
−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン・２
塩酸塩・１水和物の製造 ４−［２−（２，３−ジオキソリル）フェノキシ］ブチ
ルクロリド（5.1g）と１−（２，５−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン・塩酸塩（4.5g）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（5.5
g）、ヨウ化カリウム（3.3g）、５０℃で一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を
留去した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50
ml）に溶かし、塩酸を加え、室温で３時間攪拌した。反
応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。溶媒を留去した後、得られた油状物のう
ち（4g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウ
ム（1g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を
加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた油状物をエタノ−ルに溶か
し、塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体をエタ
ノ−ル／ジエチルエ−テルの混合溶媒から再結晶し、表
記化合物（4.2g）を得た。 融点：１３５℃より徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3300,2950,2400,1605,1465,1395,
1375,1285,1245,1040, 975, 900, 770, 755¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.22(1H,brs),7.3
8(1H,d),7.20(1H),7.07(1H),6.93(4H),4.54(2H,s),4.01
(2H,t),3.51(2H),3.20(4H),3.15(4H),2.22(3H,s),2.17
(3H,s),1.96(2H),1.81(3H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₂ ・２ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；60.13 ，Ｈ；7.90，Ｎ；6.10，Ｃｌ；15.43 実測値：Ｃ；59.81 ，Ｈ；7.91，Ｎ；6.13，Ｃｌ；15.29 （％）

【００７８】実施例１５１−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジノ］−４−
（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン・１塩酸塩
・５／４水和物の製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］ブチ
ルクロリド（5.1g）と１−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジン・塩酸塩（4.7g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（30ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（5.5g）、ヨウ
化カリウム（3.3g）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し
た後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50ml）に
溶かし、濃塩酸（10ml）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、残渣のうち
（2g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム
（0.5g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を
加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥の後、溶媒を留去した。得られた油状物をエタノ
−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた
固体をエタノ−ル／ジエチルエ−テルの混合溶媒から再
結晶し、表記化合物（2.4g）を得た。 融点：１７２〜１７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3370,2950,2600,2470,1605,1590,
1485,1455,1410,1380,1290,1240,1175,1130,1040, 980,
945, 775¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.24(1H,brs),7.3
2-7.47(3H),7.05-7.22(3H),6.87-6.96(2H),4.54(2H,s),
4.01(2H,t),3.57(2H,m),3.39(2H,m),3.22(1H),1.95(2
H),1.80(2H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂ Ｏ₂ Ｃｌ・ＨＣｌ・５／４Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；58.13 ，Ｈ；7.09，Ｎ；6.46，Ｃｌ；16.34 実測値：Ｃ；58.21 ，Ｈ；7.07，Ｎ；6.45，Ｃｌ；16.48 （％）

【００７９】実施例１６１−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペラジノ］
−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン・１
塩酸塩の製造 （１） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ホルミルフェノキシ）ブタン １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペラジノ］
−４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］ブ
タン（4.4g）をテトラヒドロフランに溶かし、塩酸を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、テトラヒ
ドロフランを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で
精製し、表記化合物（1.6g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：10.51(1H,s),9.50(1H,b
rs),8.17(1H,d),7.82(1H,d),7.49(2H),7.23(2H),7.00(2
H),6.20(1H,brs),4.12(2H,t),3.04(4H,t),2.65(4H,br
s),2.49(2H,t),2.00-1.65(4H) （２） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ヒ ドロキシメチルフェノキシ）ブ
タン・１塩酸塩の製造 １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペラジノ］
−４−（２−ホルミルフェノキシ）ブタン（1.6g）をメ
タノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム（0.2g）を
加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、メタ
ノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、固体（1.6g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3440,3350,3150,2950,1665,1600,
1450,1370,1240,1050,1040, 990, 920, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：8.60(1H,brs),7.77
(1H,d),7.56(1H,brs),7.40(2H),7.30-7.10(3H),6.90(2
H,t),4.98(1H,t),4.51(2H,d),3.99(2H),2.93(4H,brs),
2.54(4H),2.41(2H,t),1.90-1.50(4H) 得られた固体をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体を、エタノ−ル／ジエチルエ
−テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合物（1.57g ）
を得た。 融点：１７７〜１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3360,3050,2900,2560,2430,1650,
1590,1485,1450,1360,1240, 770, 750¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.20(1H,brs),8.0
6(1H,brs),7.65(1H,d),7.50(1H,brs),7.40(2H,t),7.17
(3H),6.93(2H),4.53(2H,s),4.01(2H,t),3.57(2H,brs),
3.40-3.10(8H,brs),2.10-1.70(4H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₃ ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；62.92 ，Ｈ；7.20，Ｎ；10.01 ，Ｃｌ；8.44 実測値：Ｃ；62.91 ，Ｈ；7.21，Ｎ； 9.88 ，Ｃｌ；8.68 （％）

【００８０】実施例１７４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−（４−
フェニルピペラジノ）ブタン・１塩酸塩の製造 ４−（２−ホルミルフェノキシ）−１−（４−フェニル
ピペラジノ）ブタン（3.0g）をメタノ−ルに溶かし、水
素化ほう素ナトリウム（0.33g ）を加え、室温で３時間
攪拌した。反応液に水を加え、メタノ−ルを留去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、固
体（2.8g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.25(4H),7.00-6.80(5
H),4.70(2H,s),4.06(2H,t),3.21(4H,t),2.61(4H,t),2.4
8(2H,t),2.00-1.67(4H) 得られた固体をエタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体を、エタノ−ル／ジエチルエ
−テル混合溶媒から再結晶し、表記化合物（2.9g）を得
た。 融点：１４３〜１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3250,2950,2440,1600,1490,1450,
1240,1010,760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.20(1H,brs),7.4
5-7.17(4H),7.05-6.81(5H),4.54(2H,s),4.02(2H,t),3.9
0-3.70(2H,brs),3.65-3.50(2H,brs),3.30-3.10(4H,br
s),2.10-1.70(4H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₂ ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；66.92 ，Ｈ；7.75，Ｎ；7.43，Ｎ；9.41 実測値：Ｃ；66.80 ，Ｈ；7.73，Ｎ；7.45，Ｎ；9.52 （％）

【００８１】実施例１８１−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジノ］−４
−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン・１／４
水和物の製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］ブチ
ルクロリド（5.1g）、１−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン・塩酸塩（4.3g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（30ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（5.5g）、ヨ
ウ化カリウム（3.3g）を加え、５０℃で一晩攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去
した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50ml）
に溶かし、濃塩酸（6ml ）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られた油状
物のうち（2g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナ
トリウム（1g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液
に水を加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体をエタノ
−ルから再結晶し、表記化合物（1.8g）を得た。 融点：６８℃より徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3420,3150,2950,2840,1610,1595,
1510,1460,1385,1285,1245,1120,1050,1005, 950, 780,
765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.37(1H,d),6.88-
7.21(7H),4.97(1H,t),4.52(2H,d),3.99(2H,t),3.00(4
H),2.52(4H),2.38(2H,t),1.73(2H),1.12(2H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；69.49 ，Ｈ；7.64，Ｎ；7.72，Ｆ；5.23 実測値：Ｃ；69.85 ，Ｈ；7.40，Ｎ；7.39，Ｆ；5.08 （％）

【００８２】実施例１９１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ］−４
−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタン・１塩酸
塩の製造 １−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ］−４
−（２−ホルミルフェノキシ）ブタン（3.7g）をメタノ
−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム（0.4g）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、メタノ
−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、固体（3.4g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3170,2950,2830,1600,1505,1450,
1240,1050,1040,820, 810, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.26(2H,t),7.05-6.82(6
H),4.70(2H,s),4.06(2H,t),3.13(4H,t),2.62(4H,t),2.5
0(2H,t),2.00-1.65(4H) この固体をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留
去した。得られた固体をエタノ−ル／ジエチルエ−テル
の混合溶媒から再結晶し、表記化合物（3.1g）を得た。 融点：１６８〜１７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3325,2950,2440,1600,1505,1460,
1450,1405,1240,1220,1040, 970, 820, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.10(1H,brs),7.4
0(1H,d),7.30-6.90(7H),5.00(1H,brs),4.53(2H,s),4.01
(2H,t),3.85-3.00(10H),2.10-1.70(4H) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；63.87 ，Ｈ；7.15，Ｎ；7.09，Ｃｌ；8.98，Ｆ；4.81 実測値：Ｃ；63.62 ，Ｈ；7.33，Ｎ；7.01，Ｃｌ；9.01，Ｆ；4.92（％）

【００８３】実施例２０１−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジノ］−４
−（２−ヒドロキシメ チルフェノキシ）ブタン・２塩酸
塩の製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］ブチ
ルクロリド（5.1g）と１−（２−エトキシフェニル）ピ
ペラジン・塩酸塩（4.9g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（30ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（5.5g）とヨ
ウ化カリウム(3.3g）を加え、５０℃で一晩攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去
した後、得られた油状物をテトラヒドロフラン（50ml）
に溶かし、塩酸を加え、室温で３時間攪拌した。反応液
に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。溶媒を留去した後、得られた油状物のうち
（3g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム
（1g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。
乾燥の後、溶媒を留去し、これをエタノ−ルに溶かし、
濃塩酸（3.0ml ）を加え、溶媒を留去した。得られた固
体をエタノ−ル／エ−テルの混合溶媒から再結晶し、表
記化合物（2.9g）を得た。 融点：１６１〜１６３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3380,2990,2470,1600,1515,1480,
1455,1405,1375,1285,1260,1240,1130,1060,1035, 975,
925, 770¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.12(1H,brs),7.3
7(1H),7.20(1H),6.94(6H),4.53(2H,s),4.04(2H,q),4.01
(2H,t),3.65-3.32(4H),3.30-3.01(6H),2.08-1.69(4H),
1.36(2H,t) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₃ ・２ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；60.39 ，Ｈ；7.49，Ｎ；6.12，Ｃｌ；15.50 実測値：Ｃ；60.11 ，Ｈ；7.38，Ｎ；5.97，Ｃｌ；15.50 （％）

【００８４】実施例２１４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）−１−〔３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ〕ブタンの製
造 ２−（４−クロロブトキシ）ベンジルアルコ−ル（3.2
g）と１−（３−トリフルオロフェニル）ピペラジン・
１塩酸塩（6.0g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30
ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（4.2g）を加え、窒素
気流下、５０℃で１５時間攪拌した。反応後、溶媒を留
去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）
で精製し、固体を得た。この固体をジエチルエ−テル／
ｎ−ペンタンの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（5.6
g）を得た。 融点：９０〜９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3450,2930,2830,1605,1595,1490,
1450,1360,1320,1300,1280,1240,1160,1120,1040, 995,
950, 780,760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.45-7.33(2H),7.2
6-7.11(3H),7.10-7.01(1H),6.99-6.86(2H),4.97(1H,t),
4.51(2H,d),3.80(2H,t),3.21(4H,t),2.51(4H,t),2.39(2
H,t),1.86-1.55(4H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₃ ） 理論値：Ｃ；64.69 ，Ｈ；6.66，Ｎ；6.86，Ｆ；13.95 実測値：Ｃ；64.77 ，Ｈ；6.76，Ｎ；6.71 Ｆ；13.66 （％）

【００８５】実施例２２３−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］プロパン・１塩酸塩の製造 ３−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）−１−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］プロパン
（1.9g）をメタノ−ル（30ml）に溶かし、氷冷下、水素
化ほう素ナトリウム（0.1g）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応液に水を加え、メタノ−ルを減圧下留去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた油状物をエタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体をエタノ−ル／ジエチルエ−
テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合物（1.9g）を得
た。 融点：１６５℃から徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3440,2940,2500,1610,1500,1445,
1290,1260,1190,1110,1010, 750¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.50(1H,brs),7.0
2(4H),6.60(2H),4.54(2H,s),4.45(2H,t),3.79(6H,s),4.
10-2.80(12H),2.15(2H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₄ ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；62.48,Ｈ；7.39, Ｎ；6.62 実測値：Ｃ；62.24,Ｈ；7.13, Ｎ；6.39 （％）

【００８６】実施例２３４−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）
−１−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペ
ラジノ］ブタン・１塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシ−５−クロロベンズアルデヒド（1.6g）
と１−ブロモ−４−クロロブタン（1.4g）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（30ml）に溶かし、無水炭酸カリウ
ム（1.4g）を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌した。
この反応液に１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
ピペラジン（2.1g）と無水炭酸カリウム（1.4g）とヨウ
化カリウム（1.7g）を加え、窒素気流下、６０℃で一晩
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
溶媒を留去した後、得られた油状物をテトラヒドロフラ
ン（50ml）に溶かし、塩酸を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られた油状
物をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム（0.
5g）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出した。
乾燥の後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、これをエタノ−ルに
溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体を
エタノ−ル／ジエチルエ−テルの混合溶媒から再結晶
し、表記化合物（1.7g）を得た。 融点：２００〜２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3340,2950,2590,1510,1490,1460,
1440,1285,1250,1185,1100,1050,1005, 955, 860, 825,
810, 670¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：10.98(1H,brs),7.3
6(1H),7.25(2H),7.02(3H),5.21(1H,brs),4.52(2H,s),4.
02(2H,t),3.52(2H,m),3.17(8H),2.23(3H,s),1.91(2H),
1.80(2H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₂ Ｃｌ₂ ・ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；57.46 ，Ｈ；6.36，Ｎ；6.09，Ｃｌ；23.13 実測値：Ｃ；57.51 ，Ｈ；6.39，Ｎ；6.10，Ｃｌ；22.80 （％）

【００８７】実施例２４４−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・２塩酸塩の製造 ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（4.6
g）と１−ブロモ−４−クロロブタン（5.2g）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（30ml）に溶かし、無水炭酸カ
リウム（4.1g）を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌し
た。この反応液に１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン・塩酸塩（6.9g）、無水炭酸カリウム（8.3g）、ヨ
ウ化カリウム（5.0g）を加え、窒素気流下、６０℃で一
晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を留去した後、得られた油状物をテトラヒドロ
フラン（50ml）に溶かし、塩酸を加え、室温で３時間攪
拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを留去
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした
後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去した後、得られ
た油状物のうち（2g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほ
う素ナトリウム（0.5g）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に水を加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油
状物をエタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去し
た。得られた固体をエタノ−ル／ジエチルエ−テルの混
合溶媒から再結晶し、表記化合物（1.5g）を得た。 融点：１５６℃より徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3370,2960,2430,1605,1495,1455,
1430,1370,1280,1225,1160,1050,1020, 970, 810, 765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.13(1H,brs),6.9
9(5H),6.85(1H),6.73(1H),4.50(2H,s),3.93(2H,t),3.80
(3H,s),3.70(3H,s),3.51(4H),3.16(6H),1.91(2H),1.75
(2H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；58.35 ，Ｈ；7.24，Ｎ；5.92，Ｃｌ；14.98 実測値：Ｃ；57.99 ，Ｈ；7.29，Ｎ；5.92，Ｃｌ；14.75 （％）

【００８８】実施例２５４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ］
ブタン・１塩酸塩・１／４水和物の製造 （１） ４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２− メチルフェニル）ピペラジノ］
ブタンの製造 ４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）ブチル
クロリド（2.8g）と４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン（3.0g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶か
し、無水炭酸カリウム（1.4g）とヨウ化カリウム（1.7
g）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
より精製し、表記化合物（4.0g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：10.34(1H,s),7.81(1H,
d),7.16(2H,t),7.02(2H),6.54(1H,d),6.44(1H,d) ,4.09
(2H,t),3.87(3H,s),2.94(4H,t),2.62(4H,brs),2.49(2H,
t),2.30(3H,s),2.00-1.65(4H) （２） ４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフ
ェノキシ）−１−［４− （２−メチルフェニル）ピペラ
ジノ］ブタン・１塩酸塩・１／４水和物の製造 ４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジノ］
ブタン（4.0g）をメタノ−ルに溶かし、氷冷下、水素化
ほう素ナトリウム（10.4g ）を加えた後、室温で３時間
攪拌した。反応液に水を加え、メタノ−ルを留去し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、油状物を得
た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：7.16(3H,t),7.00(2H),
6.45(2H),4.62(2H,s),4.02(2H,t),3.79(3H,s),2.94(4H,
t),2.63(4H,brs),2.50(2H,t),2.30(3H,s),2.00-1.65(4
H) 得られた油状物をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶
媒を留去した。得られた固体をエタノ−ル／ジエチルエ
−テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合物（0.61g ）
を得た。 融点：１２３〜１２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3375,2920,2670,2590,2450,1610,
1580,1500,1485,1440,1280,1200,1165,1030, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.00(1H,brs),7.1
8(3H),7.02(2H),6.52(2H),4.85(1H,brs),4.45(2H,s),4.
00(2H,t),3.74(3H,s),3.80-2.90(10H),2.26(3H,s),2.05
-1.65(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；64.93 ，Ｈ；7.94，Ｎ；6.58；Ｃｌ；8.33 実測値：Ｃ；64.94 ，Ｈ；8.00，Ｎ；6.47；Ｃｌ；8.65 （％）

【００８９】実施例２６１−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペラジノ］
−４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェノキ
シ）ブタン・１塩酸塩・１／２水和物の製造 （１） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキ
シ）ブタンの製造 ４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）ブチル
クロリド（2.4g）と１−（２−カルバモイルフェニル）
ピペラジン（2.1g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶かし、無水炭酸カリウム（1.4g）とヨウ化カリウム
（1.7g）を50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製
し、表記化合物（1.7g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：10.34(1H,s),9.50
(1H,brs),8.19(1H,d),7.82(1H,d),7.49(1H,dt),7.24(2
H),6.57(1H,d),6.44(1H,d),6.00(1H,brs),4.10(2H,t),
3.87(3H,s),3.05(4H,t),2.65(4H,brs),2.50(2H,t),2.00
-1.65(4H) （２） １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペ
ラジノ］−４−（２− ヒドロキシメチル−５−メトキシ
フェノキシ）ブタン・１塩酸塩・１／２水和物の製造 １−［４−（２−カルバモイルフェニル）ピペラジノ］
−４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）ブタ
ン（1.7g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリ
ウム（0.15g ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液
に水を加えメタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、固体（1.6g）を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：9.50(1H,brs),8.19(1H,
d),7.49(1H,dt),7.30-7.15(3H),6.45(2H),6.15(1H,br
s),4.62(2H,s),4.03(2H,t),3.80(3H,s),3.04(4H,t),2.6
3(4H,brs),2.48(2H,t),2.00-1.65(4H) 得られた固体をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒
を留去した。得られた固体をメタノ−ル／ジエチルエ−
テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合物（0.95g ）を
得た。 融点：１５１〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3400,3060,2950,2680,2600,1670,
1605,1580,1500,1450,1370,1200,1155,1110,1040,1030¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.20(1H,brs),8.1
0(1H,brs),7.67(1H,d),7.53(1H,brs),7.47(1H),7.30-7.
10(3H),6.52(2H),4.90(1H,brs),4.45(2H,s),4.03(2H,
t),3.74(3H,s),3.60(2H,brs),3.50-3.15(8H,brs),2.10-
1.70(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；60.19 ，Ｈ；7.25，Ｎ；9.16，Ｃｌ；7.72 実測値：Ｃ；60.07 ，Ｈ；7.22，Ｎ；9.02，Ｃｌ；7.53 （％）

【００９０】実施例２７１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）ピペラ
ジノ］−４−（２−ヒドロキシメチルフェノキシ）ブタ
ンの製造 （１） １−［４−（２−エトキシカルボニルフェニ
ル）ピペラジノ］−４−（ ２−ホルミルフェノキシ）ブ
タンの製造 ４−［２−（２，５−ジオキソリル）フェノキシ］−１
−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン（7.6g）をテトラヒドロフランに溶かし、６
Ｎ塩酸（5.0ml ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、テトラヒドロフランを留去し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、表記化合物（2.5g）
を得た。¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：10.52(1H,s),7.84(d1H,
d),7.71(d1H,d),7.55(1H,dt),7.42(1H,dt),7.10-6.96(4
H),4.35(2H,q),4.12(2H,t),3.09(4H,t),2.63(4H,t),2.5
0(2H,t),2.03-1.68(4H),1.39(3H,t) （２） １−［４−（２−エトキシカルボニルフェニ
ル）ピペラジノ］−４−（ ２−ヒドロキシメチルフェノ
キシ）ブタンの製造 １−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）ピペラ
ジノ］−４−（２−ホルミルフェノキシ）ブタン（2.5
g）をメタノ−ルに溶かし、水素化ほう素ナトリウム
（0.23g ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水
を加え、メタノ−ルを留去した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−で精製し、表記化合物（2.3g）を得た。 融点：８８〜９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3140,2950,2820,1700,1600,1490,
1450,1290,1270,1245,1110,1050,1035, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.60-7.32(3H),7.2
6-6.84(5H),4.98(1H,t),4.50(2H,d),4.25(2H,q),3.99(2
H,t),2.95(4H,brs),2.49(4H,brs),2.38(2H,t),1.85-1.5
0(4H),1.30(3H,t) 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ） 理論値：Ｃ；69.88 ，Ｈ；7.82，Ｎ；6.79 実測値：Ｃ；69.60 ，Ｈ；7.98，Ｎ；6.62 （％）

【００９１】実施例２８４−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタンの製造 （１） ４−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メ トキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・２塩酸塩・１／２水和物の製造 ２−（４−クロロブトキシ）−３−メトキシベンズアル
デヒド（12.3g ）と１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン・１塩酸塩（13.7g ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（100ml ）に溶かし、無水炭酸カリウム（27.6g
）を加え、窒素気流下、６０℃で１５時間攪拌した。
反応後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた
油状物をメタノ−ルに溶かし、塩酸を加え、溶媒を留去
した。得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル／ジエチ
ルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（15.8
g）を得た。 融点：１８１〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3480,2980,2510,2450,1685,1610,
1590,1580,1520,1485,1455,1375,1270,1245,1220,1120,
1060,1025,765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.50(1H,s),10.36
(1H,s),7.46-7.18(3H),7.10-6.88(4H,s),4.12(2H,t),3.
90(3H,s),3.81(3H,s),3.67-3.40(4H),3.40-3.08(6H),2.
08-1.70(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；57.50 ，Ｈ；6.92，Ｎ；5.83，Ｃｌ；14.76 実測値：Ｃ；57.83 ，Ｈ；7.29，Ｎ；5.65，Ｃｌ；14.36 （％） （２） ４−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ
フェノキシ）−１−［４ −（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］ブタンの製造 ４−（２−ホルミル−６−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・２塩酸塩・１／２水和物（9.6g）をメタノ
−ル（100ml ）に溶かし、氷水浴中で０℃に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム（0.6g）を徐々に加えた。その
後、室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、塩
酸を加え、一度酸性にした後、水酸化ナトリウムで弱ア
ルカリ性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を
水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥の後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンで再結晶し、表記化合物（6.9g）を得
た。 融点：１００〜１０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3450,3035,2980,2900,2850,1595.
1505,1490,1475,1440,1395,1340,1320,1285,1260,1240,
1230,1190,1145,1100,1080,1060,1030,1015, 980, 940,
805,780, 765¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.12-6.80(7H),5.0
0(1H,t),4.54(2H,d),3.89(2H,t),3.78(3H,s),3.77(3H,
s),3.05-2.80(4H),2.60-2.35(2H),2.37(2H,t),1.79-1.4
9(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ） 理論値：Ｃ；68.97 ，Ｈ；8.05，Ｎ；6.99 実測値：Ｃ；68.95 ，Ｈ；8.15，Ｎ；7.00 （％）

【００９２】実施例２９４−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル）フェノキ
シ］−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製造 （１） ２−（４−クロロブトキシ）−４−メチルベン
ジルアルコ−ルの製造 ２−ヒドロキシ−４−メチルベンジルアルコ−ル(6.9g
）と１−ブロモ−４−クロロブタン（10.9g ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml ）に溶かし、無水炭
酸カリウム（7.6g )を加え、窒素気流下、６０℃で１５
時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン）で精製し、表記化合物（8.1g）を得た。 ＩＲ（Neat）cm^-1：3380,2930,2860,1610,1585,1510,14
35,1415,1385,1280,1260,1200,1155,1110,1040,1000, 8
10, 790¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.23(1H,d),6.77(1
H,s),6.85(1H,d),4.87(2H,t),4.44(2H,d),3.98(2H,t),
3.71(2H,t),2.28(3H,s),2.00-1.73(4H) （２） ４−［（２−ヒドロキシメチル−５−メチル）
フェノキシ］−１−［４ −（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製 造 ２−（４−クロロブトキシ）−４−メチルベンジルアル
コ−ル（5.3g）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン・１塩酸塩（6.6g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（50ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（6.9g）を加
え、窒素気流下、６０℃で１２時間攪拌した。溶媒を留
去し、希硫酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を希硫酸で抽出し、水層を炭酸水素ナト
リウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン）で精製した。得られた油状物をメタノ−ルに溶
かし、１／２当量のフマル酸を加え、溶媒を留去した。
得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−
テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（3.8g）を得
た。 融点：１５１〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3500,3350,2940,1620,1590,1510,
1460,1290,1255,1190,1140,1120,1070,1050,1030, 990,
980, 820,755¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.22(1H,d),6.97-
6.82(4H),7.75(1H,s),7.72(1H,d),5.88(1H,brs),4.47(2
H,s),3.97(2H,t),3.77(3H,s),3.10-2.89(4H),2.72-2.55
(4H),2.49(2H,t),2.28(3H,s),1.85-1.55(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₃ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ） 理論値：Ｃ；67.85 ，Ｈ；7.74，Ｎ；6.33 実測値：Ｃ；67.62 ，Ｈ；7.82，Ｎ；6.29 （％）

【００９３】実施例３０４−（２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製造 （１） ５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロブトキシ）
ベンジルアルコ−ルの製 造 ４−ｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェノ−ル
（9.0g）と１−ブロモ−４−クロロブタン（10.9g ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml ）に溶かし、無
水炭酸カリウム（13.8g ）を加え、窒素気流下、５０℃
で１５時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥の後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン）で精製し、表記化合物（11.1g ）を得
た。 ＩＲ（Neat）cm^-1： 3400,2970,2870,1610,1505,1475,1
445,1395,1365,1300,1245,1190,1140,1110,1040,1010,
895, 815¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.41(1H,d),7.19(1
H,d),6.98-6.80(5H),4.52(1H,brs),4.51(2H,s),3.97(2
H,t),3.77(3H,s),3.06-2.91(4H),2.69-2.53(4H),2.47(2
H,t),1.84-1.55(4H),1.26(s,9H) （２） ４−（２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチル
フェノキシ）−１−［４ −（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製造 ５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロブトキシ）ベンジル
アルコ−ル（6.8g）と１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン・１塩酸塩（7.1g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（50ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（6.9g）を
加え、窒素気流下５０℃で１２時間攪拌した。溶媒を留
去し、希硫酸を加えて酸性とし、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を希硫酸で抽出し、水層を炭酸水素ナト
リウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン）で精製した。得られた油状物をメタノ−ルに溶
かし、１／２当量のフマル酸を加え、溶媒を留去した。
得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−
テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物（3.8g）を得
た。 融点：１３８〜１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3410,2970,2870,2840,2700,2610,
1680,1590,1500,1460,1360,1300,1270,1250,1140,1060,
1040,1000,980, 810, 800¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.41(1H,d),7.18(1
H,d),6.98-6.80(5H),6.59(1H,s),4.51(2H,s),3.97(2H,
t),3.77(3H,s),3.06-2.90(4H),2.71-2.50(6H),2.47(2H,
t),1.82-1.56(4H),1.26(9H,s) 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₂ Ｏ₃ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ） 理論値：Ｃ；69.39 ，Ｈ；8.32，Ｎ；5.78 実測値：Ｃ；69.50 ，Ｈ；8.61，Ｎ；5.78 （％）

【００９４】実施例３１４−（４−ベンジルオキ シ−２−ヒドロキシメチルフェ
ノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製造 （１） ５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロブトキ
シ）ベンジルアルコ−ルの製造 ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンジルアルコ−
ル（8.1g）と１−ブロモ−４−クロロブタン（7.5g）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml ）に溶かし、無
水炭酸カリウム（9.7g）を加え、窒素気流下、５０℃で
１５時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥の後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン）で精製し、表記化合物（9.1g）を得た。 ＩＲ（Neat）cm^-1： 3430,2950,2880,1590,1500,1475,1
460,1440,1385,1280,1225,1210,1160,1080,1040,1025,
880, 805,740, 700¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.48-7.25(5H),7.0
6(1H,d),6.88-6.74(2H),5.03(2H,s),5.02(1H,t),4.47(2
H,d),3.93(2H,t),3.70(2H,t),2.01-1.69(4H) （２） ４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］ブタン・１／２フマル酸塩の製造 ５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロブトキシ）ベン
ジルアルコ−ル（6.4g）と１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン・１塩酸塩（5.5g）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（50ml）に溶かし、無水炭酸カリウム（6.
9g）を加え、窒素気流下、５０℃で１２時間攪拌した。
溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し
た。得られた油状物をメタノ−ルに溶かし、１／２当量
のフマル酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体をメ
タノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒で
再結晶し、表記化合物（5.8g）を得た。 融点：１５２〜１５３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3460,2915,2850,1630,1610,1520,
1490,1470,1450,1415,1350,1300,1270,1240,1220,1190,
1170,1140,1070,1060,1000, 945, 880, 820, 780, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.49-7.25(5H),7.0
8(1H,d),7.00-6.75(6H),6.58(1H,s),5.03(2H,s),4.65(1
H,brs),4.49(2H,s),3.93(2H,t),3.77(3H,s),3.17-2.88
(4H),2.76-2.42(6H),1.84-1.52(4H) 元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₄ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ） 理論値：Ｃ；69.64 ，Ｈ；7.16，Ｎ；5.24 実測値：Ｃ；69.24 ，Ｈ；7.24，Ｎ；5.12 （％）

【００９５】実施例３２４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・１／４水和物の製造 ４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェ
ノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］ブタン（2.8g）をメタノ−ル（100ml ）に溶か
し、パラジウム／炭素（0.3g）を触媒として、１時間、
常温常圧で加水素分解反応を行った。触媒を濾別し、活
性炭で処理し、溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
−ル／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、表記化合物（0.9g）を得た。 融点：１４９〜１５２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3470,2950,2900,2835,1610,1595,
1500,1465,1385,1340,1315,1280,1240,1220,1135,1115,
1080,1060,1040,1020,1000, 990, 950, 920, 860, 810,
795,760, 725¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：8.80(1H,s),7.00-
6.80(5H),6.72(1H,d),6.54(d1H,d),4.94(1H,brs),4.44
(2H,s),3.88(2H,t),3.77(3H,s),3.09-2.83(4H),2.76-2.
28(6H),1.82-1.51(4H) 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；67.58 ，Ｈ；7.86，Ｎ；7.16 実測値：Ｃ；67.73 ，Ｈ；7.80，Ｎ；7.15 （％）

【００９６】実施例３３３−［（２−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチル）フェ
ノキシ］−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］プロパン・１／２フマル酸塩・３／２水和物の製
造 ４−ｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）フェノ−ル
（2.7g）と１−（３−クロロプロピル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩（6.1g）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）に溶かし、無水炭酸
カリウム（5.5g）を加え、窒素気流下、５０℃で１５時
間攪拌した。溶媒を留去し、希硫酸を加え、水層を酢酸
エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精
製し、油状物を得た。この油状物をメタノ−ルに溶か
し、１／２当量のフマル酸を加え、得られた固体をメタ
ノ−ル／酢酸エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒で再
結晶し、表記化合物（2.8g）を得た。 融点：４０℃から分解しながら融ける。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3380,2960,2205,2615,1680,1600,
1570,1505,1480,1460,1405,1365,1300,1260,1240,1180,
1130,1115,1080,1060,1045,1010, 990, 965, 900, 815,
750¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.41(1H,d),7.18(1
H,d),6.97-6.80(5H),6.59(1H,s),4.51(2H,s),3.99(2H,
t),3.77(3H,s),3.07-2.90(4H),2.72-2.52(6H),1.92(2H,
tt),1.26(9H,s) 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₃ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ・３／２Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；65.17 ，Ｈ；8.30，Ｎ；5.63 実測値：Ｃ；65.47 ，Ｈ；8.46，Ｎ；5.63 （％）

【００９７】実施例３４３−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェ
ノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］プロパンの製造 ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンジルアルコ−
ル（8.1g）と１−（３−クロロプロピル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩（10．7g )を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml ）に溶かし、無
水炭酸カリウム（14. 5g )を加え、窒素気流下、５０℃
で１５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸
エチルで再結晶し、表記化合物（10.8g ）を得た。 融点：１２６〜１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3450,3130,2960,2835,1590,1505,
1480,1440,1380,1285,1240,1210,1170,1145,1120,1050,
1030,1000,935, 880, 850, 800, 770, 755, 740, 705¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.48-7.26(5H),7.0
7(1H,d),6.99-6.75(6H),5.04(1H,t),5.03(2H,s),4.49(2
H),3.95(2H,t),3.77(3H,s),3.07-2.83(4H),2.65-2.38(6
H),1.87(2H,tt) 元素分析値（Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₄ ） 理論値：Ｃ；72.70 ，Ｈ；7.41，Ｎ；6.06 実測値：Ｃ；72.56 ，Ｈ；7.54，Ｎ；5.98 （％）

【００９８】実施例３５４−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］プロパン・１／４水和物の製造 ４−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルフェ
ノキシ）−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ］プロパン（5.6g）をメタノ−ル（150ml）に懸濁
し、４０℃に加熱し、均一溶液とした。この溶液に触媒
として10％パラジウム／炭素（0.4g）を加え、常圧４０
℃で４５分間加水素分解反応を行った。触媒を濾別し、
メタノ−ルを留去し、得られた固体をメタノ−ル／酢酸
エチル／ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記
化合物（2.8g）を得た。 融点 ： １８４〜１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3450,3080,2960,2845,1595,1510,
1480,1460,1380,1320,1295,1250,1225,1210,1190,1050,
1125,1055,1025,1005, 955, 935, 925, 810, 800, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：8.80(1H,s),6.98-
6.81(5H),6.73(1H,d),6.53(1H,d),4.94(1H,t),4.45(2H,
d),3.90(2H,t),3.77(3H,s),3.06-2.87(4H),2.68-2.41(6
H),1.85(2H,tt) 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ ・１／４Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；66.91 ，Ｈ；7.62，Ｎ；7.43 実測値：Ｃ；67.09 ，Ｈ；7.75，Ｎ；7.39 （％）

【００９９】実施例３６３−（４−アセトキシ−２−アセトキシメチルフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］プロパンの製造 ３−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］プロパン（1.9g）を無水ピリジン（30ml）に溶か
し、室温で無水酢酸（3.1g）を加えた。室温で３時間攪
拌した後、溶媒を留去し、水を加えた。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去した。
得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で
再結晶し、表記化合物（1.2g）を得た。 融点：１６８〜１６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3460,2940,2685,2595,1750,1590,
1500,1465,1440,1400,1365,1265,1235,1215,1200,1160,
1120,1020,935, 895, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.16-6.86(7H),5.1
1(2H,s),4.12(2H,t),3.80(3H,s),3.70-3.01(10H),2.38-
2.12(2H),2,25(3H,s),2.10(3H,s) 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₆ ） 理論値：Ｃ；65.77 ，Ｈ；7.06，Ｎ；6.14 実測値：Ｃ；65.66 ，Ｈ；7.13，Ｎ；6.02 （％）

【０１００】実施例３７３−（３−イソプロピル−２−ヒドロキシメチル−６−
メチルフェノキシ）−１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］プロパン・１／２フマル酸塩・１水和
物の製造 ６−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−メチルベンジ
ルアルコ−ル（0.72g）と１−（３−クロロプロピル）
−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩
（1.8g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）に溶
かし、無水炭酸カリウム（2.2g）を加え、窒素気流下、
５０℃で１５時間攪拌した。溶媒を留去し水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン）で精製し、油状物を得た。この油状物を
メタノ−ルに溶かし、１／２当量のフマル酸を加え、溶
媒を留去した。得られた固体をメタノ−ル／酢酸エチル
／ジエチルエ−テルの混合溶媒で再結晶し、表記化合物
（0.8g）を得た。 融点：１９９〜２０１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3450,2970,2580,1710,1685,1615,
1510,1460,1390,1365,1255,1215,1180,1125,1060,1030,
990, 930,800, 760¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：7.13(1H,d),6.98(1
H,d),7.00-6.81(4H),6.61(1H,s),4.61(1H,s),3.79(2H,
t),3.76(3H,s),3.22(1H,t),3.06-2.92(4H),3.73-2.53(6
H),2.20(3H,s),2.03-1.87(2H),1.12(6H,d) 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₃ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₂ ・Ｈ₂ Ｏ） 理論値：Ｃ；66.37 ，Ｈ；8.25，Ｎ；5.73 実測値：Ｃ；66.38 ，Ｈ；7.98，Ｎ；5.95 （％）

【０１０１】実施例３８４−（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシフェノキ
シ）−１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ］ブタン・２塩酸塩の製造 ４−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）−１−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ］ブタン
（6.4g）をメタノ−ル（50ml）に溶かし、氷冷下、水素
化ほう素ナトリウム（0.3g）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応液に水を加え、メタノ−ルを減圧下留去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油
状物を得た。得られた油状物をメタノ−ルに溶かし、塩
酸を加え、溶媒を留去した。得られた固体をエタノ−ル
／ジエチルエ−テルの混合溶媒から再結晶し、表記化合
物（3.9g）を得た。 融点：１３５℃ から徐々に分解 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：3430,2940,2500,1610,1580,1500,
1450,1290,1260,1200,1110, 755¹ Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：11.50(1H,brs),7.0
2(4H),6.60(2H),4.54(2H,s),4.45(2H,t),3.79(6H,s),4.
10-2.80(12H),2.00-1.40(4H) 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ） 理論値：Ｃ；58.35 ，Ｈ；7.24，Ｎ；5.92 実測値：Ｃ；58.19 ，Ｈ；7.07，Ｎ；5.73 （％）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＮ ＡＤＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 田口 裕朗 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 (72)発明者 高橋 満 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 (72)発明者 勝島 健夫 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ａ）で示される新規ベン
   ジルアルコ−ル誘導体、その塩またはその溶媒和物。 一般式（Ａ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
   基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶ で表される基で、Ｒ⁶ は
   水素原子、炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル
   基、炭素数１から６個のアシル基または置換ベンゾイル
   基を示す。Ｒ² は水素原子または炭素数１から６個のア
   ルキル基を示す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個の
   アシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ⁴ は水素原
   子、炭素数１から６個のアルキル基、ハロゲン原子、ト
   リフルオロメチル基、ニトロ基、カルバモイル基または
   ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸ Ｒ⁹ またはＣＯＯＲ¹⁰で表される基で、
   Ｒ⁷ は炭素数１から６個のアルキル基をＲ⁸ は水素原
   子、炭素数１から６個のアルキル基または炭素数１から
   ６個のアシル基をＲ⁹ は水素原子、炭素数１から６個の
   アルキル基をＲ¹⁰は水素原子または炭素数１から６個の
   アルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個
   のアルキル基またはハロゲン原子を示す。ｎは３から６
   の整数を示す。］
2. 【請求項２】 請求項１における一般式（Ａ）で示され
   る新規ベンジルアルコ−ル誘導体またはその塩を含有す
   る医薬組成物。
3. 【請求項３】 一般式（Ｂ）： 【化２】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
   基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
   炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
   から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
   ² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
   す。Ｒ³ は水素原子または炭素数１から６個のアシル基
   または置換ベンゾイル基を示す。］で示されるｏ−ヒド
   ロキシベンジルアルコ−ル誘導体と一般式（Ｃ）： 【化３】 ［式中、Ｒ⁴'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
   基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
   カルバモイル基またはＯＲ⁷、ＮＲ⁸'Ｒ⁹'またはＣＯＯ
   Ｒ¹⁰' で表される基で、Ｒ⁷ は炭素数１から６個のアル
   キル基をＲ⁸'は炭素数１から６個のアルキル基または炭
   素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は水素原子、炭素数１
   から６個のアルキル基をＲ¹⁰’は炭素数１から６個のア
   ルキル基を示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個の
   アルキル基またはハロゲン原子を示す。ｎは３から６の
   整数を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。］で示されるハ
   ロアルキル誘導体またはその塩を無溶媒または溶媒中、
   加熱下または室温で塩基の存在下または非存在下に反応
   して得る一般式（Ａ）で示される新規ベンジルアルコ−
   ル誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（Ｂ）で示されるｏ−ヒドロキシ
   ベンジルアルコ−ル誘導体と一般式（Ｄ）： 【化４】 ［式中、ｎは３から６の整数を示す。Ｘ及びＸ’はハロ
   ゲン原子を示す。］で示されるジハロアルキル誘導体を
   無溶媒または溶媒中、加熱下または室温で塩基の存在下
   または非存在下に反応して得た一般式（Ｅ）： 【化５】 ［式中、Ｒ¹'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
   基、ハロゲン原子またはＯＲ⁶'で表される基で、Ｒ⁶'は
   炭素数１から６個のアルキル基、ベンジル基、炭素数１
   から６個のアシル基または置換ベンゾイル基を示す。Ｒ
   ² は水素原子または炭素数１から６個のアルキル基を示
   す。Ｒ³ は水素原子、炭素数１から６個のアシル基また
   は置換ベンゾイル基を示す。ｎは３から６の整数を示
   す。Ｘはハロゲン原子を示す。］で示されるハロアルキ
   ル誘導体を一般式（Ｆ）： 【化６】 ［式中、Ｒ⁴'は水素原子、炭素数１から６個のアルキル
   基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
   カルバモイル基、ＯＲ⁷ 、ＮＲ⁸'Ｒ⁹'またはＣＯＯ
   Ｒ¹⁰’で表される基で、Ｒ⁷ は炭素数１から６個のアル
   キル基をＲ⁸'は炭素数１から６個のアルキル基または炭
   素数１から６個のアシル基をＲ⁹'は炭素数１から６個の
   アルキル基をＲ¹⁰’は炭素数１から６個のアルキル基を
   示す。Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１から６個のアルキル基
   またはハロゲン原子を示す。ｎは３から６の整数を示
   す。］で示されるピペラジン誘導体またはその塩と無溶
   媒または溶媒中、加熱下または室温で塩基の存在下また
   は非存在下に反応して得る一般式（Ａ）で示される新規
   ベンジルアルコ−ル誘導体の製造方法。