JP2706755B2 - 新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体 - Google Patents

新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体

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JP2706755B2 JP6016694A JP1669494A JP2706755B2 JP 2706755 B2 JP2706755 B2 JP 2706755B2 JP 6016694 A JP6016694 A JP 6016694A JP 1669494 A JP1669494 A JP 1669494A JP 2706755 B2 JP2706755 B2 JP 2706755B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として、特にア
ドレナリンα受容体、とりわけアドレナリンα1 受容体
に対して優れた遮断作用を有し、高血圧、肺動脈高血
圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症及び末
梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血
清脂質の異常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑
内障、眼高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及
び便秘症を包含する胃腸運動障害、不能症及びうつ病及
び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経系が関
与する症状の予防及び治療に対して有用な新規なベンジ
ルアミノエトキシベンゼン誘導体または医薬的に許容さ
れる塩及びその溶媒和物、その製造方法、かかる化合物
を含む医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より各種アドレナリンα1 受容体遮
断剤の研究開発が行われており、多くの化合物が報告さ
れている。アドレナリンα1 受容体遮断作用を有する化
合物として、例えばアルツナイミッテル・フォルシュン
グ（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｈ．），１７巻，３０５
頁（１９６７年）に塩酸モキシシリトが記載されている
がα1 受容体遮断剤として充分な効果を挙げているとは
言い難い。また、塩酸プラゾシンが高血圧及び排尿障害
の治療薬として用いられているが、起立性低血圧等の副
作用があることが報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のアドレナリンα
1 受容体遮断剤は、特に高血圧、肺動脈高血圧、うっ血
性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症または末梢血管疾
患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血清脂質の
異常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑内障、眼
高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及び便秘症
を包含する胃腸運動障害、不能症またはうつ病及び老人
痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経系が関与する
症状の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。ま
た、従来のアドレナリンα1 受容体遮断剤は、起立性低
血圧等の副作用を生じることも知られている。本発明は
これら従来のα1 受容体遮断剤の欠点を克服し、強いア
ドレナリンα1 受容体遮断作用を有すると共に、起立性
低血圧の副作用の少ないアドレナリンα1 受容体遮断剤
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、高血圧、
肺動脈高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、狭
心症及び末梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血
管障害、血清脂質の異常、良性前立腺肥大、排尿障害、
糖尿病、緑内障、眼高血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性
腸症候群及び便秘症を包含する胃腸運動障害、不能症及
びうつ病及び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交感
神経系が関与する症状に対して優れたアドレナリンα1
受容体遮断作用を有する薬物を得るべく種々の化合物を
合成し、その薬理作用を検討した結果、特定のベンジル
アミノエトキシベンゼン誘導体がアドレナリンα1 受容
体遮断作用に優れていること及び起立性低血圧の副作用
を起こし難いことを知り、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち本発明は次の一般式（Ｉ）で表される
新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体、その塩
及びその溶媒和物に関するものである。
【０００６】
【化10】 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基ま
たはベンジル基；R2は水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、アリル基またはベンジル基；R3は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級ジア
ルキルアミノアルキル基または低級アシル基；R4は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低
級アシルアミノ基、水酸基、低級アシルオキシ基、低級
アシル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を表す。］
【０００７】また、本発明は、かかる化合物の医薬的に
許容される塩及びその溶媒和物に関するものであリ、更
にはかかる化合物を含む医薬組成物であり、加えてかか
る化合物の製造方法に関するものである。
【０００８】本発明における、『低級アルキル基』と
は、炭素数１〜４個の直鎖状または分枝状の炭化水素を
意味する。具体的には例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等、好ましくはメ
チル基、エチル基が挙げられる。
【０００９】『低級アルコキシ基』とは、水酸基（−Ｏ
Ｈ）の水素原子が、前記『低級アルキル基』で置換され
た基であり、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
【００１０】また、『低級ヒドロキシアルキル基』と
は、炭素数２〜４個の直鎖状または分枝状のヒドロキシ
アルキル基であり、具体的には例えば２−ヒドロキシエ
チル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプ
ロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−
ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒ
ドロキシブチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ
−１−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル基、好ましくは２−ヒドロキシエチル基が挙げ
られる。
【００１１】また、『低級アルコキシアルキル基』と
は、前記『低級ヒドロキシアルキル基』の水酸基（−Ｏ
Ｈ）の水素原子が、メチル基またはエチル基で置換され
た基であり、具体的には例えば、２−メトキシエチル
基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル
基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、２−メトキシ
ブチル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル
基、１，１−ジメチル−２−メトキシエチル基、２−メ
トキシ−１−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メ
チルプロピル基、３−メトキシ−１−メチルプロピル
基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−エトキ
シエチル基、２−エトキシプロピル基、３−エトキシプ
ロピル基、２−エトキシ−１−メチルエチル基、２−エ
トキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−エトキシ
ブチル基、１，１−ジメチル−２−エトキシエチル基、
２−エトキシ−１−メチルプロピル基、２−エトキシ−
２−メチルプロピル基、３−エトキシ−１−メチルプロ
ピル基、３−エトキシ−２−メチルプロピル基、好まし
くは２−メトキシエチル基が挙げられる。
【００１２】また、『低級アシル基』とは、ホルミル基
（−ＣＨＯ）及びホルミル基の水素原子が、前記『低級
アルキル基』で示される基であり、好ましくはアセチル
基が挙げられる。
【００１３】また、『低級アシルオキシ基』とは、水酸
基（−ＯＨ）の水素原子が、前記『低級アシル基』で置
換された基であり、好ましくはアセチルオキシ基が挙げ
られる。
【００１４】また、『低級ジアルキルアミノアルキル
基』とは、前記『低級ヒドロキシアルキル基』の水酸基
（−ＯＨ）が、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ
基で置換された基であり、好ましくは２−ジエチルアミ
ノエチル基が挙げられる。
【００１５】また、『ハロゲン原子』としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、好ましくは塩
素原子が挙げられる。
【００１６】また、『低級アシルアミノ基』とは、アミ
ノ基（−ＮＨ2 ）の一方の水素原子が、前記『低級アシ
ル基』で置換された基であり、好ましくはアセチルアミ
ノ基が挙げられる。
【００１７】また、『低級アルコキシカルボニル基』と
は、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）の水素原子が、前記
『低級アルキル基』で置換された基であり、好ましくは
メトキシカルボニル基が挙げられる。
【００１８】また、本発明の新規化合物には置換基の種
類によっては不斉炭素原子を含む場合も含まれる。従っ
て本発明の新規化合物は、各種の光学異性体の混合物や
単離されたものが含まれる。一般式（Ｉ）で示される本
発明の新規化合物はその塩、例えばその酸付加塩の形
で、特にその医薬的に許容される無毒性酸付加塩の形で
あることができる。また、置換基の種類によっては塩基
との塩、特にその医薬的に許容される無毒性塩基付加塩
であることができる。
【００１９】かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エ
タノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の
塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられ
る。本発明の新規化合物の塩は、その溶媒和物であるこ
とができる。かかる溶媒として、具体的には、水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コール等が挙げられる。
【００２０】本発明の具体的な化合物の例としては、Ｎ
−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリ
メチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
ミン、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メ
チル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）
−２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（２−エトキシ
−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルベンジル）
−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３−
アセトキシ−６−エトキシ−２，４，５−トリメチルベ
ンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセトキシ−２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ
−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）
−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−
メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）−２−
（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチルアミン、Ｎ−｛２−（２−イソプロピル−５
−メチルフェノキシ）エチル｝−Ｎ−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチルベンジル）アセトアミ
ド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５
−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセ
チル−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン、Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ト
リメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセチル
アミノ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミン、Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アミノ
−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
ミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ
−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−
（３−イソプロポキシ−６−メトキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３
−エトキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベ
ンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−｛３−ヒドロキ
シ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４，５−ト
リメチルベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−｛３
−アセトキシ−６−（２−プロペニルオキシ）−２，
４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メチル−２−（２
−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミ
ン、Ｎ−（３−アセトキシ−６−イソプロポキシ−２，
４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−エチル−２−（４
−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）
エチルアミン、Ｎ−（３−エトキシ−６−ヒドロキシ−
２，４，５−トリメチルベンジル）−２−（２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−
（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−３，４，６−ト
リメチルベンジル）−２−（２−イソプロピル−５−メ
チルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ
−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）−
２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−
イソプロピル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（３−
ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベ
ンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）
エチルアミン、Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−プロポキシ
−２，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２
−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）エチルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメ
チルベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（２
−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、
Ｎ−（３−アセトキシ−６−ヒドロキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン、Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ト
リメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチル
アミン、Ｎ−｛３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエ
トキシ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メ
チル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−（２−エトキシ
−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルベンジル）
−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−
エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，
４，５−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
ミン、Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメ
チルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロピル
−４−メトキシ−５−メチルフェノキシ）エチルアミン
などが挙げられる。
【００２１】［製造法］本発明の新規化合物及びその塩
は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を
利用し、種々の合成法を適用して製造することができ
る。以下にその代表的な製造法を例示する。 第１製法
【００２２】
【化11】
【００２３】［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、アリル基またはベンジル基；R2は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アシル基、アリル基またはベンジル基；
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、低級ジアルキルアミノアルキル基または低級アシ
ル基；R4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、アミノ基、低級アシルアミノ基、水酸基、低級アシ
ルオキシ基、低級アシル基、カルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基；R1' は水素原子、低級アルキ
ル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアル
キル基、アリル基またはベンジル基；R2' は水素原子、
低級アルキル基、低級アシル基またはアリル基；Ｘはハ
ロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスル
ホニルオキシ基または６〜１０個の炭素原子を有するア
リールスルホニルオキシ基；R3' は水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシアルキル基、低級ジアルキルア
ミノアルキル基または低級アシル基；R4' は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシ
ルアミノ基、水酸基、低級アシルオキシ基、低級アシル
基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基
を表す。］
【００２４】例示した第１製法は一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物または
その酸付加塩を適当な溶媒中または無溶媒で、塩基の存
在または非存在下に反応させて、一般式（Ｉ）で示され
る本発明の新規化合物を得る方法であり、所望により、
これらの遊離の化合物を適当な有機または無機の酸また
は塩基の添加により、その医薬的に許容される塩及び溶
媒和物を得る方法である。
【００２５】更に、この様にして製造した一般式（Ｉ）
で示される化合物のうち、R1,R2,R3のうち少なくとも一
つの基が低級アシル基の化合物またはR4が低級アシルオ
キシ基、低級アシルアミノ基または低級アルコキシカル
ボニル基の化合物は、一般的方法により、R1,R2,R3のう
ち上記に該当する基が水素原子またはR4を水酸基、アミ
ノ基またはカルボキシル基を示す化合物に変換すること
ができる。
【００２６】また、R1,R2,R3のうち少なくとも一つの基
が水素原子またはR4が水酸基、アミノ基またはカルボキ
シル基を示す化合物は、適宜アシル化反応またはアルキ
ル化反応またはエステル化反応等の一般的方法により、
R1，R2,R3のうち上記に該当する基が低級アシル基また
はベンジル基または低級アルキル基を示す化合物または
R4が低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基または低
級アルコキシカルボニル基を示す化合物に変換すること
ができる。
【００２７】所望により、これらの遊離の化合物は適当
な有機または無機の酸または塩基の添加により、その医
薬的に許容される塩及び溶媒和物に変換することができ
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類またはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エーテル等のエーテル類、アセトニト
リル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホキシド、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒
が適宜用いられ、または無溶媒で反応を行うことができ
る。
【００２８】また、塩基の存在下に反応させる場合に
は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基類またはｎ−ブチルリチウム等を添加することが望
ましく、更に、塩基がその反応温度において液体である
場合には、その塩基を溶媒として用いてもよい。なお、
これらの反応は冷却乃至加温下で進行するが、反応を促
進するため通常加熱下（還流下）で行われる。好ましく
は室温乃至加熱下（還流下）で行われるのが望ましい。 第２製法
【００２９】
【化12】
【００３０】［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、アリル基またはベンジル基；R2は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アシル基、アリル基またはベンジル基；
R3は水素原子；R4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、水酸基、低
級アシルオキシ基、低級アシル基、カルボキシル基また
は低級アルコキシカルボニル基；R1" は水素原子、低級
アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキ
シアルキル基、アリル基またはベンジル基；R2" は水素
原子、低級アルキル基、低級アシル基またはアリル基；
R4" は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、低級アシルアミノ基、水酸基、低級アシルオキ
シ基、低級アシル基、カルボキシル基または低級アルコ
キシカルボニル基を表す。］
【００３１】例示した第２製法は一般式（ＩＶ）及び一
般式（Ｖ）で示される化合物を酸触媒の存在下または非
存在下、脱水縮合させ、一般式（ＶＩ）で示されるベン
ジリデンアルキルアミン誘導体を合成中間体として生成
した後還元する、いわゆる還元的アミノ化として知られ
る反応にて、一般式（Ｉ）で示される本発明の新規化合
物を得る方法であり、所望により、これらの遊離の化合
物を適当な有機または無機の酸または塩基の添加によ
り、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物を得る方法
である。
【００３２】更に、このようにして製造した一般式
（Ｉ）で示される化合物のうち、R1,R2のうち少なくと
も一つの基が低級アシル基を示す化合物またはR4が低級
アシルオキシ基、低級アシルアミノ基または低級アルコ
キシカルボニル基を示す化合物は、一般的方法により、
R1,R2 のうち上記に該当する基が水素原子またはR4が水
酸基、アミノ基またはカルボキシル基を示す化合物に変
換することができる。
【００３３】また、R1,R2,R3のうち少なくとも一つの基
が水素原子またはR4が水酸基、アミノ基またはカルボキ
シル基の化合物は、適宜アシル化反応またはアルキル化
反応またはエステル化反応等の一般的方法により、R1,R
2,R3のうち上記に該当する基が低級アシル基または低級
アルキル基を示す化合物またはR4が低級アシルオキシ
基、低級アシルアミノ基またはベンジル基または低級ア
ルコキシカルボニル基を示す化合物に変換することがで
きる。
【００３４】所望により、これらの遊離の化合物を適当
な有機または無機の酸または塩基の添加により、その医
薬的に許容される塩及び溶媒和物に変換して、一般式
（Ｉ）で示される本発明の化合物を得る方法である。脱
水縮合反応はメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類やエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、塩化メ
チレン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒中等で行うことが
できる。
【００３５】酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸類や三フッ化ホウ素等の無機酸類を用いるこ
とができる。これらの反応は冷却乃至加温下で進行する
が、反応を促進するため通常加熱下（還流下）で行わ
れ、好ましくは室温乃至加熱下（還流下）で行うことが
望ましく、その際、共沸脱水装置あるいは分子ふるい等
の脱水剤を用いて脱水しながら行ってもよい。還元は上
記の脱水縮合反応と同様な溶媒で行うことができる。
【００３６】本製法においては、本発明の新規化合物の
中間体の脱水縮合体である一般式（VI）で示されるベン
ジリデンアルキルアミン誘導体を単離して還元してもよ
いし、脱水縮合反応と還元の二つの反応を連続的または
同時に行ってもよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナ
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が
適宜用いられ、パラジウム炭素、酸化白金などの触媒の
存在下に常圧乃至加圧下に接触水素添加を行ってもよ
い。また、本還元反応は０℃乃至加熱下（還流下）にて
行われるのが望ましい。
【００３７】
【発明の効果】本発明の化合物はアドレナリンα受容体
に対して遮断作用を有し、とりわけアドレナリンα受容
体のサブタイプであるアドレナリンα1 受容体に対し
て、非常に強い遮断作用を示す。このため、本発明の化
合物は、交感神経系、特にアドレナリンα受容体が関与
する種々の疾患の処置に用いることができる。このよう
な疾患としては、例えば高血圧、肺動脈高血圧、うっ血
性心不全、心筋虚血、不整脈、狭心症及び末梢血管疾患
等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、血清脂質の異
常、良性前立腺肥大、排尿障害、糖尿病、緑内障、眼高
血圧、肥満症、結腸痙攣、感応性腸症候群及び便秘症を
包含する胃腸運動障害、不能症及びうつ病及び老人痴呆
のような中枢神経系疾患等が挙げられる。以下に本発明
の新規化合物のアドレナリンα1 受容体に対する遮断作
用及び起立性低血圧作用の強さを確認した。
【００３８】［実験例１］ アドレナリンα1 受容体に対する遮断作用 １）実験方法 アドレナリンα1 受容体に対する遮断作用は、マグヌス
の方法に従い、ウサギ胸部大動脈の標本を用いて測定す
ることにより求め、ｐＡ2 値として表した。本発明化合
物及び対照化合物として用いた前記の塩酸モキシシリト
及び塩酸プラゾシンのｐＡ2 値を下記表１に示す。 ２）実験結果
【００３９】
【表１】
【００４０】この結果、本発明化合物は、アドレナリン
α1 受容体に対する遮断作用が著しく強力であることが
知見された。そのうちの数種は、対照化合物である塩酸
モキシシリト及び塩酸プラゾシンと比較しても、著しく
強力な作用を示した。
【００４１】［実験例２］ 起立性低血圧作用 １）実験方法 ジャ−ナル オブ ファ−マコロジカル メソッド（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ），５巻，５３頁（１９８１年）の方法
に準じて、以下の方法で検討した。ウサギを無麻酔下背
位に、起立性低血圧測定装置に固定し、右大腿動静脈に
それぞれポリエチレンカテーテルを挿入し、動脈に挿入
したカテーテルを、圧トランスデューサに接続した。ウ
サギは１５分間隔で心臓位を回転軸として、水平位から
頭部を９０°の角度ですみやかに傾斜(Tilting) させ、
１分後に再び水平位に戻した。Tilting を３回反復し、
一定の反応が得られることを確認してから、静脈に挿入
したポリエチレンカテーテルより薬物を投与した。薬物
による起立性低血圧作用の強さは、次式で示される Ort
hostatic Index( O.I.) で評価し、O.I.値が９０％を示
す化合物の用量で比較した。結果は下記表２に示す。 Orthostatic Responce (O.R.) ＝ (Tilting終了直前の血圧) ／(Tilting開始直前の血圧) O.I.(%) ＝｛（薬物投与後の O.R.)／（薬物投与前の
O.R.)｝×１００ ２）実験結果
【００４２】
【表２】
【００４３】本発明の化合物は対照化合物の塩酸プラゾ
シンと比べて、アドレナリンα1 遮断作用の尺度である
ｐＡ2 値は同等またはそれ以上の高い活性を示すにもか
かわらず、同じO.I.値を示す用量が大きく、起立性低血
圧を起こしにくい化合物であることが確認できた。
【００４４】これらの結果より、本発明の化合物は優れ
たアドレナリンα1 遮断作用を持ち、起立性低血圧作用
の弱いことを確認できた。
【００４５】一般式（Ｉ）で示された化合物またはその
医薬的に許容される塩及びその溶媒和物の１種または２
種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常製
剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て調整される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体ま
たは液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの
例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリ
コール等が挙げられ、その他常用のものも使用すること
ができる。
【００４６】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与あるいは静注、筋注等の注
射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態で
あってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常
経口投与の場合成人１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、
好ましくは１〜５００ｍｇ程度であり、これを１回で、
あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００４７】
〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン １／２フマル酸塩の合成〕
Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリ
メチルベンジルクロライド2.15g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解した溶液にトリエチルアミン2.8m
l を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.5gを得た。これを少
量のテトラヒドロフランに溶解し、フマル酸0.5gを加え
加熱して溶かした。減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラ
ヒドロフラン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、表記
の化合物（無色結晶）3.2gを得た。 融点:173.9〜175.0℃ IR(KBr)cm-1:3400,2980,2740,1620,1580,1515,1470,142
5,1380,1365,1265,1210,1135,1090,1070,1020,980,885,
830,670 NMR(DMSO-d6)δ:6.60(2H,s),6.59(1H,s),3.93(2H,t),3.
56(2H,s),3.54(3H,s),3.13(1H,m),2.75(2H,t),2.21(3H,
s),2.19(3H,s),2.09(3H,s),2.08(3H,s),2.05(3H,s),1.0
7(6H,d) 元素分析値(C24H35NO4・1/2C4H4O4) 計算値:C,67.95;H,8.11;N,3.05 実測値:C,67.69;H,8.32;N,2.88
【００４８】同様にして、フマル酸塩を製造した。 融点:92 〜106 ℃ 元素分析値(C24H35NO4・C4H4O4・2H2O) 計算値:C,60.74;H,7.83;N,2.53 実測値:C,60.89;H,7.70;N,2.50
【００４９】同様にして、硫酸塩を製造した。 融点:205〜210 ℃ 元素分析値(C24H35NO4・H2SO4) 計算値:C,57.70;H,7.46;N,2.80;S,6.42 実測値:C,57.52;H,7.34;N,2.81;S,6.40
【００５０】同様にして、マレイン酸塩を製造した。 融点:118℃より徐々に分解 元素分析値(C24H35NO4・C4H4O4・1/2H2O) 計算値:C,63.86;H,7.66;N,2.66 実測値:C,63.97;H,7.68;N,2.76
【００５１】同様にして、リン酸塩を製造した。 融点:139〜144 ℃ 元素分析値(C24H35NO4・H3PO4 ２H2O) 計算値:C,53.82;H,7.90;N,2.62;P,5.78 実測値:C,53.44;H,7.72;N,2.63;P,5.59
【００５２】同様にして、シュウ酸塩を製造した。 融点:157〜163 ℃ 元素分析値(C24H35NO4・C2H2O4) 計算値:C,63.53;H,7.59;N,2.81 実測値:C,63.28;H,7.55;N,2.85
【００５３】実施例２ 〔Ｎ−｛３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メチル
−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−２，４，５−トリメチルベンジルクロライド2.45g を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解した溶液にト
リエチルアミン2.8ml を滴下し、室温で16時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.
8gを得た。これを少量のメタノールに溶解し、濃塩酸1.
2ml を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無色
結晶）2.9gを得た。融点:110℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3300,2980,1620,1510,1460,1415,1385,129
5,1270,1210,1150,1085,1040,890,820,675 NMR(DMSO-d6)δ:9.42(1H,brs),8.83(1H,s),8.25(1H,s),
6.71(1H,s),6.69(1H,s),5.44(1H,brs),4.51(2H,m),4.31
(2H,brs),3.74(2H,m),3.65(2H,brs),3.39(2H,brs),3.18
(1H,m)2.82(3H,d),2.27(3H,s) ,2.15(3H,s),2.14(3H,
s),2.08(3H,s),1.09(6H,m) 元素分析値(C25H37NO5・ HCl ・5/4H2O) 計算値:C,61.22;H,8.32;N,2.86;Cl,7.23 実測値:C,61.23;H,8.22;N,2.78;Cl,7.24
【００５４】実施例３ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−２−（４−アセチルアミノ−２
−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン
２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミンの合成〕 ２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロピル−５−メ
チルフェノキシ）エチルアミン 1.0g 及びトリエチルア
ミン0.50g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、室温で攪拌しているところへ３−ヒドロキシ−６−
メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジルクロライド
0.86g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶かした
ものを滴下し、攪拌を５時間続けた。反応後溶媒を留去
し、水及び酢酸エチルを加え攪拌し不溶物を濾取した。
得られた固体を酢酸エチルから再結晶することにより、
表記の化合物100mg を得た。 融点:75 ℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3410,3300,2970,1660,1515,1460,1410,135
0,1255,1215,1090,1015,890 NMR(DMSO-d6)δ:9.14(1H,s),7.76(1H,s),7.01(1H,s),6.
75(1H,s),4.00(2H,t),3.72(2H,s),3.59(3H,s),3.15(1H,
m),2.92(2H,t),2.16(3H,s),2.10(3H,s),2.08(3H,s),2.0
7(3H,s),1.99(3H,s),1.09(6H,d) 元素分析値(C25H36N2O4 ・2H2O) 計算値:C,65.91;H,8.63;N,6.15 実測値:C,65.54;H,8.33;N,6.12
【００５５】実施例４ 〔Ｎ−（２−エトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩10.4g
、２−エトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリ
メチルベンジルクロライド9.15g 及びトリエチルアミン
8.10g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80mlに溶解し、
室温で４時間攪拌を続けた。反応後溶媒を留去し、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた液状物1.0gを取ってメタノ−ルに溶解し、濃塩酸
0.2ml 加えて減圧乾固し、エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶することにより、表記の化合物910mg を得
た。 融点:140℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3190,2980,1600,1505,1460,1415,1395,128
5,1265,1210,1140,1085,1065,1025,955,910,885,810 NMR(DMSO-d6)δ:9.62(1H,brs),8.85(1H,s),8.23(1H,s),
6.72(1H,s),6.69(1H,s),4.54-4.23(4H,m),3.73-3.55(4
H,m),3.17(1H,m),2.74(3H,d),2.27(3H,s),2.13(6H,s),
2.09(3H,s),1.34(3H,t),1.09(6H,d) 元素分析値(C25H37NO4・HCl) 計算値:C,66.43;H,8.47;N,3.10;Cl,7.84 実測値:C,66.17;H,8.43;N,3.19;Cl,7.93
【００５６】実施例5 〔Ｎ−（３−アセトキシ−６−エトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセト
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−（３−アセトキシ−６−エトキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチル
アミン3.16g を塩化メチレンに溶解し、ここに無水酢酸
21.4g 及びピリジン1.66g を滴下し、14時間加熱還流し
た。反応後溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた液状物をシリカゲ
ルクロマトで処理して（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝
１／９）無色液体2.0gを得た。これをエタノ−ルに溶解
し、フマル酸0.23g を加えて減圧乾固し、表記の化合物
2.02g を得た。 融点:60 ℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3450,2980,1755,1675,1615,1505,1460,137
0,1215,1185,1145,1065,1025,985,910,805,650 NMR(DMSO-d6)δ:6.80(1H,s),6.79(1H,s),6.62(2H,s),4.
01(2H,t),3.72(2H,q),3.58(2H,s),3.13(1H,m),2.77(2H,
t),2.32(3H,s),2.25(3H,s),2.23(3H,s),2.14(3H,s),2.1
0(3H,s),2.03(3H,s),1.98(3H,s),1.33(3H,t),1.08(6H,
d) 元素分析値(C29H41NO6・C4H4O4・H2O) 計算値:C,62.54;H,7.47;N,2.21 実測値:C,62.85;H,7.32;N,2.22
【００５７】実施例６ 〔Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−（３−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジ
ル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチルアミン ２塩酸塩の合成〕 Ｎ−｛２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチル｝−Ｎ' ，Ｎ'−ジエチルエチレンジアミン
5.85g 及び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５
−トリメチルベンジルクロライド4.29g をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド70mlに溶解し室温で攪拌しているとこ
ろへトリエチルアミン2.02g を滴下し、攪拌を14時間続
けた。反応後溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出
した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後減圧留去した得られた液状物を
シリカゲルクロマトにより精製し（溶出；酢酸エチ
ル）、無色液体6.08g を得た。得られた液状物をメタノ
−ルに溶解し、濃塩酸1.07mlを加えて減圧乾固し、エタ
ノール−酢酸エチル−ジエチルエ−テルから再結晶する
ことにより、表記の化合物（無色結晶）5.74g を得た。 融点:163℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3480,2980,2650,1610,1575,1510,1455,142
0,1300,1265,1225,1175,1125,1085,1060,1030,980,950,
820,670,600 NMR(DMSO-d6)δ:11.39(1H,brs),10.27(1H,brs),7.08(1
H,d),6.78(1H,s),6.75(1H,d),4.51(4H,m),3.71(4H,m),
3.61(3H,s),3.13(5H,m),2.32(3H,s),2.27(3H,s),2.14(6
H,s),1.24(6H,m),1.10(6H,d) 元素分析値(C29H46N2O3 ・2HCl) 計算値:C,64.07;H,8.90;N,5.15;Cl,13.04 実測値:C,63.82;H,8.89;N,5.28;Cl,13.11
【００５８】実施例７ 〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
２，４，５−トリメチルベンジル）−２−（４−クロロ
−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
ミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−エチル−２−（４−クロロ−２−イソプロピル−５
−メチルフェノキシ）エチルアミン6.42g 及び３−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジ
ルクロライド5.39g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10
0mlに溶解し、室温で攪拌しているところへトリエチル
アミン2.53g を滴下し、攪拌を14時間続けた。反応後溶
媒を留去し、水を加え炭酸水素ナトリウムで中和した
後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留
去して得られた液状物をシリカゲルクロマトにより精製
し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝１／４）、無色液体
4.57g を得た。得られた液状物をメタノ−ルに溶解し、
濃塩酸１mlを加えて減圧乾固し、エタノール−酢酸エチ
ルから再結晶することにより、表記の化合物（無色結
晶）3.31g を得た。 融点:203〜205 ℃ IR(KBr)cm-1:3350,3160,2980,1605,1460,1395,1350,129
0,1255,1225,1210,1175,1130,1085,1065,1040,960,880,
845,810,770,645 NMR(DMSO-d6)δ:9.15(1H,brs),8.25(1H,s),7.18(1H,s),
6.97(1H,s),4.41(4H,m),3.61(3H,s),3.52(2H,m),3.28(4
H,m),3.13(1H,m),2.29(3H,s),2.26(3H,s),2.14(6H,s),
1.37(3H,t),1.11(6H,dd) 元素分析値(C25H36NO3Cl・HCl) 計算値:C,63.82;H,7.93;N,2.98;Cl,15.07 実測値:C,64.26;H,7.93;N,3.02;Cl,14.06
【００５９】実施例８ 〔Ｎ−｛２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチル｝−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６
−トリメチルベンジル）アセトアミドの合成〕 60％水素化ナトリウム2gを窒素雰囲気下n-ヘキサンで洗
浄し、テトラヒドロフラン50mlに室温で懸濁していると
ころへ、Ｎ−｛２−（２−イソプロピル−５−メチルフ
ェノキシ）エチル｝アセトアミド11.7g をテトラヒドロ
フラン50mlに溶かしたものを滴下し、さらに、２，５−
ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンジルクロライ
ド11.5g をテトラヒドロフラン10mlに溶解したものを滴
下した後、12時間加熱還流を続けた。反応後溶媒を留去
し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧留去して得られた液状物をシリカゲルクロマト
により精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝１／
９）、無色液体15.2g を得た。得られた淡黄色固体をn-
ヘキサン−イソプロピルアルコールから再結晶すること
により、表記の化合物（無色結晶）10.1g を得た。 融点:103〜106 ℃ IR(KBr)cm-1:2970,2930,2880,1655,1610,1580,1510,145
0,1390,1350,1290,1265,1170,1120,1090,1075,1005,96
5,930,855,810,745,665,615,595,495 NMR(CDCl3)δ:7.08(1H,d),6.75(1H,d),6.55(1H,s),4.82
(2H,s),3.90(2H,t),3.62(3H,s),3.58(3H,s),3.45(2H,
t),3.20(1H,m),2.31(3H,s),2.29(3H,s),2.27(3H,s),2.2
0(6H,s),1.17(6H,d) 元素分析値(C26H37NO4) 計算値:C,73.04;H,8.72;N,3.28 実測値:C,72.97;H,8.74;N,3.24
【００６０】実施例９ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセチ
ル−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチル
アミンの合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−アセチル−２−イソプロピル−
５−メチルフェノキシ）エチルアミン6.75g 及び３−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベン
ジルクロライド5.48g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
80mlに溶解し室温で攪拌しているところへトリエチルア
ミン2.58g を滴下し、室温で攪拌を16.5時間続けた。反
応後溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧留去して得られた液状物をシリ
カゲルクロマトにより精製し（溶出；酢酸エチル／ベン
ゼン＝１／１）、淡黄色固体10.38gを得た。得られた液
状物をイソプロピルアルコールから再結晶することによ
り、表記の化合物（白色固体）7.22g を得た。 融点:109〜114 ℃ IR(KBr)cm-1:3210,2960,2940,2870,1680,1610,1560,151
5,1465,1375,1355,1315,1265,1170,1135,1120,1100,108
5,1055,1010,975,950,900,850,800,755,675,595 NMR(CDCl3)δ:7.59(1H,s),6.60(1H,s),4.55(1H,brs),4.
09(2H,t),3.64(3H,s),3.60(2H,s),3.24(1H,m),2.85(2H,
t),2.55(3H,s),2.52(3H,s),2.31(3H,s),2.26(3H,s),2.2
0(3H,s),2.17(3H,s),1.19(6H,d) 元素分析値(C26H37NO4) 計算値:C,73.04;H,8.72;N,3.28 実測値:C,72.78;H,8.89;N,3.15
【００６１】実施例１０ 〔Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセチルアミノ−
２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミ
ンの合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−アセチルアミノ−２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン4.94g 及び
２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンジル
クロライド4.29g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド70ml
に溶解し室温で攪拌しているところへトリエチルアミン
1.89g を滴下し、室温で攪拌を16.5時間続けた。反応後
溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧留去して得られた粗精製物をシリカ
ゲルクロマトにより精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼ
ン＝１／１）、淡黄色固体6.40g を得た。得られたもの
のうち1.0gを取って、イソプロピルエーテルから再結晶
することにより、表記の化合物（無色結晶）0.62gを得
た。 融点:114.5〜116 ℃ IR(KBr)cm-1:3500,3280,2940,1650,1535,1510,1460,140
5,1370,1290,1260,1210,1155,1090,1050,1020,895,850,
805 NMR(CDCl3)δ:7.25(1H,s),6.85(1H,dd),6.62(1H,s),4.0
2(2H,t),3.67(3H,s),3.64(3H,s),3.58(2H,s),3.23(1H,
m),2.83(2H,t),2.32(3H,s),2.28(3H,s),2.19(3H,s),2.1
8(3H,s),2.16(3H,s),1.15(6H,d) 元素分析値(C27H40N2O4) 計算値:C,71.02;H,8.83;N,6.13 実測値:C,70.76;H,8.93;N,6.07
【００６２】実施例１１ 〔Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アミノ−２−イソ
プロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミンの合
成〕 Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベ
ンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−アセチルアミノ−２
−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン
5.40gを濃塩酸20ml及び水27mlに溶解して、１時間加熱
還流させた。反応後、水酸化ナトリウムで塩基性にし
て、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留
去して赤褐色液体5.0gを得た。得られたものをメタノー
ルに溶解し、濃塩酸２mlを加えて減圧乾固し、エタノー
ル−酢酸エチルから再結晶することにより、表記の化合
物（白色粉末）5.31g を得た。 融点:234〜235 ℃ IR(KBr)cm-1:3450,3140,2900,2550,1625,1570,1515,146
0,1395,1280,1260,1245,1220,1195,1140,1115,1090,106
5,1035,1010,950,905 NMR(DMSO-d6)δ:10.20(1H,brs),9.92(1H,brs),7.40(1H,
s),6.97(1H,s),4.45(4H,m),3.63(3H,s),3.59(3H,s),3.4
2(2H,m),3.25(1H,m),2.77(3H,s),2.36(3H,s),2.35(3H,
s),2.18(3H,s),2.16(3H,s),1.13(6H,d) 元素分析値(C25H38N2O3 ・2HCl) 計算値:C,61.59;H,8.27;N,5.75;Cl,14.54 実測値:C,61.60;H,8.45;N,5.71;Cl,14.41
【００６３】実施例１２ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミンの合成〕 ３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチ
ルベンジルクロリド10.73gとＮ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン10.3
7gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに溶かした溶液
に室温で撹拌しながらトリエチルアミン7.0ml を滴下し
た。滴下後直ちに発熱し、塩が析出した。その後、室温
で２時間撹拌し、トリエチルアミン2.0ml を加えさらに
１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽
出し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝
１／１）、表記の化合物（淡褐色固体）18.03gを得た。 融点:75〜77℃ IR(KBr)cm-1:3420,2940,2860,1605,1570,1455,1345,128
5,1250,1170,1090,1065,1000,970,945,855,805,755,605 NMR(CDCl3)δ:7.08(1H,d),6.72(1H,d),6.63(1H,s),4.60
(1H,brs),4.05(2H,t),3.64(3H,s),3.60(2H,s),3.29(1H,
m),2.85(2H,t),2.29(6H,s),2.26(3H,s),2.20(3H,s),2.1
6(3H,s),1.16(6H,d) 元素分析値(C24H35NO3) 計算値:C,74.77;H,9.15;N,3.63 実測値:C,74.50;H,9.22;N,3.42
【００６４】実施例１３ 〔Ｎ−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン １
フマル酸塩の合成〕 乾燥エタノール70mlに金属ナトリウム0.35g を溶解し、
これにＮ−（３−ヒドロキシ−6 −メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン4.00
g を加え、30分間撹拌した後、臭化ベンジル1.4mlを滴
下し、16時間加熱還流した。反応液を放冷した後水を加
え、水層にまで濃縮し、これを酢酸エチルで抽出し得ら
れた粗抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝１／１）、
黄色油状物質3.09g を得た。 NMR(CDCl3)δ:7.40(5H,m),7.05(1H,d),6.72(1H,d),6.65
(1H,s),4.71(2H,s),4.05(2H,t),3.59(3H,s),3.61(2H,
s),3.30(1H,m),2.86(2H,t),2.36(3H,s),2.30(6H,s),2.2
3(3H,s),2.20(3H,s),1.17(6H,d) これをエタノールに溶解しフマル酸0.74g を加え加温し
て溶かした。溶媒留去後、酢酸エチル−n-ヘキサンから
再結晶し、表記の化合物（無色結晶）2.42g を得た。 融点:138〜141 ℃ IR(KBr)cm-1:2950,2500,1730,1680,1600,1450,1380,136
5,1250,1160,1075,975 NMR(DMSO-d6)δ:7.45(5H,m),7.05(1H,d),6.70(1H,s),6.
69(1H,d),6.62(3H,s),4.66(2H,s),4.04(2H,t),3.65(2H,
s),3.61(3H,s),3.19(1H,m),2.87(2H,t),2.30(3H,s),2.2
8(3H,s),2.23(3H,s),2.18(3H,s),2.14(3H,s),1.08(6H,
d) 元素分析値(C31H41NO3・3/2C4H4O4・1/2H2O) 計算値:C,67.46;H,7.34;N,2.13 実測値:C,67.14;H,7.44;N,1.93
【００６５】実施例１４ 〔Ｎ−（３−イソプロポキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン ｐ
−トルエンスルホン酸塩の合成〕 乾燥エタノール50mlに金属ナトリウム0.35g を溶解し、
これにＮ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチル) ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン4.00
g を加え、30分間撹拌した後、沃化イソプロピル1.2ml
を滴下し、16時間加熱還流した。反応液を放冷した後水
を加え、エタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽
出し、得られた粗抽出物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝
１／１）、微黄色油状物質1.65g を得た。 NMR(CDCl3)δ:7.08(1H,d),6.72(1H,d),6.62(1H,s),4.03
(3H,m),3.67(3H,s),3.59(2H,s),3.28(1H,m),2.31(3H,
s),2.29(3H,s),2.28(3H,s),2.17(6H,s),1.26(6H,d),1.1
6(6H,d) これをエタノールに溶解し、p-トルエンスルホン酸 １
水和物0.67gを加え加温して溶かした。溶媒留去後、酢
酸エチル−n-ヘキサンから再結晶し、表記の化合物（微
黄色針状結晶）1.58g を得た。 融点:120〜122 ℃ IR(KBr)cm-1:2970,1610,1455,1405,1255,1230,1170,112
0,1030,1005,810,680,555 NMR(DMSO-d6)δ:8.85(1H,brs),7.48(2H,d),7.08(3H,d),
6.79(1H,s),6.76(1H,d),4.54(1H,dd),4.38(3H,brs),4.0
0(1H,m),3.64(5H,brs),3.23(1H,m),2.80(3H,d),2.27(9
H,s),2.16(6H,s),1.20(6H,d),1.11(6H,m) 元素分析値(C27H41NO3・ C7H8SO3) 計算値:C,68.08;H,8.23;N,2.34;S,5.35 実測値:C,67.85;H,8.36;N,2.15;S,5.33
【００６６】実施例１５ 〔Ｎ−（３−エトキシ−６−メトキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロ
ピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン１／２フマ
ル酸塩の合成〕 乾燥エタノール70mlに金属ナトリウム0.35gを溶解し、
これにＮ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン4.00
g を加え、30分間撹拌した後、沃化エチル1.2mlを滴下
し、16時間加熱還流した。反応液を放冷した後水を加
え、エタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽出
し、得られた粗抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し（溶出；酢酸エチル／ベンゼン＝１
／１）、微黄色油状物質3.46g を得た。 NMR(CDCl3)δ:7.08(1H,d),6.72(1H,d),6.63(1H,s),4.04
(2H,t),3.72(2H,q),3.66(3H,s),3.59(2H,s),3.28(1H,
m),2.85(2H,t),2.32(3H,s),2.29(6H,s),2.18(6H,s),1.4
0(3H,t),1.16(6H,d) これをエタノールに溶解しフマル酸0.41gを加え加温し
て溶かした。溶媒留去後、酢酸エチル−エタノールから
再結晶し、表記の化合物（無色結晶）1.95g を得た。 融点:115〜120 ℃ IR(KBr)cm-1:2960,1715,1610,1455,1410,1290,1255,116
5,1080,1060,1030,980,810,640 NMR(DMSO-d6)δ:7.03(1H,d),6.69(1H,s),6.68(1H,d),6.
63(2H,s),4.04(2H,t),3.64(2H,q),3.63(2H,s),3.58(3H,
s),3.19(1H,m),2.85(2H,t),2.27(3H,s),2.25(3H,s),2.2
3(3H,s),2.12(6H,s),1.31(3H,t),1.09(6H,d) 元素分析値(C26H39NO3・1/2C4H4O4・5/4H2O) 計算値:C,68.06;H,8.87;N,2.83 実測値:C,67.98;H,8.69;N,2.61
【００６７】実施例１６ 〔Ｎ−｛３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メチル
−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミンの合成〕 ３−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−
２，４，５−トリメチルベンジルクロリド2.45g とＮ−
メチル−２−（２−イソプロピル−5 −メチルフェノキ
シ）エチルアミン2.07g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶かした溶液にトリエチルアミン2.1ml を滴下
し、室温で16時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。得られた酢酸エチル抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出；酢酸エ
チル／ベンゼン＝１／１）した後、メタノール−水から
再結晶し、表記の化合物（無色針状結晶）2.51g を得
た。 融点:115〜118 ℃ IR(KBr)cm-1:3050,2955,2930,2865,2670,1610,1505,145
5,1410,1280,1255,1240,1085,1055,875,810 NMR(DMSO-d6)δ:7.70(1H,brs),7.03(1H,d),6.69(1H,s),
6.67(1H,d),4.90(1H,brs),4.02(2H,t),3.66(4H,brs),3.
53(2H,s),3.19(1H,m),2.74(2H,t),2.23(3H,s),2.19(6H,
s),2.11(3H,s),2.08(3H,s),1.09(6H,d) 元素分析値(C25H37NO4) 計算値:C,72.26;H,8.97;N,3.37 実測値:C,71.99;H,9.11;N,3.29
【００６８】実施例１７ 〔Ｎ−｛３−アセトキシ−６−（２−プロペニルオキ
シ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メチル
−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミン フマル酸塩の合成〕 ３−アセトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）−２，
４，５−トリメチルベンジルクロリド2.83g とＮ−メチ
ル−２−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）
エチルアミン2.07g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30
mlに溶かした溶液にトリエチルアミン2.1ml を滴下し、
室温で16時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。得られた酢酸エチル抽出物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出；酢酸エチ
ル／ベンゼン＝１／１）、淡褐色油状物3.13g を得た。 NMR(CDCl3)δ:7.08(1H,d),6.73(1H,d),6.63(1H,s),6.11
(1H,m),5.47(1H,m),5.27(1H,m),4.38(2H,d),4.03(2H,
t),3.59(2H,s),3.27(1H,m),2.85(2H,t),2.33(3H,s),2.2
9(6H,s),2.18(6H,s),2.04(3H,s),1.16(6H,d) この油状物2.93g を酢酸エチルに溶解しフマル酸0.70g
と共に加熱し溶解し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル−n-ヘキサン混合溶媒から再結晶し、表記の化
合物（無色結晶）2.12g を得た。 融点:155〜156 ℃ IR(KBr)cm-1:2960,1755,1700,1625,1450,1410,1370,129
0,1250,1200,1075,1055,970,640 NMR(DMSO-d6)δ:7.04(1H,d),6.70(1H,s),6.68(1H,d),6.
65(3H,s),6.11(1H,m),5.48(1H,m),5.25(1H,m),4.28(2H,
d),4.07(2H,t),3.71(2H,s),3.20(1H,m),2.92(2H,t),2.3
3(3H,s),2.31(3H,s),2.24(3H,s),2.15(3H,s),2.13(3H,
s),2.00(3H,s),1.09(6H,d) 元素分析値(C28H39NO4・3/2C4H4O4) 計算値:C,65.06;H,7.23;N,2.23 実測値:C,65.13;H,7.25;N,2.22
【００６９】実施例１８ 〔Ｎ−（３−アセトキシ−６−イソプロポキシ−２，
４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−エチル−２−（４
−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）
エチルアミン フマル酸塩の合成〕 ３−アセトキシ−６−イソプロポキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジルクロリド2.36g とＮ−エチル−２−
（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチルアミン2.56g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド30mlに溶かした溶液にトリエチルアミン1.4ml を滴下
し、室温で16時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。得られた酢酸エチル抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出；酢酸
エチル／ベンゼン＝１／１）、淡褐色油状物3.61g を得
た。 NMR(CDCl3)δ:7.09(1H,s),6.58(1H,s),4.00(1H,m),3.87
(2H,t),3.68(2H,s),3.22(1H,m),2.79(2H,t),2.60(2H,
q),2.32(3H,s),2.28(3H,s),2.16(6H,s),2.03(3H,s),1.2
4(6H,d),1.14(6H,d),1.06(3H,t) この油状物3.12g を酢酸エチルに溶解しフマル酸0.70g
と共に加熱し溶解し、減圧下溶媒を留去した。これを酢
酸エチル−n-ヘキサン混合溶媒から再結晶し、表記の化
合物（無色結晶）0.91g を得た。 融点:156〜157 ℃ IR(KBr)cm-1:2975,2645,1760,1710,1450,1300,1250,121
0,1175,1080,645 NMR(DMSO-d6)δ:7.09(1H,s),6.82(1H,s),6.63(3H,s),3.
97(3H,m),3.70(2H,s),3.14(1H,m),2.75(2H,t),2.50(2H,
m),2.31(3H,s),2.24(3H,s),2.12(3H,s),2.10(3H,s),1.9
7(3H,s),1.19(6H,d),1.09(6H,d),1.00(3H,t) 元素分析値(C29H42NO4Cl・ C4H4O4・1/2H2O) 計算値:C,63.00;H,7.53;N,2.23 実測値:C,62.60;H,7.35;N,2.11
【００７０】実施例１９ 〔Ｎ−（３−エトキシ−６−ヒドロキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−２−（２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミンの合成〕 ３−エトキシ−６−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチ
ルベンズアルデヒド2.08g と２−（２−イソプロピル−
５−メチルフェノキシ）エチルアミン1.93gをベンゼン5
0mlに溶かした溶液をディーンスタークを用いて６時間
加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、エタノール100ml
に懸濁し氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム0.40g を
加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水
を加え酢酸エチルで抽出した。得られた抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出；酢酸
エチル／ベンゼン＝１／１）、無色の固体3.06g を得
た。これをエタノール−メタノール混合溶媒から再結晶
し、表記の化合物（無色針状結晶）1.99g を得た。 融点:99 〜101 ℃ IR(KBr)cm-1:3320,2950,2860,1600,1500,1455,1410,138
0,1285,1250,1160,1080,1035,895,800 NMR(CDCl3)δ:7.10(1H,d),6.75(1H,d),6.65(1H,s),4.08
(4H,m),3.70(2H,q),3.28(1H,m),3.07(2H,t),2.32(3H,
s),2.19(6H,s),2.13(3H,s),1.39(3H,t),1.19(6H,d) 元素分析値(C24H35NO3) 計算値:C,74.77;H,9.15;N,3.63 実測値:C,74.62;H,9.23;N,3.48
【００７１】実施例２０ 〔Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−３，４，
６−トリメチルベンジル）−２−（２−イソプロピル−
５−メチルフェノキシ）エチルアミンの合成〕 ２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−３，４，６−トリ
メチルベンズアルデヒド2.98g と２−（２−イソプロピ
ル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン1.93g をベン
ゼン50mlに溶かした溶液をディーンスタークを用いて５
時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、エタノール10
0ml に懸濁し氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム0.40
g を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、水を加え酢酸エチルで抽出し得られた抽出物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出；酢
酸エチル／ベンゼン＝１／１）、無色の固体4.16g を得
た。これをメタノールから再結晶し、表記の化合物（無
色針状結晶）1.62g を得た。 融点:60℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:2955,2910,2850,1600,1495,1445,1375,124
5,1160,1075,1050,1030,805,735,685 NMR(CDCl3)δ:7.40(5H,m),7.05(1H,d),6.71(1H,d),6.60
(1H,s),4.83(2H,s),4.03(2H,t),3.88(2H,s),3.76(2H,
q),3.22(1H,m),3.02(2H,t),2.31(3H,s),2.28(3H,s),2.2
2(3H,s),2.20(3H,s),1.42(3H,t),1.12(6H,d) 元素分析値(C31H41NO3) 計算値:C,78.28;H,8.69;N,2.94 実測値:C,78.21;H,8.85;N,2.86
【００７２】実施例２１ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩
酸塩の合成〕 ３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチ
ルベンズアルデヒド1.94g と２−（４−アセトキシ−２
−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン
2.51g をベンゼン50mlに溶かした溶液をディーンスター
クを用いて６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、
エタノール100ml に懸濁し氷冷しながら水素化ホウ素ナ
トリウム0.40g を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を
減圧下留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物2.3gを得た。これ
をメタノール50mlに溶解し、濃塩酸2ml を加え5 時間加
熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合
物（無色結晶）1.45g を得た。 融点:195℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3400,2960,1620,1510,1465,1415,1290,126
5,1210,1090,1010,930,880,815 NMR(DMSO-d6)δ:8.82(2H,brs),8.80(1H,s),8.17(1H,s),
6.70(1H,s),6.65(1H,s),4.20(4H,m),3.61(3H,s),3.34(2
H,m),3.30(1H,m),2.23(3H,s),2.13(6H,s),2.08(3H,s),
1.10(6H,d) 元素分析値(C23H33NO4・ HCl ・ H2O) 計算値:C,62.50;H,8.21;N,3.17;Cl,8.02 実測値:C,62.46;H,7.99;N,3.18;Cl,7.81
【００７３】実施例２２ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−イソプロピル−２−（４−アセトキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン2.93g 及
び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメ
チルベンジルクロライド2.15g をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド20mlに溶解した溶液にトリエチルアミン2.8ml
を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、
乾燥し濃縮して淡褐色油状物4.43g を得た。これをメタ
ノール50mlに溶解し、濃塩酸２mlを加え５時間加熱還流
した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無
色結晶）1.13g を得た。 融点:222.4〜222.9 ℃ IR(KBr)cm-1:3210,3130,2960,1600,1510,1455,1415,138
0,1360,1270,1210,1185,1090,1075,1030,970,910,870,8
30,740,660,600 NMR(DMSO-d6)δ:8.87(1H,brs),8.68(1H,brs),8.32(1H,b
rs),6.69(1H,s),6.58(1H,s),4.51-4.13(4H,m),3.76(1H,
m),3.60(3H,s),3.50-3.22(2H,m),3.09(1H,m),2.28(3H,
s),2.14(3H,s),2.12(3H,s),2.06(3H,s),1.45(6H,dd),1.
09(6H,d) 元素分析値(C26H39NO4・ HCl ・1/4H2O) 計算値:C,66.36;H,8.68;N,2.98;Cl,7.53 実測値:C,66.48;H,8.64;N,3.00;Cl,7.57
【００７４】実施例２３ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−
２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル
フェノキシ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（４−アセトキシ−
２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミ
ン4.38g 及び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，
５−トリメチルベンジルクロライド3gをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド50mlに溶解した溶液にトリエチルアミン
2ml を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物4.2gを得た。これをメ
タノール50mlに溶解し、濃塩酸2ml を加え5時間加熱還
流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物
（無色結晶）3.76g を得た。 融点:198.6〜199.6 ℃ IR(KBr)cm-1:3400,3170,2970,1610,1515,1455,1415,137
5,1265,1205,1175,1085,1030,970,950,870,840,820 NMR(DMSO-d6)δ:8.88(1H,brs),8.45(1H,brs),8.33(1H,b
rs),6.71(1H,s),6.63(1H,s),4.60(2H,m),4.25(2H,s),3.
78(2H,m),3.58(3H,s),3.46(4H,m),3.26(3H,s),3.16(1H,
m),2.27(3H,s),2.13(3H,s),2.10(3H,s),2.06(3H,s),1.0
9(6H,dd) 元素分析値(C26H39NO5・ HCl) 計算値:C,64.78;H,8.36;N,2.91;Cl,7.35 実測値:C,64.49;H,8.28;N,2.92;Cl,7.33
【００７５】実施例２４ 〔Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−プロポキシ−２，４，５
−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミン １／２フマル酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び３−ヒドロキシ−６−プロポキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジルクロライド2.43g をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド40mlに溶解した溶液にトリエチルアミン2.
8ml を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.79g を得た。これを
少量のエタノールに溶解し、フマル酸0.4gを加え加熱し
て溶かした。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール−
ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無色結
晶）2.2gを得た。 融点:176.4〜178.5 ℃ IR(KBr)cm-1:3430,2980,2700,1620,1580,1515,1465,141
5,1375,1260,1200,1135,1085,1070,1020,955,900,880,8
30,755,665,575 NMR(DMSO-d6)δ:6.60(2H,s),6.59(1H,s),3.95(2H,t),3.
58(2H,s),3.54(2H,t),3.13(1H,m),2.78(2H,t),2.23(3H,
s),2.19(3H,s),2.09(6H,s),2.06(3H,s),1.73(2H,m),1.0
8(6H,d),1.02(3H,t) 元素分析値(C26H39NO4・1/2C4H4O4・1/2H2O) 計算値:C,67.72;H,8.52;N,2.82 実測値:C,67.60;H,8.55;N,2.85
【００７６】実施例２５ 〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−
メトキシ−２，４，５−トリメチルベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
ノキシ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−アセトキシ−２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン3.13
g 及び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−ト
リメチルベンジルクロライド10.6g をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド50mlに溶解した溶液にトリエチルアミン1
1.5mlを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.38g を得た。これ
をメタノール50mlに溶解し、濃塩酸２mlを加え５時間加
熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合
物（無色結晶）2.95g を得た。 融点:188℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3150,2990,1600,1520,1455,1415,1380,136
0,1330,1270,1205,1180,1080,1030,1010,980,885,855,8
35,810,740 NMR(DMSO-d6)δ:8.79(1H,s),8.28(2H,s),6.62(1H,s),6.
25(1H,s),4.54(1H,d),4.20(1H,dd),3.72(1H,m),3.62(3
H,s),3.55(1H,m),3.35(1H,m),2.90(2H,m),2.32(3H,s),
2.11(3H,s),2.02(3H,s),1.95(3H,s),1.58(9H,s),1.03(6
H,dd) 元素分析値(C27H41NO4・ HCl) 計算値:C,67.55;H,8.82;N,2.92;Cl,7.38 実測値:C,67.25;H,8.81;N,2.94;Cl,7.31
【００７７】実施例２６ 〔Ｎ−（２−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−
トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン １／２フマル酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び２−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリ
メチルベンジルクロライド2.57g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解した溶液にトリエチルアミン2.8m
l を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.25g を得た。これを
少量のエタノールに溶解し、フマル酸0.5gを加え加熱し
て溶かした。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール−
ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無色結
晶）2.2gを得た。 融点:171.0〜173.7 ℃ IR(KBr)cm-1:3450,2970,2680,1615,1580,1515,1465,142
0,1395,1365,1260,1200,1130,1085,1015,900,875,670 NMR(DMSO-d6)δ:6.59(2H,s),6.58(1H,s),3.92(2H,t),3.
57(2H,t),3.53(2H,s),3.12(1H,m),2.73(2H,t),2.20(3H,
s),2.18(3H,s),2.08(6H,s),2.05(3H,s),1.68(2H,m),1.4
9(2H,m),1.07(6H,d),0.93(3H,t) 元素分析値(C27H41NO4・1/2C4H4O4・1/4H2O) 計算値:C,68.81;H,8.66;N,2.77 実測値:C;69.04;H,8.92;N,2.78
【００７８】実施例２７ 〔Ｎ−（３−アセトキシ−６−ヒドロキシ−２，４，５
−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
チルアミン フマル酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び２−アセトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−ト
リメチルベンジルクロライド8gをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド40mlに溶解した溶液にトリエチルアミン7ml を
滴下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾
燥し濃縮して淡褐色油状物3.7gを得た。これを少量のエ
タノールに溶解し、フマル酸1.2gを加え加熱して溶かし
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール−ジエチル
エーテルから再結晶し、表記の化合物（無色結晶）1.3g
を得た。 融点:151.3〜153.8 ℃ IR(KBr)cm-1:3450,2960,1755,1715,1570,1465,1395,129
0,1255,1215,1175,1135,1080,1005,985,650 NMR(DMSO-d6)δ:6.71(2H,s),6.62(2H,s),3.96(2H,t),3.
71(2H,s),3.58(2H,s),3.18(1H,m),2.73(2H,t),2.25(3H,
s),2.20(3H,s),2.12(3H,s),2.11(3H,s),2.08(3H,s),1.1
1(6H,d) 元素分析値(C25H35NO5・ C4H4O4) 計算値:C,63.84;H,7.20;N,2.56 実測値:C,63.65;H,7.32;N,2.75
【００７９】実施例２８ 〔Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン
フマル酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩5.20g
及び２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベン
ジルクロライド4.6gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50
mlに溶解した溶液にトリエチルアミン5.6ml を滴下し、
室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し濃縮
して淡褐色油状物8.23g を得た。この油状物1.8gをエタ
ノールに溶解し、フマル酸1gを加え加熱して溶かした。
減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール−ジエチルエー
テルから再結晶し、表記の化合物（無色結晶）1.74g を
得た。 融点:85 ℃より徐々に分解 IR(KBr)cm-1:3430,2970,1700,1640,1505,1460,1405,125
5,1205,1085,1060,1005,980,895,795,645 NMR(DMSO-d6)δ:6.62(3H,s),6.61(1H,s),6.58(1H,s),3.
95(2H,t),3.61(2H,s),3.58(3H,s),3.55(3H,s),3.13(1H,
m),2.79(2H,t),2.25(6H,s),2.13(3H,s),2.12(3H,s),2.0
5(3H,s),1.07(6H,d) 元素分析値(C25H37NO4・3/2C4H4O4) 計算値:C,63.14;H,7.35;N,2.38 実測値:C,62.85;H,7.36;N,2.58
【００８０】実施例２９ 〔Ｎ−｛３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエトキ
シ）−２，４，５−トリメチルベンジル｝−Ｎ−メチル
−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチ
ルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩酸塩2.60g
及び３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−
２，４，５−トリメチルベンジルクロライド2.59g を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに溶解した溶液にト
リエチルアミン3ml を滴下し、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して淡褐色油状物3.2gを
得た。これをメタノール50mlに溶解し、濃塩酸２mlを加
え５時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去し
た。残渣を水から再結晶し、表記の化合物（無色結晶）
3.32g を得た。 融点:106.8〜108.8℃ IR(KBr)cm-1:3480,3200,2970,1625,1520,1460,1410,126
5,1240,1210,1110,1095,1070,1030,945,905,880,825,74
0,670 NMR(DMSO-d6)δ:9.45(1H,brs),8.81(1H,s),8.24(1H,s),
6.70(1H,s),6.68(1H,s),4.53-4.30(4H,m),3.82(2H,m),
3.62(2H,m),3.54(2H,m),3.32(3H,s),3.17(1H,s),2.76(3
H,d),2.26(3H,s),2.15(3H,s),2.13(3H,s),2.08(3H,s),
1.09(6H,dd) 元素分析値(C26H39NO5・ HCl ・ H2O) 計算値:C,62.45;H,8.47;N,2.80;Cl,7.09 実測値:C,62.58;H,8.45;N,2.90;Cl;7.18
【００８１】実施例３０ 〔Ｎ−（２−エトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−
トリメチルベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキ
シ）エチルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−イソプロピル−２−（４−アセトキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン1.5g及び
２−エトキシ−５−ヒドロキシ−２，４，５−トリメチ
ルベンジルクロライド5.28g をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに溶解した溶液にトリエチルアミン７mlを滴
下し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
し濃縮して淡褐色油状物1.42g を得た。これをメタノー
ル50mlに溶解し、濃塩酸２mlを加え５時間加熱還流し
た。冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無色
結晶）1.27g を得た。 融点:217.4〜219.2 ℃ IR(KBr)cm-1:3450,3200,3150,2970,1605,1510,1460,141
0,1380,1260,1205,1185,1075,1025,865,830,650 NMR(DMSO-d6)δ:8.78(1H,s),8.60(1H,brs),8.24(1H,s),
6.65(1H,s),6.53(1H,s),4.45(1H,m),4.25(3H,m),3.84-
3.55(4H,m),3.30(1H,m),3.08(1H,m),2.27(3H,s),2.13(3
H,s),2.09(3H,s),2.05(3H,s),1.51(3H,d),1.41(3H,d),
1.33(3H,t),1.08(6H,d) 元素分析値(C27H41NO4・ HCl) 計算値:C,67.55;H,8.82;N,2.92;Cl,7.38 実測値:C,67.20;H,8.83;N,3.06;Cl,7.66
【００８２】実施例３１ 〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
２，４，５−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
ルアミン 塩酸塩の合成〕 Ｎ−エチル−２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）エチルアミン3.85g 及び３−
ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリメチルベ
ンジルクロライド6.44g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解した溶液にトリエチルアミン5.6ml を滴下
し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
濃縮して淡褐色油状物3.85g を得た。これをメタノール
50mlに溶解し、濃塩酸２mlを加え５時間加熱還流した。
冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶し、表記の化合物（無色結
晶）3.16g を得た。 融点:208.7〜209.7 ℃ IR(KBr)cm-1:3400,3220,3170,2960,1600,1520,1455,141
5,1375,1355,1265,1210,1190,1095,1070,1020,970,875,
840,805,660,595 NMR(DMSO-d6)δ:9.24(1H,brs),8.85(1H,brs),8.27(1H,b
rs),6.68(2H,s),4.40(2H,d),4.31(2H,t),3.61(3H,s),3.
47(2H,m),3.25(2H,m),3.13(1H,m),2.28(3H,s),2.14(6H,
s),2.08(3H,s),1.36(3H,t),1.08(6H,m) 元素分析値(C25H37NO4・ HCl) 計算値:C,66.43;H,8.47;N,3.10;Cl,7.84 実測値:C,66.05;H,8.66;N,3.19;Cl,8.06
【００８３】実施例３２ 〔Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−イソプロピル−４
−メトキシ−５−メチルフェノキシ）エチルアミン 塩
酸塩の合成〕 Ｎ−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベ
ンジル）−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン2.32
g に沃化メチル0.6ml とベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロライド0.8gを40% 水酸化ナトリウム水溶液40mlと
塩化メチレン80mlの混合溶媒に加え、室温で16時間撹拌
した。塩化メチレン層を分取し、水洗、乾燥後、濃縮し
て淡褐色油状物2.1gを得た。これをエタノールに溶解
し、フマル酸0.5gを加え加熱して溶かした。減圧下溶媒
を留去し、残渣をエタノール−ジエチルエーテルから再
結晶し、表記の化合物（無色結晶）1.05g を得た。 融点:126.1〜128.4 ℃ IR(KBr)cm-1:3450,2970,1720,1655,1605,1580,1500,146
5,1410,1305,1255,1210,1090,1005,795,760,645 NMR(DMSO-d6)δ:6.71(2H,s),6.62(2H,s),3.97(2H,t),3.
72(3H,s),3.58(5H,s),3.55(3H,s),3.20(1H,m),2.77(2H,
t),2.25(3H,s),2.23(3H,s),2.12(3H,s),2.11(3H,s),2.0
8(3H,s),1.12(6H,d) 元素分析値(C26H39NO4・ C4H4O4) 計算値:C,66.03;H,7.94;N,2.57 実測値:C,65.81;H,7.88;N,2.84
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/04 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 213/04 217/58 7457−4Ｈ 217/58 217/84 7457−4Ｈ 217/84 219/28 7457−4Ｈ 219/28 231/12 9547−4Ｈ 231/12 233/18 9547−4Ｈ 233/18 303/32 7419−4Ｈ 303/32 309/30 7419−4Ｈ 309/30 (72)発明者 出口 修平 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋 紡績株式会社 医薬研究所内 (72)発明者 田口 裕朗 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋 紡績株式会社 医薬研究所内 (72)発明者 勝島 健夫 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋 紡績株式会社 医薬研究所内

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表される新規なベン
    ジルアミノエトキシベンゼン誘導体、その塩及びその溶
    媒和物。 【化１】 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基ま
    たはベンジル基；R2は水素原子、低級アルキル基、低級
    アシル基、アリル基またはベンジル基；R3は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級ジア
    ルキルアミノアルキル基または低級アシル基；R4は水素
    原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低
    級アシルアミノ基、水酸基、低級アシルオキシ基、低級
    アシル基、カルボキシル基または低級アルコキシカルボ
    ニル基を表す。］
  2. 【請求項２】 次の一般式（Ｉ）で表される新規なベン
    ジルアミノエトキシベンゼン誘導体、その塩及びその溶
    媒和物。 【化２】 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキ
    シアルキル基または低級アルコキシアルキル基；R2は水
    素原子または低級アシル基；R3は水素原子、低級アルキ
    ル基または低級アルコキシアルキル基；R4は水酸基また
    は低級アシルオキシ基を表す。］
  3. 【請求項３】 次の一般式（Ｉ）で表される新規なベン
    ジルアミノエトキシベンゼン誘導体、その塩及びその溶
    媒和物を含むアドレナリンα 1 受容体遮断剤。 【化３】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基
    またはベンジル基；Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、
    低級アシル基、アリル基またはベンジル基；Ｒ3 は水素
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
    級ジアルキルアミノアルキル基または低級アシル基；Ｒ
    4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミ
    ノ基、低級アシルアミノ基、水酸基、低級アシルオキシ
    基、低級アシル基、カルボキシル基または低級アルコキ
    シカルボニル基を表す。〕
  4. 【請求項４】 次の一般式（Ｉ）で表される新規なベン
    ジルアミノエトキシベンゼン誘導体、その塩及びその溶
    媒和物を含むアドレナリンα 1 受容体遮断剤。 【化４】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキル基または低級アルコキシアルキル基；Ｒ2
    は水素原子または低級アシル基；Ｒ3 は水素原子、低級
    アルキル基または低級アルコキシアルキル基；Ｒ4 は水
    酸基または低級アシルオキシ基を表す。〕
  5. 【請求項５】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
    ２，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−
    （４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
    ノキシ）エチルアミン、その塩及びその溶媒和物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
    ２，４，５−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロ
    キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
    ルアミン、その医薬的に許容される塩及びその溶媒和
    物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（２−エトキシ−５−ヒドロキシ−
    ３，４，６−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロ
    キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
    ルアミン、その塩及びその溶媒和物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
    ２，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−
    （４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェ
    ノキシ）エチルアミン、その塩及びその溶媒和物を含む
    アドレナリンα 1 受容体遮断剤。
  9. 【請求項９】 Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−
    ２，４，５−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒドロ
    キシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチ
    ルアミン、その塩及びその溶媒和物を含むアドレナリン
    α 1 受容体遮断剤。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−（２−エトキシ−５−ヒドロキシ
    −３，４，６−トリメチルベンジル）−２−（４−ヒド
    ロキシ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エ
    チルアミン、その塩及びその溶媒和物を含むアドレナリ
    ンα 1 受容体遮断剤。
  11. 【請求項11】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
    新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体の製造方
    法であって、次の一般式（ＩＩ） 【化５】 ［式中、R1' は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基
    またはベンジル基；R2' は水素原子、低級アルキル基、
    低級アシル基またはアリル基；Ｘはハロゲン原子、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基ま
    たは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニル
    オキシ基を表す。］で示されるベンゼン誘導体を、塩基
    の存在下または非存在下、通常の溶媒中または無溶媒
    で、次の一般式 (III) 【化６】 ［式中、R3' は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシアルキル基、低級ジアルキルアミノアルキル基また
    は低級アシル基；R4' は水素原子、ハロゲン原子、低級
    アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、水酸
    基、低級アシルオキシ基、低級アシル基、カルボキシル
    基または低級アルコキシカルボニル基を表す。］で示さ
    れるアミンまたはその酸付加塩と冷却下乃至加熱下（還
    流下）縮合することにより、所望の一般式（Ｉ）で示さ
    れるベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体を製造し、
    所望により、ベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体の
    遊離塩基形態を、適当な有機または無機の酸または塩基
    の添加により、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物
    を形成させる方法。
  12. 【請求項12】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
    新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体の製造方
    法であって、次の一般式（IV） 【化７】 ［式中、R1" は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基
    またはベンジル基；R2" は水素原子、低級アルキル基、
    低級アシル基またはアリル基を表す。］で示されるベン
    ズアルデヒド誘導体を、酸または塩基触媒の存在下また
    は非存在下、通常の溶媒中または無溶媒で、一般式
    （Ｖ） 【化８】 ［式中、R4" は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキ
    シ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、水酸基、低級ア
    シルオキシ基、低級アシル基、カルボキシル基または低
    級アルコキシカルボニル基を表す。］で示されるアミン
    と脱水剤の存在下または非存在下に冷却下乃至加熱下
    （還流下）、脱水縮合することにより、一般式（ＶＩ） 【化９】 ［式中、R1" は水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリル基
    またはベンジル基；R2" は水素原子、低級アルキル基、
    低級アシル基またはアリル基；R4" は水素原子、ハロゲ
    ン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミ
    ノ基、水酸基、低級アシルオキシ基、低級アシル基、カ
    ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を表
    す。］で示されるベンジリデンアルキルアミン誘導体を
    合成中間体として製造した後、これを通常の溶媒中また
    は無溶媒で還元剤を用い、冷却下乃至加熱下（還流下）
    還元することにより、所望の一般式（Ｉ）で示されるベ
    ンジルアミノエトキシベンゼン誘導体を製造し、所望に
    より、ベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体の遊離塩
    基形態を、適当な有機または無機の酸または塩基の添加
    により、その医薬的に許容される塩及び溶媒和物を形成
    させる方法。
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