JPS5912113B2 - エタノ−ルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ〜アドレナリン作働性遮断作用を有する新規
のエタノールアミン誘導体の製法に関する。

本発明によれば式： 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
表わし、Ｒ１は水素原子叉はそれぞれ炭素原子６個まで
を有するアルキル基、アルケニル基、トリフルオロメチ
ル基又は式：（ここでＲｌ２は水素原子又はハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイ
ル基又はそれぞれ炭素原子数６個までを有するアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロ
キシアルキル、アルカノイル又はアルカノイルアミノ基
を表わし、Ｒｌ３は水素原子、ハロゲン原子又は炭素原
子数６個までのアルコキシ基を表わす）のアリール基を
表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基又は
それぞれ炭素原子数６個までを有するアルキル又はアル
コキシ基を表わし、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又
は炭素原子数６個までを有するアルキル基を表わし、Ｒ
５は水素原子又は炭素原子数６個までを有するアルキル
基を表わし、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合
手、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン
基又はアルキレンオキシ基、又は（Ｒ１が水素原子を表
わす場合を除いて）酸素原子を表わす］の新規エタノー
ルアミン誘導体又はその酸付加塩が提供される。

本発明のエタノールアミン誘導体は１個の不斉炭素原子
、すなわちエタノールアミン側鎖中に一ＣＨＯＨ一基の
炭素原子を有すること又従つて同化合物はラセミ型及び
光学的活性型で存在し得ることが認められる。

本発明はエタノールアミン誘導体のラセミ型及び、β−
アドレナリン作働性遮断作用を有する方の光学的活性型
を包含することを理解すべきである。ラセミ化合物をそ
の光学的活性型に分割する方法及びこれら各型のβ−ア
ドレナリン作働性遮断作用を測定する方法は一般に周知
である。β−アドレナリン作働性遮断作用は通常該−Ｃ
ＨＯＨ一基の″Ｒ″絶対配置を有する光学的活性型の方
が主に有することを理解すべきである。アルキレン基Ａ
の適当なものは、例えばエチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、１メチルエチレン基、２−メチルエ
チレン基又は１・１−ジメチルエチレン基である。

有利にＡはエチレン基、１−メチルエチレン基又は１・
１−ジメチルエチレン基である。Ｒ１がアルキル基、ア
ルケニル基、ハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基
を表わす場合の適当なものは、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、アリル
基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロ
ペンチル基又はシクロヘキシル基である。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ］２又はＲｌ３がハロゲン原子を表わす
場合の適当なものは、例えば弗素原子、塩素原子、臭素
原子又は沃素原子である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒｌ２又はＲｌ
３がアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケ
ニルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基
、アンノンアミノ基を表わす場合の適当なものは、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロビル基、アリル基、メ
トキシ基、イソプロポキシ基、アリルオキシ基、ヒドロ
キシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ホルミル基、
アセチル基、アセトアミド基である。

Ｒ５がアルキル基を表わす場合の適当なものは、例えば
メチル基又はエチル基である。Ｙがアルキレン基又はア
ルキレンオキシ基を表わす場合の適当なものは、例えば
メチレン基、エチレン基、メチレンオキシ基、エチレン
オキシ基、トリメチレンオキシ基又はエチリデンオキシ
基である。

本発明のエタノールアミン誘導体の適当な酸付加塩は、
例えば無機酸から誘導される塩例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、燐酸塩又は硫酸塩、又は有機酸から誘導される塩
例えば蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸
塩、くえん酸塩、安息香酸塩、β−ナフトエ酸塩、アジ
ピン酸塩又は１・１−メチレンービ玄一（２−ヒドロキ
シ−３一ナフトエ酸塩）、又は酸性合成樹脂例えばスル
ホン化ポリスチレン樹脂から誘導される塩である。

本発明のある有利なエタノールアミン誘導体は、Ａがエ
チレン基、１−メチルエチレン基又は１・１−メチルエ
チレン基を表わし、Ｒ］がそれぞれ炭素原子６個までを
有するアルキル基又はシクロアルキル基を表わし、Ｒ２
とＲ３の両方が水素原子を表わし、Ｘがカルボニル基を
表わし、Ｙが直接結合手を表わす上記式の化合物又はそ
の酸付加塩である。本発明の第二の有利なエタノールア
ミン誘導体は、Ａがエチレン基、１−メチルエチレン基
又は１・１−ジメチルエチレン基を表わし、Ｒ１がフエ
ニル基、クロロフエニル基又はメトキシフエニル基を表
わし、Ｒ２とＲ３の両方が水素原子を表わし、Ｘがカル
ボニル基を表わし、Ｙがメチレン基を表わす上記式の化
合物又はその酸付加塩である。

本発明の特殊なエタノールアミン誘導体は後記の実施例
で記述する。これらの中でその高度なβ−アドJャiリン
作働性遮断作用のために有利な化合物は、１−フエニル
一２−（β−シクロペンタンカルボンアミドエチル）ア
ミノエタノール；１ーフエニル一２−（β−イソブチル
アミドエチル）アミノエタノール；１−フエニル一２−
（β−ｐ−メトキシフエニルアセトアミドエチル）アミ
ノエタノール；１−フエニル一２−（β−プロピオンア
ミドエチル）アミノエタノール；１−フエニル一２−（
β−ｎ−ブチルアミドエチル）アミノエタノール：１−
フエニル一２−（β−フエニルアセトアミドエチル）ア
ミノエタノール；１−フエニル一２−（１−メチル−２
−ｐ−クロロフエニルアセトアミドエチル）アミノエタ
ノール；１−フエニル一２−（１−メチル−２−フエニ
ルアセトアミドエチル）アミノエタノール；１−フエニ
ル一２−（１・１−ジメチル−２−イソブチルアミドエ
チル）アミノエタノール及び１−フエニル一２−（１・
１−ジメチル−２−フエニルアセトアミドエチル）アミ
ノエタノール及びその酸付加塩であり、又これらの中で
最も有利な化合物は１−フエニル一２−（１−メチル−
２−フエニルアセトアミドエチル）アミノエタノールで
、特にその異性体（１Ｒ）−１−フエニル一２−〔（１
Ｒ）一１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチル〕
アミノエタノール及び（１Ｒ）−１−フエニル一２−〔
（１ｓ）−１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチ
ル〕アミノエタノール及びその酸付加塩である。本発明
のエタノールアミン誘導体ぱ化学的同属化合物の製造に
有用であることが知られているどの化学的方法によつて
も製造することが出来る。

本発明の更なる特徴に依れば本発明のエタノールアミン
誘導体の製法が提供され、該方法は以下の４個の基：（
１）式 〔式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記のものを表わし、Ｒ
７は水素原子叉は保護基を表わす〕の１一ヒドロキシ一
１−フエニルエチル基；（４）式： 〔式中：Ｒ８は水素原子又は保護基を表わす〕のイミノ
基；（ＩｉＯ式： 〔式中：Ａは上記のものを表わし、Ｒ９は水素原子又は
保護基を表わす〕の基；及び（１Ｖ）式： 〔式中：Ｒ１、ｘ及びＹは上記のものを表わす〕の基を
化学的合成により順次結合し、引続いて、Ｒ７、Ｒ８及
びＲ９の中の１個又は複数個が保護基を表わす場合には
、その１個又は複数個の保護基を除去することからなる
。

結合の種々の段階は可能な順序に従つて行うことが出来
る。

例えば：（ａ）式： 〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７は上記のものを表わ
し、Ｚは置換しうるハロゲン原子又はスルホニルオキシ
基を表わす］のフエニルアルキル誘導体又はその様な化
合物の混合物を式：〔式中：Ａ．Ｒｌ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ
及びＹは上記のものを表わす〕のアミン又はその様なア
ミンの先駆物質と反応させることが出来る。

Ｚの適当なものは、例えばハロゲン原子例えば塩素原子
又は臭素原子、叉はスルホニルオキシ基例えば炭素原子
６個までを有するアルカンスルホニルオキシ基叉は炭素
原子１０個までを有するアレーンスルホニルオキシ基例
えばメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ基又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

反応は囲繞温度で行うことも出来るし又は加熱により、
例えば９０〜１１０℃の温度に加熱することにより反応
を加速又は完了させることも出来る；又反応は大気圧で
か叉は、例えば密封容器中で加熱することにより、高め
られた圧力において行うことが出来る；又反応は不活性
稀釈剤又は溶剤中で行うことが出来、例えばアルコール
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又は
イソプロパノール又は過剰のアミンを稀釈剤又は溶剤と
して使用することが出来る。

出発物質として使用されるフエニルアルキル誘導体又は
その混合物は、式： 〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｚは上記のものを表わす
〕の化合物を、例えば硼水素化ナトリウム又はアルミニ
ウムイソプロポキシドを用いて還元することにより得る
ことが出来る。

一方上記式の化合物は相当するアセトフエノン誘導体か
ら直接にか（Ｚがハロゲン原子を表わす場合には）、又
は式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記のものを表わ
す〕の相当するヒドロキシ化合物を経て得ることが出来
る。

ｂ）式： 〔式中：Ａ．Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ
及びＹは上記のものを表わす〕の化合物を還元すること
が出来る。

還元は金属硼水素化物例えば硼水素化ナトリウムを用い
て、適当な稀釈剤又は溶剤例えばメタノール中で行うこ
とが出来るか、又は接触水素添加法により例えばバラジ
ウム、白金又はニツケル触媒の存在下で水素により行う
ことが出来る。

出発物質は式： 〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｚは上記のものを表わす
］の化合物を式：ＨＮＲ８−Ａ ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中：Ａ．Ｒｌ、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは上記のもの
を表わす〕のアミン又はその様なアミンの先駆物質と適
当な溶剤例えばジオキサン又はメタノール中で反応させ
ることにより得ることが出来る。

ｃ）式： 〔式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は上記のものを表わし、Ｑ
はカルボニル（−ＣＯ−）基又は式：（ここでＲ７は上
記のものを表わす）の基を表わす〕の化合物を式：ＨＮ
Ｒ８−Ａ−Ｍぴ−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中：Ａ，．Ｒｌ，．Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは上記の
ものを表わす〕のアミンと還元条件下で反応させること
が出来る。

適当な還元条件は適当な稀釈剤叉は溶剤例えばメタノー
ル又はエタノール中で例えばアルカリ金属硼水素化物例
えば硼水素化ナトリウムにより、又は触媒例えば白金、
パラジウム叉はニツケル触媒の存在下で例えば水素によ
り備えられる。

Ｑがカルボニル基を表わす出発物質は式：〔式中：Ｒ２
、Ｒ３及びＲ５は上記のものを表わす〕のアセトフエノ
ン誘導体を適当な溶剤例えば含水ジオキサン中で二酸化
セレンで酸化し、場合により引続いてアセタール又はヘ
ミアセタール形成することにより得ることが出来る。

Ｑが式：一ＣＨＯＨ− の基を表わす出発物質は、Ｑが
カルボニル基を表わす相当する化合物のアセタールを還
元することにより得ることが出来る。（ｄ）式： ＨＮＲ８−Ａ−ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ のアミンの代りに式：Ｒ８ＮＨ２のアミンを使用して上
記（ａ）項又は（ｂ）項又は（ｃ）項に記載の一連の反
応を行うことが出来る。

ここで式：Ｒ８ＮＨ２においてＲ８が水素原子を表わす
場合にはアミンはアンモニアであることが理解される。
式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は上記と
同じものを表わす〕の、得られる最終生成物は、Ｒ８が
水素を表わす場合には、例えば式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ５及びＱは上記のものを表わす〕の化合物（この化
合物は、Ｑが一ＣＨＯＨ一基を表わす場合には、相当す
るベンズアルデヒド誘導体をそれぞれシアン化水素叉は
ニトロアルカン例えばニトロメタンと反応させることに
より得ることが出来る）を還元することによるか、又は
式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＱは上記のものを表
わす］のオキシム（このオキシムは相当するアルデヒド
又はケトンから常法により得ることが出米る）を還元す
ることによるか、又は第一アミノ基例えばジアゾ基叉は
アジド基に還元し得る基を含有する別の適当な化合物を
還元することにより製造することが出来る。

次いで分離した工程として、例えば上記最終生成物をＡ
１−ＣＯ−Ａ２−ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１〔式中：Ｒ１、
Ｒ９、Ｘ及びＹは上記のものを表わし、Ａ１は水素原子
又はアルキル基を表わし、Ａ２は基：がＡについて上記
したのと同じものを表わす様なアルキレン基を表わす〕
のカルボニル化合物と還元条件下で反応させることによ
り、基−Ａ−ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１を挿入することが出
来る。

カルボニル化合物を包含する反応の適当な還元条件は、
不活性稀釈剤又は溶剤例えば水、エタノール及び出発物
質として使用されるカルボニル化合物の過剰分から選ば
れる１個以上の溶剤中で水素及び水素添加触媒例えばパ
ラジウム又は白金の存在により備えられるものか、又は
不活性稀釈剤又は溶剤例えば水、エタノール、メタノー
ル及び出発物質として使用されるカルボニル化合物の過
剰分から選ばれる１個以上の溶剤中でアルカリ金属硼水
素化物例えば硼水素化ナトリウム又はシアノ硼水素化リ
チウムの存在により備えられるものである。

出発物質中でＲ１がアルケニル基を表わすか、又はＲ２
とＲ３の一方又は両方がハロゲン原子又はニトロ基、シ
アノ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基又はアルカ
ノイル基を表わす場合には、基Ｒ１ζＲ２又はＲ３が接
触水素添加により侵害されるのを防ぐために、有利に水
素及び水素添加触媒は還元条件を備えるために使用され
ないことを理解すべきである。（ｅ）式： ＮＨＲ８−Ａ−ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ のアミンの代りに、式： ＨＮＲ８−Ａ−ＮＨＲ９ 〔式中：Ａ，．Ｒ８及びＲ９は上記のものを表わす〕の
基を有するアミンを使用して上記（ａ）項、（ｂ）項、
（ｃ）項又は（ｄ）項に記載の一連の反応を行うことが
出来るか、又は基：一Ａ−ＮＲ９−Ｘ−Ｙ−Ｒ１の代り
に基：一Ａ−ＮＨＲ９を挿入する点以外は上記（ｄ）項
に記載と同様の反応を行うことが出来る。

次いで分離した工程として、式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＡは上記のものを表わす〕
で表わされる上記で生成した生成物を式：Ｚ１−Ｘ−Ｙ
−Ｒ１ 〔式中：Ｒ１、Ｘ及びＹは上記と同じものを表わし、Ｚ
１は置換し得る基を表わす〕の化合物と反応させること
により、アミド結合一ＮＲ９−Ｘ− を形成することが
出来る。

置換可能の基Ｚ１はハロゲン原子例えば塩素原子又は臭
素原子、又はアルコキシ基例えばメトキシ基又はエトキ
シ基であることが出来るか、又は酸素原子であることが
出来その場合には化合物（Ｒ１−Ｙ−Ｘ）２Ｚ１は酸無
水物になる。アミド結合を形成する反応は不活性稀釈剤
叉は溶剤例えばトルエン又はテトラヒドロフラン中で行
うことが出来る。式： の中間生成物は又、Ｒ９が水素原子を表わす場合には、
例えば式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は
上記のものを表わし、Ａ３は（−Ａ３−ＣＨ２がＡに対
して上記したのと同じものを表わす様な）アルキレン基
を表わし、Ｚ２は−ＣＨ２ＮＯ２基、−ＣＮ基又は−Ｃ
ＯＮＨ２基を表わす〕の化合物のニトロ基、シアノ基又
はカルバモイル基を還元することによつても製造するこ
とが出来る。

（ｆ） Ｒ７、Ｒ８及びＲＯの中の１個又は複数個が保
護基を表わす化合物は上記（ａ）項、（ｂ）項、（ｃ）
項、（ｄ）項又１１？ｅ）項に記載の一連の反応によつ
て製造することが出米る。

又は、最終工程の前のいづれかの工程における中間化合
物中に常法により適当な保護基を導入することが出来る
。Ｒ７が保護基を表わす場合の適当なものは、例えば水
素添加分解性基例えばα−アリールアルキル基、α−ア
リールアルコキシカルボニル基又はα−アリールアルコ
キシメチル基例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシメチル基、又はアシル基例え
ば炭素原子２０個までを有するアルカノイル基例えばア
セチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基又は２・２・２−
トリクロロエトキシカルボニル基、又は炭素原子１０個
までを有するアロイル基例えばベンゾイル基、又はα−
アルコキシアルキル基（すなわち隣接酸素原子と共にア
セタール基を形成する基）例えばテトラヒドロピラニル
基又は第三アルキル基例えばｔ−ブチル基である。

Ｒ８が保護基を表わす場合の適当なものは、例えばＲ７
について定義した様な水素添加分解性基叉ぱ第三アルキ
ル基、又は比較的容易に加水分解し得るアシル基例えば
２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル基又はｔ−
ブトキシカルボニル基である。

Ｒ８がアシル基を表わす場合には、この基はアミド結合
−ＮＨ−Ｘ−を破壊しない様な条件下で除去され得なけ
ればならないことを理解すべきである。又はＲ７とＲ８
とは一緒に結合することが出来て、それによつて１保護
基が酸素原子と窒素原子の両方を保護し得る様にするこ
とが出来る。

その様な保護基は例えば式：一ＣＨＲ６−〔式中：Ｒ６
は水素原子、叉は炭素原子４個までを有するアルキル基
又は炭素原子１０個までを有するアリール基を表わす〕
の基であることが出来、従つてそれは隣接の酸素原子及
び窒素原子及び２個の隣接炭素原子と一緒にオキサゾリ
ジン核を形成する。Ｒ９−が保護基を表わす場合の適当
なものは、例えばＲ７又はＲ８について定義した様な水
素添加分解性基叉は第三アルキル基である。

水素添加分解性保護基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９は、例えば接
触水素添加により、例えば不活性稀釈剤又は溶剤例えば
エタノール又ぱ含水エタノール中で木炭上のパラジウム
触媒の存在下で水素添加することにより除去することが
出来る。

この工程は酸性触媒例えば塩酸又ぱ蓚酸の存在により加
速叉は完了させることが出来る。アシル保護基Ｒ７又は
Ｒ８は稀釈剤又は溶剤例えば水、メタノール、エタノー
ル又はそれの混合物中で塩基例えばアルカリ金属水酸化
物の存在下で加水分解することにより除去することが出
来る。

アミド結合−ＮＨ−Ｘ−の加水分解を避けるために、使
用される加水分解条件は十分におだやかなものでなけれ
ばならないことを理解すべきである。α−アルコキシア
ルキル保護基Ｒ７又はＲ７とＲ８とが一緒に形成する保
護基Ｒ６ＣＨ−は、酸例えば無機酸例えば含水塩酸の存
在下で加水分解することにより除去出来、同加水分解は
１００℃までの温度において行うことが出来る。

第三アルキル保護基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９、又はアシル保
護基Ｒ７、Ｒ８又はＲ９（それが第三アルコキシカルボ
ニル基例えばｔ−ブトキシカルボニル基を表わす場合に
は）は、無水条件下で例えばエーテル溶液中で酸例えば
塩化水素で処理することにより除去出来る。置換分Ｒ２
、Ｒ３、Ｒｌ２又はＲ】３が反応性基である化合物は、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒｌ２又はＲｌ３が異なる置換分である別
の化合物に変換出来ることを理解すべきである。

かくして例えばＲ２、Ｒ３、Ｒ］２及びＲｌ３の中の１
個又は複数議がニトロ基、アルケニル基、アルケニルオ
キシ基叉はアルカノイル基を表わす化合物は、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒｌ２及びＲｌ３の中の１個又は複数個がそれぞれ
アミノ基、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシア
ルキル基を表わす相当する化合物に還元することが出来
る。本発明のエタノールアミン誘導体を製造するための
ある有利な方法は、式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は
上記のものを表わす〕の化合物を式：Ｈ２Ｎ−Ａ−一Ｘ
−Ｙ−Ｒ１ 〔式中：Ａ．Ｒｌ、ｘ及びＹは上記のものを表わす〕の
アミンと反応させることからなる。

本発明のエタノールアミン誘導体を製造するための第二
の、より特別に有利な方法は、式：〔式中：Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ５、Ｒ８及びＡは上記のものを表わす〕の化合物を
式：Ｚ］−Ｘ−Ｙ−Ｒ１ 〔式中：Ｒ１、Ｘ，．Ｙ及びＺ１は上記のものを表わす
〕の化合物と反応させることからなる。

この反応において有利にＲ８は水素原子又はベンジル基
を表わし、Ｚ１はハロゲン原子、アルコキシ基例えばメ
トキシ基又は工キシ基、又は無水物基の酸素原子を表わ
す。本発明のエタノールアミン誘導体の光学的活性型ぱ
、本発明の相当するラセミエタノールアミン誘導体を常
法で分割することにより得ることが出来る。

該分割はラセミエタノールアミン誘導体を光学的活性酸
と反応させ、引続いてその様に得られた塩のジアステレ
オメル混合物を稀釈剤又は溶剤例えばエタノールから分
別結晶化することにより行うことが出来、その後で光学
的活性エタノールアミン誘導体を塩基での処理により塩
から遊離する。

適当な光学的活性酸は例えば…一又はＨ−０・０−ジ一
ｐ−トルオイル酒石酸である。分割工程は、塩のジアス
テレオメル混合物の単分別結晶化の後で得られた遊離塩
基形の部分的に分割したエタノールアミ７誘導体を比較
的非極性の稀釈剤又は溶剤例えば石油エーテル中で溶解
化剤例えば第一アミン例えばアリルアミンで処理するこ
とにより促進することが出来る。

又は、エタノールアミン誘導体の光学的活性型は、適当
な光学的活性出発物質を使用してエタノールアミン誘導
体の製法を実施することによつても得ることが出来る。

この方法は、−ＣＨＯＨ−不斉中心とは別に、アルキレ
ン基−Ａ一中又は基−Ｙ−Ｒ１中に更に別の不斉中心が
ある場合に特に有用であり、又それは上喧ｅ）項に記載
の反応系列中で使用する場合特に適当な方法である。式
：の光学的活性中間生成物は有利に、式： で表わされ、８＋−Ｒび（Ｓ）一…型の両方の形で市販
されているマンデル酸を式：Ｈ２Ｎ−Ａ３−ＣＯＮＨ２ 〔式中：Ａ３は上記のものを表わす〕のアミノ酸アミド
と反応させ、引続いてその様に得られた式：の生成物中
の２個のカルボニル基をボランで還元することにより得
られる。

特に−ＣＨＯＨ一基が８一配置を有する上記式の化合物
は価値のある中間生成物である。

本発明の更なる特徴に依れば、式： 〔式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は上記のもの
を表わし、Ａ４は１−メチルエチレン基又は１ １−ジメチルエチレン 基（−Ｃ−ＣＨ２−）を表わす〕の新規な化学的中間生
成物又はその酸付加塩が提供される。

特に有利な新規な化学的中間生成物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
５及びＲｇがすべて水素原子を表わし、Ｒ８が水素原子
又はベンジル基を表わす上記の式を有するものであり、
このタイプの最も有利な化合物は−ＣＨＯＨ一基の（（
代）配置を有するものである。

遊離塩基Ｑ形の本発明のエタノールアミン誘導体は常法
で酸と反応させることによりその酸付加塩に変換するこ
とが出来る。

上記の様に、本発明のエタノールアミン誘導体又はその
酸付加塩はβ−アドレナリン作働性遮断作用を有し、エ
タノールアミン誘導体のいくつかのものにおいてはこの
作用はカルジオ（心臓）選択的である。

β−アドレナリン作働性遮断作用は、β−アドレナリン
作働性遮断作用測定用の標準テストであるねずみ又は猫
中のイソプレナリン誘発頻搏の反転によつて測定出来、
又カルジオ（心臓）選択性は猫におけるイソプレナリン
誘発血管拡張の拮抗作用からの相対的解除によるか又は
モルモツトにおけるヒスタミン誘発気管支痙彎のイソブ
レナリンによりもたらされる軽減の拮抗作用からの相対
的解除により測定することが出来る。本発明の有利なエ
タノールアミン誘導体はβ−アドレナリン作働性遮断剤
としてプラクトロールよりも５〜２０倍効力がある。ね
ずみ又は猫において効果的なβ−アドレナリン作働性遮
断を生じさせる本発明のエタノールアミン誘導体の投与
量においては毒性の症候はあられれない。

本発明のエタノールアミン誘導体のいくつか及び特に化
合物１−フエニル一２−（１−メチル−２−フエニルア
セトアミドエチル）アミノエタノール及び特にその高活
性立体異性体は、部分的β−アドレノ受体働筋作用並び
に外因性及び内因性のβ−アドレナリン作働性刺戟作用
を遮断する性能を有する。

この第二の作用はいくつかの場合に気管支痙ψを軽減す
るために及び血管を拡張しそれに伴つて血圧を低下させ
るためにエタノールアミン誘導体を有用とする程十分な
ものであることが認められている。種々の化合物のβ−
アドレナリン作働性遮断作用を以下の方法により測定し
た。

同方法においては麻酔をかけた猫に作用剤を投与した場
合のイソプレナリン誘発頻搏の抑制によつて、心臓β一
受体部位に対するβ−アドレナリン作働性遮断剤の拮抗
作用を示す。猫にクロラロースを８０ワ／Ｋ９体重の量
で静脈内投与することにより麻酔をかけ、その心搏度数
及び血圧を連続的に記録した。

次いでイソプレナリン〔１−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２一イソプロピルアミノエタノール］を１０
分間の間隔で、毎回０．２０ｔｔ７／Ｋｇ体重の量で静
脈内投与した。イソプレナリンを注射する度に心搏度数
の一時的な上昇（頻搏）及び血圧の一時的な降下が生じ
た。１分間当りの搏動で測定した心搏度数の３回の上昇
の平均値を対照頻搏とした。

次いで被試験化合物を３０分間の間所与の速度で（通常
１〜１０μ７／Ｋｇ体重／分）静脈内注入し、その間心
搏度数と血圧を連続的に記録し続けた（化合物の投与自
体、猫の心搏度数及び／叉は血圧に幾分かの影響を持つ
と思われる）。イソプレナリンを再び１０分間の間隔を
おいて、毎回０．２０μ７／Ｋｇ体重の量で静脈内投与
し、被試験化合物の注入開始３０分後にイソプレナリン
投与により誘発された頻搏を測定した（心搏度数の上昇
は、基準線として必ずしも実験開始時の心搏度数ではな
く、イソプレナリンの投与直前の心搏度数を使用して計
算する）。この頻搏と対照頻搏との間の差を対照頻搏に
対する％で表わし、この％値を゛対照頻搏に対する抑制
％゛とする。次いで被試験化合物の注入速度を等比数列
で増 １した。

すなわち被試験化合物を引続く３０分間の※〈間各速度
で投与し、イソプレナリン誘発頻搏を上記の様に測定し
、被試験化合物の投与量が対照頻搏の７５％抑制を惹起
する量に達するまでそれを行つた。次いで対照頻搏に対
する抑制％値を、各頻搏の測定開始前の３０分間の間に
注入された被試験化合物の全量の対数に対してグラフに
記入し、３０分間の注入により対照頻搏の５０％抑制を
惹起させた投与量をグラフから求めた。μｔ／Ｋｇで記
録されるこの投与量をＥＤ５Ｏで表わし、被試験化合物
のβ一作働性遮断作用の測定値とする。得られた結果を
下記の表に示す：ラッチにおけるβ−アドレナリン作動
性遮断作用に関する試験体重２３０〜２５０ｆの雌ラッ
チをペントバルビトン（６０η／Ｋｇ体重）の腹腔内注
射により麻酔し、化合物の適用のために右外側頚静脈に
、かつ血圧及び心搏度数を測定するトランスジューサー
に連結するために左頚動脈にカテーテルを挿入した。

血圧及び心搏度数が安定したら、イソプレナリンを０．
０５ｆ／Ｋｇ体重の量で５分間隔で、心搏度数が一貫し
て瞬間的に増大し（頻搏）、血圧の低下が達成されるま
で適用した。この対照頻搏を記録した。
Σ※ 次に被験化合物を特定量
でラッチに適用し、この試験化合物の適用後に５分、１
０分及び１５分の間隔でイソプレナリン投与を繰り返し
た。投与ラッチの平均頻脈を計算し、対照頻搏の百分率
として表現した。被験化合物の２種の異なる用量を用い
てこの実験を繰り返し、その範囲内で対照頻搏の５０％
減少を惹起させる量を選択する。

対照頻搏の減少率を各適用量に対してプロツトし、その
グラフから、減少率５０％を惹起せしめる量を読み取つ
た。これをＥＤ５Ｏと定義した。結果を次の第３表に示
す： 本発明のエタノールアミン誘導体は、活性成分として本
発明のエタノールアミン誘導体の少なくとも１つ又はそ
の酸付加塩を、薬物学的に受容出米るその稀釈剤又は担
体と一緒に含有する薬物学的組成物の形で、人間も含め
た温血動物に投与することが出来る。

適当な組成物は例えば錠剤、カプセル、水溶液又は油溶
液又は水性一又は油性懸濁液、乳濁液、注射可能の水溶
液又は油溶液又は水性一又は油性懸濁液、分散性粉末、
噴霧一又はエーロゾル形態物である。

薬物学的組成物は本発明のエタノールアミン誘導体の他
に以下のものから選ばれた１個以上の薬剤を含有するこ
とが出来る：すなわち鎮静剤例えばフエノバルビトーン
、メプロバメート、クロールプロマシン及びベンゾジア
ゼピン鎮静剤例えばクロールジアゼポキシド及びジアゼ
パム；血管拡張剤例えば三硝酸グリセリン、四硝酸ペン
タエリトリト及び二硝酸イソソルバイト；利尿剤例えば
クロロチアジド；降圧剤例えばレセルピン、ベタニジン
及びグアネチジン；心臓膜安定剤例えばキニジン；パー
キンソン症候群及び他の振頗症の治療に使用される薬剤
例えばベンズヘキソール；強心剤例えばジギタリス調合
薬；α−アドレナリン作働性遮断剤例えばフエントルア
ミン及び交換神経興奮性気管支拡張剤例えばイソプレナ
リン、オルシプレナリン、アドレナリン及びエフエドリ
ン。

人間の心臓疾患例えば狭心症及び心臓不整脈の治療又は
気管支痙彎、高血圧症又は不安状態の治療に使用する場
合には、１日当り２０η〜６００Ｗ９の全経口投与量を
６〜８時間の間隔を置いて、又は１η〜２０ηの静脈内
投与量でエタノールアミン誘導体を投与することが予期
される。有利な経口投薬形状は作用成分を１０〜１００
ｒｆ９、有利には１０η、又は４０Ｗ９含有する錠剤又
はカプセルである。有利な静脈内投薬形状は作用成分０
．０５％〜１％ｗ／、特に作用成分０．１％ｗ／ｖを含
有するエタノールアミン誘導体又はその無毒性酸付加塩
の無菌水溶液である。本発明は以下の実施例により詳述
されるがこれらに限定されるものではない：例１ Ｎ−（β−アミノエチル）シクロペンタンカルボキシア
ミド蓚酸塩２．３２ｙ１酸化スチレン１．２ｍ１１イソ
プロパノール５０ｍ１１水酸化ナトリウム０．８７及び
水４ｍ１からなる混合物を還流下で４時間加熱する。

同混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾個し、残渣を
酢酸エチルから結晶化する。その様にして２−（β−シ
クロペンタンカルボンアミドエチルアミノ）−１−フエ
ニルエタノールを得る、融点：１０６〜１０８℃。Ｎ−
（β−アミノエチル）シクロペンタンカルボキシアミド
の代りに適当なＮ−（β−アミノエチル）アミドを出発
物質として使用して上記の工程を繰返す。

その様にして下記の表中に記載の化合物を得る（これら
すべては酢酸エチルから結晶化される）：例２ Ｎ−（β−アミノエチル）シクロペンタンカルボキシア
ミドの代りに適当なＮ−（β−アミノエチル）アミドを
出発物質として使用して例１に記載の方法を繰返す。

その様にして下記の表中に記載の化合物を得る：例３ Ｎ−（β−アミノプロピル）フエニルアセトアミド１．
９２７、酸化スチレン１．２ｍ１及びイソプロパノール
４０ｍ１からなる混合物を還流下で１８時間加熱し、次
いで減圧下で蒸発乾個する。

残渣を酢酸エチル２５ｍ１中に溶かし、同溶液を酢酸エ
チル２５ｍ１中の蓚酸１．２６７の溶液に添加する。同
混合物を濾過し、固体残渣をエタノールから結晶北〈化
する。その様にして２−（１−メチル−２−フエニルア
セトアミドエチルアミノ）−１−フエニルエタノール蓚
酸水素塩を得る、融点１６０〜１６１℃。Ｎ−（β−ア
ミノプロピル）フエニルアセトアミドの代りに適当なＮ
−アミノアルキルアミドを出発物質として使用して上記
の工程を繰返す。

その様にして下記の表中に記載の化合物を得る：ノール
４．６ｙ．．Ｎ−（β−アミノエチル）フエニルアセト
アミド３．６ｙ及びエタノール５０ｍ１からなる混合物
を４０℃において３日間加熱し、次いで蒸発乾個する。
残渣をアセトニトリル５０ｍ１と共に磨砕し、混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾個する。残渣を４規定の含水臭化
水素酸２００ｍ１と攪拌し、混合物を酢酸エチル各５０
０ｍ１で３回抽出する。含水酸性相を１１規定の水酸化
ナトリウム含水溶液でＰＨｌ２に塩基化し、同混合物を
酢酸エチル各５０ｍ１で３回抽出する。一緒に合せた酢
酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で蒸発乾個する。残渣をメタノール５０ｍ１中に溶かし
、同溶液をメタノール５０ｍ１１中のフマル酸２．３ｔ
の溶液に添加する。混合物を濾過し、固体残渣をアセト
ニトリル５０ｍ１と共に磨砕する。混合物を濾過し、残
渣をイソプロパノールから結晶化する。その様にして１
−（０−クロロフエニル）−２−（β−フエニルアセト
アミドエチルアミノ）エタノールフマル酸水素塩を得る
、融点：１６０〜１６２℃。２−フロモー１−（３・４
−ジクロロフエニル）エタノール４．２７とＮ−（β−
アミノエチル）イソブチルアミド２．２ｙとを出発物質
として使用して上記の工程を繰返す。

その様にして１−（３・４−ジクロロフエニル）−２−
（β−イソブチルアミドエチルアミノ）エタノール塩酸
塩を得る、アセトニトリルからの結晶化後、融点：１９
４〜１９６℃。例５ ｐ−プロモフエナシルブロマイド（２．５ｔ）を、Ｎ−
（β−アミノエチル）イソブチルアミド３．９ｔとメタ
ノール５０ｍ１との１０℃において撹拌されている混合
物に添加し、次いで同混合物を更に２０分間攪拌する。

４８％の含水臭化水素酸（１．８８ｍ０を添加し、混合
物を再び１０℃に冷却する。

硼水素化ナトリウム（０．４８ｆ）を添加し、混合物を
１１／２時間攪拌し、含水塩酸で酸性化し、減圧下で蒸
発乾個する。残渣を水１５０ｍ１と共に攪拌し、混合物
を酢酸エチル各５０ｍ１で３回抽出する。含水相を１１
規定の水酸化ナトリウム含水溶液で塩基化し、酢酸エチ
ル各７５ｍ１で３回抽出する。一緒に合せた酢酸エチル
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発乾個し、残渣を酢酸エチルから結晶化する。その様に
して２−（β−イソブチルアミドエチル）アミノ−１−
ｐ−プロモフエニルエタノールを得る、融点：１３８〜
１４０℃。ｐ−メトキシフエナシルプロマイド２．３７
を出発物質として使用して上記の工程を繰返す。

その様にして２−（β−イソブチルアミドエチル）アミ
ノ−１−ｐ−メトキシフエニルエタノールを得る、融点
：１１２〜１１３℃。ｐ−メチルフエナシルプロマイド
とＮ−（β−アミノエチル）プロピオンアミドとを出発
物質として使用して上記の工程を繰返す。

その様にして２−（β−プロピオンアミドエチル）アミ
ノ−１一ｐ−トリルエタノールを得る、融点：１０６〜
１０ｒＣ（酢酸エチルから結晶化）。例６ Ｎ−（β−アミノエチル）フエニルアセトアミド（１．
７８ｔ）をジオキサン２５ｍ１中のα−プロモプロピオ
フエノン１．４ｍ１の溶液に添加し、同混合物を実験室
温度において９０分間攪拌し、次いで含エーテル塩酸で
酸性化する。

液相を傾瀉して除去し、残渣を酢酸エチル２５ｍ１と共
に攪拌し、混合物を濾過する。固体残渣を、０〜１０℃
に保たれているメタノール２５ｍＺ中の硼水素化ナトリ
ウム１．９ｙの溶液に少しづつ添加し、混合物を１０℃
において１時間撹拌し、次いで１１規定の含水塩酸で酸
性化し、濾過する。濾液を減圧下で蒸発乾個し、残渣を
イソプロパノールから結晶化する。その様にしてトレオ
一２−メチル−（βーフエニルアセトアミドエチルアミ
ノ）−１−フエニルエタノール塩酸塩を得る、融点：１
６６〜１６８℃。例７ Ｎ−（β−Ｎ−ベンジルアミノエチル）イソブチルアミ
ド３．３０ｆ７、メタノール３００ｍ１及びｐニトロフ
エナシルプロマイド１８．２７からなる混合物を１０℃
において３０分間撹拌する。

次いで硼水素化ナトリウム（８．５７）を少しずつ添加
し、混合物を更に１時間１０℃において攪拌し、次いで
１１規定の含水塩酸でＰＨ２に酸性化する。混合物を濾
過し、濾液を減圧下で蒸発乾個する。残渣を２規定の水
酸化ナトリウム含水溶液１００ｍ１及びクロロホルム１
００ｍ１と共に攪拌し、クロロホルム相を分離し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。
残渣をエーテル３００ｍ１と共に撹拌し、混合物を冷却
し、濾過する。固体残渣を酢酸エチルとシクロヘキサン
との混合物（１：４ｖ／ｖ）から結晶化し、かくして２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエチルア
ミノ）−１−（４−ニトロフエニル）エタノールを得る
、融点：１１７〜１１８℃。エタノール２０ｍ１中のヒ
ドラジン水和物２．７ｙの溶液を、上記物質７．０ｙ１
エタノール１００ｍ１及びラネーニツケル２７からなる
混合物に３０分間の間に滴加する。混合物を濾過し、濾
液を減圧下で蒸発乾個する。その様にして、更に精製す
ることなく使用される油状物として、１−（４−アミノ
フエニル）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−βイソブチルア
ミドエチルアミノ）エタノールを得る。上記の化合物０
．８７、エタノール３０ｍ１及び３０％の木炭上パラジ
ウム触媒０．２ｙからなる混合物を、水素９５ｍＺが吸
収されるまで、実験室温度及び大気圧において水素と振
盪する。

混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾個し、残渣をア
セトニトリルから結晶化する。その様にして１一（４−
アミノフエニル）−２−（β−イソブチルアミドエチル
アミノ）エタノールを得る、融点：１４１〜１４２℃。
例１〜７において出発物質として使用される種種のＮ−
アミノアルキルアミド及びＮ−ベンジルアミノアルキル
アミドは大抵は出願人の英国特許出願第５７９７０／７
２（ドイツ連邦共和国特許公開公報第２３６２５６８号
として公開）に記述されている。

その他の新規であるものは、同文献に記述されているの
と同様の方法で得ることが出来る。以下の新規の中間生
成のアミドが記述されている：Ｎ−（β−アミノプロピ
ル）シクロヘキサンカルボキシアミド蓚酸塩、融点：１
８８〜１９０゜Ｃ（分解を伴う），Ｎ−（β−アミノエ
チル）ベンジルスルホンアミド塩酸塩、融点：１９２〜
１９４℃；Ｎ−（β−アミノエチル）−０−アリルフエ
ノキシアセトアミド蓚酸塩、融点：１４２〜１４３℃。

例８ Ｎ−（β−アミノプロピル）フエニルアセトアミド５．
７６７、エタノール５０ｍ１及びフエニルグリオキサー
ル４．５６７からなる混合物を実験室温度において１時
間攪拌する。

次いで硼水素化ナトリウム（１，０４７）を１０分間の
間に少しづつ添加し、同混合物を１時間攪拌し、酢酸で
酸性化し、水２００ｍ１で稀釈し、エーテル３０ｍ１と
振盪する。含水相を分離し、固体炭酸カリウムで中和し
、酢酸エチル各５０ｍ１で３回抽出する。一緒に合せた
酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発乾個する。残渣をエタノールから結晶化し
、その様にして２−（１−メチル−２−フエニルアセト
アミドエチルアミノ）−１一フエニルエタノール蓚酸水
素塩を得る、融点：１６０〜１６１℃。例９ ２−アミノ−１−フエニルエタノール（０．６８５７）
、Ｎ−（２−オキソプロピル）フエニルァセトアミド（
０．９５５７）、モレキユラーシーブタイプ４Ａ（Ｂ．
Ｄ．Ｈ．； ２．０７）及びエタノール１５ｍ１からな
る混合物を還流下で２時間加熱する。

シーブを更に（１０ｆ７）添加し、混合物を還流下で１
８時間加熱し、更にシーブ（８７）を添加し、混合物を
還流下で２０時間加熱する。混合物を濾過し、過剰の硼
水素化ナトリウムを添加し、混合物を１時間攪拌し、次
いで水で稀釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発乾個する。残渣をエタノール中に溶解し、エー
テル中の蓚酸の溶液の過剰を添加する。混合物を濾過し
、固体残渣をエタノールから結晶化する。その様にして
２−（１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチルア
ミノ）−１−フエニルエタノール蓚酸水素塩半水和物を
得る、融点：１６０〜１６１℃。出発物質として使用さ
れるＮ−（２−オキソプロピル）フエニルアセトアミド
は以下の様にして得ることが出来る。ジヨンスの試薬（
含水硫酸中の三酸化クロム２．６７規定；２３０ｍ１）
を２０℃以下に保たれているクロロホルム（７５０ｍ１
）中の１−フエニルアセトアミドプロパン一２−オール
（１４６．７７）の攪拌溶液に３０分間の間に添加する
。

ジヨンスの試薬の更なる１００ｍ１を更に３０分間の間
に添加し、次いで混合物を水で稀釈し、クロロホルム層
を分離する。含水層をクロロホルムで洗浄し、一緒に合
せたクロロホルム溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。固体残渣を酢酸エ
チルと攪拌し、混合物を濾過する。その様にしてＮ−（
２−オキソプロピル）フエニルアセトアミドを固体生成
物として得る、融点：１２６℃。例１０ ２−（β−アミノエチルアミノ）−１−フエニルエタノ
ール０．９ｙとフエノキシ酢酸エチル０，９７との混合
物を９０℃において１８時間加熱する。

混合物を冷却し、残渣をイソプロパノールから結晶化す
る。その様にして２−（β−フエノキシアセトアミドエ
チル）アミノ−１−フエニルエタノールを得る、融点：
９７〜９８℃。フエノキシ酢酸エチルの代りに適当なエ
チルエステルを使用して上記の工程を繰返す。

その様にして下記の表中に記載の化合物を得る：上記の
工程を繰返すが、相異点としてフエノキシ酢酸エチルの
代りにトリフルオロ酢酸エチルを使用し、又生成物を蓚
酸塩として単離し、アセトニトリルとエタノールとの混
合物から結晶化する。

その様にして２−（β一トリフルオロアセトアミドエチ
ル）アミノ−１−フエニルエタノール蓚酸塩を得る、融
点：１８６〜１８７℃。例１１ ２−（Ｎ−β−アミノエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−
１−フエニルエタノール２．７ｆ７、トルエン３０ｍｊ
１クロロホルム５ｍ１，トリエチルアミン１．５ｍ１及
び無水酪酸１．５８？からなる混合物を攪拌し、還流下
で３時間加熱し、次いで蒸発乾個する。

残渣を酢酸３０ｍ１中に溶かし、溶液を３０％の木炭上
パラジウム触媒０．５ｆの存在下で実験室温度及び大気
圧において、水素２３５ｒ１Ｌ１が吸収されるまで水素
と振盪する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾個し、残渣
を水１００Ｗ１１と攪拌する。混合物を１１規定の水酸
化ナトリウム含水溶液で塩基化し、含水溶液を塩化ナト
リウムで飽和する。同混合物を酢酸エチル各７５ｍ１で
４回抽出し、一緒に合せた酢酸エチル抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。残渣
を酢酸エチルから結晶化し、その様にして２−（β一ブ
チルアミドエチルアミノ）−１−フエニルエタノールを
得る、融点：９０〜９１℃。無水酪酸１．５８ｙの代り
に無水イソ吉草酸１，８６７を使用して上記の工程を繰
返す。

その様にして、その蓚酸水素塩として特性づけられる、
２−（β−イソヴアレルアミドエチルアミノ）−１−フ
エニルエタノールを得る、アセトニトリルからの結晶後
、融点：１６３〜１６５℃。出発物質として使用される
２−（Ｎ−β−アミノエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−
１−フエニルエタノールは次の様にして得ることが出来
る：ｎ−プロパノール５０ｍ１中の酸化スチレン６ｆ７
の溶液を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−β−イソブチルアミドエ
チルアミン１２．８７、ｎ−プロパノール１００ｍ１１
重炭酸ナトリウム４．２ｔ及び水１０７７！１からなる
攪拌混合物に添加し、混合物を９０℃において１８時間
加熱し、次いで減圧下で蒸発乾個する。

残渣を１１規定の含水塩酸１００ｍ１と水１００ｍ１と
の混合物と一緒に９０℃において４時間加熱する。混合
物を冷却し、エーテル２００ｍ１で抽出し、含水酸相を
１１規定の水酸化ナトリウム含水溶液で塩基化し、クロ
ロホルム各１５０ｍ１で３回抽出する。一緒に合せたク
ロロホルム抽出物を伽酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で蒸発乾個する。残渣をアセトニトリル２０ｍ１中に
溶かし、アセトニトリル１００ｍ１中の蓚酸１２．６ｙ
の溶液に添加する。混合物を濾過し、固体残渣をエタノ
ールから結晶化する。その様にして２−（Ｎ−β−アミ
ノエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−フエニルエタノ
ール ビス蓚酸塩を得る、融点１７５〜１７７℃。含水
塩基での常法による処理とクロロホルム中への抽出によ
つてビス蓚酸塩から遊離塩基が単離され、それは融点：
１４２〜１４６℃を有する。

例１２トリエチルアミン（４７）をトルエン５０ｍ１中
のα−フエノキシプロピオニルクロライド３．６９７の
攪拌溶液に添加し、次いでトルエン４０ｍ１中の２−（
Ｎ−β−アミノエチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−フ
エニルエタノール５，４７の溶液を添加する。

混合物を実験室温度において４時間攪拌し、次いで水３
０ｍ１、３規定の重炭酸ナトリウム含水溶液２０ｍ１及
び水２０ｍ１と順次振盪する。トルエン相を分離し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する
。残渣８．３７、酢酸４０ｍ１及び３０％の木炭上バラ
ジウム触媒０．２Ｖからなる混合物を実験室温度及び大
気圧において、水素４３０ｍ１が吸収されるまで、水素
と振盪する。

混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾個する。酢酸エ
チル３０ｍＺ中の残渣の溶液を、酢酸エチル２０ｍ１中
の蓚酸２．５２７の溶液に添加し、混合物を濾過する。
固体残渣をエーテルと共に磨砕し、次いでアセトニトリ
ルから結晶化する。その様にして２−β一（α−フエノ
キシプロピオンアミド）エチルアミノ−１−フエニルエ
タノール蓚酸塩を得る、融点：１０７〜１０８℃。例１
３ ２−（Ｎ−β−アミノプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）
−１−フエニルエタノール１．７７、トルエン５０ｍｚ
１トリエチルアミン１ｍＺ及びフエニルアセチルクロラ
イド０．９８７からなる混合物を実験室温度において３
０分間攪拌する。

次いで混合物を１規定の水酸化ナトリウム含水溶液２０
ｍ１及び水２０ｍ１で順次洗浄し、トルエン相を分離し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個
する。エタノール３０ｍ１中の残渣の溶液を３０％の木
炭上パラジウム触媒０．２ｙの存在下で実験室温度及び
大気圧において、水素１９０ｍ１が吸収されるまで、水
素と振盪する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾
個する。残渣をエーテル２５ｍ１と共に磨砕し、酢酸エ
チルから結晶化する。その様にして２−β−フエニルア
セトアミドフロピルアミノ一１−フエニルエタノールを
得る、融点：１３６〜１３７℃。出発物質として使用さ
れる２−（Ｎ−β−アミノプロピル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ）−１−フエニルエタノールは次の様にして得ること
が出来る：２−ベンジルアミノ−１−フエニルエタノー
ル１１．３５ｆ１アセトニトリル１００ｍ１、沃化カリ
ウム１００Ｗ１９及びクロロアセトン２．３２ｙからな
る混合物を１１／２時間還流下で加熱し、次いで濾過す
る。

濾液を減圧下で蒸発乾個する。残渣、２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−２−オキソプロピルアミノ）−１−フエニルエ
タノール、６．０７、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．０
ｙ１炭酸カリウム７．９７、エタノール５０ｍ１及び水
１０ｍ１からなる混合物を還流下で２時間加熱し、次い
で減圧下で蒸発乾個する。残渣を水１００ｍ１で稀釈し
、酢酸エチル各５０ｍ１で３回抽出する。一緒に合せた
酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で蒸発乾個する。ベンゼン中のナトリウム ビス
（２−メトキシニトキシ）アルミニウム ヒドリドの７
０％ｗ／ｖ溶液２８．９ｍ１を、トルエン１００ｍ１中
の残渣、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−ヒドロキシイミ
ノプロピルアミノ）−１−フエニルエタノール、７．０
ｙの攪拌溶液に２０分間の間に添加し、同溶液を実験室
温度において１８時間攪拌する。

混合物を２規定の含水塩酸でＰＨ２に調整し、トルエン
相を分離し、２規定の含水塩酸１００１１１で抽出する
。一緒に合せた含水酸性溶液を１１規定の水酸化ナトリ
ウム含水溶液で塩基化し、クロロホルム各１５０ｍ１で
３回抽出する。一緒に合せたクロロホルム抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。
残渣をエーテル５０ｍ１中に溶かし、塩化水素のエーテ
ル溶液を添加する。エーテル相を傾瀉除去し、残渣をメ
タノールとアセトニトリルの５：９５ｖ／ｖ混合物１５
ｍ１から結晶化する。その様にして２−（Ｎ−β−アミ
ノプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ）−１−フエニルエタ
ノール ジハイドロクロライドを得る、融点：１９７〜
１９８℃。使用前に常法によりジハイドロクロライドか
ら遊離塩基を回収する。例１４硼水素化ナトリウム（０
，３８ｔ）をメタノール３０ｍ１中の２−β−（ｐ−ア
セチルフエノキシアセトアミド）エチルアミノ−１−フ
エニルエタノール（例１０）１．１ｙの攪拌溶液に添加
し、混合物を実験室温度において１時間攪拌する。

混合物を酢酸でＰＨ３〜４に酸性化し、減圧下で蒸発乾
個する。残渣を水５０ｍ１中に溶かし、溶液を２規定の
水酸化ナトリウム含水溶液２０ｍ１で塩基化し、次いで
濾過する。固体残渣を水１００！！１１から結晶化し、
その様にして２−β−（ｐ−α−ヒドロキシエチルフエ
ノキシアセトアミド）エチルアミノ−１−フエニルエタ
ノールを得る、融点：９０）９１℃。例１５ ２−β−（ｐ−ベンジルオキシベンズアミド）エチルア
ミノ−１−フエニルエタノール１．６５ｆ７、酢酸５０
ｍ１及び５％の木炭上バラジウム触媒０．３ｒからなる
混合物を実験室温度及び大気圧において、水素１２０ｍ
１が吸収されるまで、水素と振盪する。

混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾個する。エタノ
ール１０ｄ中の残渣の溶液を酢酸エチル５０ｍ１中の蓚
酸０．７ｙの溶液に添加し、混合物を濾過する。固体残
渣をエタノールから結晶化し、その様にして２−β一（
ｐ−ヒドロキシベンズアミド）エチルアミノ−１−フエ
ニルエタノール蓚酸塩を得る、融点：１８５〜１８６℃
。出発物質として使用される２−β−（ｐ−ベンジルオ
キシベンズアミド）エチルアミノ−１−フエニルエタノ
ールは以下の様にして得ることが出米る：Ｎ−（β−ア
ミノエチノ（ハ）−ｐ−ベンジルオキシベンズアミド２
．７ｔ１酸化スチレン１．２ｔ及びイソプロパノール５
０ｍ２からなる混合物を還流下で１８時間加熱する。

混合物を減圧下で蒸発乾個し、残渣を酢酸エチルから結
晶化する。その様にして２−β一（ｐ−ベンジルオキシ
ベンズアミド）エチルアミノ−１−フエニルエタノール
を得る、融点：１５０〜１５１℃。例１６ フエニルアセチルクロライド１．２０ｍ１をテトラヒド
ロフラン（５０ｍ０中の２−（２−アミノ−１−メチル
エチル）アミノ−１−フエニルエタノール（１．７４ｔ
；例２０ａ又はｂ）の冷却攪拌溶液に滴加し、混合物を
１０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾個する。

残渣をエーテル５０ｍ１と２規定の含水塩酸５０ｍ１と
の間に分配し、含水酸性層を分離し、炭酸カリウムでＰ
ＨｌＯに塩基化する。同混合物をクロロホルム（毎回２
５ｍ１）で３回抽出し、一緒に合せた抽出物を飽和塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発乾個する。熱酢酸エチル２０ｍ１中の残渣の溶液を熱
エタノール１５ｍ１中の蓚酸２水和物（１．２６７）の
溶液に添加し、混合物を−２０℃において１８時間冷却
し、次いで濾過する。固体残渣が形成された場合には廃
棄し、濾液を蒸発乾個する。残渣をエタノールから結晶
化し、その様にして２−（１−メチル−２−フエニルア
セトアミドエチル）アミノ−１−フエニルエタノール蓚
酸水素塩を得る、融点：１６０〜１６１℃。例１７ 化合物２−（１−メチル−２−フエニルアセトアミドエ
チル）アミノ−１−フエニルエタノールは２個の不斉中
心を有し、例４、８、９又は１６に記載の方法により製
造される場合にはこれは２個のラセミジアステレオメル
型の混合物である。

これらの型は以下の様にして相互に分離することが出来
る：２−（１−メチル−２−フエニルアセトアミドエチ
ル）アミノ−１−フエニルエタノール蓚酸水素塩（融点
：１６０〜１６１ルＣ；例４）３．８７の混合物を１０
％の炭酸カリウム含水溶液５０ｄ及び酢酸エチル５０Ｔ
Ｉ１１と一緒に撹拌する。

酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発乾個する。残渣をトルエン各２０ｍ１
から４回結晶化する。その様にして２−（１−メチル−
２−フエニルアセトアミドエチル）アミノー１−フエニ
ルエタノールの一方のジアステレォメル（異性体Ａ）を
得る、融点：１００〜１０１℃〜 最初のトルエン結晶化からの母液を減圧下で蒸発乾個し
、残渣を酢酸エチルとシクロヘキサンの１：３ｖ／ｖ混
合物２０ｍ１から２回結晶化する。

その様にして２−（１−メチル−２−フエニルアセトア
ミドエチル）アミノ−１−フエニルエタノールのもう一
方のジアステレオメル（異性体Ｂ）を得る、融点：９６
〜９８℃。異性体Ａは−ＣＨＯＨ一基の炭素結合プロト
ンの核磁気共鳴スペクトル一δ＝約４．５におい？三重
線−により特性づけられる。

この化合物は両不斉中心が（ト）配置を有する光学的対
掌体と両不斉中心力×Ｓ）配置を有する光学的対掌体の
ラセミ混合物である。異性体Ｂは同様に−ＣＨＯＩ｛一
基の炭素結合プロトンのスペクトル一δ一約４．５にお
いて四重線〜により特性づけられる。

この化合物は２個の不斉中心が反対の絶対配置を有する
光学的対掌体のラセミ混合物、すなわち（（代）、（Ｓ
）及び（Ｓ）、（ト）型の混合物である。例１８ （ＩＲ）−２−〔（ＩＳ）−２−アミノ−１メチルエチ
ル〕アミノ−１−フエニルエタノール（例２０ｃ）を出
発物質として使用して、例１６に記載の工程を繰返す。

その様にして（１Ｒ）−２−〔（１Ｓ）−１−メチル−
２−フエニルアセトアミドエチル］アミノ−１−フエニ
ルエタノール蓚酸水素塩を得る、融点：１３８〜１４０
℃、〔α〕Ｄ＝−１８．５℃、（Ｃ−２、１規定の含水
塩酸）。核磁気共鳴スペクトルはδ＝約４．５において
四重線を示す。例１９ （１Ｒ）−２−〔（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエ
チル］アミノ−１−フエニルエタノール（例２０ｄ）を
出発物質として使用して例１６に記載の工程を繰返す。

その様にして（１Ｒ）−２〜〔（ＩＲ）−１−メチル−
２−フエニルアセトアミドエチル〕アミノ−１−フエニ
ルエタノール蓚酸水素塩を得る、融点：１５５〜１５９
℃、〔α〕Ｄ＝−３３．２℃、（Ｃ−２、１規定の含水
塩酸）。核磁気共鳴スペクトルはδ一約４．５にお・て
三重線を示す。川 ２０ 例１５及び１７中で中間生成物として使用され３新規化
合物２−（２−アミノ−１−メチルエチレ）アミノ−１
−フエニルエタノールは以下の様（して種々の方法で得
ることが出来る：０エタノール（１００ｍ０中の１−ニ
トロプロパン−２−オン（１２、５ｙ）の溶液をエタノ
ール（１００ｍ０中の２−アミノ−１−フエニルエタノ
ール（１３．７ｆ７）の溶液に添加し、混合物を実験室
温度において１時間撹拌し、次いで濾過する。

濾液を減圧下で蒸発乾個し、残渣をメタノールとクロロ
ホルムの１：３ｖ／ｖ混合物中に溶かし、更なる同じ溶
剤混合物を溶出剤として使用する珪酸ゲルクロマトグラ
フイーカラムを通過させる。溶出物を蒸発乾個し、残渣
をクロロホルムから結晶化する。その様にして２−（１
−メチル−２−ニトロビニル）アミノ一１−フエニルエ
タノールを得る、融点：１２４〜１２５℃。

上記化合物（２．２２７）を、冷却にょり実験室温度に
保持されている９５％ｖ／ｖ含水エタノール中の硼化ニ
ツケル触媒（ジャーナル オブ オーガニツク ケミス
トリ一 （ＪＯｕｒｎａｌＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）１９７１年３６巻２０１８に記載の様にし
て塩化ニツケル１．１８７と硼水素化ナトリウム０．１
９７とから製造）の攪拌懸濁液に窒素雰囲気下に添加し
、次いで硼水素化ナトリウム（０．７６ｙ）を３０分間
の間に少しづつ添加する。

触媒を遠心分離により除去し、溶液を蒸発乾個する。残
渣を塩化メチレン（各回７５ｍ０で２回抽出し、一緒に
合せた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発乾個する。残渣は２−（２−アミノ−１−メチルエチ
ル）アミノ−１−フエニルエタノールからなる。ｂ）ア
セトアルデヒド シアノヒドリン（１０．６５７）をテ
トラヒドロフラン（１００ｍ０中の２−アミノ−１−フ
エニルエタノール（１３．７７）の溶液に添加し、混合
物を実験室温度において１８時間保持し、次いで減圧下
で蒸発乾個する。

残渣をトルエンから結晶化し、その様にして２α−シア
ノエチルアミノ−１−フエニルエタノールを得る、融点
：９６〜９８℃。テトラヒドロフラン（４０ｍ０中の上
記化合物４．７５ｙの溶液をテトラヒドロフラン（３０
ｍ１）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｆ）
の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で１時間の間に添加し、混
合物を更に１時間攪拌する。水（１ａ）、１５％の水酸
化カリウム含水溶液（１ｍ０及び水（３ｍ０を順次に又
注意深く添加し、混合物を濾過する。固体分をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、一緒に合せた濾液と洗液とを硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。残渣は
２−（２−アミノ−１−メチルエチル）アミノ−１−フ
エニルエタノールからなる。（ｃ） １−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（７．４ｔ）、（３）−（イ）−アラ
ニンアミド（５．１ｆ）及びシンクロヘキシルカルボジ
イミド（１１．３ｆ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５０ｍ０１１ｑ刊−（へ）−マンデル酸（７．６ｆ
７）の撹拌溶液に順次添加し、混合物を実験室温度にお
いて１７時間攪拌する。

氷酢酸（３ｍ０を添加し、混合物を濾過し、固体分をＮ
−Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄する。一緒に合せた
濾液と洗液とを４５℃よりも高くない温度において減圧
下で蒸発乾個する。残渣を酢酸エチル（８００ｍ１）中
に溶かし、溶液を飽和塩水と重炭酸ナトリウム飽和含水
溶液との１：１ｖ／Ｖ混合物（毎回７５ｍ０で４回洗浄
し、次いで乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。テトラヒド
ロフラン（１８２ｍ１）中のボラン−テトラヒドロフラ
ン錯体のモル溶液を５℃に保持されているテトラヒドロ
フラン（８０ｍ０中の残渣（８．６ｙ）の溶液に注意深
く添加し、次いで混合物を実験室温度において１８時間
保持する。

ジボランの過剰分が分解されるまで水を注意深く滴加し
、混合物を減圧下で蒸発乾個する。残渣を２規定の含水
塩酸（１００ｍ０中に溶かし、溶液をエーテル（毎回１
００ｍ０で３回洗浄し、水酸化ナトリウム含水溶液でア
ルカリ性にし、酒石酸カリウムナトリウムで飽和する。
同混合物を塩化メチレンとエーテルとの９：１ｖ／ｖ混
合物（毎回１００ｍ１）で３回抽出し、一緒に合せた抽
出物を乾燥し、減圧下で蒸発乾個する。残渣をテトラヒ
ドロフラン（４０ｍ０中に溶かし、上記のボラン−テト
ラヒドロフラン還元をモル試薬９３ｍ１を使用して繰返
す。

上記の様にして単離した残渣を６規定の含水塩酸（６０
ｍ０中に溶かし、溶液を９０℃おいて１０分間加熱し、
水（２０ｍ１）で稀釈し、冷却し、次いでエーテルで洗
浄し、塩基化し、生成物を上記の様にして塩化メチレン
／エーテル中に抽出する。

その様にして淡黄色油状物として、（１Ｒ）−２−〔（
１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル〕アミノ−１−
フエニルエタノールを得る。（ｄ）（Ｓｌ−（−１）−
アラニンアミドの代りに８一（へ）−アラニンアミドを
使用して上言αｃ）項に記載の工程を繰返す。

同様にして、やはり淡黄色油状物として、（１Ｒ）−２
−〔（１Ｒ）−２−アミノー１−メチルエチル〕アミノ
−１−フエニルエタノールを得る。例２１ ２−β−アミノエチルアミノ−１−フエニルエタノール
（１．０ｙ）、クロル蟻酸エチル（１．０９７）、炭酸
カリウム（１．３８７）及びエタノール（４０ｍ０から
なる混合物を還流下で３０分間加熱し、冷却し、蒸発乾
個する。

残渣を１規定の含水塩酸（３０ｍ１）中に溶かし、溶液
を酢酸エチルで洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで塩基
化する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、一緒に合せ
た抽出物を乾燥し、蒸発乾個する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原子
   ６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わ
   し、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又は
   それぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又はア
   ルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす場
   合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン誘
   導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は上記のものを表わ
   し、Ｒ＾７は水素原子又は水素添加分解又は加水分解し
   得る保護基を表わし、Ｚは置換し得るハロゲン原子又は
   スルホニルオキシ基を表わす〕のフェニルアルキル誘導
   体又は上記両式の化合物の混合物を式：ＨＮＲ＾８−Ａ
   −ＮＲ＾９−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１〔式中：Ａ、Ｒ＾１、Ｘ及
   びＹは上記のものを表わし、Ｒ＾８及びＲ＾９は同じか
   又は異なるものであつてよく、それぞれが水素原子又は
   水素添加分解又は加水分解し得る保護基を表わす〕のア
   ミンと反応させ、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基、アル
   ケニル基、アルケニルオキシ基又はアルカノイル基を表
   わす化合物を、Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ基、ア
   ルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシアルキル基を表
   わす相当する化合物に還元してよく、又はＲ＾１＾２が
   α−アリールアルコキシ基を表わす化合物をＲ＾１＾２
   がヒドロキシル基を表わす相当する化合物に水素添加分
   解してよく、引続いて、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９の中
   の１個又は複数個が保護基を表わす場合には、その１個
   又は複数個の保護基を水素添加分解又は加水分解により
   除去し、又引続いてラセミエタノールアミン誘導体をそ
   の光学的活性対掌体に分割してよく、又引続いて遊離塩
   基の形のエタノールアミン誘導体を酸との反応によりそ
   の酸付加塩に変換してよいことを特徴とする、エタノー
   ルアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子、６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を
   表わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原
   子６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水
   素原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表
   わし、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又
   はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又は
   アルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす
   場合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン
   誘導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾８
   、Ｒ＾９、Ｘ及びＹは上記のものを表わす〕の化合物を
   還元し、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基、アルケニル基
   、アルケニルオキシ基又はアルカノイル基を表わす化合
   物を、Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ基、アルキル基
   、アルコキシ基、又はヒドロキシアルキル基を表わす相
   当する化合物に還元してよく、又はＲ＾１＾２がα−ア
   リールアルコキシ基を表わす化合物をＲ＾１＾２がヒド
   ロキシル基を表わす相当する化合物に水素添加分解して
   よく、引続いて、Ｒ＾８及びＲ＾９の中の１個又は両方
   が保護基を表わす場合には、その１個又は２個の保護基
   を水素添加分解又は加水分解により除去し、又引続いて
   ラセミエタノールアミン誘導体をその光学的活性対掌体
   に分割してよく、又引続いて遊離塩基の形のエタノール
   アミン誘導体を酸との反応によりその酸付加塩に変換し
   てよいことを特徴とする、エタノールアミン誘導体又は
   その酸付加塩の製法。 ３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原子
   ６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わ
   し、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又は
   それぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又はア
   ルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす場
   合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン誘
   導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は上記のものを表わ
   し、Ｑはカルボニル（−ＣＯ−）基又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７は上記のものを表わす）の基を表わす〕
   の化合物を式：ＨＮＲ＾８−Ａ−ＮＲ＾９−Ｘ−Ｙ−Ｒ
   ＾１〔式中：Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｘ及びＹは
   上記のものを表わす〕のアミンと還元条件下で反応させ
   、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基、アルケニル基、アル
   ケニルオキシ基又はアルカノイル基を表わす化合物を、
   Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ基、アルキル基、アル
   コキシ基又はヒドロキシアルキル基を表わす相当する化
   合物に還元してよく、又はＲ＾１＾２がα−アリールア
   ルコキシ基を表わす化合物をＲ＾１＾２がヒドロキシル
   基を表わす相当する化合物に水素添加分解してよく、引
   続いて、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９の中の１個又は複数
   個が保護基を表わす場合には、その１個又は複数個の保
   護基を水素添加分解又は加水分解により除去し、又引続
   いてラセミエタノールアミン誘導体をその光学的活性対
   掌体に分割してよく、又引続いて遊離塩基の形のエタノ
   ールアミン誘導体を酸との反応によりその酸付加塩に変
   換してよいことを特徴とする、エタノールアミン誘導体
   又はその酸付加塩の製法。 ４ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原子
   ６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わ
   し、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又は
   それぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又はア
   ルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす場
   合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン誘
   導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾７及びＲ＾８は
   上記のものを表わす〕の化合物を式：Ａ＾１−ＣＯ−Ａ
   ＾２−ＮＲ＾９−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１〔式中：Ｒ＾１、Ｒ＾
   ９、Ｘ及びＹは上記のものを表わし、Ａ＾１は水素原子
   又はアルキル基を表わし、Ａ＾２はアルキレン基を表わ
   し、その場合、基▲数式、化学式、表等があります▼Ａ
   は上記のＡと同じものを表わす〕のカルボニル化合物と
   還元条件下で反応させ、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基
   、アルケニル基、アルケニルオキシ基又はアルカノイル
   基を表わす化合物を、Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ
   基、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシアルキル
   基を表わす相当する化合物に還元してよく、又はＲ＾１
   ＾２がα−アリールアルコキシ基を表わす化合物をＲ＾
   １＾２がヒドロキシル基を表わす相当する化合物に水素
   添加分解してよく、引続いて、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾
   ９の中の１個又は複数個が保護基を表わす場合には、そ
   の１個又は複数個の保護基を水素添加分解又は加水分解
   により除去し、又引続いてラセミエタノールアミン誘導
   体をその光学的活性対掌体に分割してよく、又引続いて
   遊離塩基の形のエタノールアミン誘導体を酸との反応に
   よりその酸付加塩に変換してよいことを特徴とする、エ
   タノールアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。 ５ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原子
   ６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わ
   し、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又は
   それぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又はア
   ルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす場
   合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン誘
   導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９及びＡは上記のものを表わす〕の化合物を式：Ｚ＾
   １−Ｘ−Ｙ−Ｒ＾１ 〔式中：Ｒ＾１、Ｘ及びＹは上記のものを表わし、Ｚ＾
   １はハロゲン原子又は置換可能なアルコキシ基を表わす
   〕の化合物と反応させ、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基
   、アルケニル基、アルケニルオキシ基又はアルカノイル
   基を表わす化合物を、Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ
   基、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシアルキル
   基を表わす相当する化合物に還元してよく、又はＲ＾１
   ＾２がα−アリールアルコキシ基を表わす化合物をＲ＾
   １＾２がヒドロキシル基を表わす相当する化合物に水素
   添加分解してよく、引続いて、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾
   ９の中の１個又は複数個が保護基を表わす場合には、そ
   の１個又は複数個の保護基を水素添加分解又は加水分解
   により除去し、又引続いてセラミエタノールアミン誘導
   体をその光学的活性対掌体に分割してよく、又引続いて
   遊離塩基の形のエタノールアミン誘導体を酸との反応に
   よりその酸付加塩に変換してよいことを特徴とする、エ
   タノールアミン誘導体又はその５ 酸付加塩の製法。 ６ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ａは炭素原子２〜４個を有するアルキレン基を
   表わし、Ｒ＾１は水素原子又はトリフルオロメチル基、
   又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアルキル基、ア
   ルケニル基又はシクロアルキル基、又は式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここでＲ＾１＾２は水素原子又はハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルバモイル基又は
   シアノ基、又はそれぞれ炭素原子６個までを有するアル
   キル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
   シ基、ヒドロキシアルキル基、アルカノイル基又はアル
   カノイルアミノ基を表わし、Ｒ＾１＾３は水素原子又は
   ハロゲン原子、又は炭素原子６個までを有するアルコキ
   シ基を表わす）のアリール基を表わし、Ｒ＾２は水素原
   子又はハロゲン原子、又はアミノ基、又はそれぞれ炭素
   原子６個までを有するアルキル基又はアルコキシ基を表
   わし、Ｒ＾３は水素原子又はハロゲン原子又は炭素原子
   ６個までを有するアルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子、又は炭素原子６個までを有するアルキル基を表わ
   し、Ｘはカルボニル基を表わし、Ｙは直接結合手、又は
   それぞれ炭素原子６個までを有するアルキレン基又はア
   ルキレンオキシ基、又は（Ｒ＾１が水素原子を表わす場
   合を除いて）酸素原子を表わす〕のエタノールアミン誘
   導体又はその酸付加塩を製造するに当り、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中：Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ
   ＾９及びＡは上記のものを表わす〕の化合物を式：（Ｒ
   ＾１−Ｙ−Ｘ）＿２Ｏ 〔式中：Ｒ＾１、Ｘ及びＹは上記のものを表わし、Ｚ＾
   １はハロゲン原子又は置換可能なアルコキシ基を表わす
   〕の化合物と反応させ、引続いてＲ＾１＾２がニトロ基
   、アルケニル基、アルケニルオキシ基又はアルカノイル
   基を表わす化合物を、Ｒ＾１＾２が、それぞれ、アミノ
   基、アルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシアルキル
   基を表わす相当する化合物に還元してよく、又はＲ＾１
   ＾２がα−アリールアルコキシ基を表わす化合物をＲ＾
   １＾２がヒドロキシル基を表わす相当する化合物に水素
   添加分解してよく、引続いて、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾
   ９の中の１個又は複数個が保護基を表わす場合には、そ
   の１個又は複数個の保護基を水素添加分解又は加水分解
   により除去し、又引続いてセラミエタノールアミン誘導
   体をその光学的活性対掌体に分割してよく、又引続いて
   遊離塩基の形のエタノールアミン誘導体を酸との反応に
   よりその酸付加塩に変換してよいことを特徴とする、エ
   タノールアミン誘導体又はその酸付加塩の製法。