NO742136L

NO742136L -

Info

Publication number: NO742136L
Application number: NO742136A
Authority: NO
Inventors: L H Smith
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1974-06-12
Publication date: 1975-01-20
Also published as: DK141048B; ZA743686B; MW2574A1; IL45054A; DE2430237A1; LU70358A1; GB1460593A; JPS5032138A; FI62529B; NL178965C; BE816519A; IE39306L; US3944611A; ES427573A1; JPS5912113B2; DE2430237C2; CA1028342A; DK334874A; ZM9974A1; FI62529C

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

farmakologisk aktive etanolaminer

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye etanolaminderivater som ér i besittelse av adrenerg blokkerende aktivitet.

I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av nye etanolaminderivater med formelen:

hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 6 karbonatomer, R

betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, alkylen-, halogenalkyl-eller cykloalkylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller

et arylradikal med formelen:

2 3 12 13

hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,. hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et nitro-, amino-

eller cyanoradikal eller et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, hydroksyalkyl-, alkanoyl-, acylamino- eller alkansulfonamidoradikal med hver opp til 6 karbonatomer, R 4 betyr et hydrogenatom eller et hydroksy- eller karbamoylradikal, R<5>

betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opp til 6 karbonatomer, X betyr et karbonyl- eller sulfonylradikal, og Y betyr en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et iminoradikal (-NH-) , eller (unntatt når R"<*>" betyr et hydrogenatom) et oksygenatom, eller et syreaddisjonssalt derav.

Det vil ses at etanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbon-atomet i -CHOH-gruppen i etanolaminsidekjeden, og det kan derfor forekomme i racemisk og optisk aktive former. Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter den racemiske form av etanolaminderivatet og alle optisk aktive former som er i besittelse av/3-adrenerg blokkerende aktivitet. Det er alminnelig kjent hvorledes en racemisk forbindelse kan oppspaltes i dens optisk aktive former, og hvorledes den /3-adrenerge blokkerende aktivitet til disse former kan bestemmes. Det skal forstås at den/3-adrenerge blokkerende aktivitet vanligvis er fremherskende i den optisk aktive form som har den "R"-absolutte konfigurasjon i nevnte

-CHOH-gruppe.

En egnet betydning for alkylenradikalet A er for eksempel et etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, heksametylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen- eller 1,1-dimetylenetylenrådikal.

A er fortrinnsvis et etylen, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal.

En egnet betydning for R"<1>" når den betyr et alkyl- , alkenyl-, halogenalkyl- eller cykloalkylradikal, er for eksempel et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, n-pentyl-, allyl, trifluormetyl-, cyklopropyl-, cyklo-pentyl- eller cykloheksylradikal.

En egnet betydning for R , R , R eller R når

den betyr et halogenatom, er for eksempel et fluor-, klor-, brom-eller jodatom.

En egnet betydning for R 2 , R 3 , R 12 eller R 13 nåor

den betyr et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, hydroksyalkyl-, alkanoyl-, acylamino- eller alkansulfonamidoradikal, er for eksempel et metyl-, etyl-, n-propyl-, allyl-, metoksy-, iso-propoksy-, allyloksy- , hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, formyl-, acetyl-, acetamido- eller metansulfonamidoradikal.

En egnet betydning for R^ når den betyr et alkylradikal, er for eksempel et metyl- eller etylradikal.

En egnet betydning for Y når den betyr et alkylen-eller alkylenoksyradikal, er for eksempel et metylen-, etylen-, metylenoksy-, etylenoksy-, trimetylenoksy- eller etylidenoksy-radikal.

Et egnet syreaddisjonssalt av et etanolaminderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et salt avledet fra en uorganisk syre, for eksempel et hydroklorid, hydro-bromid, fosfat eller sulfat, eller.et salt avledet fra en organisk syre, for eksempel et oksalat, laktat, tartrat, acetat, salisylat, citrat, benzoat,/3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis- (2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt avledet fra en sur syntetisk harpiks, for eksempel en sulfonert polystyren-harpiks.

Et foretrukket etanolaminderivat fremstilt i henhold til-f oppfinnelsen, er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-metylenetylenradikal, R''" betyr et alkyl- eller cykloalkylradikal med hver opp til 6 karbon-2 3

atomer, R og R betyr begge hydrogen, X betyr et karbonylradikal og Y betyr en direkte binding, eller et syreaddisjonssalt derav.

Et annet foretrukket etanolaminderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, R betyr et fenyl-, klorfenyl- eller metoksyfenyl-radikal, R 2 og R 3 betyr begge hydrogen, X betyr et karbonylradikal og Y betyr et metylenradikal, eller et syreaddisjonssalt derav.

Spesifikke etanolaminderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen er slike som senere blir omtalt i eksemplene. Foretrukne forbindelser av disse, på grunn av deres høye j3-adrenerge blokkerende virkning, er l-fenyl-2- (/3-cyklopentankarbon-amidoetyl)aminoetanol; l-fenyl-2- (/3-isobutyramidoetyl) aminoetanol; l-fenyl-2- (/3-p-metoksy f enylacetamidoetyl)aminoetanol; l-fenyl-2- (/3-propionamidoetyl) aminoetanol; l-fenyl-2- (/3-n-butyr-amidoetyl) aminoetanol; l-fenyl-2- (|3-fenylacetamidoetyl) aminoetanol; 1- fenyl-2-(l-metyl-2-p-klorfenylacetamidoetyl)aminoetanol; 1-fenyl-2- (l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)-aminoetanol; l-fenyl-2-(1,1-dimetyl-2-isobutyramidoetyl)aminoetanol og l-fenyl-2-(1,1-dimetyl-2-fenylacetamidoetyl)aminoetanol og syreaddisjonssalter derav; og av disse er de mest foretrukne forbindelser l-fenyl-2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)aminoetanol, spesielt isomerene derav (1R)-1-fenyl-2-[(IR)-l-metyl-2-fenylacetamidoetyl]aminoetanol og (1R)-1-fenyl-2-[(IS)-l-metyl-2-fenylacetamidoetyl]aminoetanol, og syreaddis jonssalter derav.

Etanolaminderivatet kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved hvilken som helst kjemisk fremgangsmåte som er kjent for å kunne anvendes ved fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et etanolaminderivat i henhold til oppfinnelsen som omfatter å sette sammen de følgende fire radikaler i rekkefølge ved kjemisk syntese:

(I) et 1-hydroksy-l-fenyletylradikal med formelen:

2 3 5 7 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, (II) et iminoradikal med formelen -NR 8 -, hvor R 8 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe,

(III) et radikal med formelen -A-NR 9-

hvor A har den ovenfor angitte betydning, og R 9betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og (IV) et radikal med formelen -X-Y-R1 hvor r\ X og Y har de ovenfor angitte betydninger, 7 8 9 hvoretter, hvis en eller flere av R , R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den eller de beskyttende grupper.

De forskjellige trinn av sammensetningen kan utføres i hvilken som helst mulig rekkefølge. Således, for eksempel:

(a) Et fenylalkylderivat med formelen:

2 3 5 7

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et radikal som kan fortrenges, eller en blanding av slike forbindelser, kan omsettes med et amin med formelen:

HNR8-A-NR9-X-Y-R1

18 9

hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller med en forløper for et slikt amin.

En egnet betydning for Z er for eksempel et halogenatom, for eksempel et klor- eller bromatom, eller et sulfonyloksyradikal, for eksempel et alkansulfonyloksyradikal med opp til 6 karbonatomer eller et arensulfonyloksyradikal med opp til 10 karbonatomer, for eksempel et metansulfonyloksy-, benzensulfonyl-oksy- eller toluen-p-sulfonyloksyradikal.

Omsetningen kan utføres ved omgivelsenes temperatur eller den kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme til en temperatur på 90-110°C, den kan utføres ved atmosfærisk eller forhøyet trykk, for eksempel ved oppvarming i et lukket kar, og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmidde1, for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, n-propanol eller isopropanol, eller det kan anvendes et overskudd av aminet som fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel.

Enten fenylalkylderivatet anvendt som utgangsmateriale, eller en blanding derav, kan erholdes ved reduksjon, for eksempel ved hjelp av natriumborhydrid eller aluminiumisopropoksyd, av en forbindelse med formelen:

2 3 5 hvor R , R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger. Denne forbindelse kan på sin side erholdes fra det tilsvarende acetofenonderivat, enten direkte når Z betyr et halogenatom, eller via den tilsvarende hydroksyforbindelse med formelen:

2 3 5

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.

(b) En forbindelse med formelen:

1 2 3 5 8 9

hvor A,R ,R ,R ,R ,R ,R ,XogY har de ovenfor angitte betydninger, kan reduseres.

Reduksjonen kan utføres ved hjelp av metallbor-hydrid, for eksempel natriumborhydrid, i et passende fortynnings-mioJdel eller oppløsningsmiddel, for eksempel metanol, eller ved hjelp av katalytisk hydrogenering, for eksempel hydrogen i nærvær av en palladium-, platina- eller nikkelkatalysator.

Utgangsmaterialet kan erholdes ved omsetning av en forbindelse med formelen:

2 3 5 hvor R , R , R og Z har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen:

18 9

hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller med en forløper for et slikt amin, i et passende oppløsnings-middel, for eksempel dioksan eller metanol.

■(c) En forbindelse med formelen:

hvor R2/ R 3 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, Q betyr et karbonylradikal (-C0-) eller et radikal med formelen hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, og hvor R^"° ogR"^ enten sammen danner oksoradikalet (=0) eller R"*-0 og R^, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydroksyradikal eller et alkoksyradikal med opp til 6 karbonatomer, kan omsettes med et amin med formelen:

hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte! betydninger, under reduserende forhold.

Egnede reduserende forhold blir tilveiebragt ved for eksempel et alkalimetallborhydrid så som natriumborhydrid, i et passende fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel metanol eller etanol, eller ved for eksempel hydrogen i nærvær av en katalysator, for eksempel en platina-, palladium-eller nikkelkatalysator.

Utgangsmaterialet hvor Q betyr et karbonylradikal, kan erholdes ved oksydering av et acetofenonderivat med formelen:

2 3 5

hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med selen-

dioksyd i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel vandig dioksan, eventuelt fulgt av acetal- eller hemiacetal-dannelse. Utgangsmaterialet hvor Q betyr et radikal med formelen -CHOH-, kan erholdes ved reduksjon av et acetal av den tilsvarende forbindelse hvor Q betyr et karbonylradikal. (d) Omsetningsserien beskrevet under (a), (b) eller (c) ovenfor kan utføres ved i stedet for et amin med formelen:

å anvende et amin med formelen R 8 NH„ , og det skal forståos at når R 8 betyr hydrogen er aminet ammoniakk. Det endelige erholdte produkt, som har formelen:

hvor R 2 , R 3 , R 5 , R 7 og R 8 har de ovenfor angitte betydninger, kan alternativt, nåo r R 8 betyr hydrogen, erholdes ved reduksjon av for eksempel en forbindelse med formelen:

hvor R 2 , R 3 , R 5og Q har de ovenfor angitte betydninger (hvilken forbindelse kan erholdes, når Q betyr et -CHOH-radikal, ved omsetning av et tilsvarende benzaldehydderivat med henholdsvis hydrogencyanid eller et nitroalkan, for eksempel nitrometan), eller ved reduksjon av et oksim med formelen:

hvor R 2 , R 3 , R 5 og Q har de ovenfor angitte betydninger (hvilket oksim kan erholdes på konvensjonell måte fra det tilsvarende aldehyd eller keton) , eller ved reduksjon av hvilken som helst annen egnet forbindelse som inneholder en gruppe som er reduser-

bar til en primær aminogruppe, for eksempel en diazo- eller azido-gruppe.

Radikalet -A-NR 9 -X-Y-R 1 kan så innsettes som et separat trinn, for eksempel enten ved omsetning av ovennevnte endelige produkt med en forbindelse med formelen:

hvor A, R 1 , R 9, X og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller ved omsetning under reduserende forhold av det samme endelige produkt med en karbonylforbindélse med formelen: 19 1 hvor R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, A betyr hydrogen eller et alkylradikal, og A 2 betyr et alkylenradikal slik at radikalet

har den samme betydning som angitt ovenfor for A.

Omsetningen som omfatter anvendelse av en forbindelse med formelen:

kan bekvemt utføres i nærvær av en base, for eksempel natrium-eller kaliumkarbonat, i et fortynningsmidde1 eller oppløsnings-middel, for eksempel etanol eller isopropanol, og ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved kokepunktet til fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet.

Egnede reduserende forhold for den omsetning som omfatter anvendelse av en karbonylforbindélse, er slike som til-veiebringes ved nærvær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, for eksempel palladium eller platina, i et inert fortynningsmidde1 eller oppløsningsmiddel, for eksempel i ett eller flere oppløsnings-midler valgt fra vann, etanol og et overskudd av karbonylforbindelsen anvendt som utgangsmateriale; eller ved nærvær av et alkalimetallborhydrid, for eksempel natriumborhydrid eller litium-cyanoborhydrid, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel i ett eller flere oppløsningsmidler valgt fra vann, etanol, metanol og et overskudd av karbonylforbindelsen anvendt som utgangsmateriale. Det skal forstås at når R^" i ut gangsmaterialet betyr et alkenylradikal, betyr en eller begge av R 2 og R 3 et halogenatom eller et nitro-, cyano-, alkenyl-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal, og hydrogen og en hydrogeneringskatalysator blir fortrinnsvis ikke anvendt for å tilveiebringe de reduserende forhold, for å hindre at radikalet R 1, R 2 eller R<3>

blir påvirket av katalytisk hydrogenering.

(e) Omsetningsserien beskrevet under (a), (b), (c)

eller (d) ovenfor kan utføres med det unntak at et amin inneholdende et radikal med formelen:

8 9 hvor A, R og R har de ovenfor angitte betydninger, blir anvendt i stedet for et amin med formelen: eller omsetningen beskrevet under (d) ovenfor kan utføres med det unntak at et radikal -A-NHR 9 blir innsatt i stedet for radikalet 9 1 9 o -A-NR -X-Y-R . Amid-bindingen -NR -X- kan sa dannes som et separat trinn ved omsetning av det resulterende produkt, som har formelen: 2 3 5 7 8 9 hvor R,R,R,R,R,R og A har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor , X og Y har de ovenfor angitt<p>betydninger, og Z"*" betyr et radikal som kan fortrenges, eller når X betyr et karbonylradikal og Y betyr et iminoradikal, med et isocyanat med formelen OCN-R"'', hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning.

Radikalet Z som kan fortrenges, kan være et halogenatom, for eksempel et klor- eller bromatom, eller et alkoksyradikal, for eksempel et metoksy- eller etoksyradikal, eller det kan være et oksygenatom slik at forbindelsen (R^-Y-X)er.et syreanhydrid.

Omsetningen for å danne amid-bindingen kan utføres

i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel toluen eller tetrahydrofuran.

Mellomproduktet med formelen:

kan, nåo r R 9 betyr hydrogen, alternativt erholdes ved for eksempel ved reduksjon av et nitro-, cyano- eller karbamoylradikal i en forbindelse med formelen: 2 3 5 7 8 3 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, A betyr et alkylenradikal slik at 2 .-A 3-CH har den samme betydning som angitt ovenfor for A, og Z betyr et -CH2N02, -CN eller -CONH radikal. (f) En forbindelse hvor en ellerl._flere av R 7 , R 8 og R<9>betyr en beskyttende gruppe, kan fremstilles ved serien av om-setninger beskrevet under (a), (b), (c), (d) eller (e) ovenfor. Alternativt kan en passende beskyttende gruppe innføres på konvensjonell måte i et mellomprodukt ved hvilket som helst trinn som ligger før det siste trinn.

En passende betydning for R når den betyr en beskyttende gruppe, er for eksempel et hydrogenolyserbart radikal, for eksempel et a-arylalkyl-, a-arylalkoksykarbonyl- eller ci-arylalkoksymetylradikal så som et benzyl-, benzyloksykarbonyl-eller benzyloksymetylradikal, eller et acylradikal, for eksempel et alkanoylradikal med opp til 20 karbonatomer så som et acetyl-, t-butoksykarbonyl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylradikal, eller et aroylradikai med opp til io karbonatomer så som et benzoyl-radikal, eller et a-alkoksyalkylradikal (det vil si et radikal som danner, sammen med det tilstøtende oksygenatom, et acetalradikal)

så som et tetrahydropyranylradikal, eller et tertiært alkylradikal så som et t-butylradikal.

En egnet betydning for R 8 nåor den betyr en beskyttende gruppe, er for eksempel et hydrogenolyserbart eller tertiært alkyl radikal som angitt for R 7, eller et relativt lett hydrolyserbart acylradikal, for eksempel et 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal. Det skal forstås at når R o betyr et acylradikal, må dette radikal kunne fjernes under forhold som ikke vil ødelegge amid-bindingen -NH-X-.

7 8

Alternativt kan R og R være forbundet slik at

en beskyttende gruppe tjener til å beskytte både oksygen- og nitrogenatomet. En slik beskyttende gruppe kan for eksempel være et radikal med formelen -CHR 6 - hvor R 6 betyr hydrogen, et alkylradikal med opp til 4 karbonatomer eller et arylradikal med opp til 10 karbonatomer, slik at den, sammen med de tilstøtende oksygen- og nitrogenatomer og de to tilstøtende karbonatomer, danner en oksazolidinkjerne.

En egnet betydning for R 9 nåor den betyr en beskyttende gruppe, er for eksempel en hydrogenolyserbar eller tertiær alkyl-7 8

'gruppe som angitt for R eller R .

7 8 Den hydrogenolyserbare beskyttende gruppe R , R eller R 9kan fjernes, for eksempel ved katalytisk hydrogenering så som ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for

eksempel etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan påskyndes eller fullføres i nærvær av en sur katalysator, for eksempel saltsyre eller oksalsyre.

7 8

Den acyl-beskyttende gruppe R eller R kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetall-hydroksyd, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel vann, metanol, etanol eller en blanding derav. Det skal forstås at de anvendte hydrolytiske forhold må være tilstrekkelig milde for å unngå hydrolyse av amid-bindingen -NH-X-.

Den a-alkoksyalkyl-beskyttende gruppe R 7eller den

6 7 8

beskyttende gruppe R CH- dannet av R og R til sammen, kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en syre, for eksempel en mineral-syre, eksempelvis vandig saltsyre, og hydrolysen kan utføres ved en temperatur på opp til 100°C.

Den tertiært-alkyl-beskyttende gruppe R 7 , R 8eller

R , eller den acyl-beskyttende gruppe R , R 8 eller R nåor den betyr et tertiært alkoksy-karbonylradikal, for eksempel et t-butoksykarbonylradikal, kan fjernes ved behandling med en syre, for eksempel hydrogenklorid, under vannfrie forhold, for eksempel i

en eter-oppløsning.

Det skal forstås at en forbindelse hvor substituenten 2 3 12 13

R , R , R eller R er et teaktivt radikal, kan omdannes til en

2 3 12 13

annen forbindelse hvor R , R , R eller R er en annen substi-tuent. Således kan for eksempel en forbindelse hvor en eller

2 3 12 13

flere av R , R , R og R betyr et nitro-, alkenyl-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal, reduseres til den tilsvarende for-2 3 12 13

bindelse hvor en eller flere av R , R , R og R betyr henholdsvis et amino-, alkyl-, alkoksy- eller hydroksyalkylradikal.

Det skal videre forstås at en forbindelse hvor R^ betyr et hydroksyradikal, kan erholdes ved hydrogenolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R 4betyr et a-arylalkoksyradikal, for eksempel et benzyloksyradikal.

En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av etanolaminderivatet, i henhold til oppfinnelsen, omfatter å omsette en forbindelse med formelen:

2 3 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen:

hvor A, r<\>X og Y har de ovenfor angitte betydninger.

En annen, og mer spesielt foretrukket, fremgangsmåte for fremstilling av etanolaminderivatet, i henhold' til oppfinnelsen, omfatter å omsette en forbindelse med formelen: hvor R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:

hvor r\ X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger. Ved

denne omsetning er R g fortrinnsvis et hydrogenatom eller et benzylradikal, og Z"*" er et halogenatom, et alkoksyradikal, eksempelvis et metoksy- eller etoksyradikal, eller et oksygenatom i en anhydridgruppe.

Optisk aktive former av etanolaminderivatet<!>fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan erholdes ved på konvensjonell måte å spalte det tilsvarende racemiske etanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Nevnte spaltning kan utføres ved omsetning av det racemiske etanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av de således erholdte salter fra et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, for eksempel etanol, hvoretter det optisk aktive etanolaminderivat frigjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet, optisk aktiv syre er for eksempel (+)- eller (-)-0,0-di-p-toluoylvinsyre.

Spaltingen kan lettes ved at det delvis spaltede etanolaminderivat i fri baseform erholdt etter en enkel fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter, behandles med et solubiliseringsmiddel, for eksempel et primært amin, så som allylamin, i et forholdsvis ikke-polart fortynnings,-^ middel eller oppløsningsmiddel, for eksempel petroleter.

Alternativt kan en optisk aktiv form av et etanolaminderivat erholdes ved å utføre en fremgangsmåte for fremstilling av etanolaminderivatet ved anvendelse av et egnet optisk, aktivt utgangsmateriale. Denne fremgangsmåte er spesielt foretrukket når det foruten det -CHOH- asymmetriske senter, er et ytterligere asymmetrisk senter i alkylenradikalet -A- eller i gruppen -Y-R<1>,

og det er en spesielt egnet fremgangsmåte når den blir anvendt i omsetningsseriene beskrevet under (e) ovenfor.

Et optisk aktivt mellomprodukt med formelen:

kan bekvemt erholdes ved omsetning av mandelsyre med formelen: som er kommersielt tilgjengelig i både (R)-(-)- og (S)-(+) former, med et aminosyreamid med formelen: hvor A^har den ovenfor angitte betydning, fulgt av reduksjon med boran i de to karbonylradikaler i det således erholdte produkt, som har formelen:

Spesielt er de forbindelser med ovennevnte formel hvori -CHOH-gruppen har (R)- konfigurasjonen, verdifulle mellomprodukter.

I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebragt et nytt kjemisk mellomprodukt med formelen:

2 3 5 8 9 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og hvor A 4 betyr et 1-metyletylenradikal eller et 1,1-dimetyletylenradikal

eller et. syreaddisjonssalt derav.

Et spesielt foretrukket nytt kjemisk mellomprodukt 2 3 5 9

har den ovenfor angitte formel hvor R , R , R og R alle betyr hydrogenatomer, og hvor R 8 betyr et hydrogenatom eller et benzylradikal, og den mest foretrukne forbindelse av denne type har (R)-konfigurasjonen i -CHOH- gruppen.

Etanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på konvensjonell måte.

Som angitt ovenfor er etanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller et syreaddisjonssalt derav i besittelse av Ø-adrenerg blokkerende aktivitet, og i noen av etanolaminderivatene er denne aktivitet kardio-selektiv. Den/3-adrenerge blokkerende aktivitet kan bestemmes ved reversering av isoprenalin-indusert tachycardi i rotter eller katter, som er en standard-prøve for bestemmelse av/3-adrenerg blokkerende aktivitet, og kardio-selektiviteten kan bestemmes ved den rela-

tive frihet fra å motvirke isoprenalin-indusert vasodilatering i katter eller ved lindringen frembragt av isoprenalin i histamin-indusert bronkospasme i marsvin.

Et foretrukket etanolaminderivat fremstilt i hen-

hold til oppfinnelsen, er fem til tjue ganger mer aktiv somj3-adrenerg blokkerende middel enn practolol. Ved slike doser av et etanolamindefiivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen som frembringer effektiv/3-adrenerg blokkade i rotter eller katter,

er det ingen synlige symptoner på toksisitet.

Noen av etanolaminderivatene fremstilt i henhold 1

til oppfinnelsen, og særlig forbindelsen 1-fenyl-2-(l-metyl-2-fenyl-acetamidoetyl)aminoetanol og spesielt de meget aktive stereoisomerer derav, er i besittelse av partiell /3-adrenoceptor-agonist aktivitet og har evne til å blokkere virkningen av eksogene og endogene/3-adrenerge stimulanser. Denne sekundære aktivitet eir i noen tilfeller tilstrekkelig markert til at etanolaminderivatet er nyttig til å lindre bronkospasme og til å utvide blodkar med led-sagende nedsettelse av blodtrykk.

Etanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres til varmblodsdyr, innbefattet mennesker, i form av en farmasøytisk komposisjon omfattende som aktiv bestanddel minst ett etanolaminderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

En egnet komposisjon er for eksempel en tablett,

kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emul-sjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, eller dispergerbart pulver, dusj- eller aerosol-preparat.

I tillegg til etanolaminderivatet fremstilt i hen-

hold til oppfinnelsen kan den farmasøytiske komposisjon inneholde ett eller flere medikamenter valgt fra sedativer', for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og benzo-diazepin-sedative

medikamenter så som klordiazepoksyd og diazepam; vasodilatorer,

for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaeryttritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuretika, for eksempel klortiazid; hypo-

tensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler som anvendes til behandling av Parkinsons sykdom og andre tremorer, for eksempel benzheksol; kardiotone midler, for eksempel digitalis-preparater;/3-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin, og sympatomimetiske bronkodilatorer, for eksempel isoprenalin, orciprenalin, adrenalin og efedrin.

Det antas at når etanolaminderivatet blir anvendt

til behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjerte-arrhythmia, eller til behandling av bronkospasme, hypertensjon eller urolige tilstander hos mennesker, vil det bli gitt til mennesker med en total oral dose på mellom 20 og 600 mg daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom, eller ved en intravenøs do?se på mellom 1 og 20 mg. Foretrukne orale doseringsformer er

tabletter eHerskapsier inneholdende mellom 10 og 100 mg, og fortrinnsvis 10 eller 40 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile, vandige oppløsninger av etanolaminderivatet eller av et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav, inneholdende mellom 0,05 og 1 % vekt/volum aktiv bestanddel, og mer spesielt inneholdende 0,1 % vekt/volum aktiv bestanddel.

Oppfinnelsen blir illustrert ved de følgende eksempler:

Eksempel 1

En blanding av 2,24 g N-(/3-aminoetyl)benzen-sulf onamid-hydroklorid, 1,2 ml styrenoksyd, 50 ml isopropanol, 0,4 g natriumhydroksyd og 5 ml vann blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen blir inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet blir oppløst i 20 ml etylacetat. Denne oppløsning blir satt til en oppløsning av 1,26 g oksalsyre i 20 ml etylacetat. Vlandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert

fra etanol. Det blir således erholdt 2-(/3-benzensulfonamidoetyl-amino)-l-fenyletanol-hydrogen-oksalat, s.p. 228-230°C (med spaltning).

Eksempel 2

En blanding av 2,32 g N- (/3-aminoetyl) cyklopentan-karboksamid-oksalat, 1,2 ml styrenoksyd, 50 ml isopropanol, 0,8 g natriumhydroksyd og 4 ml vann blir oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Blandingen blir filtrert, filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet blir krystallisert fra etylacetat. Det erholdes således 2-(/3-cyklo-pentankarbonamidoetylamino)-1-fenyletanol, s.p. 106-108°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt bortsett fra at et. passende N- (/3-aminoetyl) amid blir anvendt som utgangsmateriale i stedet for N-(/3-aminoetyl) cyklopentankarboks-amid. Således erholdes de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell, og alle er krystallisert fra etylacetat:

Eksempel 3

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 blir gjentatt, bortsett fra at et passende N-(/3-aminoetyl) amid blir anvendt som utgangsmateriale i stedet for N-(/3-aminoetyl) cyklopentan-karboksamid. Man erholder således de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 4

En blanding av 1,92 g N- (/3-aminopropyl) f enylacetamid, 1,2 ml styrenoksyd og 40 ml isopropanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 25 ml etylacetat og oppløsningen blir satt til en oppløsning av 1,26 g oksalsyre i 25 ml etylacetat.Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Det blir således erholdt 2-(l-metyl-2-fenylacetamido-etylamino)-1-fenyletanol-hydrogen-oksalat, s.p. 160-161°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at et passende N-aminoalkylamid blir anvendt som utgangsmateriale i stedet for N- (/?-aminopropyl) fenylacetamid. Man erholder således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:

Eksempel 5

En blanding av 4,6 g 2-brom-l- (or-klorfenyl)etanol, 3,6 g N-(/3-aminoetyl) f enylacetamid og 50 ml etanol blir oppvarmet ved 40°C i 3 dager og blir så inndampet til tørrhet. Residuet blir finfordelt med 50 ml acetonitril, blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir omrørt med 200 ml vandig 4n-hydrobromsyre og blandingen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang. Den vandige sure fase blir gjort basisk til pH 12 med vandig lin natriumhydroksydopp-løsning, og blandingen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetat-ekstrakter blir tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 50 ml metanol og oppløsningen blir satt til en'oppløsning av 2,3 g fumarsyre i 50 ml metanol.Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir finfordelt med 50 ml acetonitril. Blandingen blir filtrert og residuet blir krystallisert fra isopropanol. Det blir således erholdt 1-(o-klorfenyl)-2-(/3-f enylacetamidoetylamino) etanol-hydrogen-f umarat, s .p. 160-162°C.

Den' ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at 4,2 g 2-brom-l- (3 ,4-diklor f enyl) etanol og ' 2, 2 g (/3-aminoetyl) isobutyramid blir anvendt som utgangsmaterialer.

Det blir således erholdt 1- (3 ,4-diklorfenyl)-2- (/3-isobutyramido-etylamino)etanol-hydroklorid, s.p. 194-196°C etter krystalliser-

ing fra acetonitril.

Eksempel 6

p-bromfenacyl-bromid (2,5 g) blir satt til en bland-

ing av 3,9 g N- (/3-aminoetyl)isobutyramid og 50 ml metanol som blir omrørt ved 10°C, og blandingen blir så omrørt i ytterligere 20 minutter. Vandig 48 %'s bromhydrogensyre (1,88 ml) blir tilsatt og blandingen blir igjen avkjølt til 10°C. Natriumborhydrid (0,48 g) blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 1 1/2 timer,

surgjort med vandig saltsyre og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir omrørt med 150 ml vann og blandingen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang. Den vandige fase blir gjort basisk med lin vandig natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 75 ml etylacetat hver gang.

De samlede etylacetat-ekstraKter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet blir krystallisert fra etylacetat. Det erholdes således 2-(/3-iso-butyramidoetyl)amino-l-p-bromfenyletanol, s.p. 138-140°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at 2,3 g p- metoksyfenacyl-bromid blir anvendt som utgangsmateriale. Således erholdes det 2-(/3-isobutyramidoetyl)-amino-l-p-metoksyfenyletanol, s.p. 112-113°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at p-metylfenacyl-bromid og N-(/3-aminoetyl)propion-

amid blir anvendt'som utgangsmaterialer. Således erholdes det 2-(/3-propionamidoetyl)amino-l-p-tolyletanol, s.p. 106-107°C (krystallisert fra etylacetat.

Eksempel 7

N-(/3-aminoetyl) f enylacetamid (1,78 g) blir satt til

en oppløsning av 1,4 ml a-brompropiofenon i 25 ml dioksan, og blandingen blir omrørt ved laboratorietemperatur i 90 minutter og blir så surgjort med eterisk saltsyre. Den flytende fase blir fjernet ved dekantering, residuet blir omrørt med 25 ml etylacetat og blandingen blir filtrert. Det faste residuum blir porsjonsvis satt til en oppløsning av 1,9 g natriumborhydrid i 25 ml metanol som blir holdt ved 0-10°C, og blandingen blir omrørt i en time ved 10°C og så surgjort med lin vandig saltsyre og filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet blir krystallisert fra isopropanol. Det blir således erholdt

treo-2-metyl- (/?-f enylacetamido-etylamino) -1-fenyletanol-hydroklorid, s.p. 166-168°C.

Eksempel 8

En blanding av 3,30 g N-(/?-N-benzylaminoetyl) isobutyramid, 300 ml metanol og 18,2 g p-nitrofenacyl-bromid blir omrørt ved 10°C i 30 minutter. Natriumborhydrid (8,5 g) blir så tilsatt porsjonsvis og blandingen blir omrørt ved 10°C i ytterligere 1 time og blir så surgjort til pH 2 med vandig lin saltsyre. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir omrørt med 100 ml vandig 2n natriumhydroksydoppiøsning og 100 ml kloroform, og kloroformfasen blir fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir omrørt med 300 ml eter og blandingen blir avkjølt og filtrert. Det faste residuum blir krystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan (1:4 volum/vOlum) og det erholdes således 2- (N-benzyl-N-/3-isobutyramidoetylamino) -1- (4-nitrof enyl) etanol, s.p.ll7-118°C.

En oppløsning av 2,7 g hydrazin-hydrat i 20 ml etanol blir i løpet av 30 minutter satt dråpevis til en blanding av 7,0 g av ovennevnte materiale. 100 ml etanol og 2 g Raney-nikkel.Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet . under redusert trykk. Det erholdes således, som en olje som blir anvendt uten ytterligere rensing, 1-(4-aminofenyl)-2-(N-benzyl-. N-/3-isobutyramidoetylamino)etanol.

En blanding av 0,8 g av ovennevnte forbindelse, 30 ml etanol og 0,2 g av en 30 %' s palladium-på-trekull-katalysator blir ristet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 95 ml hydrogen har blitt absorbert. Blandingen blir filtrert, filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet blir krystallisert fra acetonitril. Det erholdes således 1- (4-aminofenyl) -2- (/3-isobutyramidoetylamino) etanol, s.p.. 141-142°C.

Eksempel 9

En blanding av 4,4 g N-(/3-N-benzylaminoetyl) isobutyramid, 50 ml dioksan og 2,92 g p-metan-sulfonamidofenacyl-bromid blir omrørt ved omgivelsenes temperatur i 1 time og blir så filtrert, og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir omrørt med 50 ml vann og blandingen blir ekstrahert to ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetat- ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det blir porsjonsvis satt natriumborhydrid (1,14 g) til en omrørt oppløsning av residuet i 30 ml etanol som blir holdt ved 10°C, og blandingen blir omrørt i 30 minutter, surgjort med vandig lin saltsyre, fortynnet med 300 ml vann og nøytralisert med 10 % vekt/volum vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Blandingen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir finfordelt med 50 ml eter, blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra 30 ml etylacetat. Det erholdes således 2- (N-benzyl-N-/3-isobutyramido-etylamino)-1-(p-metan-sulfonamidofenyl)etanol, s.p. 112-113 oC.

En blanding av 1,73 g av ovennevnte forbindelse,

30 ml eddiksyre og 0,2 g med 30 %' s palladium-på-trekull-katalysator blir ristet med hydrogen ved laboråtorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil det har blitt absorbert 125 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert, filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet blir oppløst i 50 ml etylacetat og oppløsningen blir surgjort med eterisk saltsyreoppløsning. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra 25 ml etanol. Det erholdes således 2-(/3-isobutyramidoetyl-amino) -1- (p-metan-sulfonamidofenyl)etanol-hydroklorid, s.p. 183-184°C. iDefl forskjellige N-aminoalkylamider og N-benzyl-aminoalkylamider, anvendt som utgangsmaterialer i eksemplene 1 til 9, har hovedsakelig blitt beskrevet i vår•samtidig verserende britiske søknad nr. 57970/72 (publisert som tysk off.skrift nr. 2.362.568). De som er nye kan erholdes ved en lignende fremgangsmåte som slike som deri er beskrevet. De følgende nye amidmellomprodukter har blittkarakterisert: N-(/3-aminopropyl) cykloheksankarboksamid-oksalat, s.p. 188-190°C (med spalting);

N-(/3-aminoetyl )benzylsulf onamid-hydr oklor id, s.p. 192-194°C; N-(/3-aminoetyl)-o-allylfenoksyacetamid-oksalat, s.p. 142-143°C.

Eksempel 10

En blanding av 5,76 g N- (jS-aminopropyl) f enylacetamid , 50 ml etanol og 4,56 g fenylglyoksal blir omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. Natriumborhydrid (1,04 g) blir tilsatt porsjonsvis i ojøpet av 10 minutter, og blandingen blir omrørt i 1 time, surgjort med eddiksyre, fortynnet med 200 ml vann og ristet med 30 ml eter. Den vandige fase blir fraskilt, nøytrali-sert med fast kaliumkarbonat og ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetat-ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir' krystallisert fra etanol og det blir således erholdt 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetylamino)-1-fenyletanol-hydrogen-oksalat, s.p. 160-161°C.

Eksempel 11

En blanding av 2-amino-l-fenyletanol (0,685 g), N-(2-oksopropyl)fenylacetamid (0,955 g), molekyl-sikt type 4A (B.D.H., 2,0 g) og etanol (15 ml) blir oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Ytterligere molekylsikt (10 g) blir tilsatt, blandingen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer,

enda ytterligere molekyl-sikt (8 g) blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen blir filtrert, det blir tilsatt et overskudd med natriumborhydrid og blandingen blir omrørt i 1 time og så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktet blir vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i etanol og det blir tilsatt et overskudd av en oppløsning av'oksalsyre i eter. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Det erholdes således 2-(l-metyl-2-fenylacetamido-etylamino)-1-fenyletanol-hydrogen-oksalat-hemihydrat, s.p. 160-161°C.

N-(2-oksopropyl)fenylacetamidet anvendt som utgangsmateriale, kan erholdes på følgende måte: Jones<1>reagens (2,67n kromtrioksyd i vandig svovelsyre, 230 ml) blir i løpet av 30 minutter satt til en omrørt oppløsning av l-fenylacetamidopropan-2-ol (146,7 g) i kloroform (750 ml) som blir holdt under 20°C. Ytterligere 100 ml med Jones 1 reagens blir tilsatt i.løpet av ytterligere 30 minutter, og blandingen blir så fortynnet med vann og kloroform-sjiktet blir fraskilt. Det vandige sjikt blir vasket med kloroform og de samlede kloroform-oppløsninger blir vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det faste residuum blir omrørt med etylacetat og blandingen blir filtrert. Som fast produkt blir det således erholdt N-(2-oksopropyl)fenylacetamid, s.p. 126°C.

Eksempel 12

En blanding av 0,9 g 2- (/3-aminoetylamino)-1-fenyletano] og 0,9 g etylfenoksyacetat blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer. Blandingen blir avkjølt og residuet blir krystallisert fra isopropanol. Det erholdes således 2-(/3-fenoksyacetamidoetyl)amino-1-fenyletanol, s.p. 97-98°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at det blir anvendt en passende etylester i stedet for etyl-fenoksyacetat. Forbindelsene beksrevet i den følgende tabell blir således erholdt:

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at etyl-trifluoracetat blir anvendt i stedet for etyl-fenoksyacetat, og at produktet blir isolert som et oksalat-salt og krystallisert fra en blanding av acetonitril og etanol.

Det erholdes således 2- (/3-trif luoracetamidoetyl) amino-l-f enyletanol-oksalat, s.p. 186-187°C.

Eksempel 13

En blanding av 2,7 g 2- (N-/3-aminoetyl-N-benzylamino) - 1-fenyletanol, 30 ml toluen, 5 ml kloroform, 1,5 ml trietylamin og 1,58 g smørsyreanhydrid blir omrørt og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer og så inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i 30 ml eddiksyre og oppløsningen blir ristet med hydrogen i nærvær av 0,5 g av en 30 %'s palladium-på-trekull-katalysator ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil det har blitt absorbert .235 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert, filtratet blir inndampet til tørrhet og residuet blir omrørt med 100 ml vann. Blandingen blir gjort basisk med vandig lin natriumhydroksydoppløsning, og den vandige oppløsning blir mettet med natriumklorid. Blandingen blir ekstrahert fire ganger med 75 ml etylacetat hver gang og de samlede etylacetat-ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra etylacetat og det blir således erholdt 2-(/3-butyramidoetylamino)-1-f enyletanol, s.p. 90-91°C.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at 1,86 g isovaleriansyreanhydrid blir anvendt i stedet for 1,58 g smørsyreanhydrid. Det erholdes således 2- (/3-isovaleramidoetylamino)-1-fenyletanol, som blirkarakterisertsom dens hydrogen-oksalat-salt, s.p. 163-165°C etter krystallisering fra acetonitril.

2- (N-/3-aminoetyl-N-ben'zylamino)-1-f enyletanolen anvendt som utgangsmateriale, kan erholdes på følgende måte: En oppløsning av 6 g styrenoksyd i 50 ml n-propanol blir satt til en omrørt blanding av 12,8 g N-benzyl-N-/3-isobutyramido etylamin, 100 ml n-propanol, 4,2 g natriumbikarbonat og 10 ml vann, og blandingen blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppvarmet i 4 timer ved 90°C med en blanding av 100 ml vandig lin saltsyre og 100 ml vann. Blandingen blir avkjølt og ekstrahert med 200 ml eter, og den vandige sure fase blir gjort basisk med lin natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform hver gang. De samlede kloroform-ekstrakter blir tørret over magnesium-sulf at og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 20 ml acetonitril og satt til en oppløsning av 12,6 g oksalsyre i 100 ml acetonitril. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Det erholdes således 2- (N-/3-aminoetyl-N-benzylamino) -1-f enyletanol-bisoksalat, s.p. 175-177°C.

Den fri base blir isolert fra bisoksalat-saltet ved konvensjonell behandling med vandig base og ekstrahering inn i kloroform, og den har s.p. 142-146°C.

Eksempel 14

Trietylamin (4 g) blir satt til en omrørt oppløsning av 3,69 g a-fenoksypropionyl-klorid i 50 ml toluen, og en oppløsning av 5,4 g 2- (N-/3-aminoetyl-N-benzylamino)-1-f enyletanol i 40 ml toluen blir så tilsatt. Blandingen blir omrørt ved laboratorietemperatur i 4 timer og så ristet suksessivt med 30 ml vann, 20 ml vandig 3n natriumbikarbonat-oppløsning og 20 ml vann. Toluen-fasen blir fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk.

En blanding av 8,3 g av residuet, 40 ml eddiksyre og 0,2 g av en 30 %'s palladium-på-trekull-katalysator blir ristet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærjp.trykk inntil det har blitt absorbert 430 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av residuet i 30 ml etylacetat blir satt til en oppløsning av 2,52 oksalsyre i 20 ml etylacetat, og blandingen blir filtrert. Det faste residuum blir finfordelt med eter og så krystallisert

fra acetonitril. Det erholdes således 2-/3- (a-fenoksypropionamido) - etylamino-l-fenyletanol-oksalat, s.p. 107-108°C.

Eksempel 15

En blanding av 1,7 g 2-(N-/3-aminopropyl-N-benzylamino)-1-fenyletanol, 50,ml toluen, 1 ml trietylamin og 0,98 g fenylacetylklorid blir omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Blandingen blir så vasket suksessivt med 20 ml vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 20 ml vann, og toluenfasen blir fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av residuet i 30 ml etanol blir ristet med hydrogen i nærvær av 0,2 g av en 30 %' s palladium-på-trekull-katalysator ved laboratorietemperatur og atmosfæretrykk inntil det har blitt absorbert 190 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir finfordelt med 25 ml eter og krystallisert fra etylacetat. Det erholdes således 2-/3-fenylacetamidopropylamino-1-fenyletanol, s.p. 136-137°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 2- (N-/3-aminopropyl-N-benzylamino)-1-fenyletanol, kan erholdes på følgende måte: En blanding av 11,35 g 2-benzylamino-l-fenyletanol,. 100 ml acetonitril, 100 mg kaliumjodid og 2,32 g kloraceton blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 timer og så filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. En blanding av 6,0 g av residuet, som er 2-(N-benzyl-N-2-oksopropylamino)-1-fenyletanol, 3,0 g hydroksylamin-hydroklorid, 7,9 g kaliumkarbonat, 50 ml etanol og 10 ml vann blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert tre ganger

med 50 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetat-ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk.

28,9 ml av en 70 %'s vekt/volum oppløsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminium-hydrid i benzen blir i løpet av 20 minutter satt til en omrørt oppløsning av 7,0 g av residuet, som er 2-(N-benzyl-N-2-hydroksyiminopropylamino)-1-fenyletanol, i 100

ml toluen, og oppløsningen blir omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Blandingen blir justert til pH 2 med vandig 2n saltsyre, og toluen-fasen blir fraskilt og ekstrahert med 100 ml vandig 2n saltsyre. De samlede vandige, sure oppløsninger blir gjort basisk med vandig lin natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform hver gang. De samlede kloroform-ekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 50 ml eter og det blir tilsatt eterisk hydrogenklorid-oppløsning. Den eteriske fase blir dekantert og residuet blir krystallisert fra 15 ml av en 5:95 volum/volum blanding av metanol og acetonitril.

Det erholdes således 2- (N-/3-aminopropyl-N-benzylamino)-1-fenyl-etanol-dihydroklorid, s.p. 197-198°C. Den fri base blir utvunnet fra dihydrokloridet på konvensjonell måte før anvendelse.

Eksempel 16

Natriumborhydrid (0,38 g) blir satt til en omrørt oppløsning av 1,1 g 2-/3- (p-acetylftenoksyacetamido) etylamino-1-fenyletanol (eksémpel 12) i 30 ml metanol, og blandingen blir omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time. Blandingen blir surgjort til pH 3-4 med eddiksyre og blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 50 ml vann og oppløsningen blir gjort basisk med 20 ml av en vandig 2n natriumhydroksyd-oppløsning og så filtrert. Det faste residuum blir krystallisert fra 100 ml vann og det erholdes således 2-/3 (p-a-hydroksyetyl-fenoksyacetaraido)-etylamino-l-f enyletanol, s.p. 90-91°C.

Eksempel 17

En blanding av 1,65 g 2-/3-(p-benzyloksybenzamido) - etylamino-l-fenyletanol, 50 ml eddiksyre og 0,3 g av en 5 %'s palladium-på-trekull-katalysator blir ristet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfæretrykk inntil det har blitt absorbert 120 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av residuet i 10 ml etanol blir satt til en oppløsning av 0,7 g oksalsyre i 50 ml etylacetat, og blandingen blir filtrert. Det faste residuum blir krystallisert fra etanol og det erholdes således 2-/3- (p-hydroksybenzamido) etylamino-l-f enyletanol-oksalat, s.p. 185-186°C.

Den som utgangsmateriale anvendte 2-/3- (p-benzyloksybenzP amido)etylamino-l-fenyletanol, kan erholdes på følgende måte: En blanding av 2,7 g N-(/3-aminoetyl)-p-benzyloksy-benzamid, 1,2 g styrenoksyd og 50 ml isopropanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen blir inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet blir krystallisert fra etylacetat. Det erholdes således 2-/3-(p-benzyloksybenzamido) - etylamino-l-fenyletanol, s.p. 150-151°C.

Eksempel 18

Fenylacetylklorid [(.1,20 ml) blir satt dråpevis til

en avkjølt, omrørt oppløsning av 2- (2-amino-l-metyletyli)lamino-l-fenyletanol (1,74 g, eksempel 22 a eller b) i tetrahydrofuran

(50 ml) og blandingen blir omrørt i 10 minutter og så inndampet

til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir fordelt mellom 50 ml eter og 50 ml vandig 2n saltsyre, og det vandige, sure sjikt blir fraskilt og gjort basisk til pH 10 med kaliumkarbonat. Blandingen blir ekstrahert tre ganger med kloroform (25 ml hver gang) og de samlede ekstrakter blir vasket med mettet saltoppløsning, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av residuet i 20 ml varm etylacetat blir satt til en oppløsning av oksalsyredihydrat (1,26 g) i 15 ml varm etanol, og blandingen blir avkjølt ved -20°C i 18 timer og så filtrert. Det faste residuum, dersom dette blir dannet, blir kastet og filtratet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra etanol, og det erholdes således 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-l-fenyletanol-hydrogen-oksalat, s.p. 160-161°c.

Eksempel 19

Forbindelsen 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-1-fenyletanol har to asymmetriske sentrer, og når den erholdes ved fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 4, 10, 11 eller 18,

er det en blanding av to racemisk diastereoisomere former. Disse

former kan separeres fra hverandre på følgende måte:

En blanding av 3,8 g 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)-amino-l-fenyletanol-hydrogen-oksalat (s.p. 160-161°C, eksempel 4), 50 ml 10 %' s vandig kaliumkarbonat-oppløsning og 50 ml etylacetat blir omrørt. Etylacetat-fasen blir fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fire ganger fra 20 ml toluen hver

gang. Det blir således erholdt en spesifikk diastereoisomer (isomer A) av 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-l-fenyletanol, s.p. 100-101°C.

Moderluten fra den første toluen-krystallisering blir inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet blir krystallisert to ganger fra 20 ml av en 1:3 volum/volum blanding av etylacetat og cykloheksan. Det erholdes således en annen spesifikk diastereoisomer (isomer B) av 2-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-l-fenyletanol, s.p. 96-98°C.

Isomer A erkarakterisert veddet proton-magnetiske resonans-spektrum til det karbon-tilknyttede proton i -CHOH- gruppen, som er en triplett med 6= tilnærmet 4,5. Denne forbindelse er en racemisk blanding av enantiomeren i hvilken begge asymmetriske sentrer har (R)- konfigurasjonen, og enantiomeren i hvilken begge asymmetriske sentrer har (S)- konfigurasjonen.

Isomer B er på lignende måtekarakterisert vedspektret til det karbon-tilknyttede proton i -CHOH- gruppen, som er en kvartett med <$ = tilnærmet 4,5. Denne forbindelse er en racemisk blanding av enantiomerer hvori de to asymmetriske sentrer har motsatte absolutte konfigurasjoner, det vil si en blanding av (R), (S) og (S), (R) former.

Eksempel 20

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 blir gjentatt, bortsett fra at (IR)-2-[(IS)-2-amino-l-metyletyl]amino-l-fenyl-etanol (eksempel 22 c) blir anvendt som utgangsmateriale. Det erholdes således (lR)-2-[(IS)-l-metyl-2-fenylacetamidoetyl]-amino-1-f enyletanol-hydrogen-oksalat, s.p. 138-140°C, [ ci]^- -18,5°C.

(C=2, vandig ln saltsyre). iBet proton-magnetiske resonansespektrum viser en kvartett med = tilnærmet 4,5.

Eksempel 21

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 blir gjentatt, bortsett fra at (IR)-2-[(IR)-2-amino-l-metyletyl]amino-l-fenyletanol

(eksempel 22 d) blir anvendt som utgangsmateriale. Det erholdes således (IR)-2-[(IR)-l-metyl-2-fenylacetamidoetyl]-amino-l-fenyl-etanol-hydrogen-oksalat, s.p. 155-159°C, [ cc] D= -33,2°C. (C=2 ,

vandig ln saltsyre). Det proton-magnetiske resonans-spektrum viser en triplett med 6- tilnærmet 4,5.

Eksempel 22

Den nye forbindelse 2-(2-amino-l-metyletyl)amino-1-fenyletanol, anvendt som et mellomprodukt i eksemplene 17 og 19,

kan erholdes på forskjellige måter, som angitt i det følgende:

(a) En oppløsning av l-nitropropan-2-on (12,5 g) i etanol (100 ml) blir satt til en oppløsning av 2-amino-l-fenyl-etanol (13,7 g) i etanol (100 ml) og blandingen blir rørt ved laboratorie-temperayur i 1 time bg blir så filtrert. Filtratet blir inn-

dampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet blir opp-

løst i en 1:3 volum/volum blanding av metanol og kloroform og ført gjennom en silikagel-kromatograferingskolonne som blir eluert med mer av den samme oppløsningsmidde1-blanding. Eluatet blir inndampet til tørrhet og residuet blir krystallisert fra kloro-

form. Det erholdes således 2-(l-metyl-2-nitrovinyl)amino-l-fenyl-etanol, s.p. 124-125°C.

Den ovennevnte forbindelse (2,22 g) blir under en nitrogen-atmosfære satt til en omrørt suspensjon av en nikkelborid-katalysator (fremstilt som beskrevet i Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 2018, fra 1, 1$ g nikkelklorid og 0,19 g natriumborhydrid)

i 95 %'s volum/volum vandig etanol som ved avkjøling blir holdt ved laboratorietemperatur, og det blir så i løpet av 30 minutter porsjonsvis tilsatt natriumborhydrid (0,76 g). Katalysatoren blir fjernet ved sentrifugering og oppløsningen blir inndampet til tørr-het. Residuet blir ekstrahert to ganger med metylenklorid (75 ml hver gang) og de samlede ekstrakter blir tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 2-(2-amino-l-metyletyl)amino-l-fenyletanol.

(b) Acetaldehyd-cyanohydrin (10,65 g) blir satt til en oppløsning av 2-amino-l-fenyletanol (13,7 g) i tetrahydrofuran

(100 ml) og blandingen blir holdt ved laboratorietemperatur i

18 timer og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra toluen og det erholdes således 2- a-cyanoetylamino-1-fenyletanol, s.p. 96-98°C. En oppløsning av 4,75 g av ovennevnte forbindelse i tetrahydrofuran (40 ml) blir i løpet av 1 time under en nitrogen-atmosfære satt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,95 g) i tetrahydrofuran (30 ml) og blandingen blir omrørt i ytterligere 1 time. Vann (1 ml), vaWdig 15 %'s kaliumhydroksydoppløsning (1 ml) og vann (3 ml) blir suksessivt og forsiktig tilsatt, og blandingen blir filtrert. Det faste stoff blir vasket med tetrahydrofuran og den samlede blanding av filtrat og vaskevæske blir tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet består av 2-(2-amino-l-metyletyl)amino-l-fenyletanol.

(c) 1-hydroksybenzotriazol (7,4 g), (S)-(+)-alaninamid (5,1 g) og dicykloheksylkarbodiimid (11,3 g) blir suksessivt satt til en omrørt oppløsning av (R)-(-)-mandelsyre (7,6 g) i N,N-dimetylformamid (150 ml), og blandingen blir omrørt ved laboratorietemperatur i 17 timer. Iseddik (3 ml) blir tilsatt, blandingen blir filtrert og det faste stoff blir vasket med N,N-dimetyl-formamid. Den samlede blanding av filtrat og vaskevæske blir inndampet til tørrhet under redusert trykk ved en temperatur som ikke er høyere enn 45°C. Residuet blir oppløst i etylacetat (800

ml) og oppløsningen blir vasket fire ganger med en 1:1 volum/volum blanding av mettet saltoppløsning og mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (75 ml hver gang) og blir så tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk.

En molar oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks

i tetrahydrofuran (182 ml) blir forsiktig satt til en oppløsning av residuet (8,6 g) i tetrahydrofuran (80 ml) som blir holdt ved 5°C, og blandingen blir holdt ved laboratorietemperatur i 18 timer. Det blir forsiktig tilsatt vann dråpevis inntil overskuddet av diboran er ødelagt, og blandingen blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i vandig 2n saltsyre. (100 ml) og oppløsningen blir vasket tre ganger med eter (100 ml hver gang), gjort alkalisk med vandig natriumhydroksyd-oppløsning og mettet med natriumkaliumtar.trat. Blandingen blir ekstrahert tre ganger med en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og eter (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter blir tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk.

Residuet blir oppløst i tetrahydrofuran (40 ml) bg

den ovenfor beskrevne boran-tetrahydrofuran-reduksjon blir gjentatt ved anvendelse av 93 ml med molar-reagens. Residuet, isolert som beskrevet ovenfor, blir oppløst i vandig 6n saltsyre (60 ml) og oppløsningen blir oppvarmet ved 90°C i 10 minutter, fortynnet med vann (20 ml) og avkjølt, og blir så vasket med eter og gjort

basisk, og produktet blir ekstrahert inn i metylenklorid/eter som beskrevet ovenfor. Det erholdes således, som en blek-gul olje, (lR)-2-[(IS)-2-amino-l-metyletyl]amino-l-fenyletanol.

(d) Den ovenfor i avsnitt (c) beskrevne fremgangsmåte

blir gjentatt, bortsett fra at (R)-(-)-alaninamid blir anvendt

i stedet for (S)-(+)-alaninamid. Det erholdes på lignende måte, igjen som en blek-gul olje, (IR)-2-[(IR)-2-amino-l-metyletyl]-amino-l-fenyletanol.

Eksempel 23

En blanding av 2-/3-aminoetylamino-l-fenyletanol (1,0 gj, etyl-klorformiat (1,09 g), kaliumkarbonat (1,38 g) og etanol (40 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og inndampet til tørrhet. Residuet blir opp-løst i vandig ln saltsyre (30 ml) og oppløsningen blir vasket med etylacetat og så gjort basisk med natriumbikargonat. Blandingen blir ekstrahert tre ganger med etylacetat og de samlede ekstrakter blir tørret og inndampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og det erholdes således 2-(/3-etoksykarbonamidoetyl) amino-l-f enyletanol, s.p. 90-91°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive etanolaminderivater med den generelle formel:

hvor A betyr et alkylenradikal med 2 til 6 karbonatomer,R<1> betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl-, halogenalkyl- eller cykloalkylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et arylradikal med formelen:

2 3 12 13 hvor R , R , R og R som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et nitro-, amino-^ eller cyanoradikal eller et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy-, hydroksyalkyl-, alkanoyl-, acylamino- eller alkansulfonamidoradikal med 4 hver opp til 6 karbonatomer, R betyr et hydrogenatom eller et hydroksy^ - eller karbamoylradikal , R <5> betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opp til 6 karbonatomer, X betyr et karbonyl-eller sul fonylradikal, og Y betyr en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opp til 6 karbonatomer, eller et iminoradikal (-NH-), eller (unntatt når R betyr et hydro- . genatom) et oksygenatom; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at de følgende fire radikaler sammensettes i rekkefølge ved kjemisk syntese: (I) et 1-hydroksy-l-fenyletylradikal med formelen:

hvor R 2 , R 3 og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, og R 7betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; (II ) et iminoradikal med formelen -NR 8 -, hvor R 8 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; (HE) et radikal med formelen -A-NR - 9 hvor A har den ovenfor angitte betydning, og R 9 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; og (IV) et radikal med formelen: -X-Y-R <1-> hvor R"^ , X, og Y har de ovenfor angitte betydninger; 7 8 9 hvorefter, hvis en eller flere av R , R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den eller de beskyttende grupper; og hvorefter et racemisk etanolaminderivat kan spaltes i sine optisk aktive enantiomorfer; og hvorefter et etanolaminderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddis jonssalt derav jvied omsetning med syre.,

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

2 3 5 . hvor R , R og R har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen:

hvor A, B.^ , X og Y har de i krav 1 angitte betydninger, hvorefter et etanolaminderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

235 hvor R , R , R og- A har de i krav 1 angitte betydninger, og R <8> betyr et hydrogenatom eller et benzylradikal, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R1, X og Y har de i krav 1 angitte betydninger, og.Z1 betyr et halogenatom, et alkoksyradikal eller oksygenatomet tilhørende en anhydridgruppe.