NO140496B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer Download PDF

Info

Publication number
NO140496B
NO140496B NO742118A NO742118A NO140496B NO 140496 B NO140496 B NO 140496B NO 742118 A NO742118 A NO 742118A NO 742118 A NO742118 A NO 742118A NO 140496 B NO140496 B NO 140496B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
given above
meanings given
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO742118A
Other languages
English (en)
Other versions
NO140496C (no
NO742118L (no
Inventor
L H Smith
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB5751773A external-priority patent/GB1457876A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO742118L publication Critical patent/NO742118L/no
Publication of NO140496B publication Critical patent/NO140496B/no
Publication of NO140496C publication Critical patent/NO140496C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye alkanolaminderivater som er i besittelse av jS-adrenergisk blokkerende aktivitet. Oppfinnelsen er en modi-fikasjon av den oppfinnelse som er angitt i norsk patent nr. 138335.
I henhold til oppfinnelsen blir det fremstilt et nytt alkanolaminderivat med formelen:
hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 6 karbonatomer,
R<1> betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et arylradikal med følgende formel:
2 3 12 13
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro-eller cyanoradikal, et alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et fenylalkoksyradikal med opptil 12 karbonatomer,
R 4 betvr et radikal med formelen
hvor Q betyr en direkte binding eller et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer, Q betyr et alkylenradikal med opptil 6 karbon-15
atomer, R betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med
16
opptil 6 karbonatomer, R betyr et hydrogenatom eller et alkyl-eller hydroksyalkylradikal med opptil 6 karbonatomer,
X betyr et karbonyl (-C0-)- eller sulfonyl (-S02~)-radikal og
Y betyr en direkte binding, et alkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opptil 6 karbonatomer, et imino (-NH-)-radikal, eller et syreaddisjonssalt derav.
Det kan sees at alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet i
-CHOH-gruppen i alkanolaminsidekjeden, og de kan derfor foreligge i racemisk og optisk aktive former. Det skal forstås at nær-værende oppfinnelse gjelder fremstilling av den racemiske form av alkanolaminderivatene og enhver optisk aktiv form som har B-adrenergisk blokkerende aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan en racemisk forbindelse kan oppløses i optisk aktive
former, og hvordan den (3-adrenergiske blokkerende aktivitet kan bestemmes. Det skal videre forstås at den 3-adrenergiske blokkerende aktivitet vanligvis dominerer i den optisk aktive form som har "S"-absolutt konfigurasjon av nevnte -CHOH-gruppe.
Et egnet alkylenradikal A er for eksempel et etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, heksametylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal. A er fortrinnsvis et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal
R"*" er passende når den betyr et alkyl-, alkenyl-
eller cykloalkylradikal, f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, n-pentyl-, allyl-, cyklopropyl-, cyklopentyl- eller, cykloheksylradikal.
2 3 12 13
R , R , R eller R er, når de betyr et halogenatom, passende f,.eks. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
2 3 12 13
R , R , R eller R er, nar de betyr et alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal, passende f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, cyklopropyl-, cyklopentyl-, allyl-, metoksy-, isopropoksy-, metyltio-, allyloksy-, formyl- eller acetylradikal.
2 3 12 13
R , R , R eller R er passende, når de betyr et fenylalkoksyradikal, f.eks. et benzyloksyradikal.
Q eller Q er passende, når de betyr et alkylenradikal, f.eks. et metylen-, etylen-, trimetylen-, etyliden- eller 1- metyletylenradikal.,
R er passende, når den betyr et alkylradikal, f.eks. et metylradikal.
R"^ er f„eks. passende et hydrogenatom eller et 2- hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, 2-hydroksy-l-metyletyl-, 2-hydroksy-l,1-dimetyletyl-, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- eller n-heksylradikal
En spesiell betydning for R 4 er f.eks. et acetamido-, karbamoylmetyl-, 3-n-butylureido-, N-metylkarbamoylmetoksy- eller N-3-hydroksyetylkarbamoylmetoksy-radikal. Substituenten R 4 er fortrinnsvis i orto-stilling i benzenringen.
Y er passende, når den betyr et alkylen- eller alkylenoksyradikal, f.eks. et metylen-, etylen-, metylenoksy-, etylenoksy-, trimetylenoksy-, 1-metyletylidenoksy- eller 1-metylpropylidenoksy-radikal..
Et passende syreaddisjonssalt av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen erholdes for eksempel fra en uor-ganisk syre, som for eksempel gir et hydroklorid, hydrobromid,
fosfat eller sulfat, eller erholdes fra en organisk syre, som for eksempel gir et oksalat, laktat, tartrat, acetat, salicylat,
citrat, benzoat, /3-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat), eller erholdes fra en sur syntetisk harpiks, for eksempel en sulfonert polystyrenharpiks.
Et foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylen-radikal, betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opp til 6 karbonatomer eller et usubstituert fenylradikal, Y betyr en direkte binding eller et metylen- eller iminoradikal, X betyr et karbonyl-2 3 4
eller sulfonylradikal, R og R betyr begge hydrogenatomer og R
betyr et radikal med formelen:
R-NHCOCH20-
hvor R betyr et alkyl- eller hydroksyalkylradikal med hver opp til 6 karbonatomer, hvilket radikal R inngår i orto-stilling i benzenringen; eller et syreaddisjonssalt derav.
Spesielle etanolaminderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er de som er beskrevet i eksemplene. Av disse er de foretrukne forbindelsene på grunn av deres høye kardioselektive /3-adrenergisk blokkerende aktivitet (som heretter definert) : l-o- (N-/3-hydroksyetylkarbamoylmetoksy) f enoksy-3-/3-f enyl-acetamidoetylamino-2-propanol, l-o- (N-metylkarbamoylmetoksy) f enoksy-3-/?-acetamidoetylamino-2-propanol, 1- o- (N-metylkarbamoylmetoksy) f enoksy-3-/3-isobutyramidoetylamino-2- propanol, og
l-o- (N-metylkarbamoylmetoksy) f enoksy-3-/3- (3-n-butylureido) etyl-amino-2-propanol,
og syreaddisjonssalter derav.
Alkanolaminderivatene fremstilles ved å sammensette
i rekkefølge de følgende seks radikaler ved kjemisk syntese:
(I) et radikal med formelen R 4 -, hvor R <4>har den ovenfor
angitte betydning;
(II) et arylenoksyradikal med formelen: hvor R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger; (III) et oksygenert tre-karbon-radikal med formelen: hvor R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; (IV) et iminoradikal med formelen -NR6-, hvor R betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe;
(V) et radikal med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning og R 7 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe; og
(VI) et radikal med formelen:
hvor R^, X og Y har de ovenfor angitte betydninger; hvoretter,
5 6 7
hvis en eller flere av R , R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den eller de beskyttende grupper.
De forskjellige trinnene i sammensetningen utføres i henhold til oppfinnelsen således:
(a) En forbindelse med formelen:
2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Z<3> betyr gruppen eller gruppen hvor R 5 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z <1>betyr et utskiftbart radikal, eller, når R^ betyr hydrogen, en blanding åv slike forbindelser med formel II hvor Z 3har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen:
hvor A, R"^, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R^ og R 7, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en beskyttende gruppe.
Z"*" er f. eks. passende et halogena tom så som et klor-eller bromatom, eller et sulfonylradikal, som f.eks. et alkan-sulfonyloksyradikal med opp til 6 karbonatomer eller et aren-sulfonyloksyradikal med opp til 10 karbonatomer, f.eks. et metan-sulfonyloksy-, benzensulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksy-radikal .
(b) En fenol med formelen:
2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: 16 7 3 hvor A, R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, nar R 5betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel V hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan utføres -i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd, eller en organisk base, som f„eks„ piperidin. Alternativt kan et alkalimetallderivat av fenolen (IV), f.eks. natrium- eller kalium-derivatet, anvendes som utgangsmateriale. Omsetningen kan utføres i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynnings-eller oppløsningsmidlet. (c) En forbindelse med formelen hvor R<2>, R<3>, R^ , R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes enten med en forbindelse med formelen:
hvor A, R1, R^, X, Y og Z"*" har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f„eks. natrium- eller kaliumkarbonat, i et fortynnings-eller oppløsningsmiddel, f.eks„ etanol eller isopropanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet for fortynnings- eller oppiøsningsmidiet.
(d) En forbindelse med formelen
hvor R<2>, R<3>, r'*, R"*, R^, R^ og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R^, X, Y og Z^" har de ovenfor angitte betydninger, eller når X betyr et karbonylradikal og Y betyr et iminoradikal, med et isocyanat med formelen: hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning. (e) En forbindelse med formelen: hvor A, Q, R , R , R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R"^, R"^ og har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R^ betyr hydrogen,
16 16
med et isocyanat med formelen R NCO, hvor R har den ovenfor angitte betydning.
(f) En forbindelse med formelen:
hvor A, Q, R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>, R<15>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen Ri6-X-Z5, hvor R<i6> og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et utskiftbart radikal.
5 6 7
En forbindelse hvor en eller flere av R , R og R betyr en beskyttende gruppe, kan fremstilles ved reaksjonsseriene beskrevet under a), b), c), d), e) eller f) ovenfor. Alternativt kan en passende beskyttende gruppe innføres på konvensjonell måte i
et mellomprodukt ved ethvert trinn som er før det siste trinn.
R"* er passende, når den betyr en beskyttende gruppe, for eksempel et hydrogenolyserbart radikal, for eksempel et a—arylalkyl-, a-arylalkoksy-karbonyl- eller a-arylalkoksymetylradikal så som et benzyl-, benzyloksykarbonyl- eller benzyloksymetylradikal, eller et acylradikal, for eksempel et alkanoylradikal med opp til 20 karbonatomer så som et acetyl-, t-butoksykarbonyl- eller 2 2,2-trikloretoksykarbonyl-radikal, eller et aroylradikal med opp til 10 karbonatomer, for eksempel et benzoylradikal, eller et a-alkoksy-alkylradikal (det vil si et radikal som med det oksygenerte tre-karbon-radikal danner et acetalradikal), for eksempel et tetra-hydropyranylradikal, eller et tertiært alkylradikal, for eksempel et t-butylradikal.
R er passende, når den betyr en beskyttende gruppe,
for eksempel et hydrogenolyserbart eller tertiært alkylradikal som angitt for R , eller et relativt lett hydrolyserbart acylradikal, for eksempel et 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal. Det skal forståo es at nåo r R 6 betyr et acylradikal, må dette radikal kunne fjernes under forhold som ikke vil ødelegge amid-bindingen -NR 7-X eller amid-bindingen som
4
er tilstede i substituenten R .
Alternativt kan R og R<6> forenes slik at en beskyttelsesgruppe tjener til å beskytte både oksygen- og nitrogenatomene.
En slik beskyttelsesgruppe kan for eksempel være et radikal med
8 8
formelen -CHR -, hvor R betyr hydrogen, et alkylradikal med opp til 4 karbonatomer eller et arylradikal med opp til 10 karbonatomer, slik at det sammen med de tilstøtende oksygen- og nitrogen-atomer og to karbonatomer i tre-karbon-radikalet danner en oksazolidinkj erne.
R 7 er passende, nåor den betyr en beskyttende gruppe, for eksempel en hydrogenolyserbar eller tertiær alkylgruppe som angitt for R5 eller R<6>.
De hydrogenolyserbare beskyttelsesgruppene R 5 , R 6 eller R 7 kan fjernes, for eksempel ved katalytisk hydrogenolyse, så o som ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator,
i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan akselereres eller fullføres ved nærvær av en sur katalysator, for eksempel saltsyre eller oksalsyre.
Acylbeskyttelsesgruppen R<5> eller R<6> kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetallhydroksyd, i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel vann, metanol, etanol eller en blanding av dem. Det skal forståes at de hydrolytiske betingelsene skal være til-strekkelig milde til å unngå hydrolyse av amid-bindingen -NR -X eller amid-bindingen som er til stede i substituenten R^.
Den a-alkoksyalkylbeskyttende gruppe R5 eller beskyt-
8 5 6
telsesgruppen -R CH- dannet av R og R sammen, kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en syre, for eksempel en mineralsyre, så som for .eksempel vandig saltsyre, og hydrolysen kan utføres ved temperaturer opp til 100°C.
Den tertiære alkylbeskyttelsesgruppe R 5 , R 6 eller R 7, eller acylbeskyttelsesgruppen R 5 eller R 6 kan, når den betyr et tertiært alkoksykarbonylradikal, for eksempel et t-butoksykarbonylradikal, fjernes ved behandling med en syre, for eksempel klorhydrogen, under vannfrie betingelser, for eksempel i eter-oppløsning.
2 3 12
En forbindelse hvor en eller flere av R , R , R og R 13 betyr et a-fenylalkoksyradikal, f.eks. et benzyloksyradikal, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor en eller flere
2 3 12 13
av R , R , R og R betyr et hydroksyradikal, ved hydrolyse. Tilsvarende kan forbindelser hvor en eller flere av de nevnte grupper er et nitroradikal, omdannes til tilsvarende forbindelser hvor de nevnte grupper betyr et aminoradikal, ved reduksjon.
Optisk aktive enantiomorfer av alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan erholdes ved spalting ved vanlige midler av de tilsvarende racemiske alkanolaminderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Den nevnte spalting kan utføres ved å omsette det racemiske alkanolaminderivat med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter som således erholdes fra et fortynnings- eller oppløsnings-middel, for eksempel etanol, hvoretter det optisk aktive alkanolaminderivat frigjøres fra saltet ved behandling med en base. En egnet optisk aktiv syre er eksempelvis (+)- eller (-)-0,0-di-p-toluoylvinsyre eller (-)-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre.
Spaltningsfremgangsmåten kan lettes ved å behandle det delvis spaltede alkanolaminderivat i fri baseform som er erholdt etter en enkelt fraksjonert krystallisasjon av den diastereoisomere blanding av salter, med et solubiliseringsmiddel, for eksempel et primært amin så som allylamin, i et relativt ikke-polart fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel petrol-eter.
Alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen i
fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på vanlig måte.
Som angitt ovenfor har alkanolaminderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller syreaddisjonssaltene derav /3-adrenergisk blokkerende aktivitet og enn videre er denne aktivitet kardio-selektiv. Denne aktivitet kan bestemmes ved reversering av isoprenalin-indusert tachykardi hos rotter eller katter, en standardtest for bestemmelse av /3-adrenergisk blokkerende aktivitet, og ved relativ frihet fra antagonisme mot isoprenalin-indusert vasodilatasjon hos katter eller mot den lindring som frem-bringes av isoprenalin ved histamin-indusert bronkospasme hos marsvin. Forbindelser som oppviser denne kardioselektive virkning viser en større grad av spesifisitet ved blokkering av de kardiale /3-reseptorene enn /3-reseptorene i de perifere blodkar og bronkiale muskler. Således kan det velges en dose av en slik forbindelse ved hvilken forbindelsen blokkerer de kardiale inotropiske og kronotropiske virkninger av et katecholamin, så som isoprenalin, men som ikke blokkerer avslapningen av tracheale myke muskler frembrakt av isoprenalin eller den perifere vasodilatoriske virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser med fordel anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodialtor, for eksempel isoprenalin, orci-prenalin, adrenalin eller efedrin, ved behandling av astma eller andre sperrende luftveissykdommer, forsåvidt som den kardioselektive forbindelse vesentlig vil stanse den uønskede stimu-lerende effekt av bronkodialtorene på hjertet, men ikke vil hindre den ønskede terapeutiske virkning hos bronkodilatoren. Et foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er tre til ti ganger mer aktivt som kardioselektivt /3-adrenergisk blokkerende middel enn practolol. Ved doser av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen som gir effektiv /3-adrenergisk blokade hos rotter eller katter, er ingen toksisitet merkbar.
Biologiske resultater
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding av 2,07 g 2,3-epoksy-l-(4-acetamidofenoksy)-propan, 30 ml vann, 1,68 g natriumhydrogen-karbonat og 4,0 g /3-benzamidoetylaminhydroklorid blir oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Blandingen blir avkjølt og den vandige fase fjernes ved dekantering. Residuet blir krystallisert fra acetonitril og det erholdes således 1-(4-acetamidofenoksy)-3-Ø-benzamidoetylamino-2-propanol, sm.p. 154-156°C.
Eksempel 2
En blanding av 2,65 g 2,3-epoksy-l-(3-n-butylureido)-fenoksypropan, 50 ml n-propanol og 1,3 g /3-isobutyramidoetylamin blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, blir avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra acetonitril og det erholdes således l-p-(3-n-butylureido) fenoksy-3-0-isobutyramidoetylamino-2-propanol, sm.p. 166-168°C.
Eksempel 3
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 blir gjen-tatt, bortsett fra at passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og passende /8-amidoetylamin blir anvendt som utgangsmaterialer. På denne måten erholdes de forbindelser som er beskrevet i følgende tabell:
Eksempel 4
En blanding av 2,67 g 2 , 3-epoksy-l-o- (/3-hydroksyetyl-karbamoylmetoksy)fenoksypropan, 40 ml n-propanol, 1,92 g 2-amino-1-fenylacetamidopropan blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 10 ml etanol og oppløsningen blir satt til en oppløsning av 1,16 g fumarsyre i 10 ml etanol. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Det erholdes således l-o-(/3-hydroksyetylkarbamoylmetoksy) f enoksy-3-(1-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol-hemifumarat-hemi-hydrat, sm.p. 151-153°C.
Eksempel 5
En oppløsning av 0,51 g eddiksyreanhydrid i 10 ml
kloroform blir i løpet av 10 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,93 g 1-o-aminofenoksy-3-(N-benzyl-N-j3-isobutyramido-etylamino)-2-propanol og 0,51 g trietylamin i 50 ml kloroform som blir holdt ved laboratorietemperatur, og blandingen blir rørt i ytterligere 30 minutter og så ristet suksessivt med 50 ml vandig N-natriumhydroksyd-oppløsning og 50 ml vann. Kloroform-oppløs-
ningen blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 50 ml etanol inneholdende 1 ml vandig lin saltsyre, 200 mg av en 30%'s palladium-på-trekull-katalysator blir tilsatt, og blandingen blir ristet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfæretrykk inntil det har blitt absorbert 130 ml hydrogen. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir oppløst i 20 ml vann og oppløsningen blir nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert tre ganger med 20 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter blir tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet blir oppløst i 10 ml etylacetat, og oppløsningen blir satt
til en oppløsning av 0,6 g oksalsyre i 50 ml etylacetat. Blan-
dingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra 25 ml etanol. Det erholdes således 1-o-acetamidofenoksy-3-/3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-oksalat, sm.p. 199-200°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 1-o-aminofenoksy-3-(N-benzyl-N-/3-isobutyramidoetylamino) -2-propanol kan erholdes på følgende måte:
En blanding av 19,5 g 2,3-epoksy-l-o-nitrofenoksypropan,
25,6 g N-benzyl-/3-isobutyramidoetylamin-hydroklorid, 4,0 g natriumhydroksyd, 20 ml vann og 200 ml n-propanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det blir tilsatt 200 ml vann og blandingen blir ekstrahert suksessivt med 200 ml, 100 ml og 100 ml dietyleter.
De samlede eter-ekstrakter blir tørret og inndampet til tørrhet,
og det oljeaktige residuum, som består av 1-o-nitrofenoksy-3-(N-benzyl-N-jS-isobutyramidoetylamino)-2-propanol, blir anvendt uten ytterligere rensing.
Raney-nikkel (1 g) blir satt til en oppløsning av 4,15 g av ovennevnte forbindelse i 50 ml etanol som blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling, og i løpet av 20 minutter blir det tilsatt en oppløsning av 1,5 g hydrazinhydrat i 10 ml etanol. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time og blir så avkjølt og filtrert, og filtratet blir inndampet til tørr-het under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra 30 ml av en 2:1 volum/volum blanding av etylacetat og cykloheksan, og det erholdes således 1-o-aminof enoksy-3-(N-benzyl-N-/3-isobutyramido-etylamino)-2-propanol, sm.p. 94-96°C.
Eksempel 6
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 blir gjen-tatt, bortsett fra at 0,36 g etylisocyanat blir anvendt i stedet for 0,51 g eddiksyreanhydrid og at trietylaminet blir utelatt.
Det erholdes således l-o- (3-etylureido) f enoksy-3-/S-isobutyramido-etylamino-2-propanol, sm.p. 162-164°C.
Eksempel 7.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett fra at det passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og det passende p-admidoetylamin anvendes som utgangsmateriale. Man får således forbindelser med formelen ifølge eksempel 3/ som er beskrevet i den følgende tabell:
og også forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 8.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 gjentas, bortsett
fra at R-(-)-2,3-epoksy-l-(2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)propan (s.p. 74-75°C; [a]21 -18,5°, c=2,5 i metanol* fremstilt fra 2-N-metylkarbamoylmetoksyfenol ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Journal of Midicinal Chemistry, 197 3, 16, 168-169) og p-fenylacetamidoetylamin anvendes som utgangsmåerialer. Man får således R-(+)-1-(2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-3-p-fenylaceta-midoetylamino-2-propanol, sm.p. 140-142°C. efter krystallisasjonen fra acetonitril; [a]21 + 12° (c, 1% hydroklorid i etanol).
Eksempel 9.
En blanding av 2,3 g 1-(2-karbamoylfenoksy)-3-klor-2-propanol, 1,9 g 2-amino-l-fenylacetamidopropan, 40 ml n-propanol,
0,84 g natriumbikarbonat og 5 ml vann oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 18 timer og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ekstraheres to ganger, hver gang med en blanding av 25 ml vandig 2N-saltsyre og 25 ml etylacetat, og de vandige, sure faser fraskilles, kombineres, gjøres basiske med vandig 11N natriumhydroksyd-oppløsning og ekstraheres tre ganger med 25 ml etylacetat hver
gang. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på en silikagel-kolonne (Merck 7734) under anvendelse av en blanding av 3 volumdeler metanol og 7 volumdeler kloroform som utviklingsmiddel, og den fraksjon som har en R^, verdi på 0,3
ved undersøkelse ved tynnsjiktkromatografi.på silikagelplater under anvendelse av det samme oppløsningsmiddelsystem, oppsamles og inndampes til tørrhet. Man får således som residium 1-(2-karbamoyl-fenoksy)-3(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol, hvis struktur bekreftes ved protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra
at det passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropan og det passende amido-alkylamin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 10.
En blanding av 2,92 g 3-klor-l-(2-nitro-4-propionamido-fenoksy)-2-propanol, 1,1 g p-isobutyramidoetylamin og 60 ml n-propanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 56 timer og inndampes der-etter til tørrhet under redusert trykk. 20 ml vandig 2N-saltsyre tilsettes, og blandingen ekstraheres med 20 ml eter. Den vandige, sure fase gjøres basisk med vandig llN-natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres tre ganger med 20 ml. etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra acetonitril. Man får således 1-(2-nitro-4-propionamidofenoksy)-3-p-isobutyramidoetylamino-2-propanol, sm.p. 140-145°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra
at den passende 3-klor-l-fenoksy-2-propanol og det passende p-ami-doetylamin anvendes som utgangsmaterialer. Man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell r
Eksempel 11.
En blanding av 2,29 g 1-(2-karbamoylfenoksy)-3-klor-2-propanol, 2,19 g N-benzyl-N-p-isobutyramidoetylamin, 0,84 g natriumbikarbonat, 5 ml vann og 40 ml isopropanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 18 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet omrøres med en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml vann, og etylacetatfasen fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 100 ml etanol, 0,7 g av en 30% palladium-på-trekull katalysator tilsettes, og blandingen rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 210 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet utgnies en gang med 50 ml eter og derefter fire ganger med 100 ml etylacetat hver gang. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra acetonitril. Man får således l-(2-karbamoylfenoksy)-3-p-isobutyramidoetylamino-2-propanol, sm.p. 140-142°C.
Eksempel 12:
Metansulfonylklorid (1,265 g.) settes til en omrørt oppløsning av 3,86 g 1-(2-aminofenoksy)-3-(N-benzyl-N-p-isobutyra-midoetylamino) -2-propanol i 20 ml p/ridin, og blandingen omrøres i 1 1/2 time ved laboratorietemperatur og fortynnes derefter med 200 ml vann. Den vandige fase fjernes ved dekantering, og den resulterende gummi vaskes med vann og oppløses i en blanding av 20 ml vandig N eddiksyre og 30 ml vann. Oppløsningen ekstraheres tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang, og de samlede ekstrakter vaskes to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-
ning og en gang med 20 ml vann, tørres med vannfritt magnesium-
sulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 40 ml etanol, 200 mg av en 30% palladium-på-trekull-katalysator tilsettes, og blandingen rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 140 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 20 ml etylacetat,og oppløsningen settes til en oppløsning av 1,26 g oksalsyre i 50 ml etylacetat. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra 40 ml etanol. Man får således 1-(2-metansulfonamido-fenoksy)-3-p-isobutyramidoetylamino-2-propanol hydrogenoksalat,
sm.p. 169-171°C. (med spaltning).
Eksempel 13.
En blanding av 1,5 g 1-(2-N-metylkarbamoylmetoksy)-fenoksy-3-(p-aminoetylamino)-2-propanol og 1,12 g etyl-3,4-dimetok-syfenylacetat oppvarmes ved 90 C i 18 timer. 80 ml vann og 20 ml vandig 2N-saltsyre tilsettes derefter, og blandingen ekstraheres tre ganger med 25 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra acetonitril. Man får således 3-p-(3,4-dimetoksyfenylacetamido)etylamino-1-(2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2-propanol, sm.p. 131-133°C.
Den som utgangsmateriale anvendte l-(2-N-metylkarbamoyl-metoksyfenoksy)-3-(p-aminoetylamino)-2-propanol kan fremstilles som
følger:
En blanding av 1, 2-ep6ksy-3-(2-N-metylkarbamoylmetoksy-fenoksy)-2-propanol og 60 ml etylendiamin omrøres ved laboratorietemperatur i 18 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 150 ml vann, og oppløsningen ekstraheres to ganger med 50 ml kloroform hver gang. Den vandige fase fraskilles og inndampes til tørrhet under redusert trykk.
Residuet består av 1-(2-N-metylkarbamoylmetoksfenoksy)-3-p-amino-etylamino-2-propanol, som anvendes uten ytterligere rensning.
Eksempel 14.
En blanding av 1,37 g salicylamid, 30 ml isopropanol,
1,6 g natriumhydroksyd, 5 ml vann og 3,125 g l-(p-isobutyramidoetyl-amino)-3-klor-2-propanol-oksalat oppvarmes under tilbakeløpskjøling 1 18 timer. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i metanol, og oppløsningen kromatograferes på silikagel-kromatografiplater (Merck 60F254' 2 mm tykke) under anvendelse av en blanding af toluen/etylacetat/ etanol/vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning med egenvekt 0,88, i forholdet 60:20:35:10 basert på volumdeler, som utviklingsmiddel. Båndet med en R^, verdi på 0,5 fjernes og ekstraheres med metanol. Metanolekstrakten inndampes til tørrhet under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra acetonitril. Man får således l-(2-karbamoylfenoksy) -3-(f3-isobutyramidoetylamino) -2-propanol, sm.p. 13?-140°C.
Eksempel 15.
En blanding av 1,0 g l-benzylamino-3-(2-Jcarbamoyl-f enoksy)
-2-propanol (fremstilt på vanlig måte fra salicylamid, epiklorhy-drin og benzylamin) og 0,33 g p-(3-fenylureido)etylklorid oppvar-
mes ved 170°C i 5 minutter og avkjøles derefter og omrøres med en blanding av 50 ml vann og 50 ml etylacetat, Etylacetatfasen fraskilles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. En blanding av 0,63 g av residuet,
som består av l-[N-benzyl-N-(3-fenylureido)etylamino]-3-(2-karba-moylfenoksy)-2-propanol, 30 ml etanol, 5 ml vann og 0,1 g av en 30% palladium-på-trekull katalysator rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 110 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel
(Merck 6OF254) kromatografiplater under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av metanol og dioksan som utviklingsmiddel,
og båndet med en Rp verdi på 0,3 fjernes og ekstraheres med metanol. Metanolekstrakten inndampes til tørrhet, og residuet omrøres med
en blanding av 10 ml. metanol og 100 ml eter. Blandingen filtreres,
og det faste residuum krystalliseres fra etanol. Man får således 1-(2-karbamoylfenoksy)-3-[(3-fenylureido)etylamino]-2-propanol,
sm.p. 150-152°C.
Eksempel 16.
En blanding av 1,0 g 3-p-(4-benzyloksyfenylacetamido) etylamino-3-(2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2-propanol (eksempel 7), 25 ml etanol og 0,1 g av en 30% palladium-på-trekull katalysator rystes med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk inntil 130 ml hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 20 ml metanol, og oppløsningen tilsettes til
en varm oppløsning av 0,3 g fumarsyre i en blanding av 50 ml etylacetat og 5 ml etanol. Blandingen filtreres, og det faste residuum krystalliseres fra metanol. Man får således 3-p-(4-hydroksyfenyl-acetamido)-etylamino-3-(2-N-metylkarbamoylmetoksyfenoksy)-2-propanol-hemifumarat, sm.p. 168-170°C.
Eksempel 17.
En blanding av 0,45 g 1-(2-N-metylkarbamoylmetoksy-fenok-sy) -3-p-(2-nitrofenylacetamido)etylamino-2-propanol (eksempel 7),
0,05 g av en 30% palladium-på-trekull katalysator og 30 ml etanol rystes i en atmosfære av hydrogen ved atmosfærisk trykk og ved laborietemperatur inntil 86 ml. hydrogen er absorbert. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk,
og residuet krystalliseres fra etylacetat. Man får således 3-p-(2-aminofenylacetamido)etylamino-1-(2-N-metylkarbamoylmetoksy-fenoksy)-2-propanol, sm.p. 133-135°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ifølge patent nr. 138335
    for fremstilling av ytterligere alkanolaminderivater med 3-adrenerg blokkerende virkning med den generelle formel:
    hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 6 karbonatomer, R^" betyr et hydrogenatom eller et alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et arylradikal med følgende formel:
    R 2 , R 3 , R -12 og R 13, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro-eller cyanoradikal, et alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal med hver opptil 6 karbonatomer, eller et fenylalkoksyradikal med opptil 12 karbonatomer ,
    R 4 betyr et radikal med formelen
    hvor Q betyr en direkte binding eller et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer, Q betyr et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer, R<15> betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer, R"*"6 betyr et hydrogenatom eller et alkyl-eller hydroksyalkylradikal med opptil 6 karbonatomer,
    X betyr et karbonyl (-C0-)- eller sulfonyl (-S02-)-radikal og Y betyr en direkte binding, et alkylen- eller alkylenoksyradikal med hver opptil 6 karbonatomer, et imino (-NH-)-radikal,
    eller et syreaddisjonssalt derav,
    karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen: 2 3 4
    hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og
    , 0 OR<5>3 </> Il Z betyr gruppen -CH - CH_ eller qruppen -CH.CH-Z ,
    hvor R 5 betyr hydrogen eller en beskyttende gruppe, og Z 1betyr et utskiftbart radikal, eller, når R^ betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel II hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med formelen: 1 6 hvor A, R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R og R 7, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en beskyttende gruppe; eller (b) en fenol med formelen:
    hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen: 16 7 3
    hvor A, R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R^ betyr hydrogen, en blanding av slike forbindelser med formel V hvor Z 3 har begge de ovenfor angitte betydninger, eller (c) en forbindelse med formelen
    hvor R<2>, R<3>, R<4>, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes enten med en forbindelse med formelen:
    hvor A, R 1, R 7 , X, Y og Z 1 har de ovenfor angitte betydninger, eller (d) en forbindelse med formelen
    hvor R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R^, R<7> og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
    hvor R"<*>", X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller når X betyr et karbonylradikal og Y betyr et iminoradikal, med et isocyanat med formelen:
    hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning; eller (e) en forbindelse med formelen: 2 3 5 6 7 hvor A,Q,R,R,R,R,R,R,X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
    hvor R^, R og har de ovenfor angitte betydninger, eller, når R"*"^ betyr hydrogen, 16 16 med et isocyanat med formelen R NCO, hvor R har den ovenfor angitte betydning; eller (f) en forbindelse med formelen:
    hvor A, Q, R1, R<2>, R<3>, R5, R6, R<7>, R<15>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen R^-X-Z^, hvor R'*'*' og X har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et utskiftbart radikal.
    hvorefter, hvis én eller flere av R^, R^ og R7 betyr en beskyttende gruppe, fjernes den (de) beskyttende gruppe(r); og eventuelt: (i) et alkanolaminderivat hvor en eller flere av R 2 , R 3, 12 13
    R og R betyr et a-fenylalkoksy- eller nitroradikal kan ved henholdsvis hydrogenolyse eller reduksjon omdannes til den til-2 3 4 12 13 svarende forbindelse hvor en eller flere av R , R , R , R og R betyr henholdsvis et hydroksy- eller aminoradikal; og/eller (ii) et racemisk alkanolaminderivat kan spaltes i sine optisk aktive enantiomorfer; og/eller (iii) et alkanolaminderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
NO742118A 1973-12-12 1974-06-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer NO140496C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5751773A GB1457876A (en) 1972-12-15 1973-12-12 Alkanolamine derivatives device for use in

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO742118L NO742118L (no) 1975-07-07
NO140496B true NO140496B (no) 1979-06-05
NO140496C NO140496C (no) 1979-09-12

Family

ID=10479378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742118A NO140496C (no) 1973-12-12 1974-06-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3959369A (no)
JP (1) JPS5089334A (no)
BE (1) BE823238R (no)
CA (1) CA1034591A (no)
DD (1) DD119416A6 (no)
DK (1) DK311174A (no)
ES (1) ES432848A2 (no)
FI (1) FI65987C (no)
IE (1) IE40267B1 (no)
IL (1) IL46183A (no)
MW (1) MW4874A1 (no)
NO (1) NO140496C (no)
YU (1) YU329974A (no)
ZA (1) ZA747665B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038313A (en) * 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
GB1509527A (en) * 1974-06-05 1978-05-04 Ici Ltd 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4041075A (en) * 1973-12-12 1977-08-09 Imperial Chemical Industries Limited Phenoxy-alkanolamine derivatives
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
US4141987A (en) * 1974-06-05 1979-02-27 Imperial Chemical Industries Limited 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives
US4145363A (en) * 1975-02-05 1979-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4162331A (en) * 1975-06-17 1979-07-24 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives
GB1540463A (en) * 1976-10-07 1979-02-14 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US4219561A (en) * 1977-09-22 1980-08-26 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
US4163053A (en) * 1977-12-27 1979-07-31 Schering Corporation Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides
US5238962A (en) * 1983-03-03 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Benzamide derivatives
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
GB8607312D0 (en) * 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT323132B (de) * 1935-11-15 1975-06-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis-(3-subst.phenoxy-2-hydroxy-1-propyl)-alpha,omega-diaminoalkanen sowie deren saureadditionssalzen
ZA6808345B (en) * 1967-12-22 May & Baker Ltd Benzene derivatives
GB1269775A (en) * 1968-07-18 1972-04-06 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3845123A (en) * 1969-12-17 1974-10-29 Pfizer Phenoxypropanolamine therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE40267B1 (en) 1979-04-25
NO140496C (no) 1979-09-12
DK311174A (no) 1975-08-11
US3959369A (en) 1976-05-25
AU7620574A (en) 1976-06-10
YU329974A (en) 1982-02-28
ES432848A2 (es) 1977-07-01
CA1034591A (en) 1978-07-11
IE40267L (en) 1975-06-12
BE823238R (fr) 1975-06-11
JPS5089334A (no) 1975-07-17
FI65987B (fi) 1984-04-30
FI176474A (no) 1975-06-13
MW4874A1 (en) 1976-07-14
FI65987C (fi) 1984-08-10
NO742118L (no) 1975-07-07
ZA747665B (en) 1976-01-28
DD119416A6 (no) 1976-04-20
IL46183A (en) 1978-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO138335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer
US7763657B2 (en) Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
NO140496B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer
FI62529B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etnolaminderivat
DD150456A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
DK157680B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
CA1043349A (en) Therapeutic 1-hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives
JPH0579057B2 (no)
AU2005303492A1 (en) Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxy acetamide compounds
JP2601008B2 (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
US4041075A (en) Phenoxy-alkanolamine derivatives
DK143128B (da) Analogifremgan&amp;smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
US4083992A (en) Alkanolamine derivatives
Perez et al. Synthesis and serotonergic activity of arylpiperazide derivatives of serotonin: Potent agonists for 5-HT1D receptors
WO2006098554A1 (en) Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
US4034112A (en) Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity
US4350685A (en) Antiallergic imidodisulfamides
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
JPWO2004106290A1 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2004514708A (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
US4117157A (en) Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity
NO141608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
JPH1171331A (ja) アミノシクロアルキルメタノール化合物
JPS60146852A (ja) プロパノ−ルアミン誘導体
EP1501793A1 (en) Tamsulosin derivative