NO141608B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO141608B
NO141608B NO751941A NO751941A NO141608B NO 141608 B NO141608 B NO 141608B NO 751941 A NO751941 A NO 751941A NO 751941 A NO751941 A NO 751941A NO 141608 B NO141608 B NO 141608B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
propanol
hydrogen
Prior art date
Application number
NO751941A
Other languages
English (en)
Other versions
NO751941L (no
NO141608C (no
Inventor
Leslie Harold Smith
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB24837/74A external-priority patent/GB1509527A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO751941L publication Critical patent/NO751941L/no
Publication of NO141608B publication Critical patent/NO141608B/no
Publication of NO141608C publication Critical patent/NO141608C/no

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater.

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte til
fremstilling av nye alkanolaminderivater som har (3-adrenergisk blokkerende aktivitet. Denne oppfinnelse er en modifikasjon av den som er krevd beskyttet i norske patenter nr. 138.335 og 140.496.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt analogifremgangsmåte for fremstilling av nye alkanolaminderivater med formelen:
hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 6 karbonatomer;
X betyr et karbonyl- (-C0-) eller sulfonyl- (-S02_) radikal;
Y betyr en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksy-
radikal med opptil 6 karbonatomer eller et imino- (-NH-) radikal;
og
(a) R betyr et mono- eller bicyklisk heterocyklisk radikal i hvilket minst én ring er en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet heteroring inneholdende ett, to eller tre heteroatomer valgt fra nitrogen-, oksygen- og svovelatomer; og hvor ring nummer to, hvis denne er til stede, er en benzenring; og hvilket heterocykliske radikal eventuelt kan inneholde én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkanoylradikaler med hver opptil 6 karbonatomer, arylradikaler med opptil 10 karbonatomer, morfolinoradikaler og, når det heterocykliske radikal har en passende grad av umettethet, kan det eventuelt bære en oksosubstituent, eller R betyr et arylradikal med formelen: og R"*" betyr et heterocyklisk radikal som definert ovenfor for R, eller R"*" betyr et arylradikal med formelen:
2 3 12 13
hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal med hver opptil 6 karbonatomer;
2 3 12 13
eller R og R sammen og/eller R og R sammen, danner et buta-1,3-dienylen-radikal slik at de sammen med den tilstøtende benzenring danner et naftylradikal;
R 4betyr et hydrogenatom eller et amidradikal med formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning; Q betyr en direkte binding eller et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer; Q betyr et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer; og
R"*"5 betyr et hydrogenatom eller et a.i kylradikal med opptil 6 karbonatomer; og R 14 betyr et amidradikal som definert ovenfor
4
for R ; eller
(b) R betyr et heterocyklisk radikal som definert ovenfor, og betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer eller et arylradikal med formelen:
hvor R 12 og R 13, som kan være like eller forskjellige, har de ovenfor angitte betydninger,
eller et syreaddisjonssalt derav.
Det vil sees at alkanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbon-atomet i -CHOH- gruppen i alkanolamin-sidekjeden, og det kan derfor forekomme i racemisk og optisk aktive former. Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter den racemiske form av alkanolaminderivater og enhver optisk aktiv form som har (3-adrenergisk blokkerende aktivitet, og det er generelt kjent hvordan en racemisk forbindelse kan spaltes i optisk aktive former og hvordan den fi-adrenergiske blokkerende aktivitet til disse former kan bestemmes. Det skal videre forstås at den [3-adrenergiske blokkerende aktivitet vanligvis er fremherskende i den optisk aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon i nevnte -CHOH-gruppe.
En egnet betydning for alkylenradikalet A er f.eks. et etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, heksametylen-, 1-metyletylen-, 2-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal.
A er fortrinnsvis et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal.
En egnet betydning for Y når den betyr et alkylen-eller alkylenoksyradikal, er f.eks. et metylen-, etylen-, metylenoksy-, etylenoksy-, trimetylenoksy-, 1-metyletylidenoksy-eller 1-metylpropylidenoksyradikal.
Y er fortrinnsvis en direkte binding eller et metylen-, metylenoksy- eller iminoradikal.
Egnede substituenter i den heterocykliske ring R eller R"'', er f.eks. klor- og bromatomer, metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy-, acetyl-, fenyl-, p-klorfenyl- eller morfolinoradikaler.'"
Et spesielt heterocyklisk radikal er f.eks. et pyrrolyl-, furyl-, tienyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, pyridyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzofuranyl-, benzotienyl-, benzimidazolyl-, benzotiazolyl-, benzotiadiazolyl-, kinolyl-, kromanyl-, kromenyl-, tiokromanyl-eller benzodioksanyl-radikal, f.eks. et 2-pyrrolyl-, 2-furyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-imidazolyl-, 5-metyl-3-pyrazolyl-, 2-fenyl-5-metyl-3-pyrazolyl-, 2-oksazoly1-, 3-isoksazolyl-, 2- tiazolyl-, 2-p-klorfenyl-4-tiazolyl-, 4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-yl-, 4-pyridyl-, 2-metyl-4-okso-4H-pyran-3-yl-, 3- metyl-2-pyrazinyl-, 3-fenyl-2-pyrazinyl-, 3-pyridazinyl-, 2- p-klorfenyl-6-metoksypyrimidin-4-yl-, 2-indolyl-, 3-indolyl-, 4- indolyl-, 2-metylindol-4-yl-, 2,3-dihydro-2-okso-4-indolyl-, 3- okso-2-fenylisoindolin-l-yl-, 4-benzo[b]furanyl-, 2,3-dimetyl-4- benzo[b]furanyl-, 2-acetyl-7-benzo[b]furanyl-, 4-benzo[b]-tienyl-, 2-benzimidazolyl-, 5-benzotiazolyl-, 5-(benzo[c]-[1,2,5]-tiadiazolyl)-, 2-kinolyl-, 1,2-dihydro-2-okso-5-kinolinyl-, 1,4-dihydro-6-metoksy-4-okso-2-kinolinyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-5-kinolinyl-, 4-oksokroman-8-yl-, 4-metyl-2-okso-2H-kromen-8-yl, tiokroman-8-yl- eller 1,4-benzodioksan-5-yl-radikal.
En egnet betydning for R"<*>" nr.r den betyr et alkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, t-butyl-, n-pentyl- eller n-oktyl-radikal.
En egnet betydning for R 2 , R 3 , R 12 eller R 13 når de betyr et halogenatom, er f.eks. et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
2 3 12 13
En egnet betydning for R , R , R eller R når de betyr et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, allyl-, metoksy-, isopropoksy-, allyloksy-, formyl- eller acetylradikal.
En egnet betydning for Q eller Q"<*>" når de betyr et alkylenradikal, er f.eks. et metylen-, etylen-, trimetylen-, etyliden- eller 1-metyletylenradikal.
En egnet betydning for R"^ når den betyr et alkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- eller n-heksyl-radikal.
14 4
En spesiell betydning for R , eller for R når den betyr et amidsyreradikal, er f.eks. et acetamido-, propionamido-, metansulfonamido-, karbamoyl-, karbarioylmetyl-, acetamidometyl-, 3-metylureido-, 3-n-butyl-ureido-, karbamoylmetoksy- eller N-metylkarbamoylmetoksy-radikal. Når substituenten R 4 er til stede, er den fortrinnsvis i ortostilling på benzen-ringen, og substituenten R 14 er fortrinnsvis i para-stilling på benzenringen.
Et egnet syreaddisjonssalt av et alkanolaminderivat
ifølge oppfinnelsen er for eksempel et salt som stammer fra en uorganisk syre, for eksempel et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller.sulfat, eller et salt som stammer fra en organisk syre,
for eksempel et oksalat, laktat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, p-naftoat, adipat eller 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat), eller et salt som stammer fra en sur syntetisk harpiks, for eksempel en sulfonert polystyren-harpiks.
Et foretrukket alkanolaminderivat fremstilt i henhold
til oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, hvor R betyr et arylradikal, hvor R<*> betyr et monocyklisk, 5- eller 6-leddet, fullt umettet heterocyklisk radikal som inne-holder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som heteroatom,
2 3 4
hvor R , R og R alle betyr hydrogen, hvor X betyr et karbonylradikal og hvor Y betyr en direkte binding, eller et syre-addis jonssalt derav.
Et annet foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, hvor R og R 1 begge betyr arylradikaler, hvor R 2 betyr hydrogen eller et klor-, cyano-, nitro- eller metoksyradikal som står i 2-stillingen på aryl-kjernen, hvor R 3 R <4> R <12> og RX 3
14
alle betyr hydrogen, hvor R betyr et radikal med formelen:
hvor R betyr hydrogen eller et metylradikal, hvor Q betyr en direkte binding eller et metylenradikal, hvor Q"*" betyr et metylenradikal, hvor radikalet R"^ står i 4-stillingen på aryl-kjernen, hvor X betyr et karbonyl- eller sulfonylradikal og hvor Y betyr en direkte binding eller et metylen- eller metylenoksyradikal, eller et syreaddisjonssalt derav.
Et tredje foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, hvor R betyr et arylradikal, hvor R''" betyr et heterocyklisk
radikal, hvor R 2 betyr hydrogen eller et klor- eller cyano-
radikal som står i 2-stillingen på aryl-kjernen, hvor R"^ og R^
begge betyr hydrogen, hvor X betyr et karbonylradikal og hvor Y
betyr et metylenradikal, eller et syreaddisjonssalt derav.
Et fjerde foretrukket alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor A betyr et etylen-, 1-metyletylen- eller 1,1-dimetyletylenradikal, hvor R betyr et heterocyklisk radikal, hvor R"<*>" betyr et arylradikal eller et alkylradikal med opptil 10 karbonatomer,
12
hvor R betyr hydrogen eller et nitro-, amino-, hydroksy-13 14
eller acetylradikal, hvor R betyr hydrogen, hvor R , om den er tilstede, har den betydning som er angitt i nest foregående avsnitt med hensyn til det andre foretrukne alkanolaminderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen, hvor X betyr et karbonylradikal og hvor Y betyr en direkte binding eller et imino-,
metylen- eller metylenoksyradikal, eller et syreaddisjonssalt derav. Det heterocykliske radikal R er fortrinnsvis et 4-indolyl-, 4-benzo[b]furanyl, 4-benzo[b]tienyl-, 4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-yl-, 2-tiazolyl- eller 1,4-benzodioksan-5-ylradikal.
Spesifikke alkanolaminderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen er slike som senere blir beskrevet i eksemplene. Foretrukne forbindelser av disse, på grunn av deres høye cardioselektive 3-adrenergiske blokkerende aktivitet (blir omtalt senere), er: 1-fenoksy-3-3-isonikotinamidoetylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-(3-2-tenamidoetyl)amino-2-propanol, l-fenoksy-3-(3-2-furamidoetyl)amino-2-propanol, l-fenoksy-3-3-(p-acetamidobenzensulfonamido)etylamino-2-propanol, l-fenoksy-3-3~(p-acetamidobenzamido)etylamino-2-propanol, 1-(2-nitrofenoksy)-3-3-(p-acetamidofenylacetamido)etylamino-2-propanol, 1- (2-metoksyfenoksy)-3~3~(p-acetamidofenylacetamido)etylamino-2- propanol, 1-(2-klorfenoksy)-3-3-(p-acetamidofenylacetamido)etylamino-2-propanol, 1- (2-cyanofenoksy)-3~3-(p-metansulfonamidofenylacetamido)etylamino-2- propanol,
1- (2-cyanofenoksy)-3-3-(p-acetamidometylfenoksyacetamido)etylamino-2- propanol,
1- (2-cyanofenoksy)-3-3-(p-karbamoylmetoksyfenylacetamido)etylamino-2- propanol,
1- (2-cyanofenoksy) -3-3- (2-tienylacetamido) etylamino-2-propanol, 1- (2-klorfenoksy)-3-3-(2-benzimidazol<y>lacetamido)etylamino-2- propanol,
1-(2-cyanofenoksy)-3-3-(1,4-dihydro-6-metoksy-4-oksokinolin-2-ylacetamido)etylamino-2-propanol,
1-(4-indolyloksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, 1-(2-tiazolyloksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol, 1-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-yloksy)-3-3-isobutyramidoetyl-amino-2-propanol,
1-(l,4-benzodioksan-5-yloksy)-3-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)-amino-2-propanol og
1-(1,4-benzodioksan-5-yloksy)-3-3-(p-3-metylureidofenylacetamido)-etylamino-2-propanol
og syreaddisjonssalter derav.
Alkanolaminderivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved hvilken som helst kjemisk prosess som er kjent for å være nyttig ved fremstilling av kjemisk analoge forbindelser .
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivatene med formel I. Fremgangsmåten karakteriseres ved at
(a) en forbindelse med formelen R-OCH-Z 3 hvor R har
den ovenfor angitte betydning og Z 3 betyr gruppen
hvor R^ betyr hydrogen eller en hydrolyserbar eller hydrogenolyserbar beskyttende gruppe, og Z<1> betyr et utskiftbart halogen- eller sulfonyloksyradikal, omsettes med et amin med formelen:
hvor A, R^", X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en hydrolyserbar eller hydrogenolyserbar beskyttende gruppe.
Den omsetning hvor det medvirker et amin med formelen 6 7 1
HNR -A-NR -X-Y-R kan utføres ved omgivelsenes temperatur eller den kan fremskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved å oppvarme til en temperatur på 90-110°C. Den kan utføres ved atmosfæretrykk eller ved et forhøyet trykk, for eksempel ved oppvarmning i et lukket kar, og den kan utføres i et inert fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol eller n-propanol, eller det kan anvendes et overskudd av aminet som fortynningsmiddel eller løsningsmiddel;
(b) en forbindelse med formelen
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen
16 7 3
hvor A, R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger. En egnet betydning for Z er f.eks. et halogenatom, så som et klor- eller bromatom, eller et sulfonyloksyradikal, f.eks.
et alkansulfonyloksyradikal med opptil 6 karbonatomer eller et arensulfonyloksyradikal med opptil 10 karbonatomer, f.eks.
et metansulfonyloksy-, benzensulfonyloksy- eller toluen-p-sulfonyloksyradikal.
Den reaksjon hvor det medvirker en fenolisk reaktant, kan utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksy, eller en organisk base, f.eks. piperidin. Alternativt kan et alkalimetallderivat av den fenoliske reaktant, f.eks. et natrium- eller kalium-derivat, anvendes som utgangsmateriale. Reaksjonen kan utføres i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, og den kan fremskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, f.eks. ved oppvarmning til kokepunktet for fortynnings-midlet eller løsningsmidlet;
(c) en forbindelse med formelen:
hvor R, R 6 , R 7 og A har de ovenfor angitte betydninge-r, omsettes med en forbindelse med formelen:
1 4
hvor R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr et utskiftbart halogen-, sulfonyloksy-, alkoksy-, aryloksy-eller hydroksyradikal.
En egnet betydning for Z 4 er f.eks. et radikal med formelen Z"^ som angitt ovenfor, eller et alkoksy- eller aryloksy-radikal med opptil 10 karbonatomer, f.eks. et metoksy-, etoksy-eller fenoksyradikal. Alternativt kan Z 4 være et hydroksyradikal og i dette tilfellet blir omsetningen utført i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid.
Hvis én av eller begge gruppene R 6 og R 7 betyr en beskyttende gruppe, fjernes den ene eller de to beskyttende grupper ved hydrolyse eller hydrogenolyse.
Et alkanolaminderivat i fri baseform omdannes eventuelt
til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
En egnet betydning for R^ når den betyr en beskyttende gruppe, er f.eks. et hydrogenolyserbart radikal, f.eks. et a-arylalkyl-, a-arylalkoksykarbonyl- eller a-arylalkoksymetyl-radikal, så som et benzyl-, benzyloksykarbonyl- eller benzyloksy-metylradikal, eller et acylradikal, f.eks. et alkanoylradikal med opptil 20 karbonatomer, så som et acetyl-, t-butoksykarbonyl-eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylradikal, eller et aroylradikal med opptil 10 karbonatomer, f.eks. et benzoylradikal, eller et ct-alkoksyalkylradikal (det vil si et ..radikal _.spm med det oksyderte tre-karbon-radikal dannet et acetalradikal), f.eks. et tetrahydro-pyranylradikal, eller et tertiært alkylradikal, f.eks. et t-butylradikal.
En egnet betydning for R^ når den betyr en beskyttende gruppe, er f.eks. et hydrogenolyserbart eller tertiært alkylradikal så som angitt for R^, eller et relativt lett hydrolyser-bart acylradikal, f.eks. et 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal. Det skal forstås at når R^ betyr et acylradikal, må dette radikal kunne fjernes under forhold som ikke vil ødelegge amidsyrebindingen -NR^-X eller den amidsyre-4 14
binding som kan være i substituenten R eller R
En egnet betydning for R 7 når den betyr en beskyttende gruppe, er f.eks. en hydrogenolyserbar eller tertiær alkylgruppe så som angitt for R"* eller R^. 5 6 7 Den hydrogenolyserbare beskyttende gruppe R , R eller R kan fjernes, f.eks. ved katalytisk hydrogenolyse, så som ved hydrogenering i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator,
i et inert fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. etanol eller vandig etanol. Fremgangsmåten kan fremskyndes eller fullføres i nærvær av en sur katalysator, f.eks. saltsyre eller oksalsyre.
5 6
Den acylbeskyttende gruppe R eller R kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd,
i et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. vann, metanol, etanol eller en blanding derav. Det skal forstås at de anvendte hydrolytiske forhold må være tilstrekkelig milde til at man unngår hydrolyse av amidsyrebindingen -NR -X eller den amidsyre-binding som kan være til stede i substituenten R 4 eller R<14>
Den a-alkoksyalkyl-beskyttende gruppe R^ kan fjernes ved hydrolyse i nærvær av en syre, f.eks. en mineralsyre så som vandig saltsyre, og hydrolysen kan utføres ved en temperatur opptil 100°C. 5 6 7 Den tertiære alkyl-beskyttende gruppe R , R eller R , eller den acylbeskyttende gruppe R 5 eller R 6 når den betyr et tertiært alkoksykarbonylradikal, f.eks. et t-butoksykarbonylradikal, kan fjernes ved behandling med en syre, f.eks. saltsyre, under vannfrie forhold, f.eks. i en eterløsning.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av alkanolaminderivatene i henhold til oppfinnelsen, omfatter å omsette en forbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning (begge forbindelsene kan erholdes ved å omsette den tilsvarende fenoliske forbindelse med epiklorhydrin), med et amin med formelen R 6 NH-A-NH-X-Y-R 1 hvor A, R 1 , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor R 6 betyr hydrogen eller et benzylradikal, hvorefter hvis R betyr et benzylradikal, fjernes dette radikal ved hydrogenolyse.
En annen foretrukket fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av alkanolaminderivatene, omfatter å omsette en forbindelse med formelen R.OCH .CHOH.CH-NH-A-NHR 7hvor R og A har de ovenfor angitte betydninger og hvor R 7 betyr hydrogen eller et benzylradikal, med en forbindelse med formelen Z 4 -X-Y-R1
11 4
eller OCN-R hvor R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter hvis R <7>betyr et benzylradikal, fjernes dette radikal ved hydrogenolyse.
Alkanolaminderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen
i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre på konvensjonell måte.
Som angitt ovenfor har alkanolaminderivatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller et syreaddisjonssalt derav, 3-adrenergisk blokkerende aktivitet, og videre er denne aktivitet kardioselektiv. Denne aktivitet kan bestemmes ved reversering av isoprenalin-indusert tachykardi i rotter eller katter, hvilken er en standard-test for bestemmelse av 3-adrenergisk blokkerende aktivitet, og ved relativ frihet for motvirkning av isoprenalin-indusert vasodilatering i katter eller av lindringen frembragt av isoprenalin i histamin-indusert bronkospasme i marsvin. Forbindelser som fremviser denne kardioselektive virkning, har en større grad av spesifikkitet ved blokkering av kardio-3-reseptorer enn 3-reseptorene i ytre blodkar og bronkiale muskler. Det kan således velges en dose av en slik forbindelse hvorved forbindelsen blokkerer de kardio-inotrope og -kronotrope virkninger av et katekolamin, så som isoprenalin, men blokkerer ikke avslappingen av de glatte muskler i luftrøret frembragt av isoprenalin eller den ytre vasodilatoriske virkning av isoprenalin. På grunn av denne selektive virkning kan en av disse forbindelser fordelaktig anvendes sammen med en sympatomimetisk bronkodilator, for eksempel isoprenalin, orciprenalin, adrenalin eller efedrin, ved behandling av astma og andre sperrende luftveissykdommer, idet den kardioselektive forbindelse i alt vesentlig vil hindre de uønskede stimulerende effekter av bronkodilatoren på hjertet, men vil ikke hindre de ønskede terapeutiske virkninger av bronkodilatoren.
Et foretrukket alkanolaminderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen er opptil<*> 10 ganger mer aktiv som kardioselektivt 3-adrenergisk blokkerende middel enn practolol. Ved de doser av et alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen som frembringer effektiv 3-adrenergisk blokkering i rotter eller katter, kommer det ikke tilsyne noen symptomer på toksisitet.
Alkanolaminderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres til varmblodsdyr, innbefattet mennesker, i form av en farmasøytisk blanding som som aktiv ingrediens omfatter minst ett alkanolaminderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller et syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen blir belyst av de følgende eksempler:
Eksempel 1
En blanding av 0,8 g 3-isonikotinamidoetylamin og 0,75 g 2,3-epoksy-l-fenoksypropan blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og blir så avkjølt og fortynnet i 50 ml etylacetat. Løsningen blir satt til en løsning av 1,26 g oksalsyre i 50 ml etylacetat. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra isopropanol. Det erholdes således l-fenoksy-3-(3-isonikotin-amidoetyl-araino-2-propanol-oksalat, sm.p. 154-156°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-isonikotinamidoetylamin kan erholdes på følgende måte: Etyl-isonikotinat-hydroklorid (3,75 g) blir satt porsjonsvis til 5,4 g etylendiamin ved laboratorie-temperatur. Blandingen blir hensatt i 30 minutter og blir så fortynnet med 50 ml vann, og blandingen blir ekstrahert to ganger med 50 ml toluen hver gang. De samlede toluen-løsninger blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i 25 ml metanol og dertil blir tilsatt
eterisk hydrogenklorid-løsning. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir ekstrahert med 100 ml kokende metanol. Blandingen blir filtrert og de samlede metanol-filtrater blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra etanol og således erholdes 3-isonikotinamidoetylamin-dihydroklorid,sm.p. 263-265°C. Den fri base blir på nytt isolert før anvendelse ved konvensjonelle midler.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt, bortsett fra at det blir anvendt 1,4 g 3-2-tenamidoetylamin i stedet for 0,8 g 3-isonikotinamidoetylamin. Således erholdes l-fenoksy-3-(3-2-tenamidoetyl)amino-2-propanol-oksalat,
sm.p. 169-171°C efter krystallisering fra etanol.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-2-tenamidoetylamin kan fremstilles fra etyl-2-tenoat og etylendiamin ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i andre del av eksempel 1, og det er karakterisert som oksalatsaltet, sm.p. 175-177°C efter krystallisering fra etanol.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt, bortsett fra at det blir anvendt 1,54 g 3-2-furamidoetylamin i stedet for 0,8 g 3-isonikotinamidoetylamin. Således erholdes l-fenoksy-3-(3-2-furamidoetyl)amino-2-propanol-oksalat, sm.p. 154-156°C efter krystallisering fra etanol.
Det som utgangsmateriale anvendte 3~2-furamidoetylamin kan fremstilles fra etyl-2-furoat og etylendiamin ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i andre del av eksempel 1, og det er karakterisert som hydrokloridet, sm.p. 155-159°C efter krystallisering fra etanol.
Eksempel 4
En løsning av 2,3 g p-acetamidobenzensulfonylklorid i 20 ml kloroform blir i løpet av 10 minutter satt porsjonsvis til en løsning av 3,0 g 1-3-(N-benzylamino)-etylamino-3-fenoksy-2-propanol og 1 g trietylamin i 75 ml kloroform. Blandingen blir ristet suksessivt med 60 ml av en vandig 10% vekt/volum natriumbikarbonat-løsning, 50 ml mettet saltløsning og 50 ral vann, og kloroformfasen blir så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i en blanding av 50 ml etanol og 1 ml eddiksyre og løsningen blir ristet i en hydrogenatmosfære ved laboratorie-temperatur og atmosfære-trykk i nærvær av 0,3 g av en 30% palladium-på-trekull-katalysator inntil 220 ml hydrogen har blitt absorbert. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir fortynnet med 20 ml vann og blandingen blir nøytralisert med vandig 10% vekt/volum natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert tre ganger med 20 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og det blir tilsatt eterisk hydrogen-klorid. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra 60 ml av en 9:1 volum/volum blanding av etanol og vann. Således erholdes 3-3-(p-acetamidobenzensulfonamido)-etylamino-l-fenoksy-2-propanol-hydroklorid, sm.p. 231-233°C.
Eksempel 5
En blanding av 2,2 g 3-(p-acetamidobenzamido)-etylamin, 40 ml n-propanol og 1,5 g 1,2-epoksy-3-fenoksypropan blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, blir avkjølt og filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Således erholdes 3-B-(p-acetamido-benzamido)etylamino-l-fenoksy-2-propanol, sm.p. 157-159°C.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt, bortsett fra at et passende 2,3-epoksy-l-fenoksypropanderivat og et passende heterocyklisk 3-amidoetylamin blir anvendt som utgangsmaterialer. Således erholdes de forbindelser som er beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 7
En blanding av 3/1 g 3-klor-l-(2-jodfenoksy)-2-propanol, 1,9 g 3-2-furamidoetylamin, 1,68 g natriumbikarbonat, 5 ml vann og 40 ml n-propanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer, blir avkjølt, fortynnet med 50 ml vann og blir ekstrahert suksessivt med 75 ml og 25 ml etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter blir tørket og satt til en løsning av 1,26 g oksalsyre i 25 ml etylacetat. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra vandig etanol. Således erholdes 3-(0-2-furamidoetyl)amino-1-(2-jodfenoksyd)-2-propanol-oksalat, sm.p. 203-204°C.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 blir gjentatt, bortsett fra at et passende l-aryloksy-2,3-epoksypropan og et passende 3-amidoetylamin blir anvendt som utgangsmaterialer. Således erholdes forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Det som utgangsmateriale anvendte 3-(4-karbamoylmetyl-fenoksyacetamido)-etylamin kan erholdes på følgende måte: En blanding av 2,37 g etyl-4-karbamoylmetyl-fenoksyacetat og 5 ml etylendiamin blir oppvarmet i 18 timer ved 90°C og blir så rørt med 50 ml vann. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra isopropanol og det erholdes da 3-(4-karbamoyl-metylfenoksyacetamido)etylamin, sm.p. 148-150°C.
På lignende måte, ved anvendelse av 2 3,7 g etyl-4-acet-amidofenoksyacetat og 60 ml etylendiamin som utgangsmaterialer, erholdes det 3-(4-acetamidofenoksyacetamido)-etylamin,
sm.p. 210-212°C.
Eksempel 9
En blanding av 2,0 g 3-isobutyramidoetylamin, 3,0 g 2,3-epoksy-l-(4-indolyloksy)propan og 50 ml isopropanol blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i 30 ml acetonitril, blandingen blir filtrert og filtratet blir satt til en løsning av 2,52 g oksalsyre i 25 ml acetonitril. Blandingen blir avkjølt og filtrert, og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet blir utgnidd to ganger med 25 ml etanol hver gang. Blandingen blir filtrert og således erholdes som fast residuum 1-(4-indolyloksy)-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 168-171°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at et passende l-substituert-2,3-epoksypropan og et passende 3-amidoetylamin blir anvendt som utgangsmaterialer. Således erholdes forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 10
En blanding av 2,08 g 2,3-epoksy-l-(benzodioksan-5-yloksy)-propan, 1,92 g l-metyl-2-fenylacetamidoetylamin og 50 ml isopropanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i 50 ml etylacetat og løsningen blir ekstrahert to ganger med 50 ml vann hver gang. Etylacetat-løsningen blir tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet blir krystallisert fra toluen. Således erholdes 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-(l-metyl-2-fenylacetamidoetyl)amino-2-propanol,
sm.p. 93-94°C
Eksempel 11
En blanding av 2,08 g 2,3-epoksy-l-(benzodioksan-5^yloksy)-propan, 1,44 g Y-isobutyramidopropylamin og 50 ml isopropanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i 50 ml etylacetat og løsningen blir ekstrahert to ganger med 50 ml vann hver gang. Etylacetat-fasen blir separert, tørket og satt til en løsning av 1,2 6 g oksalsyre i 30 ml aceton. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra acetonitril. Således erholdes 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-Y-isobutyramido-propylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 122-125°C.
Eksempel 12
En blanding av 2,43 g 3-(2,3-epoksypropoksy)-4-morfolino-1,2, 5-tiadiazol, 1,3 g 3-isobutyramidoetylamin og 50 ml isopropanol blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir rørt med 100 ml vandig 2n saltsyre og blandingen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat hver gang. Den vandige sure fase blir separert, blir gjort basisk med lin natriumhydroksyd-løsning og blir ekstrahert tre ganger med 7 5 ml etylacetat hver gang.
De samlede etylacetatekstrakter blir tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk,
og residuet blir løst i 25 ml aceton. Løsningen blir satt til en løsning av 2,5 g oksalsyre i 25 ml aceton, blandingen blir filtrert og det faste stoff blir vasket med aceton og krystallisert fra etanol. Således erholdes 3-3-isobutyramidoetylamino-l-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-yloksy)-2-propanol-hydrogen-
oksalat, sm.p. 194-196°C (med spaltning).
Eksempel 13
En blanding av 3,1 g l-klor-3-3-isobutyramidoetylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, 1,5 g 4-hydroksybenzo[b]tiofen, 1,4 g natriumhydroksyd, 5 ml vann og 50 ml isopropanol blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir rørt med 100 ml vann og blandingen blir ekstrahert to ganger med 50 ml kloroform hver gang. De samlede kloroform-ekstrakter blir tørket og inndampet til
tørrhet under redusert trykk og residuet blir krystallisert fra etylacetat. Således erholdes 1- (benzo[b]tien-4-yloksy)-3-fJ-isobutyr-amido-etylamino-2-propanol, sm.p. 121-123°C.
Eksempel 14
En blanding av 2,81 g etyl-2-p-klorfenyltiazol-4-yl-acetat og 2,52 g 3-3-aminoetylamino-l-(2-cyanofenoksy)-2-propanol blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og blir så løst i 25 ml acetonitril. Løsningen blir avkjølt og filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Således erholdes 1-(2-cyanofenoksy)-3-3-
(2-p-klorfenyltiazol-4-ylacetamido)etylamino-2-propanol,
sm.p. 113-114°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at det blir anvendt en passende etylester som utgangsmateriale, og i ett tilfelle blir det tilsvarende 2-klorfenoksy-derivat anvendt. Således erholdes forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Eksempel 15
En blanding av 0,84 g 3-B-aminoetylamino-l-(2-cyanofenoksy)-2-propanol og 0,88 g etyl-4-acetamido-metylfenoksyacetat blir oppvarmet ved 90°C i 2 timer, og blir så løst i 25 ml varm
acetonitril. Blandingen blir filtrert, de faste stoffer blir kastet og filtratet blir avkjølt og så filtrert på nytt. Det faste residuum blir krystallisert fra acetonitril, og således erholdes 3-3-(4-acetamido-metylfenoksyacetamido)etylamino-1-(2-cyanofenoksy)-2-propanol, sm.p. 98-100°C.
På lignende måte ble det, ved anvendelse av 1,2 g 3- ((5-aminoetylamino)-1- (2-cyanofenoksy)-2-propanol og 1,29 g etyl-4-metansulfonamidofenylacetat som utgangsmaterialer, erholdt 1- (2-cyanofenoksy)-3-3-(4-metansulfonamido-fenylacetamido)-etylamino-2-propanol, isolert som dens oksalat, sm.p. 180-182°C efter krystallisering fra isopropanol.
På lignende måte ble det, ved anvendelse av 2,36 g 3-(3-aminoetylamino)-1-(cyanofenoksy)-2-propanol og 2,37 g etyl-4-karbamoylmetoksyfenylacetat som utgangsmaterialer, erholdt 3-3-(4-karbamoylmetoksyfenylacetamido)etylamino-1-(2-cyanofenoksy)-2- propanol, isolert som dens hydrogen-oksalat, sm.p. 123-125°C efter krystallisering fra etylacetat.
Det som utgangsmateriale i første del av dette eksempel anvendte 4-acetamidometylfenoksyacetat kan erholdes på følgende måte: En blanding av 2,5 g 4-acetamidometylfenol, 15 ml aceton, 2,1 g kaliumkarbonat og 1,8 ml etylbromacetat blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og blir så filtrert, og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir løst i 30 ml etylacetat og løsningen blir vasket
to ganger med 25 ml vann hver gang, blir tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir krystallisert fra toluen og således erholdes etyl-4-acetamidometylfenoksyacetat, sm.p. 85-86°C.
Eksempel 16
En blanding av 2,68 g 3-3-aminoetylamino-l-(benzodioksan-5-yloksy)-2-propanol og 2,2 5 g etyl-p-nitrofenoksyacetat blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og blir så løst i 50 ml etylacetat. Løsningen blir vasket to ganger med 50 ml vann hver gang og blir så tørket og satt til en løsning av 1,26 g oksalsyre i 50 ml etylacetat. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 50 ml acetonitril. Løsningen blir avkjølt og filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra etanol. Således erholdes 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-3-(p-nitrofenoksyacetamido)etylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 162-164°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at etyl-p-nitrofenoksyacetatet blir erstattet med enten etyl-p-acetylfenoksyacetat eller etyl-p-(3-metylureidofenyl)acetat og at produktet i ett tilfelle blir isolert som hydroklorid mens produktet i det andre tilfellet blir isolert som den frie base.
Det erholdes således henholdsvis 1- (benzodioksan-5-yloksy)-3-fS-(p-acetylfenoksyacetamido)etylamino-2-propanol-hydroklorid-hydrat, sm.p. 129-131°C efter krystallisering fra etanol, og 1-(benzo-dioksan-5-yloksy)-3-3-(p-3-metylureidofenylacetamido)etylamino-2- propanol, sm.p. 115-117°C efter krystallisering fra acetonitril.
Det som utgangsmateriale anvendte 3- (3-aminoetylamino) - 1-(benzodioksan-5-yloksy)-2-propanol kan erholdes på følgende måte: En blanding av 20,8 g 1-(benzodioksan-5-yloksy)-2,3-epoksypropan og 120 g etylendiamin blir oppvarmet ved 90°C i 18 timer og den blir så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet blir rørt med 100 ml vann og blandingen blir ekstrahert fire ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede kloroform-ekstrakter blir tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk og således erholdes 3-3-aminoetylamino-l-(benzodioksan-5-yl-oksy)-2-propanol som residuum.
Eksempel 17
En blanding av 0,86 g kinolin-2-karboksylsyre, 50 ml etylacetat, 1,1 g 2,4,5-triklorfenol og 1,25 g N,N-dicykloheksyl-karbodiimid blir rørt ved laboratorie-temperatur i 2 timer og blir så filtrert, og filtratet blir satt til en løsning av 1,17 g 3- 3-aminoetylamino-l-(2-cyanofenoksy)propanol i 30 ml acetonitril. Blandingen blir rørt ved laboratorie-temperatur i 18 timer og
blir så ekstrahert to ganger med 50 ml vandig 10% volum/volum eddiksyre-løsning hver gang. De samlede ekstrakter blir gjort basisk med vandig lin natriumhydroksyd-løsning og blandingen blir ekstrahert to ganger med 30 ml etylacetat hver gang. De samlede ekstrakter blir tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet blir løst i 20 ml acetonitril og løsningen blir satt til en løsning av 0,63 g oksalsyre i 20 ml acetonitril. Blandingen blir filtrert, og det faste residuum blir krystallisert fra vann. Således erholdes 1-(2-cyanofenoksy)-3-3"(kinolin-2-karboksamido)etylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 179-181°C.
Eksempel 18
1,6 g 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-3-(p-nitrofenoksyacet-amido)etylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat (eksempel 16) blir omdannet til dets frie baseform ved konvensjonelle metoder, og basen blir løst i 50 ml etanol. Det blir tilsatt 200 mg av en
30% palladium-på-trekull-katalysator og blandingen blir ristet
med hydrogen ved laboratorie-temperatur og atmosfæretrykk inntil 2 30 mg hydrogen har blitt absorbert. Blandingen blir filtrert og filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk._ Residuet blir løst i 30 ml acetonitril og det blir tilsatt et overskudd av mettet eterisk hydrogenklorid-løsning. Blandingen blir filtrert og det faste residuum blir krystallisert fra 20 ml etanol. Således erholdes 3-3-(p-aminofenoksyacetamido)etylamino-1- (benzodioksan-5-yloksy)-2-propanol-dihydroklorid, sm.p. 200-202°C.
Eksempel 19
En blanding av 1,7 g 3-3-(p-benzyloksyfenoksyacetamido)-etylamino-1-(benzodioksan-5-yloksy)-2-propanol-oksalat
(sm.p. 187-189°C, fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som
den som er beskrevet i eksempel 9), 0,2 g av en 30% palladium-på-trekull-katalysator og 40 ml eddiksyre blir ristet med hydrogen ved laboratorie-temperatur og atmosfæretrykk inntil 125 ml hydrogen har blitt absorbert. Det blir så tilsatt 40 ml vann og blandingen blir filtrert. Filtratet blir inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet blir løst i 30 ml acetonitril og den erholdte løsning blir satt til en løsning av 0,42 g oksalsyre i 30 ml acetonitril. Blandingen blir filtrert og det faste stoff blir krystallisert fra etanol. Således erholdes 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-3-(p-hydroksyfenoksyacetamido)-etylamino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 188-190°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte blir gjentatt, bortsett fra at 1-(2-benzyloksyfenoksy)-3-(3-2-furamidoetyl)amino-2- propanol (sm.p. 84-85°C, fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 6) blir anvendt som utgangsmateriale. Således erholdes 1-(2-hydroksyfenoksy)-3-(3-2-furamido-etyl) amino-2-propanol-hydrogen-oksalat, sm.p. 176-178°C efter krystallisering fra vann.
E ksempel 20
En løsning av fenylisocyanat (0,6 g ) i acetonitril
(10 ml) blir i løpet av 5 minutter satt til en omrørt løsning av 1-(benzodioksan-5-yloksy)-3-3-aminoetylamino-2-propanol (1,34 g)
i acetonitril (50 ml) som blir holdt ved -30°C, og blandingen får så blir oppvarmet til romtemperatur og blir filtrert. Det faste residuum blir krystallisert fra etanol og således erholdes 1-( benzodioksan-5-yloksy)-3-3-(3-fenylureido)etylamino-2-propanol, sm.p. 154-155°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ifølge patent 140.496
    for fremstilling av ytterligere alkanolamin
    derivater med 6-adrenerg blokkerende virkning og med den generelle formel
    hvor A betyr et alkylenradikal med fra 2 til 6 karbonatomer;
    X betyr et karbonyl- (-C0-) eller sulfonyl- (-S02~) radikal;
    Y betyr en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksyradikal med opptil 6 karbonatomer eller et imino- (-NH-) radikal; og (a) R betyr et mono- eller bicyklisk heterocyklisk radikal i hvilket minst én ring er en 5- eller 6-leddet, mettet eller umettet heteroring inneholdende ett, to eller tre heteroatomer valgt fra nitrogen-, oksygen- og svovelatomer; og hvor ring nummer to, hvis denne er til stede, er en benzenring; og hvilket heterocykliske radikal eventuelt kan inneholde én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkanoylradikaler med hver opptil 6 karbonatomer, arylradikaler med opptil 10 karbonatomer, morfolinoradikaler og, når det heterocykliske radikal har en passende grad av umettethet,
    kan det eventuelt bære en oksosubstituent, eller R betyr et arylradikal med formelen:
    og R^" betyr et heterocyklisk radikal som definert ovenfor for R, eller R"<*>" betyr et arylradikal med formelen: 2 3 12 13
    hvor R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige,
    hver betyr et hydrogen- eller halogenatom, et hydroksy-, amino-, nitro- eller cyanoradikal, et alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, alkenyloksy- eller alkanoylradikal med hver opptil 6 karbonatomer; 2 3 "213
    eller R og R sammen og/eller Rx og R sammen, danner et buta-1,3-dienylen-radikal slik at de sammen med den tilstøtende benzenring danner et naftylradikal;
    R 4 betyr et hydrogenatom eller et amidradikal med formelen:
    hvor X har den ovenfor angitte betydning; Q betyr en direkte binding eller et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer; Q1 betyr et alkylenradikal med opptil 6 karbonatomer; og 15
    R betyr et hydrogenatom eller et alkylradikal med opptil 6 14
    karbonatomer; og R betyr et amidradikal som definert ovenfor 4
    for R ; eller (b) R betyr et heterocyklisk radikal som definert ovenfor, og R^ betyr et alkylradikal med opptil 6 karbonatomer eller et arylradikal med formelen: 12 13
    hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, har de ovenfor angitte betydninger;
    eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved- at (a) en forbindelse med formelen R-OCH_Z" hvor R har 3
    den ovenfor angitte betydning og Z betyr gruppen hvor R<5> betyr hydrogen eller en hydrolyserbar eller hydrogenolyserbar beskyttende gruppe, og Z1 betyr et utskiftbart halogen- eller sulfonyloksyradikal, omsettes med et amin med formelen:
    hvor A, R<1>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og R^ og R<7>, som kan være like eller forskjellige, betyr hver hydrogen eller en hydrolyserbar eller hydrogenolyserbar beskyttende gruppe;
    eller (b) en forbindelse med formelen
    hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen 16 7 3
    hvor A, R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger; eller (c) en forbindelse med formelen:
    hvor R, R 6 , R 7 og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formelen:
    hvor R 1 , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og Z 4betyr et utskiftbart halogen-, sulfonyloksy-, alkoksy-, aryloksy-eller hydroksyradikal; 6 7 hvorefter, hvis én av eller begge gruppene R og R betyr en beskyttende gruppe, fjernes den ene eller de to beskyttende grupper ved hydrolyse eller hydrogenolyse;
    og hvorefter et alkanolaminderivat i fri baseform eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
NO751941A 1974-06-05 1975-06-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater NO141608C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB24837/74A GB1509527A (en) 1974-06-05 1974-06-05 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO751941L NO751941L (no) 1975-12-08
NO141608B true NO141608B (no) 1980-01-02
NO141608C NO141608C (no) 1980-04-09

Family

ID=10218016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751941A NO141608C (no) 1974-06-05 1975-06-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JPS5277020A (no)
DK (1) DK247775A (no)
ES (1) ES438257A2 (no)
FI (1) FI751627A (no)
IE (1) IE41248B1 (no)
NO (1) NO141608C (no)
ZA (1) ZA753514B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0221958B1 (en) * 1985-05-14 1992-10-28 William John Louis 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0699399B2 (ja) * 1988-10-06 1994-12-07 三井東圧化学株式会社 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤
DE10022650B4 (de) * 2000-04-28 2009-08-20 Volkswagen Ag Sitz, insbesondere Fahrzeugsitz, mit einer Sitzbelüftungsvorrichtung und Verfahren zur Steuerung der Sitzbelüftungsvorrichtung
US8888573B2 (en) 2007-12-10 2014-11-18 W.E.T. Automotive Systems Ag Seat conditioning module and method

Also Published As

Publication number Publication date
IE41248L (en) 1975-12-05
ES438257A2 (es) 1977-05-16
NO751941L (no) 1975-12-08
ZA753514B (en) 1976-04-28
DK247775A (da) 1975-12-06
FI751627A (no) 1975-12-06
IE41248B1 (en) 1979-11-21
JPS5277020A (en) 1977-06-29
NO141608C (no) 1980-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1055953A (en) Alkanolamine derivatives
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
KR850000022B1 (ko) 3-아미노프로판-1,2-디올 유도체의 제조방법
AU700580B2 (en) Aryloxypropanolamine beta 3 adrenergic agonists
CA1254212A (en) Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE60022906T2 (de) Heterozyklische verbindungen mit sulfonamid-gruppen
DE60215028T2 (de) Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes
NO770061L (no) Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.
EP1444224A2 (en) 3-substituted oxindole beta-3 agonists
NO138335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkanolaminer
WO2004069133A2 (en) N-monoacylated o-phenylenediamines as anti -cancer agents
JP2001508811A (ja) ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸誘導体
JP2005501856A5 (no)
CA1273929A (en) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamides
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
OA12663A (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment ofdisorders of the urinary tract.
WO2020072492A1 (en) Benzamide derivatives as cgas-sting pathway agonists
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
JPH06340661A (ja) オキサゾリジノン化合物
CA1189859A (en) 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
PL110782B1 (en) Method of producing new derivatives of aminopropanol
US4115409A (en) Alkanolamine derivatives
NO141608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US4141987A (en) 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives
NO149502B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater.