NO149502B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO149502B
NO149502B NO780214A NO780214A NO149502B NO 149502 B NO149502 B NO 149502B NO 780214 A NO780214 A NO 780214A NO 780214 A NO780214 A NO 780214A NO 149502 B NO149502 B NO 149502B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
group
methoxy
isoquinolin
Prior art date
Application number
NO780214A
Other languages
English (en)
Other versions
NO780214L (no
NO149502C (no
Inventor
Joachim Heider
Volkhard Austel
Wolfgang Eberlein
Rudolf Kadatz
Juergen Daemmgen
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO780214L publication Critical patent/NO780214L/no
Publication of NO149502B publication Critical patent/NO149502B/no
Publication of NO149502C publication Critical patent/NO149502C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye amino-alkoksyf enylderivater med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske og organiske syrer, som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en antiangina, antiarytmisk og Ø-reseptor-blokkerende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
A en fenyl-, alkoksyfenyl- eller dialkoksyfenylgruppe, hvor alkoksysubstituenten i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, eller danner sammen med den nitrogenatomholdige ring en 1,6-naftyridingruppe,
R. et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-3 karbonatomer,
R2 en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en lineær, mettet alkylengruppe med 1-4 karbonatomer eller en 2-hydroksy-n-propylengruppe, hvor de nevnte alkylengrupper i hvert tilfelle i endestilling er substituert med en aminogruppe, en karbalkoksygruppe med ialt 3-5 karbonatomer, en fenyl- eller fenoksygruppe, hvor fenylkjernene kan være mono-, di- eller trisubstituert med C^_^ alky-1- og/eller alkoksyrester; eller en 2-hydroksy-2-fenyletylgruppe,
R^ et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe,
R^ et hydrogenatom eller en C^_^ alkoksygruppe,
R5 et hydrogenatom eller en alkylgruppe, og
n tallet 0, 1 eller 2.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er således isokinolin-1(2H)-on-derivater og 1,6-naftyridin-5(6H)-on-derivater, som i henholdsvis 3- og 7-stillingen er substituert med en amino-propoksy-fenyl- eller 3-amino-propoksy-fenylalkylrest, som på sin side er substituert i aminogruppen, hvor propoksygruppen kan være substituert i 2-stilling med en hydroksy-gruppe.
Fra norsk ansøkning 76.0951 og dansk patent 135.766 er
det kjent isokinoliner som i 1-stilling er substituert med en 3-amino-2-hydroksy-propoksy-rest som er substituert i amino-
gruppen, og fra fransk patent 2.068.463 er det kjent 3-aryl-o-amino-alkoksy-styren-derivater. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende ansøkning oppviser således en annen kjemisk struktur som ikke kan ansees som homolog med strukturen av forbindelsene ifølge de kjente litteratursteder.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er
de hvor A er en fenyl-, metoksyfenyl- eller dimetoksyfenylgruppe eller danner sammen med den nitrogenatomholdige ring en 1,6-naftyridingruppe; er et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-
gruppe; R^ er en etyl-, isopropyl- eller tert-butylgruppe, en lineær, mettet alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer eller en 2-hydroksy-n-propylengruppe, hvor nevnte alkylgrupper i ende-
stilling er substituert med en fenyl-, metoksyfenyl-, dimetoksyfenyl-, trimetoksyfenyl-, amino-, metylfenyl-, isopropoksykarbonyl-, tert-butoksykarbonyl-, fenoksy-, metylfenoksy- eller metoksyfenoksygruppe; R^ er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;
R4 er et hydrogenatom eller en metoksygruppe; R,, er en metylgruppe;
og n er tallet 0, 1 eller 2.
Som substituent på den under definisjonen av resten R2 an-gitte alkylengruppe kommer særlig i betraktning en fenyl-, 2-me.toksyfenyl-, 4-metoksyfenyl-, 3 , 4-dimetoksyf enyl-, 3,4,5-trimetoksyfenyl-, fenoksy-, 2-metylfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 2-metoksyfenoksy- eller 4-metoksyfenoksygruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle
formel I er imidlertid de hvor A er en fenyl-, 2-metoksyfenyl-eller 2,3-dimetoksyfenylgruppe; R^ er hydrogen; er en isopropyl-eller tert-butylgruppe; R^ er en hydroksylgruppe; R^ er hydrogen eller en metoksygruppe; R^ er en metylgruppe, og n er 0, 1 eller 2.
De nye forbindelser med den generelle formel I frem-
stilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåter:
a) Omsetning av ét propoksyfenylderivat med den generelle formel
hvor A, R3, R4, R5 og n er som ovenfor angitt,
X betyr en nukleofilt utskiftbar gruppe så som et halogenatom, eller X sammen med R, betyr et oksygenatom, med et amin med den generelle formel
hvor R^ og R« er som ovenfor angitt.
Omsetningen foretas eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av et syrebindénde middel som f.eks. et alkoholat eller alkalikarbonat, og eventuelt i et trykkar ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 160°C. Særlig fordelaktig utføres imidlertid omsetningen under anvendelse av et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III som oppløsningsmiddel.
b) Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
hvor A, R^ - R^ og n er som ovenfor angitt, eller reaktive
derivater derav, med et amin med den generelle formel
hvor R,- er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i metanol, etanol, isopropanol, dioksan eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som et alkoholat, og eventuelt i et trykkar ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 140°C. Særlig fordelaktig utføres imidlertid omsetningen under anvendelse av et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel V som oppløsningsmiddel.
De fremstilte nye forbindelser med den generelle formel I kan derefter eventuelt overføres i de fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer. Som syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, oksalsyre eller maleinsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til V er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
Således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved omsetning av en tilsvarende o-halogen-karboksylsyre med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med et keton .med den generelle formel hvor R. og n er som ovenfor angitt, og Rg betyr en metyl- eller benzylgruppe, hensiktsmessig i nærvær av kobberacetat som kata-lysator, og i nærvær av et natriumalkoholat så som natriumetylat ved temperaturer mellom 60 og 100°C. Den således erholdte karboksylsyre med den generelle formel
hvor A, R^, Rg og n er som ovenfor angitt, overføres derefter med et amin med den generelle formel
R5 - NH2 (V)
hvor R,- er som ovenfor angitt, til det tilsvarende cykliske keton med den generelle formel
hvor A, R^, R^, Rg og n er som ovenfor angitt. Efter avspaltning av resten R^ og omsetning med et tilsvarende halogenepihydrin eller et tilsvarende l-brom-3-klorpropan i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av natriumetylat og hensiktsmessig ved romtemperatur, får man den ønskede forbindelse med den generelle formel II. En utgangsforbindelse med den generelle formel IV får man ved omsetning av et tilsvarende fenoksyderivat med den generelle formel hvor R^ - R, og n er som ovenfor angitt, med en tilsvarende o-halogen-karboksylsyre med den generelle formel
hvor A er som ovenfor angitt, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis i nærvær av natriumetylat og ved temperaturer mellom 60 og 100°C.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en antianginøs, åntiarytmisk og 3-reseptor-blokkerende virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-metyl-3-[4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on,
B = 2-metyl-3-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on-oksalat,
C = 2-metyl-3-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-4-metoksyfenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on-oksalat,
D = 2-metyl-3-[2-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-4-metoksyfenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on-oksalat,
E = 2-metyl-3-[4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-fenyl]-6,7-dimetoksy-isokinolin-l(2H)-on,
F = 2-metyl-3-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-6,7-dimetoksy-isokinolin-l(2H)-on,
G = 2-metyl-3-[3-metoksy-4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on
H = 2-metyl-3-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenetyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on
I = 6-metyl-7-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on,
J = 6-metyl-7-[4-(2-hydroksy-3-(3,4,5-trimetoksy-fenyl-N-metyl-etylamino)-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on,
K = 6-metyl-7-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5 (6H)-on,
L = 6-metyl-7-[4-(2-hydroksy-3- (3,4-dimetoksy-fenyl-etylamino)-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on, og
M = 6-metyl-7-[4-(3-(3,4-dimetoksyfenylamino)-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper:
1. Virkning på kretsløpet
Kretsløpforsøkene ble utført på hunder med en vekt på 19-30 kg i kloralose-uretan-nembutal-narkose (54 + 270 + 10 mg/kg i.v.). Efter åpning av brystkassen i det 4. venstre intercostalrom, ble dyrene tilført romluft for ånding med en "Harvard"-respirator.
Det arterielle blodtrykk ble bestemt i en Arteria carotis med en Statham-trykkomvandler, hjertefrekvensen ble bestemt elektronisk på grunnlag av rekkefølgen av R-toppene i elektrokardiogrammet. Den maksimale trykkstigningshastighet (dp/dt maks) i den venstre ventrikkel ble målt med en Konigsberg trykkopptager og en Grass-differensieringsforsterker.
Alle parametere ble registrert ved hjelp av en direkte-skriver. For å hindre koagulering fikk dyrene 10 mg/kg poly-etylensulfonsurt natrium intravenøst oppløst i 20%ig polydiol (polyetylenglykol med molvekt 200). Prøveforbindelsene ble administrert intravenøst til 4-6 hunder.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
2. Virkning på kontraksjonskraften og frekvensen hos et isolert marsvin- forkammer: På spontant slående, isolerte marsvinforkammere, som ble holdt ved 37°C i Krebs-Henseleit-oppløsning som ble gjennom-boblet av karbogen (95% 02 + 5% CO,,) ble ved gitt konsentrasjon av prøveforbindelsene den maksimalt utviklede spenning (isometrisk kontraksjonskraft) og frekvensen målt:
3) Bestemmel se av akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt på mus (observasjostid: 14 dager) efter oral og intravenøs administrering. LD50 ble beregnet på grunnlag av den prosentvise mengde av dyrene som døde efter de forskjellige doser i løpet av observas jons tiden:
De nye forbindelser med den generelle formel I er
således særlig egnet for behandling av koronare lidelser og forhøyet trykk.
For farmasøytisk anvendelse kan de nye forbindelser med
den generelle formel I, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, pulvere, suspensjoner, oppløsninger eller stikkpiller. Enkeltdosen utgjør for voksne 50-250 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-
finnelsen ytterligere. Den kjemiske struktur av de nye for-
bindelser ble fastlagt ved hjelp av IR-, UV-, NMR-spektra og elementæranalyse.
Eksempel 1
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylamino- propoksy)- fenyl]- 7-metoksy- isokinolin- 1( 2H)- on
a) 2- metyl- 3-[ 4-( 2, 3- epoksypropoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin-
1( 2H)- on
2,8 g (10 mmol) 2-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-7-metoksy-isokinolin-l (2H)-on oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd, og under omrøring tilsettes 1,35 g (10 mmol + 20%) kalium-tert.-butylat,
hvorved kaliumsaltet straks utfelles. Nu tilsettes 2,8 ml epi-bromhydrin, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur til kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, og det krystallinsk utfelte sluttprodukt avsuges, vaskes godt med vann og tørres. •
Utbytte: 2,86-g (85% avdet teoretiske).
Smeltepunkt: 153-155°C.
C19H2QN04 (337,37)
Beregnet: C 71,20, H 5,68, N 4,15
Funnet: 71,14 5,65 4,10.
b) 2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylamino- propoksy)- fenyl]-7- metoksy-is okinolin- l( 2H)- on
2,55 g (7,5 mmol) av epoksydet -erholdt under a), opp-varmes med 25 ml tert.-butylamin i en stålbombe til 120°C. Efter 2 timers varighet er omsetningen avsluttet, og efter at overskudd av amin er avdestillert i vakuum, omkrystalliseres det resulterende kornaktige residuum fra aceton/eter.
Utbytte: 2,1 g (70% av det teoretiske)
Smeltepunk: 130-131°C
C24<H>3O<N>?04 (410'5D
Eksempel 2
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl- N- etyl- etylamino)-propoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
1,4 g (5 mmol) av det under eksempel la erholdte 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on omsettes med 1,5 g 3,4-dimetoksyfenyl-N-etyl-etylamin ved 140°C. Efter kvantitativ omsetning renses det således erholdte råprodukt over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: kloroform:metanol = 19:1). Produktet som oppnås efter inndampning, oppløses i aceton og felles som oksalatet med eterisk oksalsyre.
Utbytte: 76,5% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 152-155°C (fra metanol)
C-^H^N n n (636,70)
Eksempel 3 2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on a) 2- metyl- 3-[ 4-( 3- klorpropoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on 2,8 g (10 mmol) 2-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-7-metoksy-isokinolin-l (2H) -on oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 1,35 g (10 mmol + 20%) kalium-tert.-butylat,
hvorved kaliumsaltet straks utfelles. Nu tilsettes 2,8 ml l-brom-3-klorpropan, og blandingen omrøres ved romtemperatur til
kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, ekstraheres med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter inndampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Derved får man en farveløs olje som stivner krystallinsk og omkrystalliseres fra aceton/eter.
Utbytte: 3,2 g (89,6% av det teoretiske)
Smeltepunkt: 102-104°C.
C- H C1N0 (357,83)
b) 2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl- N- metyl- etylamino)-propoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
1,8 g (5 mmol) av det under a) erholdte propylklorid tilsettes 1,8 g 3,4-dimetoksyfenyl-N-metyl-etylamin og får reagere ved 140°C. Efter kvantitativ omsetning renses det således erholdte råprodukt over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2^0,5 mm, elueringsmiddel: kloroform:metanol = 19:1). Produktet erholdt efter inndampning oppløses i aceton og felles som hydroklorid med eterisk saltsyre.
Utbytte: 1,45 g (52,2% av det teoretiske) som hydroklorid
Smeltepunkt: 155-160°C (fra aceton)
C,,H,_C1N90(. (553,09)
Eksempel 4
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- fenyl]- 7-metoksy- isokinolin- 1( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin. Reaksjonstemperaturen er 50°C.
Utbytte: 63% av det teoretiske
Smeltepunkt: 140-142°C
<C>23H28N2°4 (396,48)
Eksempel 5
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyletylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 3,4-dimetoksyfenyletylamin.
Utbytte: 71% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 208-210°C (fra aceton) <C>32<H>36N2°10 <608'64)
Eksempel 6
2- metyl- 3-[ 2-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- fenyl]-7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[2-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 82,8% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 216-218°C (fra metanol)
C25<H>WS°R (486,50)
Eksempel 7
2- metyl- 3-[ 2-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- 4- metoksyfenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[2-(2,3-epoksypropoksy)-4-metoksyfenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin. Reaksjonstemperaturen er 200°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 165-168°C (fra metanol)
C H N 0 (516,55)
I y \ j \ j mm
Eksempel 8
2- metyl- 3-[ 2-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylamino- propoksy)- 4- metoksyfenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[2-(2,3-epoksypropoksy)-4-metoksyfenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og tert.-butylamin.
Utbytte: 90% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 115-120°C (fra aceton/eter).
<C>27<H>34<N>2°9 (530'55)
Eksempel 9
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylamino- propoksy)- fenyl]-6, 7- dimetoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-6,7-dimetoksy-isokinolin-l(2H)-on og tert.-butylamin.
Utbytte: 6 5% av det teoretiske
Smeltepunkt: 165-166°C (fra aceton/eter)
C„RH N 0 (440,53)
Eksempel 10
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy) fenyl]- 6, 7-dimetoksy- isokinolin- 1( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-6,7-dimetoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 81% av det teoretiske
Smeltepunkt: 206-207°C (fra aceton/eter)
<C>24<H>30<N>2°5 (<4>26,50)
Eksempel 11
2- metyl- 3-[ 3- metoksy- 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[3-metoksy-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 77% av det teoretiske Smeltepunkt: 144-146°C (fra aceton)
<C>24<H>30<N>2°5 (<42>6'50>
Eksempel 12
2- metyl- 3-[ 3- metoksy- 4-( 2- hydroksy- 3-( 2- metoksyfenyletylamino)-propoks y)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 2-metyl-3-[3-metoksy-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-metoksyfenyletylamin.
Utbytte: 56% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 197-199°C (fra metanol)
<C>32<H>36<N>2°10 (608'65>
Eksempel 13
2- metyl- 3- [ 4- ( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- fenetyl]-7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenetyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 77% av det teoretiske
<C>25<H>32<N>2°4. (<4>24'5>
Eksempel 14
2- metyl- 3-[ 3- metoksy- 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)-fenetyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[3-metoksy-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenetyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 80% av det teoretiske
Smeltepunkt: 162-164 o C (fra aceton/eter) <C>26<H>34N2°5 (454'56)
Eksempel 15
2- metyl- 3-[ 3- metoks y- 4-( 3-( 2- o- metoksy- fenyl- etylamino)- 2-hydroksy)- propoksy)- fenyletyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 2-metyl-3-[3-metoksy-4-(2,3-epoksypropoksy)-fenetyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-metoksyfenyl-etylamin.
Utbytte: 74% av det teoretiske
Smeltepunkt: 117-118°C (fra aceton).
C32H38<N>2°6 <<5>46'67>
Eksempel 16
2- metyl- 3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylamino- propoksy)- fenyl]-isoki nolin- 1( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-metyl-3-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-isokinolin-1(2H)-on og tert.-butylamin.
Utbytte: 84% av det teoretiske
Smeltepunkt: 130-132°C (fra aceton/eter).
Eksempel 17
2- met yl- 3-[ 4-( 3-( 4- metoksyfenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 4-metoksyfenyl-N-metyletylamin.
Utbytte: 75% av det teoretiske (som hydroklorid) Smeltepunkt: 229-230°C (fra aceton/eter)
C H C1N 0. (523,07)
Eksempel 18
2- metyl- 3-[4-( 3-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl- N- metyl- etylamino)-propoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 3,4,5-trimetoksyfenyl-N-metyl-etylamin.
Utbytte: 53% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 224-225°C (fra metanol).
<C>34<H>40<N>2°10 «S36f68)
Eksempel 19
2- metyl- 3- [ 4- ( 3- ( 2- hydroksy- 3- o- kresyl- propylamino) - propoksy)" - fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-hydroksy-3- o-kresyl-propylamin.
Utbytte: 70% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 178-182°C (fra metanol)
<C>32H36N2°9 (592'65)
Eksempel 20
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- hydroksy- 3- p- kresyl- propylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-hydroksy-3-p-kresyl-propylamin.
Utbytte: 64% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 195-197°C (fra metanol)
C H N209 (592,65)
Eksempel 21
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- hydroksy- 3- o- metoksyfenoksy- propylamino)-propoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2,-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-hydroksy-3-o-metoksy-fenoksy-propylamin.
Utbytte: 77% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 156-158°C (fra metanol)
<C>32<H>36<N>2°10 <<6>08'65)
Eksempel 22
2- metyl- 3-[ 4- ( 3- ( 2- hydroksy- 3- p- metoksyfenoksy- propylamino) - propoksy)- fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-hydroksy-3-p-metoksyfenoksy-propylamin.
Utbytte: 77% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 172-175°C (fra metanol)
<C>32<H>36<N>2°10 (<6>08'65)
Eksempel 23
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- metoksyfenyl- etylamino)- propoksy) rfenyl]-7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-metoksyfenyl-etylamin.
Utbytte: 67% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 216-218°C (fra metanol)
<C>31<H>34<N>2°8 <<5>62'6°)
Eksempel 24
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 3- aminopropylamino)- propoksy)- fenyl]- 7- metoksy-isokinolin- l ( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 1,3-diamino-propan.
Utbytte: 50,8% av det teoretiske (som dioksalat)
Smeltepunkt: 220-225°C (fra metanol)
C H N 0 (575,56)
Eksempel 2 5
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- hydroksy- 3- fenoksy- propylamino)- propoksy) - fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 2-hydroksy-3-fenoksypropylamin.
Utbytte: 73% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 170-175°C (fra metanol)
C H N 0 (578,60)
Eksempel 2 6
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- hydroksy- 2- fenyl- etylamino)- propoksy)- fenyl]-7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klor-propoksy) -f enyl] -7-metoksy-isokinolin-l (2H) -on og 2-hydroksy-2-fenyl-etylamin.
Utbytte: 74% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 215-220°C (fra metanol)
<C>30<H>32<N>2°8 <<4>58'55)
Eksempel 27
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- amino- etylamino)- propoksy)- fenyl]- 7- metoksy-isokinolin- l ( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 1,2-diamino-etan.
Utbytte: 73% av det teoretiske (som dioksalat)
Smeltepunkt: 235-240°C (fra metanol).
<C>26<H>31<N>3°11 <<5>61'56>
Eksempel 28
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 3- m- toluidin- propylamino)- propoksy)- fenyl]-7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og 3-m-toluidin-propylamin.
Utbytte: 50% av det.teoretiske (som hydroklorid)
Smeltepunkt: 204-205°C (fra aceton)
C H C1N303 (522,16)
Eksempel 29
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- isopropyloksykarbonyletylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og B-aminopropionsyre-isopropylester.
Utbytte: 53% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 174-175°C (fra aceton).
<C>28<H>34<N>2°9 <t5>42'58)
Eksempel 30
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 2- isobutyloksykarbonyletylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 2-metyl-3-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on og |3-aminopropionsyre-isobutylester.
Utbytte: 22% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 190-195°C (fra aceton)
<C>29<H>36<N>2°9 (<5>56'62>
Eksempel 31
6- metyl- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 3, 4- dimetoksy- fenyl- N- metyletylamino)-propoksy)- fenyl]- 1, 6- naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-etylamin.
Utbytte: 70% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 85-95°C
C H N 0 (593,6)
Eksempel 32
6- metyl- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propoksy)- fenyl]- 1, 6-naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og isopropylamin.
Utbytte: 9 2% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 135-139°C
<C>21H25N3°2 (367,46)
Eksempel 3 3
6- mety1- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl- etylamino)-propoksy)- fenyl]- 1, 6- naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2- (3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin.
Utbytte: 64% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 82-95°C
<C>3Q<H>33<N>309 (579,60)
Eksempel 34
6- metyl- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 4- metoksyfenyl- N- metyl- etylamino)-propoksy)- fenyl]- 1, 6- naftyridin- 5 ( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-etylamin.
Utbytte: 61% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 66-73°C.
<C>30H33N3<0>g (563,60)
Eksempel 35
6- metyl- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3-( 3, 4, 5- trimetoksy- fenyl- N- metyl-etylamino)- propoksy)- fenyl]- 1, 6- naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 2 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-metyletylamin.
Utbytte: 35,5% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 87-95°C
<C>32<H>37<N>3°10 (<6>23'7)
Eksempel 36
6- metyl- 7-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert.- butylaminopropoksy)- fenyl]- 1, 6-naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 6-metyl-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og tert.-butylamin.
Utbytte: 41% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 248-250°C
<C>24<H>29<N>3°7 (<4>71'5>
Eksempel 37
6-mety1-7-[4-(2-hydroksy-3-dietylamino-propoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 6-mety1-7-[4-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og dietylamin.
Utbytte: 70% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 143-145°C
<C>24<H>29<N>3°7 <<4>71'4>
Eksempel 38
6- metyl- 7-[ 4-( 3-( 3, 4- dimetoksy- fenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-fenyl]-!, 6- naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 6-metyl-7-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyletylamin.
Utbytte: 45% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepuntk: 167-170°C
<C>31<H>35<N>3°8 (<5>77'6)
Eksempel 39
6- metyl- 7-[ 4-( 3-( 4- metoksyfenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-fenylj- 1, 6- naftyridin- 5( 6H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 3 fra 6-metyl-7-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)-on og 2-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-etylamin.
Utbytte: 45% av det teoretiske (som oksalat)
Smeltepunkt: 188-190°C.
<C>30<H>33<N>3°7 (<5>47'6)
Eksempel 40 , 2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 4- metoksyfenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-f enyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on 2,5 g (5 mmol) 2-[4-(3-(4-metoksyfenyletyl-N-metyl-amino)-propoksy)-acetofenyl]-5-metoksy-benzoesyre opptas i 25 ml metylamin og bringes til omsetning i et trykkar ved 50°C. Efter 3 timers varighet er omsetningen avsluttet, overskudd av metylamin avdestilleres, og det således erholdte råprodukt renses over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm, elueringsmiddel: kloroform:metanol = 19:1). Produktet erholdt efter inndampning oppløses i aceton og felles som hydroklorid med eterisk saltsyre. Utbytte: 1,4 g (25,6% av det teoretiske) (som hydroklorid) Smeltepunkt: 226-228°C (fra aceton/eter)
■ f * w W mm C H C1N O (523,07)
Eksempel 41
2- metyl- 3-[ 4-( 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl- N- metyl- etylamino)- propoksy)-fenyl]- 7- metoksy- isokinolin- l( 2H)- on
Fremstilles analogt med eksempel 40 fra 2-[4-(3-(3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metyl-amino)-propoksy)acetofenyl]-5-metoksy-benzoesyre og metylamin. Reaksjonstemperaturen er 200°C.
Utbytte: 31,6% av det teoretiske (som hydroklorid)
Smeltepunkt: 157-159°C (fra aceton)
C,,H-7C1N20,. (553,09)
Eksempel 42
3-[ 4-( 2- hydroksy- 3- tert. butylamino)- propoksy- fenyl]- 7- metoksy-isokinolin- l ( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3-[2-(2,3-epoksy-propoksy ) -f enyl] -7-metoksy-isokinolin-l ( 2H) -on og tert.butyl-amin .
Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 230-233°C
<C>23<H>28N2°4 (396,49)

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater med den generelle formel hvor A er en fenyl-, alkoksyfenyl- eller dialkoksyfenylgruppe, hvor alkoksysubstituenten i hvert tilfelle kan inneholde 1- 3 karbonatomer, eller danner sammen med den nitrogenatom holdige ring en 1,6-naftyridingruppe, er et hydrogenatom eller en alkylrest med 1-3 karbonatomer, R2 er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en lineær, mettet alkylengruppe med 1-4 karbonatomer eller en 2- hydroksy-n-propylengruppe, hvor de nevnte alkylengrupper i hvert tilfelle i endestilling er substituert med en aminogruppe, en karbalkoksygruppe med ialt 3-5 karbonatomer, en fenyl- eller fenoksygruppe, hvor fenylkjernene kan være mono-, di- eller trisubstituert med C^_3 alkyl- og/eller alkoksy- rester; eller en 2-hydroksy-2-fenyletylgruppe, R3 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R4 er et hydrogenatom eller en C^_3 alkoksygruppe, Ri- er et hydrogenatom eller en C^_3 alkylgruppe, og n er tallet 0, 1 eller 2, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at a) et propoksyfenylderivat med den generelle formel hvor A, R^, R^, R,, og n er som innledningsvis angitt, X er en nukleofilt utskiftbar gruppe så som et halogenatom, eller X representerer sammen med R^ et oksygenatom, omsettes med et amin med den generelle formel hvor R-^ og R2 er som innledningsvis angitt, eller b) en karboksylsyre med den generelle formel hvor A, R^ til R^ og n er som innledningsvis angitt, eller reaktive derivater derav, omsettes med et amin med den generelle formel hvor R,- er som innledningsvis angitt, og eventuelt overføres en erholdt forbindelse med den generelle formel I derefter til fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske og organiske syrer. „
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-3-[4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er hydrogen, R2 er tert.-butyl, R^ er hydroksyl, R^ er hydrogen, R^ er metyl, n er 0, A er 2-metoksy-^fenyl, og amlnopropyloksygruppen er bundet i 4-stilling på fenylgruppen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-3-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ er hydrogen, R^ er isopropyl, R^ er hydroksyl, R^ er hydrogen, R^ er metyl, n er 0, A er 2-metoksyfenyl, og aminopropyloksygruppen er bundet i 2-stilling på fenylgruppen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-3-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-4-metoksyfenyl]-7-metoksy-isokinolin-l(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R-^ er hydrogen, R2 er isopropyl, R^ er hydroksyl, R^ er 4-metoksy, R,, er metyl, n er 0, A er 2-metoksyfenyl, og aminopropyloksygruppen er bundet i 2-stilling på fenylgruppen.
NO780214A 1977-01-22 1978-01-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater NO149502C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772702600 DE2702600A1 (de) 1977-01-22 1977-01-22 Neue aminoalkoxyphenyl-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO780214L NO780214L (no) 1978-07-25
NO149502B true NO149502B (no) 1984-01-23
NO149502C NO149502C (no) 1984-05-02

Family

ID=5999300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780214A NO149502C (no) 1977-01-22 1978-01-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4154837A (no)
JP (1) JPS5392786A (no)
AT (1) AT361480B (no)
AU (1) AU516692B2 (no)
BE (1) BE863160A (no)
BG (1) BG28573A3 (no)
CA (1) CA1106846A (no)
CH (1) CH640227A5 (no)
CS (1) CS195653B2 (no)
DD (1) DD135283A5 (no)
DE (1) DE2702600A1 (no)
DK (1) DK149847C (no)
ES (1) ES465455A1 (no)
FI (1) FI63393C (no)
FR (1) FR2378014A1 (no)
GB (1) GB1568021A (no)
GR (1) GR64093B (no)
HK (1) HK60083A (no)
HU (1) HU176895B (no)
IE (1) IE46376B1 (no)
IL (1) IL53857A (no)
IT (1) IT1102816B (no)
LU (1) LU78919A1 (no)
MY (1) MY8400275A (no)
NL (1) NL7800717A (no)
NO (1) NO149502C (no)
NZ (1) NZ186287A (no)
PH (1) PH13911A (no)
PL (1) PL112130B1 (no)
PT (1) PT67561B (no)
RO (1) RO72911A (no)
SE (1) SE444433B (no)
SG (1) SG42883G (no)
SU (1) SU677654A3 (no)
YU (1) YU40504B (no)
ZA (1) ZA78365B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329349A (en) * 1979-07-25 1982-05-11 Sandoz, Inc. 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones
DE3027619A1 (de) * 1979-07-25 1981-02-19 Sandoz Ag 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate
JPS59116269A (ja) * 1982-12-24 1984-07-05 Nisshin Flour Milling Co Ltd イソカルボスチリル誘導体
DE3502831A1 (de) * 1985-01-29 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4698341A (en) * 1983-07-30 1987-10-06 Godecke Aktiengesellschaft Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis
DE3423003A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6136266A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsui Toatsu Chem Inc イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物
WO1996004231A1 (fr) * 1994-08-04 1996-02-15 C & C Research Labs. Nouveau derive amine, procede d'obtention de ce derive et son utilisation comme antiarythmique
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CN1960977B (zh) 2004-05-31 2010-07-21 万有制药株式会社 喹唑啉衍生物
MX2010013974A (es) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas.
RU2538588C2 (ru) * 2008-06-24 2015-01-10 Санофи-Авентис ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
DK2303845T3 (da) * 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2538341A (en) * 1949-09-20 1951-01-16 Smith Kline French Lab Method for producing 1-hydroxyisoquinolines
US3432027A (en) * 1966-01-05 1969-03-11 Lily Tulip Cup Corp Dispensing container assembly
GB1394700A (en) * 1972-11-25 1975-05-21 Aspro Nicholas Ltd Pharmacologically active isoquinoline derivatives
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
SE7603371L (sv) * 1975-03-26 1976-09-27 Sandoz Ag Organiska foreningar, deras anvendning och framstellning
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL53857A0 (en) 1978-04-30
LU78919A1 (de) 1979-04-09
FI63393B (fi) 1983-02-28
DK149847B (da) 1986-10-13
PL204134A1 (pl) 1979-07-02
SU677654A3 (ru) 1979-07-30
SG42883G (en) 1985-01-11
JPS5392786A (en) 1978-08-15
FI63393C (fi) 1983-06-10
AT361480B (de) 1981-03-10
NO780214L (no) 1978-07-25
ES465455A1 (es) 1978-09-16
FR2378014A1 (fr) 1978-08-18
FR2378014B1 (no) 1981-05-29
BE863160A (fr) 1978-07-20
SE7800739L (sv) 1978-07-23
IE780139L (en) 1978-07-22
NO149502C (no) 1984-05-02
RO72911A (ro) 1981-11-24
CA1106846A (en) 1981-08-11
AU3258178A (en) 1979-07-26
US4154837A (en) 1979-05-15
AU516692B2 (en) 1981-06-18
PT67561B (de) 1980-03-03
NZ186287A (en) 1980-10-08
HK60083A (en) 1983-12-02
HU176895B (en) 1981-05-28
IE46376B1 (en) 1983-05-18
YU13478A (en) 1983-01-21
DK149847C (da) 1987-05-04
DD135283A5 (de) 1979-04-25
DE2702600A1 (de) 1978-07-27
IT1102816B (it) 1985-10-07
IL53857A (en) 1981-02-27
PL112130B1 (en) 1980-09-30
CH640227A5 (de) 1983-12-30
GB1568021A (en) 1980-05-21
FI773717A (fi) 1978-07-23
ATA11078A (de) 1980-08-15
YU40504B (en) 1986-02-28
PT67561A (de) 1978-02-01
PH13911A (en) 1980-11-04
CS195653B2 (en) 1980-02-29
NL7800717A (nl) 1978-07-25
MY8400275A (en) 1984-12-31
BG28573A3 (no) 1980-05-15
GR64093B (en) 1980-01-22
DK30578A (da) 1978-07-23
ZA78365B (en) 1979-09-26
IT7847729A0 (it) 1978-01-20
SE444433B (sv) 1986-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
EP0126449B1 (en) Cardioselective aryloxy- and arylthio-hydroxypropyl piperazinyl acetanilides wich affect calcium entry
NO149502B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater.
HU179433B (en) Process for preparing new carbazolyl-/4/-oxy-propanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
EP0400519A1 (de) 2-Hydroxy-n-propylamine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT92535B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzopirano
EP0607536A1 (en) Arylamide derivatives
FI95250C (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
CA1312078C (en) Indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
JPS6215062B2 (no)
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
US4219551A (en) Aminoalkoxyphenylpyrrolidone antihypertonic agents and use thereof
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
NO166528B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater.
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
NO139169B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer
US4073909A (en) Isoquinoline compounds
US4067873A (en) Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives
DE3046871A1 (de) Neue chinazolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HU184936B (en) Process for preparing piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
US3816434A (en) 4-(3-(4-phenyl-piperidino)-2-hydroxy-propoxy)-benzophenones