SE444433B - Forfarande for framstellning av nya aminoalkoxifenylderivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av nya aminoalkoxifenylderivatInfo
- Publication number
- SE444433B SE444433B SE7800739A SE7800739A SE444433B SE 444433 B SE444433 B SE 444433B SE 7800739 A SE7800739 A SE 7800739A SE 7800739 A SE7800739 A SE 7800739A SE 444433 B SE444433 B SE 444433B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- group
- methoxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7800739-o 2 A betecknar en fenyl-,alkoxifenyl- eller dialkoxifenylgrupp, varvid varje alkoxisubstituent kan innehålla l~3 kolatomer, eller tillsammans med en ring innehållande en kväveatom, en 1,6-naftyridingrupp, 1 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-3 kolatomer, R2 betecknar en rakkedjig eller grenad alkylgrupn med l-É kolatomer, en rakkedjig mättad alkylengrupp med l-4 kolatomer,eller_en^ 2-hydroxi-n-propylengrupp, varvid de.ovan angivna alkylengrupperna är substituerade i ändställning med en aminogrupp, en karbalkoxi~ grupp med totalt 4-5 kolatomer, en fenyl- eller fenoxierupp och. de ovan nämnda fenylkärnorna även kan vara monoe, di- eller ._ trisubstituerade med alkyl- och/eller alkoxigrupper med vardera l-3 kclatomer i varje alkyldel; eller en 2-bydrcxi-2-fenyletyl~ grupplá I _ _ ,_r betecknar en väteatom eller en hydrcxigrnpp, _ 4 betecknar en väteatom eller en alkoxigrupp med l-3 kolatomer, betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-3 kolatomer, och betecknar talet O, l eller 2- äävwäü u1 w Föreliggande uppfinning avser således nya i tre-ställning med en eventuellt substituerad aminoalkoxifenyl-, aminoalkoxibensyl- eller aminoalkoxifenyletylgrupp substituerad isokinolin-l(2H)-on, 1,6-, 2,6-, 3,6- och 4,6-naftyridin-5(6H)fon och deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror samt förfarande för framställning därav.
Med det vid definitionen av resterna A, El, R2, R4 och R5 använda uttryçket "lägre alkylgrupp" avses speciellt en alkylgrupp med l - 3 kolatomer såsom metyl,'etyl, propyl eller isopropyl och med det vid definitionen av resterna A, R2 och R4 använda uttrycket "lägre alkoxigrupp" avses speciellt en alkoxigrupp med l - 3 kolatomer såsom metoxi, etoxi; prepoxi eller isopropoxi. V i 9 'För de vid definitionen av resterna A, Bl, R2,_R4 och R5 ovan angivna betydelsen ifrågakommer speciellt för ~ A betydelsen fenyl, metoxifenyl, dimetoxifenyl eller pyridyl, för H1 väte, metyl¿ etyl, propyl eller ieopropyl, för 32 metyl, etyl, nepropyl, nfbutyl, n~pentyl, n-hexyl, isopropvl, isobutyl, isoamyl, tert.-butyl eller tert.pentyl eller en i änd- ställning med en fenyl-, metoxifenyl-, dimetoxífenyl-, trimetoxi- fenyl-, metylfeny1~, amino-, karbmetoxi-, karbetoxi-, karbo- 78Ü0739-0 3 , propoxi-, karbobutoxi-, karbopentoxíè, karbísopropoxi-, karbo- tert.-butoxi-, karbo-tert.pentoxi-, fenoxi-, metylfenoxi- eller metoxifenoxigrupp substituerad metylen-, etylen-, hydroxíetylen~, propylen-; hydroxipropylen~ eller butylengrupp, för ' I R4 väte, metoxi, etoxi, propoxi eller isopropoxi och för H5 metyl, etyl, propyl eller ísopropyl. i Föredragna föreningar med den ovan angivna allmänna formeln I är därmed de, varit 1 _ V e A ^ »betecknar fenyl; metoxifenyl, dimetoxifenyl eller pyridyl, Bl ebetecknar_väte, metyl eller etyl§ _ V 'V R2 betecknar etyl, isopropyl eller tert.butyl eller en eventnellt med en hydroxylgrupp substituerad rak mättad alkylengrupp med 2 eller 3 kolatomer, som i ändställning kan vara substituerade ' smed fenyl, metoxifenyl,»dimetoxifenyl§«trimetoxifenyl, amino, metylfenyl, isopropoxikarbonyl§ tert.butoxikarbonyl, fenoxi; metylfenoxi eller metoxifenoxi, A “ I ' R3 betecknar väte eller en hydroxylgrnpp, R4 _ betecknar väte eller en metoxigrupp, RSIV betecknar metyl och n betecknar talen O, 1 eller 2. _Härvid ifrågakomner som aromatiska substituenter av den vid definitionen av resten R2 angivna alkylengrubpen speciellt fenyl, 2-metoxifenyl, 4-metoxifenyl,.3,4-dimetoxifenyl,.3,4,5-trimetoxifenyl, fenoxi, 2-metylfenoxi; 4-metylfenoxi, 2-metoxifenoxi eller 4+metoxi- fenoxi. , _ Speciellt föredragna föreningar med den ovan angivna for~ meln I är dock de vari “ A betecknar fenyl, 2-metoxifenyl eller 2,3Ådimetoxifenyl, Rl betecknar väte, _ . _R2 betecknar isopropyl eller tert.butyl, H3 betecknar hydroxyl, R4 betecknar väte eller metoxi, R5 betecknar metyl och ~ _ , n _ betecknar talen O¿«l eller 2. 7800759-0 Enligt uppfinningen erhåller man de nya foreningarna_med den allmänna formeln I-enligt följande förfaranden: a) »Omsättning av ett propoxifenylderivat med den allmänna for» meln ' “ ' I * ' *fa ~ 1 ,u1) 0-CH2-CH-QH2-x.1 Avari A,'R3, Ra, R5 och n har ovan angiven betydelse, _ X betecknar en nukleofil utbytbar grupp såsom en halogenatom eller betecknar tillsammans med R3 en syreatom, med en amin med den allmänn, -formeln R _ í H- N\ 1- .(111) R _ 2 vari _ Rl och R2 har ovan angiven betydelse.
Omsättningen sker eventuellt i ett lösningsmedel såsom t.ex. i isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetyl-I sulfoxid, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel såsom t.ex. 'ett àlkoholat eller ettalkalikarbonat och eventuellt i ett tryckkärl vid_temneraturer meIlan;5O och_200°C¿ företrädesvis dock vid tempera- ' turer mellan 8Q~o§hMlÉ0§C. Specielltrfördelaktiët genomföras dock om- M- Asättningen med;änVändniflâ.êV ett överskott av den använda aminen med - den allmänna formeln III som lösningsmedel. 7soo739«n '_ I Ab) Omsättning av en karbonsyra med den allmanna formeln ' COOH Ru n: W CH2-CO-(CH2)n-ß ' | ,, 1 0-CH2~CH-CH2-N .un vari ,A, Rl f R¿ och n har ovan angiven betydelse, eller dessa reaktionsbe- nägna derivat med en amin med den allmänna formeln H å , vari 'R5 har ovan angiven betydelse.
Omsättningen sker eventuellt i ett lösningsmedel såsom t.eX. i metanol, etanol, isopropanol, dioxan eller dimetylformamid,> *eventuellt i närvaro av ett kondensationsmedel såsom ett alkoholat och eventuellt i ett tryckkärl vid temperaturer mellan 50 och 20000, företrädesvis dock vid temperaturer mellan 80 och l40°C. Speciellt fördelaktigt genomföras dock omsättningen med användning-av ett över- skott av den använda aminen med den allmänna formeln V som lösnings~ medel. i ,De enligt uppfinningen erhållna nya föreningarna med den allmänna formeln I kan om så önskas överföras i de fysiologiskt förf dragbara salterna med oorganiska eller organiska syror._Som syror ifrågakommer exempelvis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosfor~ syra, miölksyra, citronsyra, vinsyra, oxalsyra eller.maleinsyra.
De som ütgångsämnen använda föreningarna med den allmänna .formeln II till V är delvis kända från litteraturen resp, kan fram- ställas enligt från litteraturen kända förfaranden. »78ÛÛ739~Û“ 'i I 5, Man erhåller exempelvis en förening med den allmänna for- meln II genom omsättning av en motsvarande o-halogenkarbonsyra med den_ allmänna formeln COOH |(YI) ' Hal vari A”. har ovan angiven betydelse och Hal t betecknar en klor-, brom- eller jofiatom,_med en keton med den allmänna formeln Rut' §(VII) en -co-cn 3 2_Cpf(CH2)n vari >R4 och n har ovan angiven betydelse och R6 betecknar metyl eller bensyl, lämpligen i närvaro av.kopparacetat som katalysator och i närvaro av natriumalkoholat såsom natrium- etylat vid temperatnrer mellan 60 och lOQ°C. Den så erhållna kar- bonsyran med den allmänna formeln _ COH ' _ (vin) ~ cH¿-co-_(c32)n ? _ 78Ü0739~0 vari A, H4, R6 och n har ovan angiven betydelse överföras därefter med en amin med den allmänna formeln Esk- NH2 _ ,(v) Varia R5 har ovan angiven betydelse till motsvarande cykliska keton med den , allmänna formeln vari , , v A, R4, R5, R6 och n har ovan angiven betydelse. Efter avspjälkning av av gruppen H6 och omsättning med en motsvarande halogenepihydrin eller en motsvarande l-brom-3-klorpropan i ett lösningsmedel såsom dimetyl- formamid eller dimetylsulfoxid i närvaro av natriumetylat och lämpli- gen vid rumstemperatur erhåller man den önskade föreningen med den all- männa formeln II.- ' , _ En utgångsförening med den allmänna formeln IV erhåller man genom omsättning av ett motsvarande fenoxiderivat med den allmänna for- meln ! I Ra R3 n / 1 (x) 0-CH2-CH-CH2-N 2 _ \5\ R 1 , A 2 CH3-co-cuz-c0f(cH¿)n vari -R1 - R4 och n har ovan angiven betydelse med en motsvarande o-halogen- karbonsyra med den allmänna formeln 7800739-0 coon AVI) ß Hal vari A har ovan angiven betydelse ocho Hal betecknar klor, brom eller jod, företrädesvis i närvaro av natriumetylat och vid temperaturer mellan 60 och lO0°C.
Såsom redan ovan omnämnts uppvisar de nya föreningarna med den allmänna-formeln I samt deras fysiologiskt fördragbara syra- additionssalter med oorganiska och organiska syror värdefulla farma- kologiska egenskaper, speciellt en anti-anginös, anfi-arrytmisk och ß-receptorblockerande effekt. d ' ' A .-Exempelvis undersöktes föreningarna - z-metyl-3- [44 z-àhydroxi-a-At ert.ebutylamlno-pfopoxi)-fe1íy1]-7- met0x1-1sok1n01in-1('2H)_-on, i V 4 “ 2-metyl-3-[2-(2-hydroxi~3-1sopropylamino-propoxi)-fenyl]¿7- mefcox1-1s0k1n01in-1(zrn-on-Qxalat, _ 1 v V_ ' 2-mefiyl-3-[2-(2-hydroxi-3~isopiopylaminofpropoxi)-4-metoxi- fenyl]-7~metoxi-ísokinolin-l(2H)Qon-oxalat, 2-metyl-3-[2-(2-hydroxí-3-tert.butylamino~propoxi)-4-metoxi- fenyl]17-metoxi-isokinolin-l(ZH)-on-oxalat,o 2-metyl-3-[4-(2-hydroxi-3-tertfbutylamino-propoxi)¥fenyl]-6,7- dimetoxi-isokinolin-l(2H)-on, 2-metyl-3ff4-(Zfhydroxi-3-isopropylamino-propoxl)-fenyl]-6,7- dimetoxi-isokinolin-l(2H)-on, 2-metyl-3-(3-metoxi-4-(2-hydroxi-3ÅisopropylaninoèpropoXi)- fenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)7Öny;f~§lg “_ _._i>v ¿_h z-me tyl- 3- [4~ (z-hydrøxi- 3-isQpçqgyilhåminçfipiopogif{f;§en:é_tyl] -7- mmnQ;$&dmflnvlQm-mn '_dl'“f^flf:'Åe W-:'wj 6_metyi_7_fÅ-(2-hydrogi-3-teft.butylamino-propoxi)-fenyll-l,6- naftyridin-5(6H)-on, ~ _ 6-metyl-7-[Ä-(2-hydroxi-3*(3,4,5*trimetoxi-fenyl-N-metyl- _ oetylamino)-propoxi)-fenyi]-1,6-naftyridin-5(6H)~on, 6-metyl-7-[Ä-(2-hydroxi-3-isopropylamino~prdpoxi)-fenylI-l,6- naftyridin-5(6H)-on, 7søo7s9-0 9 ' L = 6-metyl-7-[Ä-(2-hydroxi-3-(3,4-dimetoxi~fenylfetylaminoX-propoxi)- _ fany1]41,6-naftyridi.n-5 (em-on, och' ' i M = 6-metyl-7-f4-(37(3,4-dimetoxifenylamino)-propoxi)-fenyl]¥l,6- naftyridin-5(6H)-on med avseende på sina biologiska egenskaper: l.) Effekt på blodoml9ppet:_ Blodomloppsförsök genomfördes på hund med en vikt av 19 - 30 kg i kloralos-uretan-nenbutal-narkos (54¥270+l0 mg/kg i.v.).
Djuren andades härvid efter Thorax-öpnning i fjärde vänstra inter- kostalrummet med en Harvard-respirator ned rumsluft.' du V V Det arteriella blodtrycket bestämdes i en Arteria carotis med en Statham-tryckomvandlare, hjärtfrekvensen bestämdes elektro- niskt ur följden av R-taggarna i elektrokardiogrammet. Den maximala tryckökningshastigheten (dp/dt max) i.vänstra ventrikeln mättes med en Königsberg-tryckupptagare och en Grassfdifferensförstärkare.
Alla parametrar registrerades med en direktskrivare. För koagulationshämning erhöll djuren 10 mg/kg polyetylensulfonsurt na- trium intravenöst löst i 20%-ig polydiol, De för undersökning avsedda substanserna applicerades_intravenöst på 4 -'6 hundar.
Nedanstående tabell innehåller de funna värdena. 7sou7s9-0 » m oH H WH H H H.~ HH m. H mn- o«H M 2 mv. m H HH mH m H HH Vm~ m H HN- o.H .Q HH H .H om HN m .H oH o~ H H HH- o.H H. m HH H mH ._m _ _ mV,H HH oH. H H HN- o.H HH Hm HH H om Hm V H H_- Hm HH H.HH| o.H H HH HH H mm HH oH H HH o~ _mH H m~| o.H H m HH m H HH Hmm _ m H HH o~ N H H | m~.o o HH m H Hm HH m H HH HH H H H | .o.H_ H Hm .m H Hm Hm o H m~ HH HH H HH1 o»H .m HH _~H_ H om HH m H mH HH .H H o | m~Woo o om. .m H Hm om HM, H HH ov H H HH- o.H o HH H H Hm om o H HH .HH. ~ H HH- o.H m HH oH H,om mm mH H HH om N H o~w o.H < M . xma Ho\mo ^.nHs\Hv Hmm av ; cwuwu nmmnwHHx uwxuwuuvoHn .. .>.H .GHE |HHHH¥mHu:OM .QHE |wHwHHmfis .GHE _ .Hun Hwflm&,HmM\mE øHH mcHcxcmm UHH, m mcHQvHGmm , GHE. mm mwdmuMHmQH N mon _ mnmumnnw 11 7soo7z9 o 2.) V Effekt av kontraktionskraften och frekvensen på I ”isolerade marsvinsförmak: V På spontant slående isolerade marsvinsförmak som hölls i J med karbogen genompärlad (95 % 02 + 5 % C02) Krebs-Henseleit-lösning V vid 37OC mättes vid förutbestämda koncentrationer_av de för undersök~ ning avsedda substanserna den maximalt utvecklade spänningen (isome- trisk kontraktionskraft) och frekvensen: Substans Dos _Sänkning av_maxi-Å Všänkning av ^ g/ml V mal kontraktions- frekvensen kraft ^ _ V '5 'i 23 % A 10 . so z» . , 3.1o'5 82,: I' " 30 % c ' 3;1o'6 11 %" _" _ 15 ;“ "5 _ _ 29 5 . i 29 %. n 3§1o'5 s4'%V - V '40 % E 3.1o"5 i -5Ä1 % i 31 5 ' ' 1o"4 A72 % _'46 % F 1o'5 so s- . 22 æ^ _ 3.1o'5 43'% '29 2 G 1o'5 '35 %'_"¶ 22 3 3.1o°5 48 z 37 s' 1 ' 1o'5, :six 17_% x 1o'5 16 z 7 2 7800739-0 12 V3.) Baatamning av den akuta tax1a1tatan= Den akuta toxiciteten för de för undersökning avsedda sub- stanserna bestämdes på möss (iakttagelsetid: l4 dagar) efter oral resp. intravenös dos. Man beräknade LD5O+värdet ur den procentsats av djuren, som dog efter olika doser inom iakttagelsetiden: Substans ' VLDSO A ' i 462 mg/kg i.v. 460 mg/kg p.o.
B _ 47- mg/kg i.v.
C > SÖ mg/kg i.v. (0~- 5 djur dog) >soo mg/kg p.o. (0 - 5 djur dog) K A '1 100 mg/kg p¿o. ' » 63,5 mq/kg_i.v@- De enligt uppfinningen erhållna nya föreningarna med den aiimanna fqrmain I lämpar sig därmed särskilt för behandling av kara- narsjukdomar och högt blodtryck. _ _ ' För farmacevtisk användning kan de enligt uppfinningen framställda föreningarna med den allmänna formeln I eventuellt 1 kombi- nation med andra aktiva substanser inarbetas i sedvanliga galeniska beredningsformer såsom tabletter, dragéer, pulver; suspensioner, lös- ningar eller suppositoria. Enkeldosen uppgår härvid för vuxna till 50 - 250 mg. . ' “ _* Üppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exem~ pel vari temperaturen avser Celsius-grader. Den kemiska strukturen hos de nya föreningarna säkerställdes med IR-, UV-, NMR-spektra och elemen- taranalys. " - -A Exemgel l g - 2~metyl-3-[4-(2¿hydroxi+3-tert.butylamino-propoxi)- fenyl]-7-metoxi-isokínolin-l(2H)-on - a) 2-metyl-3¿[4-(2,3-epokipropoxi)-fenyl}-7~metoxi-isokinof lin-1(2H)#on _ g 2,8 g (10 mmol) 2-metyl-3-(4-hydroxi-fenyl)-7-metoxi-isokinolin- l(2H)-on löstes i 20 ml dimetylsulfoxid och försattes under omrörning med 1,35 g (10 mmol_+ 20 %) kalium-tert.butylat,vaflüfi gemwt kfilhmßfiltet utfälldes, Nu tillsattes 2,8 ml epibromhydrin och blandningen omrördes .._.........._._.,..---._.-_._____......._..-.,..... _, ._ _. _ _. ,_ . ......._...-.-._,...m-_»~.-.._...._._.............a.. , . _, ... _. .a _ ...........,.,. ....._..,....,........,,. v., 1325 27800759-o vid rumstemperatur till kvantitativ omsättning. Därefter hällde man blandningen på isvatten och avsög den kristallint bildade slutpro- dukten, tvättade väl med vatten och torkadel Utbyte: 2,85 g (85 % av det teoretiska) sma1tpunkr= 153 - l55° ' cl9H2ONo4 (337,37) _ Beräknat: C 71,20 H 5,68 N 4,152 Funnet: _ 71,14 Å _5,65 t 4,10 V b) 2-metyl-3-[4~(2-hydroxi-3-tert.butylamino-propoxi)-fenyl]f' 7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on A , 5 2,55 g (7,5 mmol) av den under a) erhållna epoxiden upphettades med 25 ml tert.butylamin i en stålbomb till 1200. Efter 2 timmars reaktionstíd avslutades omsättningen och när överskottet av amin av-5 destillerats i vakuum omkristalliserades den erhållna korniga återsto- den ur aceton/eter. .
Utbyte: 2,1 g (70 % av det teoretiska) smaltpunkte 130 - 131° . 2- c24H3ON2o4 (41o,51)_ _ I _ Beräknat: c 70,22 H 7,32 N 6,82 Funnet: _ .69,90' 7,29 6,75 Exemgel 2 “ 2-metyl-3-[4-(2-nyaroxi-3-(3,4-dimetoxifeny1+N-6ty1¿ery1- amino)-propoxi)-fenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on 1,4 gA(5 mmol) av den under exempel la erhållna 2~metyl-3-[4- (2,3-epoxipropoxi)-fenyl]f7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on bringades till Areaktion_med 1,5 g 3,4-dimetoxifenyl-N-etyl~etylamino vid 1400. Efter Vkvantitativ omeättning renades den så erhållna râprodukten-över en kiselgelkolonn (kornstorlek: 0,2 - 0,5 mm,elueringsmedel: kloroform: metanol = l9:l). Den efter indnnstning erhållna produkten löstes i ace ton och fälldee med eterhaltig oxalsyra som oxalat.
Utbyte: 76,5 % av det teoretiska (som oxalat). sma1tpunkt= 152 - 155° (ur metanol) C34H40N2°1o (635»7°) _ _» ' Beräknati C 64,14 H 6,3} . N 4,40 vvunnetß ^~ 63,86 6,46 4,36 Exemgel 3 5 - 5 2~metyl~3-[4f(3-(3,4-dimetoxifenyl-N-metyl-etylamino)- propoxi)-fenyll-7-metoxi-isokinolin-1(2H)-en . a)' 2-metyl-3-[4-(3~klorpropoxí)-fenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on 2,8 g (10 mmol) 2-mety1~3-(4-hydroxi-fenyl)-7-metoxi~isokinolin-V Exempel 4 7800739~0 14 -l(2H)-on löstes i'2O ml dimetylsulfoxid och försattes under omrörning med 1,35 g (LO mmol + 20%) kalium-tert.butylat, varvid genast kalium~ saltet utfälldes. Nu tillsattes 2,8 ml 1-brom-3-klorpropan och omrör- des vid rumstemperatur till kvantitativ omsättning. Därefter hällde man blandningen på isvatten, extraherade med etylaoetat och indunstade de förenade organiska extrakten efter torkning över natriumsulfat i vakuum. Därvid erhölls en färglös olja, som stelnade kristallin ooh. omkristalliserades ur aceton/eter. ' A I Utbyte: 3,2 g (89,6>% av det teoretiska) sma1tpunkt= 102 - 1049 ' I ' _ c¿OH2Oc1No3 '(357,83) , ' e .
Berälnat: Q 67,13 H 5,63 N 3,91 Cl 9,90 vunnen 66,97 6,61 - 3,96. 9,65 b) 2~metyl-3-[4-(3-(3,4-dimetoxifenyl-Nëmetyl-etylamino)fpropoxi)- fenyi]-7-metoxi-ieokinoiin-1(2H)-on 1,8 g (5 mmol) av den under a) erhållna propylkloriden försattes med 1,8 g 3,4-dimetoxifenyl-N-metyl-etylamin och lämnades för att rea- gera vid 1400. Efter kvantitativ omsättning renades den så erhållna rà~ produkten över en kiselgelkolonn_(kornstorlek: 0,2 - 0,5 mm; elue- ringsmedel: kloroformzmetanol = l9:l). Den efter indunstning erhållna V produkten löstes i aceton och fälldes med eterhaltig saltsyra som nyarokloria. _ 5 - _ 4 I _ ~ Utbyte: 1,45 g (52,2 % av det teoretiska) som hydroklorid Smältpunkt: l55 -,l60° (ur aceton) ' o31H37c1N2o5 .(553,09) Beräknat: c 67,32 H 6,74 ' N 5,07 U cl 6,415* runner: 67,00 '6,84 _ 4,98 6,31 2-metyl-3-K4-(2-hydroxi-3-isopropylaminofpropoxi)~ fenyll-7-mefioxi-isokinolin-1(2H)-on ' Framställdes analogt med exempel 1 ur 2-metyl-3-[4-(2,3~ epoxipropoxi)-fenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och isopropylamin.
Reaktionstemperaturen uppgick till 500. V _ I Utbyte: 63 % av det teoretiska smä1tpunkt= 140 - 142°, C23H28N2o4 6 . _ Beräknat: c 69,68 H 7,12 N 7,06 Funnet= 69,38 7,14 7,10 %7s0o7s9-o Exemgel 5 7 I V 2-metyl-3§[4-(2-hydroxi+3-(3,4-âimetoxifeflyletylamino)- propoxi)-feny1]-7-metoxi-isokinolinf1(ÉH)-on Framställd analogt med exempel 2 ur 2~mefyl43-[4-(2,3-epexi~ - firopoxi)-fenyfll-7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on_cch 3,4-dimetoxifenylw 6 etylamin. A ' * ' 'Utbyte: 71 % av det teoretiska (som oxalat) smä1tpunkt= 208 - 21o° (up aceton) c32H3¿N2ol0 (6o8,64) -Beräknat: c 63,14 H 5,96 .'N>4,59 Funn66= _ 62,68 6,90 V 4,49 Exemgel 6 ^ Zemetyl-3-X2-(2-hydroxi-3-išopropylaminq-propoxi)-feny1]- 7~metoxi-isokinolin-1(2H)-onI - , Framställd analogt med exempel 1 ur 2-metyl43-[2-(2,3- _epoxiprepoxi)-fenyfll-7-metoxi-isokinqlin-1(2H)-onAoch_isopropy1amin.
Utbyte: 82,8 % av 666 teoretiska (som oxalat) smältpunktz 216 - 218° (ur metanol) _ A c25H3ON2o8_ (4s6,5o) Beräknat: C 6l;72 _ H 6,22 _N 5,76 Funnet: V 61,70 V 6,33 ' 6,18 Exemgel 7 2-metyl-3-[2-(2-hydroxi-3-isopropylamino-propoxi)-4~ metoxi-fenyl]-7-metoxi-isokinolin-1(2H)~on ',Framstä1ld analogt med exempel 1 ut 2-metyl-3~[2-(2,3~ -epoxipropoxi)-Å-metoxi-fenyl]-7-metoxi-isokino1inël(2H)-on och iso~ V prqpylamin. Reaktionstemperaturen uppgår till 200°.
Utbyte: 88'% av det teoretiska (Som oxalat) Smältpunkt: 165 ~ 1680 (ur metanol) 'Beräknat; c 60,45' Å H 6,24 AN 5,42 Funnet: 61,28 'V _ 6,16 »A 5,38 Exemgel 8 - « _ A 2-metyl-3-[2-(27hydrøxi-3-tert.butylaminø-propoxi)-4- metoxi-feflyil-7-metoxi4isøkino1in~l(2H)-on Framställd anaiogt med exempel 1 ur 2-metyl-3-[2-(2,3-_ epoxipropoxi)-4-metoxi-fenyäf-7-metoxi-isekinolin-1(2H)-on och tert.e butylamin, I " ' I Utbyte: 90 % av det_teoretiska (som oxalat) Smältpunkt: 115 - 120° (ur aceton/eter)_ ïExemge1 11 7soo7s9~o .- 16. c27H34N2o9 _ v(53o,55) > Beräknat: c 61,12 H 6,46 N 5,28 V , _ Funnet= 60,91 ' 6,32 5,19 '- Exempel 9 ~ ' 2-metyl-3-[4-(2+hydróxi¥3-tert,bütylàminoepfopoxi)-fenylï- 6,7-aimetoxi-1a6kin61in-1(2H)-One *' “ Framställd analogt med exempel 1 ur 2-metyl-3-[4-(2,3- V epoxipropoxi)-feny1I-6,7-dimetoxi-isokinolin-1(2H)-oh óch tert.buty1- >amin.
Utbyte: 65'% av det teoretiska Smältpunkt: 165 - 1660 (ur aceton/eter) c25H32N2o5 (44o,53) _ Beräknat: c 68,15 H 7,32 N 6,36" _ Funnet: 67,70 7,23 »_ 6,41 Exemgel 10 ' ' I 2-metyl-3-[ß-(2-hydroxi-3¿isopropylamino-propoxi)-fenyl]e» 6,7-a1met6x1;1s6k1n611n-1(2H)-on ¿ _A . , V Ffamställd analogt med exempel 1 ur 2-metyle3-[4-(2,3-- epoxipropoxi)-fenyll-6,Yédimetoxi-isokine1in-1(2H)-on och-1sopro§y1« amin; ' 5, , " ' " Utbyte: 81 % av det teoretiska vsmä1tpunkt= 206 - 2o7° (ur aceton/eter) c24H3ON¿o5 (426,5o) _eeräknat= c 67,58 H 7,o9 _N 6,51 * Funner= - 61,36- 7,o2 * 6,63 2-metyl-3-[3-metoxi-4~(2-hydroxi-3-isoprQpy1amino~propoxi)~ Afenyl]+7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on _ Ffamställd analogt med exempel 1 ur 2-mety1-3-[3¿metøxi-4- (2,3fepoxipropoxi§-feny1\-7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on och isopropyl-I afiin; ' ' _ _ _ *,f1'b_'>' ' ' V Utßytez 77 % av äetjtebgetiska _, _Aw, smältpunkte 144 - 146°-(ur*a66tenïV> *~c24H3ON2p¿ «» (426,507) ' Beräknat: ¿'c 67,58 _ H 7,09 VN 6,57 _Funnet: 67,35 7,15' 6,76 Exemgel 12 1 2-metyl-3-[3-metoxi¥4-(2-hyd§oX1f3-(2-metoxifenyletylamino)- propoxi)ffenyI]-7-metoxi4isokinolin-l(ZH)-on ' _ n' Framställd analogt med exempel 2 ur 2-mety1-3-[3-metoxi- 78ÛÛ759-Ü 17 _ _ -4-(2,3-epoxipropoxi)-fenyiï-7-metoxi-is0kinolinÉl(2H)-on och 2- metoxifenyletylamin. 7 _V A Utbyte: 56 % av det teoretiska (som oxalat) 'smäitpunkti 197 - 1990 (ur metan0l)_ c32H36N20lO (6o8,65) Beräknat: * c 63,18 H 6,04 ' N 4,60 Funne;= 63,40 _ 6;11 4,56 > _ExemÉel'l3 ' " 2-metyl~3-f4-(2-hydroxi¥3-isopropylamino-propoxi)-fenyl- etyl]-7-metoxi-isokinolin-l§2H)-on 7 I Framställd anàlogt med-exempel 1 ur 2-metylf3-[4-(2,3-epoxi- propoxi)-fenetyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-0n_och isopropylamin.
Utbyte: 77 % av det teoretiska Smältpunkt:-137 - 1390 (ur aceton/eter) C25H32N2°4 (424f5) . V Beräknat: C 70,75» “ H_7,59 N 6,60 «~ Funne:= 70,40 - 7,48 ' 6,61 Exemgel 14 ' _2-mety1¥3-[3-metoxi-4-(2-hydr0ii-3-isopropylamino-propoxi)~ fenetyll-74met0xi-ís0kin0linël(2H)-on _ Framställd analogt med exempel 1 ur 2-metyl43-f3-metoxi-4- (2,lfepokipropoxi)-fenetyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och isopropyl- amln.
.Utbyte: 80 % av det teoretiskav ' (2,3-efioxipropoxi)-fenetyl smä1tpunkt= 162 - 164° (uf acetøn/eter) c26H34N205 (454,56) _ - Beräknat: c 68,70 H 7,54 N 6,16 vunnet: 1 68,60 7,54 ~^6,o3 §š§EB2l_lâ ' - _ ' * 2-mety1-3-[3-metoxi-4-(3-(2-6-mef6xi+feny1-etylamino)-2- hydroxi)-propoxi)-fenyletyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on Framstä11a analogt med exempe1 2 ur 2-mety1-3-[3-met6x1-4- I J-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och 2-met0xi- feny1-etylamin. _ _ ' " 7* - Utbytef 74 % av det teoretiska smä1tpunkt= 117 - 118° (ur aceton) c32H38N206 (546,67) Beräknat: -C 70,30 _H 7,01 N 5,13 Funnet= Å 70,20 7,03 5,04 t 7so07s9-o 18 Exemgel 16 _ V ' 2-metyl-3~[4-(2-hydroxi-3-tert.butylamino-propoxi)-fenyll- I iso-kinolin4l(2H)-on _ I I Framställd analogt med exempel 1 ur 2-metyl-3-[4-(2,3- epoxipropoxi)-fenyil-isokinolin-1(2H)-ofi och tert;buty1amip.
Utbyte: 84'% av det teoretiska V 7 Smä1tpunkt= 130 - 132° (ur aeeton/äter) c23fl28N¿o3 V (38o,48) Beräknat: - c 72,61 _»H 7,42 N 7,36 _ Funnet= 72,80 7,48_ _ 7,22 Exemgel 17 ~ Exempel 19 72-metyl+3¥í4-(3-(4-metoxifenyl-N-metylfetylamino)fpropoxi) fenyll-7-metoxi-isok1n01in~1(2H)+on 7 * U ' _ Framställd analogt med exempel 3 ur 2-metyl-3~[4-(3-klorh propoxi)-fenyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och 4-metoxifenyl-N- metyletylamin. ' _! V _* -I A ' ' Utbyte: 75 % av det teoretiska (som hydroklorid) smä1tpunkt= 229 - 23o° (ur aceton/ever) 7 c3OH c1N2o4 (523.07) . _ ~ Beräknat: c 68,88 H 6,75 . -N 5,36 ~ cl 6,78 Funnet= ï68,6o_ ' 6,70 5,36 _ 6,82 Exemgel 18 ^ 2-metyl-3-[4-(}+(3,4,5-trimetoxifenyl¥N-metyl-etylamino)- propoxi)-fenyll+7-metoxi-isokinolin-1(2H)-en ' Framställd analogt med exempel 3 ur 2-mety1-3~[4-(3-klor- protoxi)-fenyil-7-metoxi-isokinolinfl(2H)+on och 3,4,5-trimetoxifenyl-_ N-métylfetylamin. A 4 Utbyte: 53 % av det teoretiska (som oxalat) sme;zpunk:= 224 - 225° (ur metanol) c34H4oN2ol0 (636,68) _ A Beläklflat: ' C 64,13 H 5,13 'N,4,4O Funnet:_,_ 63,71 46,19 _ 4,55 2-metyl-3-[4-(3-(2-hydroxi-3-o-kresylépropylamino)-prop- oxi)-fenyïl-7-metaxi-isokinolin-1(2H)-on Framställd analogt meä exempel 3 ur 2fmetyl-3-[4-(34klor- propoxi)-fenytl-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och_2-hydroxi-3-o~kresyl- propylamin. » 1 ' ' Utbyte: 70 %.av det teoretiska (som oxalat) Smä1tpunkt:Vl78 - l82° (ur metanol) c32H36N2o9^ (592,65) Exemgel 21 t 76800739-0 t 19 , , __ Beräknat: C 64,85 H 6,12 N 4,73 Funnet: 64,50 )_6,2l 4,66 Exemgel 20 2-metyl-3-[4-(3-(2-nyarexi-3-p-kresy1+propylamino)- propoxi)¥feny1I-7-metoxi-ieokinolin-l(2H)-on Framställd analogt med exempel 3 ur 2-metyl-3-[4-(3-klor~ propoxi)-fenyll-7-metoxi-isokínolin-l(2H)-on och 2-hydroxi-3-p-kresyl-- propylamin.
Utbyte: 64_% av det teoretiska (som oxalat) smä1tpunkt= 195 - 197° (ur metanol) ' " °32H36N2°9 (592'65)' _ Å Beräknat: C 64,85 H 6,12 “ =N 4,73 Funnet: _ 64,70 _* 6,13 4 , 4,81 2-metyl-3-K4-(3-(2-hydroxi-3-o-metoxifenoxi-propylamino)- propoxi)-fenyl]-7Émetoxi¥isokino1in-l(2H)-on ' Framställd analogt med exempel 3_ur 2-metyl-3-[4~(3-klor- pronoxi)-fenyi]+7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och 24hydroxi-3-o-metoxi- fenoxi-propylamin. ' . 'BA ' A Utbyte: 77_% av det teoretiska (som oxalat). -sma1tpunkt= 156 - 158° (ur metanol) °3233sN2°1o (5°8'65) Beräknat: V c 63,14 H 5,96 N 4,60 Funnet: 62,78 ' 5,74 4,59 Exemgel 22» . 2-metyl-3-[4-(3-(2-hydroxi-3-p-netoxifenoxi-propylamino)- propoxi)-fenyïl-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on Framställd analogt med exempel 3 ur 2fmetyl-3-[4-(3¥klor- propoxi)~fenyI]-7fmetoxi-isokinolin-l(2H)-on och 2-hydroxi-3-p-metoxi- fenoxi-propylamin. A »V Utbyte: 77 % av det teoretiska (som oxalat), "smä1tpunkt= 172 - 175° (ur metanol) _ c32H36N2olO (6o8,65)- Beräknat: ' C 63,14, 4 H 5,96 , N 4,60_ Funnet: 62,92 5,91 . 4,46 Exemgel 23 A 2-metyl-3-[4+(3-(2-metoxifenyl-etylamino)-propoxi)- fenYÅ]*7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on V A Framställd analogt med exempel 3 ur 2-metyl+3-[4~(3~klor- propoxi)Éfenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och 2-metoxifeny1-etyl- amin. 78o0739-0 ' - -, _ 2G >.
Utbyfe: 67 % av det teorefíska (som oxalat)_ Smältpunkt: 2l6_- 2180 (ur metanol) c3lH34N2o8 (562,6o) Beräknat: »C 66,18 ',H 6,09 N 4,98 Funnet= _ 66,10 6,18 4,85 Exemgel 24( ' 2-metyl-3~[4-(3-(3-aminopropylamino§-propoxi)-fenyfl]-7- metoki-isokinolin4l(2H)-on 1 Framställd analogt med exempe1'3 um 2fmetyl43-[4-(3~klor- propoxi)-fenylf-7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on_och 1,3-äieminopropàm.
'Utby1e= 5o,8 % av det teoretiske (som dioxalafi) smä1rpunkr= 220 - 225° (ur metanol). ,c27H33N3ol1 (575,56) Beräknat: C 58,50 H 5,95 N 6,45 Funnetz- A 58,33 5,87 * 6,30 Exemgel 25 2-metyleß-[4¥(3-(2-hydroxiåBåfenoxi-propylamino§-propoxi)-_ fenyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on- fFramställd analogt med exempel 3 ut 2-metyl-3-[4-(3-klor- propoxi)ffenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on ooh 2-hydroxi-3-fenoxi- propylamio. ( W * _ ' Utbyte: 73 % av det teoretiska (som oxalat) _ smä1tpunkt= 170 - 175° (ur metano1) c31H34N2o9 .(578,6o) V Beräknat: _ c 64,35 ' H 5,92 N 4,84 Fmnnet= 63,70 5,96 -' _4,89 Exemgel 26_ A “ ' I ~ ~ 2-metyl-3-[4-(3-(2-hydroxi-2-fenyl-etylamino)-profioxi)-_ fenyl]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)4on , ' Framställd enalogt med exempel 3 ur 2-metyl-3-iÄf(3~k1or- propoxi)-fenyil-7-metoxi-isokino1in4l(2H)-on och 2-hydroxi-2-fenyl- etylamin,_ _ 1 A ,',¿u ' ' -*>“ Utbyte: 74 % av det fiéoretiska (som oxalatïfí smä1cpunkt= 215 f 22o° (ur metanol) " ç3oH32N2o8 (458;55) Beräknat: c 65,68 H 5,88 .N 5,11' Funnef: '65,83 1 5,88 5,26 Exemgel 27 2-metyl-3-[4-(3-(2-amino-etylamimo)-propoxi)-fenyl]-7-- ~metoxi-isokinolin-l(2H)~on Framställd añalogt med exempel 3 ur 2-metyl-3-[4-(3-klor- 216 L 7800739-0 propoxi)+fenyl]-7-ietoxi-isokinolin-l(2H)-on och 1,2-åiamino-etan.
Utbyte: 73 % av det teoretiska (som dioxalat) sma1tpunkc= 235 - 24o° (ur metanol) °26H31N3°11 (55l'56) Funnetz j - 55,87 5,64 " 7,38 Exemgel 28 ' (2-metyl-3-(4~(3+(3-m-toluidin~propylamiho)-propoxi)- fenyll~7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on Framställd analogf med exempel 3 ur 2-metyl-3-[4-(3~klor~ propoxi)-fenyL]-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och 3-m-toluidinpropyl- amin.( V, A 4 .
Utbyte: 50 % av det teoretiska (som hydroklorid)- Smältpunkt: 204 - 2050 (ur aceton) A 7 c30H36c1N3o3 (522,l6) Beräknat: 'c 69,00 H 6,95 " N 8,05 . cl 6,79 Funnetz, 68,90 7,12 '8,03 6;8O Exemgel 29 V Qåmetyl-3~[4-(3-(2-isopropylokikarbonyletylamino)-pro@oxi)« rfenylj-7-metoxi-isokinolin-1(2H)-on ' Framställa analogt men exempel 3 ur 2-mety1-3-[4-(3-k16r- propoxi)-fenyfi]-7-metoxi~isokinolin-l(2H)-on och ß-aminopropionsyra- isopropylester._ ' ' Utbyte: 53 % av det teoretiska (som oxalat) Smältpunkt:*l74 - 1750 (ur aceton) c28H34N2o9 (542,58) Beräknat: C 61,08 H 6,32 N 5,16 Funqet: 61,70 6,53. 5,23 Exemgel 30 ' ' 2-metyl-3-[4~(3-(2-isobutyloxikarbonyletylamino)-propoxi)- fenylï-7-metoxi~isokinolin-l(2H)-on A ( Framställd analogt med exempel 3 ur 2-metyl-3-f4-(3-klor- propoxi)-fenyL¶-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on och ß~aminopropionsyra- 'isobutylester.( ~ Utbyte: 22 % aš det teoretiska (som oxalafi) Smältpunkt: 190 - 1950 (ur aceton) c¿9H36N2o9 (556,62) Beräknat: , C 62,57 H 6,52 N 5,03 Funnet;. ' 62,90 6,66 5,03 _7soo7s9-o *22 *Exemge1 31 6-metyl-7-[4°(2-hydroxi-3*(3,4-dimetoxi-fenyl-N-metyl- etyl-amino)1propoxí)-fenyïl-l,6~naftyridin-5(6H)-on Framställd analogt med exempel 2 ur 6-metyl-7-[4-(2,3-epoxi Ipropoxi)-fefiyfil-1,6-naftyrídin-5(6H)~on och 2-(3,4-dimetoxifenyl)-N- metyl~etylamin.
Utbyte: 70 % av det teoretiska (som oxalat), smä1mpunkt; 85 - 95° “ C3lH35N3O9 (59395) Beräknat: ' c 62,72 H 5,94- N 7,08 Funnet= 62,22 5,95_~ 6,98 Exemgel 32 ' _6-metyl-7-[4-(2-hydroxi-3-isopropylamino-propoxi)-fenyl]- 1,6-naftyridin-5(6H)4on ' I 6 Framställd analogt med exempel_l ur 6-metyl-7-[4-(2,3-epoxi pfopoxi)-fenyfll-1,6-naftyridin-5(6H)-on och isopropylamin. V ' Utbyte: 926% av det teoretiska A smä1tpunkt= 135 - 139° c2lH25N3o2 » (367,46) 1 Beräknat:ï . C 68,64 N 6,86 'N 11,44.
Funnet=' V 67,03 6,69' V' 11,39 Exemgel 33 t 4 ' 6-mety1-7-[4-(2-nyarexi-3-(3,4-aimetex1feny1-etyiemine)- propoxi)-fenyl]-1,6-naftyridin-5(6H)4on Fremetälla-enelegt med exempe1 2 ur 6fmety1-7-L4-(2,3- epoxipropoxi)-fenyll-l,6~naftyridin-5(6H)-on och 2-(3,4-dimetoxi- fenyl)-etylamih. ' t I Utbyte: 64 % av det teoretiska (som oxalat) smä1tpunxt= 82 - 95° . c3¿H33N¿o9 (579.6o) Beräknat: c 62,17 H 5,74 N 7,25 Funnet: ' _ ,6l,56 - 5,80 6,32 Exemgel 34 “ V Å efmetyl-7-[4-(2-nyarexi-3-(4+metexifenyl-N~mety1-etylæ amino)-propoxi)-fenyfil-1,6-naftyridin-5(6H)-on Fremete11a enelegt med exempel 2 ur 6-mefiy1-7-[4-(2,3- 7 epoxipropoxi)-fenytl-1,6-naftyridín-5(6H)-on och 2-(4-metoxifenyl)~ N-metyl-etylamin. A , “ ' - - Utbyte: 61 % av det teoretiska (som oxalat) -Exemgel 35 smä1tpunkr= 66 - 73° A C3ofl33N3o8 (563|60) _ _ Beräknat: _C 63,93 H 5,90 VN 7,45 Funneti V I 63994 5 5175 V' 7714 6-metyl-7-[4-(2-hydroxi-3-(3,4,5-tr1metøki~fenyl-N-metyl- etylamino)-prepoxi)-fenyI1-1,6-naftyridin-5(6H)-on Framställd analogt med exempel 2 ur 6-metyl-7-f4-(2,3- epoxipropoxi)-fenyll-1,6-naftyridin-5(6H)-on och 2-(3,4,5~trimetoxi+ fenyl)-N~metyl-etylamin. I “ I W Utbyte: 35,5 % av det teoretiška_(som bxalat) smältpunkt; 87 - 95° ' c32H37N3olO (623,7) - 1 Beräknat: c 61,63 H 5,98 _tN 6,74 vunnet; . 61,38 ,5,84' 1 6,77 ExemQel.36 ' 'l,6-naftyridin-5(6H)-on A . .
Framställd analogt med exempel l ur 6-metyl-7-[4-(2,3- epqxipropoxi)-fenyil-1,6-naftyridin-5(6H)-on och tert.butylam1n.
.Utbytez 41 % av det teoretiska (som oxalat) smä1tpunxt= 248 - 250° c24H29N3o7 ' (471,5) Beräknat: C 61,14 H 6,20 .'N 8,91 Funnet: _ 60,70 ' 6,42 8,89 Ekemgel 37. 6+metyl-7-[4-(2-Éydroxi-3-dietylamino-promoxi)~fenyÄ]-1,6- .naftyridin-5(6H)-on' 4-« 1 W V, Framställd analogt med exempel l ur 6-metyl-7-[4-(2,3+ Qepoxipropoxi)-fenyil-1,6-naftyriâin-5(6H)-on och dietylamin.
Utbyte: 70 % av det teoretiska (som øxalat),, smä1rpunkt= 143 - 145? c24H29N3o7 (471,4) Beräknat: 1 c 61,14 H 6,20 N 8,911 Funnet: 61,22 ,6,25 Å 9,01 Exempel 38 ' óèmetyl-7¥[4-(3-(3,4-dimetoxi-fenyl-Nfmetjleetylamino)- prqpoxi)-fenyl]-l,6-naftyridin-5(6H)-on _ ' Frametälld analogt med exempel 3 ur 6-metyl-7-[4-(3-klor» 6-metyl-7-[4-(2-hydroxi-3-tert.butylamino-propoxi)-fenyflï- f78ÛÛ739-0 24 Q 'propoxi)~fenyl]-l,6-naftyridin-5(6H)-on och 2-(BQÄ-dimetoxifenyl)-N» metyl-etylamin.
Utbyte: 45 % av det teoretiska (som oxalat) smältpunkt: 167 - 17o° _ c3lH35N3o8 677,6) _ o Beräknat: C 64,46 *H 6,11 _N 7,27 Funnet: _ - 64,45 ,6,l6 A 7,05 Exemgel 39 ' 6-metyl-7-[A-(3-(4-metoxifenyl~N-metyl-etylamino)fpropoxi)- fenyl] -1 , 6-naftyria1n-5(»6H)-@n _ Framställd analogt med exempel 3 ur-6fmetyl-7-f4-(3-klor- propoxi)-fenyll-l,6-naftyridin-5(6H)-on och 2-(4-metoxifenyl)-N-metyl- etylamin,. * ~ . ' Utbyte: 45 % av det teoretiska (som_oxalat)"' smältpunkf: 188 _ 19o° ' “ ' V c30HBN3o7 v (547,6.) _ b v Beräknat: C 65,80 . H 6,07 N 7,67 Funnet: _ 66,72 _ 5,85' - 7,74 Exemgel 40. 2-metyl-3-[4-(3-(4-metoxifenyl-N-metyl-etylamino)-propoxi)- fenyl]-7-fietoxi-isokinolin-l(2H)-on 2,5 g (5 mmol) 2-[4-(3-(4-metoxífenyletyl-N-metyl-amino)- propoxi)-açetofenyl]-5-metoxi-bensoesyra upptogs i 25 ml metylamin och fick reagera i ett tryckkärl vid 50°. Efter 3 timmars reaktionstid är 'omsättningen avšlutad, överskottet metylamin avdestillerades och den så erhållna råprodukten renades över en kiselgelkolonn (kornetorlekzl 0,2 - 0,5 mm; elueringsmedelztkloroformzmetanol = l9:1). Den efter in-I dunstning erhållna produkten löstes i aceton och fälldes med eterhal- tig saltsyra som hydroklorid. ' _ AUtbyte: 1,4 g (25,6 % av det teoretiska) (som hydroklorid) Smältpunkt: 226 - 2280 (ur aceton/eter)A K 2 c30H35c1N2o4 (523,o7): A __ , Beräknat: C 68,88 H 6,75 N_5¿36 . Cl 6,78 - Funnet: 68,43 6,82 '5;39 6 6,73 Exemgel 41 ' V 1 ' 2-metyl-3-[4-(3-(3,4-dimetoxifenyl-N-metyl-etylamino)-prop- Qxi )-feny1] -7-met oxi-isokinol in-1( zxn-on ' Framställd analogt med exempel 4G ur 2~[4-(3-(3,4-dimetoxi- fenyl-etyl-N~metyl-amino)-propoxi)-acetofenyl]-5-metoxi-behsoesyra och metylamin. Reaktionstemperaturen uppgår till 200°. 7800739-Û . , _ 25 _ _ '»; , Utbyte: 31,6 % av det teoretisk; (som hydroklorid) smältpunktz 157 - 159° (ur acetøn) “ -,c3lH37c1N2o5 (553,09).
Beräknat: c 67,32 H 6,74 -N 5,07 cl 6,41 Funnetz' 67,14 6,71 » 5,12 6,37 ' Exemgel 42 - 7 3-[Ä-(2-hydroxi+3-tert.bütylamino)-prqpoxiëfenyl7-7-metoxi- I isokinolin-l(2H)-on " Eramställd analogt med exefipel l ur 3-¿§-(2,3~epoxipropoxiy fenvlj-7-metoxieisokinolin-l(ZH)-bn och tert.butylamin.
Utbyte: 62 % av det.teoretiska smä1rpunkt= 230 - 233° ' c¿3H28N2o4 _ (396,49>, _ Beräknat: C 69,67 H 7,12 N 7,07.
Funfiet= 69,34 7,03 _ 7,10 Exemgel A V ~ , Tabletter till 100 mg 2Émetyl-3F[Ä-(2-hydroxi-3-tert.- butylamind-propóxi)-fenyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on' - Sammansättning: . , _ A Aktiv substans W I * 100,0 mg Mjálksocker V ' 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon »_ 5,0 mg Kàrboximetylcellulosa - 19,0 mg, Megnesiumsteafat_ A 1,0 mg 175,0 mg ÄFramställningsförfarande: Den aktiva substansen och mjölksockret fuktades jämt med en vattenhaltig lösning av polyvinylpyrrolidonen och granulerades.
Eftef torkning blandades granulatet med resten av den aktiva substanse och blandningen pressades på sedvanligt sätt till_tabletter; ,Exemgel B » , V _ Suppositoria till 150 mg Qåmetyl-3~[4-(2-hydroxi-3~isof propylèamino-propoxi)-fenyll-6,7-dimetoxi-isokinolin- l(2H)-on - V Sammansättning: A Aktiv substans . 150,0 mg Suppósitoriemassa - l,550,0 mg 1,7oo,o mg A Exempel C 7800739~Û 2.6 Framställningsförfarande: V , V ADen aktiva substansen inrördes jämt och suspenderades i den smälta suppositoriemassan och den flytande blandningen hälldes i kylda suppositorieformar.
Dragéer t111_5o mg 2-metyi-3-I4-(2-hyarox;-3;tert.buty1- amino-propoxi)-fenyll-7-metoxi-isokinolin-l(2H)-on 1 dragékärna innehåller: I _ r Aktiv substans _- 50,0 mg Torkad majsstärkelse . 20,0 mg Lösligt stärkelse* V' , '_ 2,0 mg Karboximetylcellulosa' 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Framställningsförfarande: 0 1. Blandningen bearbetas såsom beskrivits i exempel A till dragékärnor som därefter dragerades med socker och gummi arabíkum. _Exem2el D: V , _ - Suspension med 250 mg 2-metyleš-f4-(2-hydroxi-3-isopropyl~ amino-propoxi)-fenyl]f6,7-dimetoxi-isokinolin-l(2H)-on per 5 ml 100 ml suspension innehåller: Aktiv substans 5,0 g lKarboximetylcellulosa _ . -_ 0,1 g p-hydroxibensoesyrametylester _ så 0,05 g p-hydroxibensoesyrapropylester 0,01 g Socker W , I V 10,0 g Glycerin . A -. 5,00 g sorbitiösning 70% - 20,0 g' Aromämnen V_ _ 0 . 0,3 gr' Destillerat vatten ad Å 100,0 ml~ Framställningsförfarande: _ - _V I det till 709 upphettade destillerade vattnet löstes un- der omrörning p-nvdroxibensoesyrametylester och ëpropylester samt glycerin ooh karboximetylcellulosa. Lösningen kyldes till rumstempera- tur och under omrörning tillsattes den aktiva substansen och disperge-, _rades homogent. Efter tillsättning och upplösning av sockret, sorbit- lösningen och aromämnena evakuerades suspensionen för avluftning under omrörning. "
Claims (1)
1. 7800739-o PATENTKRAVÛ Éörfarande för framställning av nya aminoalkoxifenylderivat med den allmänna formeln Ra “f “1 l _ ^ I _0..cu2-cH-cr12 N\ _ ,( ) l R 2 vari , , A betecknar en fenyl-,alkoxifenyl- eller dialkoxifenylgrupp, R D varvid varje alkoxisubstituent kan innehålla l-3 kolatomer, eller tillsammans med en ring innehållande en kväveatom, en 1,6-naftyridingrupp, . betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-3.kolatomer, betecknar en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomerj en rakkedjig mättad alkylengrupp med l-4 kolatomer eller en 2-hydroxi-n-propylengrupp, varvid de ovan angivna alkylengrupperna är subetituerade i ändställning med en aminogruppv en karbalkoxi- grupp med totalt 4-5 kolatomer, en fenyl- eller fenoxigrupp och de ovan nämnda fenylkärnorna även kan vara mono-, di- eller trisubštituerade med alkyl- och/eller alkoxigrupper med vardera l-3 kolatomer i varje alkyldel; eller en 2-hydroxi-2-fenyletyl- 9fUPPf _ betecknar en väteatom eller en hydroxigrupp, 4 betecknar en väteatom.eller en alkoxigrupp med l-3 kolatomer, Rs betecknar en väteatom eller en_alkylgrupp med l-3 kolatomer, och Vbetecknar-talet 0, l eller 2, _ ' ' samt deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter med Oorga- niska och organiska syror, k_ä n n e_t e c k n a t därav, att a) .ett.propoxifenylderivat med den allmänna formeln 7800739-0 m d 1:5 i .(11) _ o-cnz-ca-cnz-x- vari A, R3,'R4, R5 och n har ovan angiven betydelse, ; X betecknar en nukleofil utbytbar grupp såsom en halogenatom, eller X betecknar tillsammans med R3 en syreatom, omsättes med en amin _med den allmänna formeln _ tionsbenägna derivat, omsåtteš med en amin med den allmänna formeln H ° N' -/' 1 (im “ R: ' i >vari» n _ i I H ¿- d _ _ I Rl och R2 har ovan angiven betydelse, eller* b)¿ en karbonsyra med den allmänna formelnl E _ ß R ~ l CH2-CO (CH2)n |. N/, 1 0-CH2-CH-CH2- \\R . 2 i 'á Am V ' i A, Rl till R4 och n har ovan angiven-betydelše{ eller dess-reak- ¿R5 - NH2 L _ ¶..(V) vari R5 har ovan angiven betydelse, 719 7sou739-o och att eventuellf en erhållen föreninçjumed' den allmänna formeln I därefter överföras i sina fysiologiskt fördragbara syáredditions- salter med oorganiske och organiska syror.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19772702600 DE2702600A1 (de) | 1977-01-22 | 1977-01-22 | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7800739L SE7800739L (sv) | 1978-07-23 |
SE444433B true SE444433B (sv) | 1986-04-14 |
Family
ID=5999300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7800739A SE444433B (sv) | 1977-01-22 | 1978-01-20 | Forfarande for framstellning av nya aminoalkoxifenylderivat |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4154837A (sv) |
JP (1) | JPS5392786A (sv) |
AT (1) | AT361480B (sv) |
AU (1) | AU516692B2 (sv) |
BE (1) | BE863160A (sv) |
BG (1) | BG28573A3 (sv) |
CA (1) | CA1106846A (sv) |
CH (1) | CH640227A5 (sv) |
CS (1) | CS195653B2 (sv) |
DD (1) | DD135283A5 (sv) |
DE (1) | DE2702600A1 (sv) |
DK (1) | DK149847C (sv) |
ES (1) | ES465455A1 (sv) |
FI (1) | FI63393C (sv) |
FR (1) | FR2378014A1 (sv) |
GB (1) | GB1568021A (sv) |
GR (1) | GR64093B (sv) |
HK (1) | HK60083A (sv) |
HU (1) | HU176895B (sv) |
IE (1) | IE46376B1 (sv) |
IL (1) | IL53857A (sv) |
IT (1) | IT1102816B (sv) |
LU (1) | LU78919A1 (sv) |
MY (1) | MY8400275A (sv) |
NL (1) | NL7800717A (sv) |
NO (1) | NO149502C (sv) |
NZ (1) | NZ186287A (sv) |
PH (1) | PH13911A (sv) |
PL (1) | PL112130B1 (sv) |
PT (1) | PT67561B (sv) |
RO (1) | RO72911A (sv) |
SE (1) | SE444433B (sv) |
SG (1) | SG42883G (sv) |
SU (1) | SU677654A3 (sv) |
YU (1) | YU40504B (sv) |
ZA (1) | ZA78365B (sv) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4329349A (en) * | 1979-07-25 | 1982-05-11 | Sandoz, Inc. | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones |
DE3027619A1 (de) * | 1979-07-25 | 1981-02-19 | Sandoz Ag | 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate |
JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
DE3502831A1 (de) * | 1985-01-29 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US4698341A (en) * | 1983-07-30 | 1987-10-06 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis |
DE3423003A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
JPS6136266A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
WO1996004231A1 (fr) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | C & C Research Labs. | Nouveau derive amine, procede d'obtention de ce derive et son utilisation comme antiarythmique |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
CN1960977B (zh) | 2004-05-31 | 2010-07-21 | 万有制药株式会社 | 喹唑啉衍生物 |
MX2010013974A (es) * | 2008-06-24 | 2011-01-14 | Sanofi Aventis | Isoquinolinas e isoquinolinonas 6-sustituidas. |
RU2538588C2 (ru) * | 2008-06-24 | 2015-01-10 | Санофи-Авентис | ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ |
DK2303845T3 (da) * | 2008-06-24 | 2013-12-16 | Sanofi Sa | Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2538341A (en) * | 1949-09-20 | 1951-01-16 | Smith Kline French Lab | Method for producing 1-hydroxyisoquinolines |
US3432027A (en) * | 1966-01-05 | 1969-03-11 | Lily Tulip Cup Corp | Dispensing container assembly |
GB1394700A (en) * | 1972-11-25 | 1975-05-21 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmacologically active isoquinoline derivatives |
AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
SE7603371L (sv) * | 1975-03-26 | 1976-09-27 | Sandoz Ag | Organiska foreningar, deras anvendning och framstellning |
US4081447A (en) * | 1975-04-09 | 1978-03-28 | Abbott Laboratories | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1977
- 1977-01-22 DE DE19772702600 patent/DE2702600A1/de not_active Ceased
- 1977-12-09 FI FI773717A patent/FI63393C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-26 BG BG7738210A patent/BG28573A3/xx unknown
- 1977-12-27 ES ES465455A patent/ES465455A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,308 patent/US4154837A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-09 AT AT11078A patent/AT361480B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 RO RO7892901A patent/RO72911A/ro unknown
- 1978-01-17 SU SU782566499A patent/SU677654A3/ru active
- 1978-01-18 CH CH52378A patent/CH640227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 YU YU134/78A patent/YU40504B/xx unknown
- 1978-01-19 DD DD78203307A patent/DD135283A5/xx unknown
- 1978-01-19 CS CS78380A patent/CS195653B2/cs unknown
- 1978-01-20 IT IT47729/78A patent/IT1102816B/it active
- 1978-01-20 ZA ZA00780365A patent/ZA78365B/xx unknown
- 1978-01-20 IL IL53857A patent/IL53857A/xx unknown
- 1978-01-20 NL NL7800717A patent/NL7800717A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-20 JP JP514978A patent/JPS5392786A/ja active Pending
- 1978-01-20 NZ NZ186287A patent/NZ186287A/xx unknown
- 1978-01-20 NO NO780214A patent/NO149502C/no unknown
- 1978-01-20 FR FR7801684A patent/FR2378014A1/fr active Granted
- 1978-01-20 AU AU32581/78A patent/AU516692B2/en not_active Expired
- 1978-01-20 CA CA295,361A patent/CA1106846A/en not_active Expired
- 1978-01-20 IE IE139/78A patent/IE46376B1/en unknown
- 1978-01-20 LU LU78919A patent/LU78919A1/de unknown
- 1978-01-20 PH PH20691A patent/PH13911A/en unknown
- 1978-01-20 PT PT67561A patent/PT67561B/pt unknown
- 1978-01-20 BE BE184522A patent/BE863160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 GR GR55214A patent/GR64093B/el unknown
- 1978-01-20 HU HU78TO1068A patent/HU176895B/hu unknown
- 1978-01-20 DK DK30578A patent/DK149847C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-20 SE SE7800739A patent/SE444433B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-21 PL PL1978204134A patent/PL112130B1/pl unknown
- 1978-01-23 GB GB2643/78A patent/GB1568021A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-07-19 SG SG42883A patent/SG42883G/en unknown
- 1983-11-24 HK HK600/83A patent/HK60083A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY275/84A patent/MY8400275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1217767A (en) | Pyrimidones | |
SE444433B (sv) | Forfarande for framstellning av nya aminoalkoxifenylderivat | |
FI66371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater | |
US4564619A (en) | Carbostyril derivative | |
PL142760B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperazine | |
US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
CA1082201A (en) | Indazolyl-(4)-oxypropanolamines and the preparation thereof | |
KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
FI71318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat | |
SE461654B (sv) | Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar | |
SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
AU653444B2 (en) | Thiadiazinone | |
US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
IE49113B1 (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one,their preparation,and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
SE447382B (sv) | 2-bensyliden-bensofuran-3(2h)-on-derivat samt forfarande for deras framstellning | |
KR800001283B1 (ko) | 치환된 아릴알킬아민의 제조방법 | |
US4018778A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production | |
CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
SI9300609A (en) | New heterocyclic compounds with antiastmatic/antialergic, antiinflammatory, positively ionotropic and anti-hypertensive activity | |
US4495352A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7800739-0 Effective date: 19880915 Format of ref document f/p: F |