SE461654B - Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar - Google Patents

Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar

Info

Publication number
SE461654B
SE461654B SE8700015A SE8700015A SE461654B SE 461654 B SE461654 B SE 461654B SE 8700015 A SE8700015 A SE 8700015A SE 8700015 A SE8700015 A SE 8700015A SE 461654 B SE461654 B SE 461654B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trans
acid
racemic cis
formula
formulas
Prior art date
Application number
SE8700015A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8700015D0 (sv
SE8700015L (sv
Inventor
C Szantay
L Szabo
G Kalaus
J Kreidl
L Czibula
G Visky
A Nemes
M Farkas
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8700015D0 publication Critical patent/SE8700015D0/sv
Publication of SE8700015L publication Critical patent/SE8700015L/sv
Publication of SE461654B publication Critical patent/SE461654B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

461 654 (Ic) och/eller (Id) Rlooc R: I ovanstående formler representerar R1 och R2 inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer.
Enligt uppfinningen framställes racemiska cis- och/eller trans-föreningar med formeln (I) och de motsva- rande optiskt aktiva föreningarna med formlerna (Ia) och/ eller (Ib) och/eller (Ic) och/eller (Id) genom att race- miska cis- och/eller trans-hydroxiiminooktahydroindolo- (2,3-a]~kinolizinderivaten med formeln II ( ) Rlooc-c-cu, » R2 N-OH eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna 40 och/eller och/eller och/eller 461 654 (IIa) nlooc-c-cuz É R 2 N-ou (IIb) \\\\\\\\ R*ooc-cicaz R 2 N-on (IIC) N I H (IId) Rlooc-F-ca, N-OH \\\\\\ Rz 461 654 4 där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, behandlas med en koncentrerad, icke flyktig syra i ett inert, organiskt lös- ningsmedel, varpå man, om man så önskar, på i och för sig känt sätt omestrar föreningarna med formeln (I) och/eller (Ia) och/eller (Ib) och/eller (Ic) och/eller (Id).
Det är välkänt att racemiska cis-apovinkaminsyra- estrar med formeln (I) och optiskt aktiva cis-föreningar med formeln (Ic) har värdefulla farmaceutiska egenskaper, och i synnerhet uppvisar (+)-cis-apovinkaminsyraetylester utomordentlig vasodilatorisk aktivitet. _ Enligt den ungerska patentskriften 163 143 fram- _ ställes cis-föreningar (I) och optiskt aktiva cis-fören- ingar (Ic) genom hydrolys av farmaceutiskt aktivt vinka- min och omvandling av så erhållen vinkaminsyra till en önskad ester, ur vilken den motsvarande apovinkaminsyra- estern framställes genom avspjälkning av vatten; eller alternativt omvandlas först vinkamin till apovinkamin ge- nom avspjälkning av vatten, varpå apovinkamin hydrolyse- ras och den så erhållna apovinkaminsyran omvandlas till en önskad ester. Detta förfarande är ofördelaktigt genom att man först genom en flerstegssyntes måste framställa vinkamin, varur de motsvarande apovinkaminsyraestrarna kan framställas i ett utbyte av endast högst 60%.
Racemiska trans-föreningar med formeln (I) har beskrivits 1 den europeiska patentansökningen 13315.
De optiskt aktiva transföreningarna (Ia) och (Ib) som framställes enligt förevarande uppfinning är nya och uppvisar värdefulla egenskaper, såsom inflamma- tionsmotverkande, kramplösande, och inverkan på det cent- rala nervsystemet, vidare verkan som antikolinergikum, verkan mot Parkinsons sjukdom och verkan mot ateroskle- ros. Mellanprodukterna (II), (IIa), (IIb), (Iïc) och (Ild) är också nya och kan användas för behandling av kardiovaskulära.sjukdomar.
Dessutom är alla mellanprodukterna enligt uppfin- ningen värdefulla utgångsföreningar för andra farmaceutiskt aktiva föreningar med indolokinolizin- eller eburnanskelett, exempelvis vinkamin, vinkamon etc. 461 654 I de allmänna formlerna representerar R1 och R2 alkylgrupper med 1-6 kolatomer, vilka alkylgrupper kan vara rakkedjiga eller förgrenade, och som exempel kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl.
Föreningarna (n), (na), (mb), (ne) och (nd) behandlas med en koncentrerad, icke flyktig syra, exempelvis en koncentrerad mineralsyra, såsom koncentrerad svavelsyra; eller en organisk, alifatisk eller aromatísk sulfonsyra, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, dodecylsulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra,«x-naftylsulfonsyra,- ß-naftyl-sulfonsyra etc. Syrabehandlingen genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis en alkanol med 1-6 kolatomer, såsom metanol, etanol etc; eller i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel, exempelvis ett aromatiskt kolväte, eventuellt substituerat med en eller flera halogenatomer, såsom bensen, toluen, xylen, klorbensen; eller i cyklíska etrar, såsom dioxan.
Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande icke begränsande exempel.
Exempel l (+)-trans-apovinkaminsyra-etylester 4,75 g (0,02S mol) p-toluensulfonsyra-monohyd- rat kokades under âterflöde och atmosfärstryck i en kolv försedd med en kondensor enligt Marcusson. Tolue- nen kompletterades upp till 70 ml och 4,2 g (0,01 mol) (-)-1a-[(2'-etoxikarhonyl-2'-hydroxiimino)-etyll-1B- -etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-aJkinoli- zin-hydroklorid tillsattes. Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 1,5 timmar och 30 ml vatten tillsattes vid rumstemperaturen. Blandningen injusterades på pH 9 med en vattenlösning av ammoniak. Efter separation för- ângades toluenfasen under reducerat tryck. Den oljearta- de återstoden kokades med 5 ml etanol och filtrerades vid o°c. man erhöll 3,14 g (eos) av rubrixföreningen. sma1:punk: 120 - 122°c. ca1§° = +144,4° (c = 1, csclsi 461 654 130 40 Exempel 2 (-)-trans-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4y2 g (0,01 mol) (+)-13-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-etyl]- a -1d-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bB-oktahydro-indoloE2,3-a]- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,18 g (91%) av rub- rikföreningen. Smältpunkt 121 - 122°C. caJ§° = -141,s° (C = 1, cnciz) Exempel 3 Racemisk trans-apovinkaminsyra-etylester _ Det i exempel 1 beskrivna förfarandet uppre-- pades med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) racemisk trans-1-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hyd- roxiimino)-etyl]-1-etyl~1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydr0-in- doloE2,3-alkinolizin-hydroklorid (exempel 18). Man er- höll 3,22 g (92%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 106 - 1oa°c.
Ed]É° = 1 O (c = 1, CHCI3) Exempel 4 Racemisk cis-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) racemisk cis-1-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyll-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoloC2,3-a3- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,22 g (92%) av rubrik- föreningen. Smältpunkt 122°C. cuJ;° = : o (c = 1, cac1,) Exempel 5 (+)-cis-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) (-)-1a-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-ety1]- -1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indolo[2,3-aJ- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,14 g (90%) av rub- 3 rikföreningen. Smältpunkt 148 - 151°C. caJ§° = +147° te = 1, cnc1,) Exempel 6 (-)-cis-apovinkamingyra-etylester I! Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepa- 40 461 654 des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) (+)-Tu-((2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiímin0)-ety1]- -18-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-Oktahydro-ind010[2,3-a]- kinoliäin-hjflroklorid. Man erhöll 25,2 g (60%) av rub- rikföreningen. Smältpunkt 148 - 151°C. can? = -14s,e° (c = 1, cncla)

Claims (1)

'i 8 4 6 1 6 5 4 PATENTXRAV
1. Sätt att framställa racemiska cis- och/eller trans- apovinkaminsyraestrar med formeln (I) och de motsvarande optiskt aktiva derivaten med formlerna (Ia) och/eller (Ib) och/eller (Ic) 'Ûx 'Vi 461 654 och/eller (Id) R*ooc 2 representerar inbördes lika i vilka formler Rl och R eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer, k ä n n e-- t e c k n a t av att racemiska cis- och/eller trans- hydroxiiminooktahydroindolo-[É,3-a]-kinolizinderivat med formeln (II) Rlooc-c-ca, Ii R* N-on eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med formlerna (Ira) nïooc-c-ca, N-OH och/eller (IIb) x \\\\\\ Rlooc-C-ca, N~0H ALU ¿;6oLh;å;Éír (IIc) och/eller (IId) lüooc-c-cflz “N RZ N-OH där Rl och R2 har ovan angivna betydelse, behandlas med en koncentrerad, icke flyktig syra i ett inert, organiskt lösningsmedel, varpå man, om man så önskar, på i och för sig känt sätt omestrar föreningarna med formeln (I) och/ eller (Ia) och/eller (Ib) och/eller (Ic) och/eller (Id) Û)
SE8700015A 1981-06-12 1987-01-02 Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar SE461654B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811753A HU186891B (en) 1981-06-12 1981-06-12 Process for producing esters of apovincaminic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8700015D0 SE8700015D0 (sv) 1987-01-02
SE8700015L SE8700015L (sv) 1987-01-02
SE461654B true SE461654B (sv) 1990-03-12

Family

ID=10956018

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8203580A SE450383B (sv) 1981-06-12 1982-06-09 Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav
SE8700015A SE461654B (sv) 1981-06-12 1987-01-02 Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8203580A SE450383B (sv) 1981-06-12 1982-06-09 Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4474960A (sv)
JP (2) JPS5843971A (sv)
AT (1) AT382619B (sv)
AU (2) AU551445B2 (sv)
BE (1) BE893492A (sv)
CA (1) CA1258071A (sv)
CH (2) CH656128A5 (sv)
DE (1) DE3222096A1 (sv)
DK (1) DK152651C (sv)
ES (3) ES513016A0 (sv)
FI (1) FI71142C (sv)
FR (2) FR2507605B1 (sv)
GB (2) GB2102415B (sv)
GE (1) GEP19970819B (sv)
GR (1) GR76494B (sv)
HU (1) HU186891B (sv)
IL (1) IL65922A (sv)
IT (1) IT1200961B (sv)
NL (1) NL192452C (sv)
NO (1) NO821954L (sv)
PT (1) PT75042B (sv)
SE (2) SE450383B (sv)
SU (2) SU1258326A3 (sv)
ZA (1) ZA823873B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU191454B (en) * 1984-10-05 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof
HU198207B (en) * 1985-04-19 1989-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them
JPH0438474Y2 (sv) * 1986-04-30 1992-09-09
JPS63164190U (sv) * 1987-02-18 1988-10-26
BE1004471A3 (fr) * 1989-06-21 1992-12-01 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer.
HU214600B (hu) * 1995-12-22 1998-04-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
ES2429132T3 (es) 2001-08-31 2013-11-13 The Rockefeller University Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
EP3525788B1 (en) * 2016-10-11 2022-05-25 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Treatment of synucleinopathies

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
HU163143B (sv) * 1971-05-07 1973-06-28
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
US4033960A (en) * 1973-07-31 1977-07-05 Bayer Aktiengesellschaft 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation
AU499923B2 (en) * 1975-06-27 1979-05-03 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N Indoloquinolizine derivatives & their production
FR2389625B1 (sv) * 1977-05-06 1980-04-18 Roussel Uclaf
FR2459799A1 (fr) * 1979-06-22 1981-01-16 Synthelabo Synthese de la ()-vincamine
JPS55100383A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
HU181495B (en) * 1979-05-31 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
HU180927B (en) * 1979-07-13 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives
FR2468605A1 (fr) * 1979-10-30 1981-05-08 Richter Gedeon Vegyeszet Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IT1200961B (it) 1989-01-27
FR2507605B1 (fr) 1985-12-13
ES8400433A1 (es) 1983-10-16
SU1258326A3 (ru) 1986-09-15
PT75042A (en) 1982-07-01
SE450383B (sv) 1987-06-22
GR76494B (sv) 1984-08-10
ES523345A0 (es) 1985-04-01
IL65922A (en) 1985-07-31
DK152651B (da) 1988-04-05
IT8267752A0 (it) 1982-06-11
IL65922A0 (en) 1982-08-31
FR2507605A1 (fr) 1982-12-17
AT382619B (de) 1987-03-25
FR2515653A1 (fr) 1983-05-06
AU568790B2 (en) 1988-01-07
CA1258071A (en) 1989-08-01
AU551445B2 (en) 1986-05-01
HU186891B (en) 1985-10-28
PT75042B (en) 1984-10-09
GB2151629A (en) 1985-07-24
ES513016A0 (es) 1983-10-16
JPH0517474A (ja) 1993-01-26
ES8604581A1 (es) 1986-02-01
AU8479882A (en) 1982-12-16
FR2515653B1 (fr) 1985-12-06
NL8202396A (nl) 1983-01-03
GB2151629B (en) 1986-01-02
GB2102415A (en) 1983-02-02
ATA227182A (de) 1986-08-15
ES8504192A1 (es) 1985-04-01
FI821963A0 (fi) 1982-06-02
BE893492A (fr) 1982-12-13
DE3222096A1 (de) 1983-01-05
JPS5843971A (ja) 1983-03-14
GEP19970819B (en) 1997-01-30
NL192452C (nl) 1997-08-04
FI71142B (fi) 1986-08-14
SE8700015D0 (sv) 1987-01-02
GB2102415B (en) 1986-01-02
JPH0714932B2 (ja) 1995-02-22
GB8500325D0 (en) 1985-02-13
ES538125A0 (es) 1986-02-01
CH656128A5 (de) 1986-06-13
DK262982A (da) 1982-12-13
FI71142C (fi) 1986-11-24
AU5471286A (en) 1986-07-31
SU1376947A3 (ru) 1988-02-23
US4474960A (en) 1984-10-02
ZA823873B (en) 1983-05-25
NL192452B (nl) 1997-04-01
SE8700015L (sv) 1987-01-02
SE8203580L (sv) 1982-12-13
DK152651C (da) 1988-08-22
CH659474A5 (de) 1987-01-30
NO821954L (no) 1982-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE850280L (en) Asymmetrical diesters.
JP7128175B2 (ja) スピロケタール置換環状ケトエノール類を製造する方法
SE461654B (sv) Saett att framstaella racemiska cis- och/eller trans-apovinkaminsyraestrar
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
CA1244411A (en) Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition
EP0079447B1 (en) Deazapurine derivatives
DK173252B1 (da) Alkoxymethylethere af glyceroler
WO2013115595A1 (ko) 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법
US4874773A (en) 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same
US4028417A (en) Process for the manufacture of cyclohexandione-1,3
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
US20010051718A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
KR20200141996A (ko) 스피로케탈-치환된 시클릭 케토에놀의 제조 방법
CA1162543A (en) Process for the preparation of apovincaminic acid esters
EP0018732B1 (en) An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use
SU453842A3 (sv)
CZ397A3 (cs) Způsob přípravy derivátů kyseliny o-chlormethylfenylglyoxylové
JPS5625185A (en) Preparation of 4-piperidone spiroketal compound
JP2001521536A (ja) 鎮痛活性を有する９，１０−ジアザトリシクロ［４．２．１．１▲２，５▼］デカンおよび９，１０−ジアザトリシクロ［３．３．１．１▲２，６▼］デカン誘導体
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US3917595A (en) 4-Methyl-{60 ,2-diphenyl-5-pyrimidinemethanol
KR800000861B1 (ko) 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법
HU193853B (en) Process for preparing dioxolo-benzisoxazole derivatives
CA1050542A (en) Process for the preparation of 2-amino-benzylamines
US2538126A (en) Preparation of penicillenate esters

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8700015-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8700015-4

Format of ref document f/p: F