JPH0714932B2 - ヒドロキシイミノオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ヒドロキシイミノオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH0714932B2 JPH0714932B2 JP3317577A JP31757791A JPH0714932B2 JP H0714932 B2 JPH0714932 B2 JP H0714932B2 JP 3317577 A JP3317577 A JP 3317577A JP 31757791 A JP31757791 A JP 31757791A JP H0714932 B2 JPH0714932 B2 JP H0714932B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【化３６】 で表わされるラセミ化シスおよび／またはトランスアポ
ビンカミン酸エステルおよび式（Ｉａ）：
ビンカミン酸エステルおよび式（Ｉａ）：
【化３７】 および／または式（Ｉｂ）：
【化３８】 および／または式（Ｉｃ）：
【化３９】 及び／又は式（Ｉｄ）：
【化４０】 および／または式（Ｉｄ）（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同
一または異なるＣ1-6 アルキル基である）で表わされる
対応する光学活性な誘導体の新規な製造方法に関する。
一または異なるＣ1-6 アルキル基である）で表わされる
対応する光学活性な誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】本発明による一般式（Ｉ）で表わされるラ
セミ化シスおよび／またはトランス化合物および式（Ｉ
ａ）、および／または式（Ｉｂ）、および／または式
（Ｉｃ）、および／または式（Ｉｄ）で表わされ対応す
る光学活性な化合物は、所望ならば、一般式（Ｖ）：
セミ化シスおよび／またはトランス化合物および式（Ｉ
ａ）、および／または式（Ｉｂ）、および／または式
（Ｉｃ）、および／または式（Ｉｄ）で表わされ対応す
る光学活性な化合物は、所望ならば、一般式（Ｖ）：
【化４１】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なるＣ1-6 アル
キル基であり、Ｘは酸残基またはＣ1-6 アルカノレート
である）で表わされるラセミ化ヘキサヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジニウム誘導体を光学活性なジベ
ンジル酒石酸で分割し、得られた（Ｖａ）：
キル基であり、Ｘは酸残基またはＣ1-6 アルカノレート
である）で表わされるラセミ化ヘキサヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジニウム誘導体を光学活性なジベ
ンジル酒石酸で分割し、得られた（Ｖａ）：
【化４２】 で表わされる光学活性なヘキサヒドロインドール（２，
３−ａ）キノリジニウム誘導体および／または式（Ｖ
ｂ）：
３−ａ）キノリジニウム誘導体および／または式（Ｖ
ｂ）：
【化４３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 およびＸは前記定義通りである）で
表わされる光学活性なヘキサヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジニウム誘導体または一般式（Ｖ）で表わ
されるラセミ化合物をａ）アルカリ金属水素化物で還元
し、所望ならば、得られた一般式（IV）：
表わされる光学活性なヘキサヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジニウム誘導体または一般式（Ｖ）で表わ
されるラセミ化合物をａ）アルカリ金属水素化物で還元
し、所望ならば、得られた一般式（IV）：
【化４４】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義の通りである）で表
わされるラセミ化トランスオクタヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジンをＤ型酒石酸で分割し、次い
で、光学活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な
塩基を遊離し、得られた式（IVａ）：
わされるラセミ化トランスオクタヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジンをＤ型酒石酸で分割し、次い
で、光学活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な
塩基を遊離し、得られた式（IVａ）：
【化４５】
又は式（IVｂ）：
【化４６】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義の通りである）で表
わされ光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）で表わされる
ラセミ化トランスオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンを、所望ならばアルカリ分解させ、得ら
れた一般式（III ）：
わされ光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）で表わされる
ラセミ化トランスオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンを、所望ならばアルカリ分解させ、得ら
れた一般式（III ）：
【化４７】 で表わされるラセミ化トランスオクタヒドロインドール
（２，３−ａ）−キノジジンカルボン酸または式（III
ａ）：
（２，３−ａ）−キノジジンカルボン酸または式（III
ａ）：
【化４８】 および／または（III ｂ）：
【化４９】 （式中、Ｒ2 は前記定義の通りである）で表わされ対応
する光学活性誘導体を、所望ならば一般式（III ）で表
わされるラセミ化トランス化合物を分割後、エステル化
し、得られた式（VIａ）：
する光学活性誘導体を、所望ならば一般式（III ）で表
わされるラセミ化トランス化合物を分割後、エステル化
し、得られた式（VIａ）：
【化５０】 および／または（VIｂ）：
【化５１】 で表わされる光学活性なオクタヒドロインドール（２，
３−ａ）キノリジン誘導体または一般式（VI）：
３−ａ）キノリジン誘導体または一般式（VI）：
【化５２】 （式中、Ｒ2 は前記定義の通りであり、Ｒ4 はＲ3 と異
なるかまたは同一であり得るＣ1-6 アルキル基である）
で表わされ対応するラセミ化トランス化合物を芳香族炭
化水素溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いで
アルカリ金属・ｔ−アルコレートと反応させ、（必要に
応じて中性双極性溶媒中で、また、所望ならば式Ｒ5 Ｏ
Ｈ〔式中、Ｒ5 はＲ4 と異なるかまたは同一であり得る
Ｃ1-6 アルキル基である〕で表わされるアルカノールを
用いて）反応させ一般式（II）：
なるかまたは同一であり得るＣ1-6 アルキル基である）
で表わされ対応するラセミ化トランス化合物を芳香族炭
化水素溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いで
アルカリ金属・ｔ−アルコレートと反応させ、（必要に
応じて中性双極性溶媒中で、また、所望ならば式Ｒ5 Ｏ
Ｈ〔式中、Ｒ5 はＲ4 と異なるかまたは同一であり得る
Ｃ1-6 アルキル基である〕で表わされるアルカノールを
用いて）反応させ一般式（II）：
【化５３】 で表わされるラセミ化トランスヒドロキシイミノオクタ
ヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体また
は式（IIａ）：
ヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体また
は式（IIａ）：
【化５４】 および／または式（IIｂ）：
【化５５】 （式中、Ｒ2 は前記定義通りであり、Ｒ1 はＲ4 または
Ｒ5 と同一である）で表わされ対応する光学活性な誘導
体を得て、所望ならばそれらを酸付加塩に転換するかお
よび／または一般式（II）で表わされるラセミ化トラン
ス化合物を分割した後、次いで不活性有機溶媒中で非揮
発性濃酸の存在下において反応させ一般式（Ｉ）で表わ
されるラセミ化トランス化合物または式（Ｉａ）または
／および式（Ｉｂ）で表わされる光学活性な化合物を得
るかまたはｂ）接触水素添加し、所望ならば、得られた
一般式（IV）：
Ｒ5 と同一である）で表わされ対応する光学活性な誘導
体を得て、所望ならばそれらを酸付加塩に転換するかお
よび／または一般式（II）で表わされるラセミ化トラン
ス化合物を分割した後、次いで不活性有機溶媒中で非揮
発性濃酸の存在下において反応させ一般式（Ｉ）で表わ
されるラセミ化トランス化合物または式（Ｉａ）または
／および式（Ｉｂ）で表わされる光学活性な化合物を得
るかまたはｂ）接触水素添加し、所望ならば、得られた
一般式（IV）：
【化５６】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義通りである）で表わ
されるラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンをＤ型酒石酸で分割し、次いで得られた
光学活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な塩基
を遊離して、所望ならば式（IVｃ）：
されるラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンをＤ型酒石酸で分割し、次いで得られた
光学活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な塩基
を遊離して、所望ならば式（IVｃ）：
【化５７】 および／または式（IVｄ）：
【化５８】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義通りである）で表わ
される光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）で表わされる
ラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジンをアルカリ分解させ、得られた一般式（III
）：
される光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）で表わされる
ラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジンをアルカリ分解させ、得られた一般式（III
）：
【化５９】 で表わされるラセミ化シスオクタヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジンカルボン酸または式（III
ｃ）：
（２，３−ａ）キノリジンカルボン酸または式（III
ｃ）：
【化６０】 および／または式（III ｄ）：
【化６１】 （式中、Ｒ2 は前記定義通りである）で表わされ対応す
る光学活性な誘導体を、所望ならば、一般式（III ）で
表わされるラセミ化シス化合物を分割後、エステル化
し、得られた式（VIｃ）
る光学活性な誘導体を、所望ならば、一般式（III ）で
表わされるラセミ化シス化合物を分割後、エステル化
し、得られた式（VIｃ）
【化６２】 および／または式（VIｄ）：
【化６３】 で表わされる光学活性なオクタヒドロインドール（２，
３−ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）
３−ａ）キノリジン誘導体または一般式（IV）
【化６４】 （式中、Ｒ2 は前記定義通りであり、Ｒ4 はＲ3 と異な
るかまたは同一であり得るＣ1-6 アルキル基である）で
表わされ対応するラセミ化シス化合物を芳香族炭化水素
溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いでアルカ
リ金属・ｔ−アルキラートと反応させ、（必要に応じて
中性双極性溶媒中で、または、所望ならば式Ｒ5 −ＯＨ
〔式中、Ｒ5 はＲ4 と異なるかまたは同一であり得るＣ
1-6 のアルキル基である〕で表わされるアルカノールを
用いて）反応させ一般式（II）：
るかまたは同一であり得るＣ1-6 アルキル基である）で
表わされ対応するラセミ化シス化合物を芳香族炭化水素
溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いでアルカ
リ金属・ｔ−アルキラートと反応させ、（必要に応じて
中性双極性溶媒中で、または、所望ならば式Ｒ5 −ＯＨ
〔式中、Ｒ5 はＲ4 と異なるかまたは同一であり得るＣ
1-6 のアルキル基である〕で表わされるアルカノールを
用いて）反応させ一般式（II）：
【化６５】 で表わされるラセミ化シスヒドロキシイミノオクタイン
ドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体または式（II
ｃ）：
ドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体または式（II
ｃ）：
【化６６】 および／または式（IIｄ）：
【化６７】 （式中、Ｒ2 は前記定義通りであり、Ｒ1 はＲ4 または
Ｒ5 と同一である）で表わされ対応する光学活性な誘導
体を得て、所望ならば、それらを酸付加塩に転換するか
および／または一般式（II）で表わされるラセミ化シス
化合物を分割した後、次いで不活性有機溶媒中で非揮発
性濃酸の存在下で反応させ一般式（Ｉ）で表わされるラ
セミ化シス化合物または式（Ｉｃ）または／および式
（Ｉｄ）で表わされる光学活性な化合物を得る。
Ｒ5 と同一である）で表わされ対応する光学活性な誘導
体を得て、所望ならば、それらを酸付加塩に転換するか
および／または一般式（II）で表わされるラセミ化シス
化合物を分割した後、次いで不活性有機溶媒中で非揮発
性濃酸の存在下で反応させ一般式（Ｉ）で表わされるラ
セミ化シス化合物または式（Ｉｃ）または／および式
（Ｉｄ）で表わされる光学活性な化合物を得る。
【０００３】所望ならば、一般式（Ｉ）で表わされるラ
セミ化シスまたはトランス化合物または式（Ｉａ）およ
び／または式（Ｉｂ）で表わされる光学活性なトランス
化合物または式（Ｉｃ）、および／または式（Ｉｄ）で
表わされる光学活性なシス化合物を公知の方法でトラン
スエステル化する。
セミ化シスまたはトランス化合物または式（Ｉａ）およ
び／または式（Ｉｂ）で表わされる光学活性なトランス
化合物または式（Ｉｃ）、および／または式（Ｉｄ）で
表わされる光学活性なシス化合物を公知の方法でトラン
スエステル化する。
【０００４】ハンガリー特許番号Ｎｏ．１６３，１４３
の明細書によると、一般式（Ｉ）で表わされるラセミ化
シス化合物および式（Ｉｃ）で表わされる光学活性なシ
ス化合物は、医薬として活性のあるビンカミンの加水分
解および、得られたビンカミン酸を望ましいエステルに
転換し、次いで水を脱離させることによって対応するア
ポビンカミン酸エステルを得るか、もしくはビンカミン
酸を水の脱離によってアポビンカミンに転換し、次いで
加水分解し、得られたアポビンカミン酸を望ましいエス
テルに転換することによって得られる。この方法は、ビ
ンカミン酸合成に数段階の工程を必要とし、得られたア
ポビンカミン酸エステルの収率が約６０％であり、好ま
しいものとはいえない。上述された一般式（Ｉ）で表わ
されるラセミ化トランス化合物のヨーロッパの特許出願
番号Ｎｏ．１３３１５である。
の明細書によると、一般式（Ｉ）で表わされるラセミ化
シス化合物および式（Ｉｃ）で表わされる光学活性なシ
ス化合物は、医薬として活性のあるビンカミンの加水分
解および、得られたビンカミン酸を望ましいエステルに
転換し、次いで水を脱離させることによって対応するア
ポビンカミン酸エステルを得るか、もしくはビンカミン
酸を水の脱離によってアポビンカミンに転換し、次いで
加水分解し、得られたアポビンカミン酸を望ましいエス
テルに転換することによって得られる。この方法は、ビ
ンカミン酸合成に数段階の工程を必要とし、得られたア
ポビンカミン酸エステルの収率が約６０％であり、好ま
しいものとはいえない。上述された一般式（Ｉ）で表わ
されるラセミ化トランス化合物のヨーロッパの特許出願
番号Ｎｏ．１３３１５である。
【０００５】本発明によって製造された式（Ｉａ）およ
び式（Ｉｂ）で表わされる光学活性なトランス化合物は
新規な化合物であり、評価しうる抗炎症、抗痙攣症、中
枢神経、抗コリン、抗パーキンソン病および抗アテロー
ム性動脈硬化症の作用を示めす。一般式（ＩＩ）、式
（ＩＩａ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩｄ）で表わさ
れる中間体も新規な化合物であり、心臓血管病の治療に
有効である可能性がある。式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ
ｂ）、式（ＩＩＩｃ）および式（ＩＩＩｄ）で表わされ
る光学活性な中間体は抗抵酸素症および抗痙攣性の作用
を示めし、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）
および式（ＩＶｄ）ならび式（ＶＩａ）、式（ＶＩ
ｂ）、式（ＶＩｃ）および式（ＶＩｄ）で表わされる光
学活性な中間体は、各々抗アレルギー、抗キニーネ緩
徐、抗不整脈、抗低酸素症、抗痙攣症、中枢神経、抗抑
制、鎮静、催眠、コレステリン、および抗潰瘍の作用を
示めしおよびリポ蛋白のレベルを減少させる。これらの
化合物は始めにハンガリー特許出願番号Ｎｏ．１７１６
６０に記載されおよびそのいくつかは血管拡張剤として
の特許である。
び式（Ｉｂ）で表わされる光学活性なトランス化合物は
新規な化合物であり、評価しうる抗炎症、抗痙攣症、中
枢神経、抗コリン、抗パーキンソン病および抗アテロー
ム性動脈硬化症の作用を示めす。一般式（ＩＩ）、式
（ＩＩａ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩｄ）で表わさ
れる中間体も新規な化合物であり、心臓血管病の治療に
有効である可能性がある。式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ
ｂ）、式（ＩＩＩｃ）および式（ＩＩＩｄ）で表わされ
る光学活性な中間体は抗抵酸素症および抗痙攣性の作用
を示めし、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）
および式（ＩＶｄ）ならび式（ＶＩａ）、式（ＶＩ
ｂ）、式（ＶＩｃ）および式（ＶＩｄ）で表わされる光
学活性な中間体は、各々抗アレルギー、抗キニーネ緩
徐、抗不整脈、抗低酸素症、抗痙攣症、中枢神経、抗抑
制、鎮静、催眠、コレステリン、および抗潰瘍の作用を
示めしおよびリポ蛋白のレベルを減少させる。これらの
化合物は始めにハンガリー特許出願番号Ｎｏ．１７１６
６０に記載されおよびそのいくつかは血管拡張剤として
の特許である。
【０００６】さらに本発明によるすべての中間体は、イ
ンドールキノリジン又はたとえばビンカミン、ビンカモ
ン等々のようなエブルナン骨格をもつ他の医薬として活
性を持つ化合物の出発物質として好ましい。 本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）お
よび（Ｉｄ）で表わされる化合物、および／または式
（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）または（Ｖ
ｄ）、または式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、ま
たは（ＩＶｄ）、または式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（Ｖ
Ｉｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）、または式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）また
は（ＩＩＩｄ）または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ
ｂ）（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わされる化合物の
製造方法をすべて含んでいる。 本発明はすべての新規の中間体すなわち式（ＩＩ）、
（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
ンドールキノリジン又はたとえばビンカミン、ビンカモ
ン等々のようなエブルナン骨格をもつ他の医薬として活
性を持つ化合物の出発物質として好ましい。 本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）お
よび（Ｉｄ）で表わされる化合物、および／または式
（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）または（Ｖ
ｄ）、または式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、ま
たは（ＩＶｄ）、または式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（Ｖ
Ｉｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）、または式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）また
は（ＩＩＩｄ）または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ
ｂ）（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わされる化合物の
製造方法をすべて含んでいる。 本発明はすべての新規の中間体すなわち式（ＩＩ）、
（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）
で表わされる化合物の製造方法に関する。
【０００７】本発明による方法は合成のどのような段
階、すなわちどの中間体においても中断することができ
またはどの中間体からも開始して完成することが可能で
ある。式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は直鎖
状のＣ１−６アルキル基であるかまたは側鎖状のＣ
１−６アルキル基であり、例としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、又はイソヘキシル基が
挙げられる。
階、すなわちどの中間体においても中断することができ
またはどの中間体からも開始して完成することが可能で
ある。式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は直鎖
状のＣ１−６アルキル基であるかまたは側鎖状のＣ
１−６アルキル基であり、例としてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、又はイソヘキシル基が
挙げられる。
【０００８】Ｘは酸残基として有機又は無機酸の残基で
あり、たとえば過塩素酸塩のような過ハロゲン化塩が好
ましいし、およびアルカノレートとしてＲ１，Ｒ２，Ｒ
３，Ｒ４およびＲ５に関連したアルキル基に対応するア
ルカノレートであり、好ましくはメタノレートである。
あり、たとえば過塩素酸塩のような過ハロゲン化塩が好
ましいし、およびアルカノレートとしてＲ１，Ｒ２，Ｒ
３，Ｒ４およびＲ５に関連したアルキル基に対応するア
ルカノレートであり、好ましくはメタノレートである。
【０００９】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）で表わされる
ラセミ化シスおよびラセミ化トランス化合物の分割は、
有機溶媒または不活性な溶媒混合物において反応条件下
で行なわれる。望ましい溶媒としては、たとえば脂肪族
または芳香族炭化水素、必要に応じては、ジクロロメタ
ンのような１つまた二つ以上のハロゲンで置換した炭化
水素またはメタノール、エタノールもしくはそれらの混
合物のようなＣ１−６であるアルカノールを用いる。
ラセミ化シスおよびラセミ化トランス化合物の分割は、
有機溶媒または不活性な溶媒混合物において反応条件下
で行なわれる。望ましい溶媒としては、たとえば脂肪族
または芳香族炭化水素、必要に応じては、ジクロロメタ
ンのような１つまた二つ以上のハロゲンで置換した炭化
水素またはメタノール、エタノールもしくはそれらの混
合物のようなＣ１−６であるアルカノールを用いる。
【００１０】式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）で表わ
される化合物の接触水素添加の場合には触媒としてパラ
ジウム−活性炭が好ましい、しかし反応は、一般的に用
いられる水素添加の金属触媒の存在下でも（必要に応じ
てはそれを担体上に沈殿させて）行なうことができる。
される化合物の接触水素添加の場合には触媒としてパラ
ジウム−活性炭が好ましい、しかし反応は、一般的に用
いられる水素添加の金属触媒の存在下でも（必要に応じ
てはそれを担体上に沈殿させて）行なうことができる。
【００１１】接触水素添加は、有機溶媒または不活性な
溶媒混合物の存在下で反応条件下で行なわれる。望まし
い溶媒としてジメチルホルムアミドのような中性双極性
溶媒、またはメタノール、エタノール、その他もしくは
それらの混合物のようなＣ１−６であるアルカノールの
ような極性溶媒を用いる。
溶媒混合物の存在下で反応条件下で行なわれる。望まし
い溶媒としてジメチルホルムアミドのような中性双極性
溶媒、またはメタノール、エタノール、その他もしくは
それらの混合物のようなＣ１−６であるアルカノールの
ような極性溶媒を用いる。
【００１２】式（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）で表わ
される化合物の還元は、好ましくは硼化水素ナトリウム
の存在下で行なうけれども、たとえばリチウムアルミニ
ウム水素化物を用いることもできる。還元はメタノー
ル、エタノール、等々のＣ１−６であるアルカノール中
で行なう。
される化合物の還元は、好ましくは硼化水素ナトリウム
の存在下で行なうけれども、たとえばリチウムアルミニ
ウム水素化物を用いることもできる。還元はメタノー
ル、エタノール、等々のＣ１−６であるアルカノール中
で行なう。
【００１３】式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、
（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で表わされる化合物のアル
カリ分解は、たとえばナトリウム水素化物のようなアル
カリ金属水素化物およびＣ１−６であるアルカノールお
よび水の混合において行なう。
（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）で表わされる化合物のアル
カリ分解は、たとえばナトリウム水素化物のようなアル
カリ金属水素化物およびＣ１−６であるアルカノールお
よび水の混合において行なう。
【００１４】アルカリ加水分解によって得られた式（Ｉ
ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）お
よび（ＩＩＩｄ）で表わされる化合物を適当な塩基によ
って対応する塩に、または他の作用をもつ誘導体、たと
えば酸ハロゲン化物、酸アミド、ニトリル、酸無水物、
酸アジ化合物などに転換する。
ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）お
よび（ＩＩＩｄ）で表わされる化合物を適当な塩基によ
って対応する塩に、または他の作用をもつ誘導体、たと
えば酸ハロゲン化物、酸アミド、ニトリル、酸無水物、
酸アジ化合物などに転換する。
【００１５】式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ
ｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で表わされる化
合物のエステル化は公知方法で行なう。 式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）およ
び（ＶＩｄ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）、（ＩＩ
ａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わ
される化合物に転換する場合、各々、芳香族炭化水素溶
媒として、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ま
たは同種のものを用いる。Ｃ４−８であるナトリウムま
たはカリウムアルコレートを含むアルカリ金属・ｔ−ア
ルコレートとして、たとえばカリウム・ｔ−ブチレー
ト、ナトリウム・ｔ−ブチレート、カリウム・ｔ−アミ
レート、またはナトリウム・ｔ−アミレートを用いるこ
とが適当である。必要に応じて、中性双極性溶媒、たと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまた
は同種のものを式Ｒ５−ＯＨで表わされるアルカノール
のように反応混合物に添加しても良い。
ｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で表わされる化
合物のエステル化は公知方法で行なう。 式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）およ
び（ＶＩｄ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）、（ＩＩ
ａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わ
される化合物に転換する場合、各々、芳香族炭化水素溶
媒として、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ま
たは同種のものを用いる。Ｃ４−８であるナトリウムま
たはカリウムアルコレートを含むアルカリ金属・ｔ−ア
ルコレートとして、たとえばカリウム・ｔ−ブチレー
ト、ナトリウム・ｔ−ブチレート、カリウム・ｔ−アミ
レート、またはナトリウム・ｔ−アミレートを用いるこ
とが適当である。必要に応じて、中性双極性溶媒、たと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまた
は同種のものを式Ｒ５−ＯＨで表わされるアルカノール
のように反応混合物に添加しても良い。
【００１６】式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、
（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わされる化合物は非揮
発性の濃酸、たとえば濃硫酸のような濃鉱酸、またはメ
タンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ドデシルスル
フォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸、α−ナフチルスルフォン酸、β−ナフチルスル
フォン酸などのような有機脂肪族または芳香族スルフォ
ン酸と反応させる。酸反応は、不活性有機溶媒として、
たとえば、メタノール、エタノールなどのようなＣ
１−６であるアルカノールまたは中性有機溶媒、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素、（必要に応じて、クロロベンゼンのように１つまた
は２つ以上のハロゲンで置換された芳香族炭化水素）、
またはジオキサンのような環状エーテルを用いて行なわ
れる。
（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）で表わされる化合物は非揮
発性の濃酸、たとえば濃硫酸のような濃鉱酸、またはメ
タンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ドデシルスル
フォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸、α−ナフチルスルフォン酸、β−ナフチルスル
フォン酸などのような有機脂肪族または芳香族スルフォ
ン酸と反応させる。酸反応は、不活性有機溶媒として、
たとえば、メタノール、エタノールなどのようなＣ
１−６であるアルカノールまたは中性有機溶媒、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素、（必要に応じて、クロロベンゼンのように１つまた
は２つ以上のハロゲンで置換された芳香族炭化水素）、
またはジオキサンのような環状エーテルを用いて行なわ
れる。
【００１７】次に、実施例によってこの発明をさらに詳
細に説明する。 実施例１ １−（２′−メトキシカルボニル−エチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−
インドール（２，３，−ａ）キノリジニウム・メタノレ
ート１００．０ｇ（０．２６９９モル）をジクロロメタ
ン２００．０ｍｌに室温で溶解し、ジクロロメタン４０
０．０ｍｌ中に溶解したジベンゾイル−１−酒石酸１水
化物１００．０ｇ（０．２６７３モル）をかきまぜなが
ら添加する。反応混合物を室温で一時間かくはんし、沈
澱物はろ過し、ジクロロエタンで洗浄後、乾燥すると、
１β−（２′−メトキシカルボニル−エチル）−α−エ
チル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ
−インドール（２，３，−ａ）キノリジニウム−ジベン
ゾイル酒石酸エステル９１．８４ｇ（０．１３２２モ
ル）が得られる。 収率：９８．０％（α−エチル形態での計算値） 〔α２０ Ｄ〕−６８．６゜（Ｃ＝１ ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）） 塩基量：４８．４９％（理論値：４８．７３％） 融点：１３９．５−１４０℃ 得られたエステルから対応する塩基を遊離し、次に示め
す対応するメタノレートおよび過塩素酸塩に各々転換す
る。 １−β−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１−α
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１
２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタ
ノレート（融点１５１−１５２℃） 〔α２０ Ｄ〕＝−２７．６゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） １−β−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１−α
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１
２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウムＨＣｌ
Ｏ４（融点１７８−１８０℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝−２３．５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） 塩基を遊離した後、分割の母液からβ−エチル対掌体に
対応するエステルが製造され得る。
細に説明する。 実施例１ １−（２′−メトキシカルボニル−エチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−
インドール（２，３，−ａ）キノリジニウム・メタノレ
ート１００．０ｇ（０．２６９９モル）をジクロロメタ
ン２００．０ｍｌに室温で溶解し、ジクロロメタン４０
０．０ｍｌ中に溶解したジベンゾイル−１−酒石酸１水
化物１００．０ｇ（０．２６７３モル）をかきまぜなが
ら添加する。反応混合物を室温で一時間かくはんし、沈
澱物はろ過し、ジクロロエタンで洗浄後、乾燥すると、
１β−（２′−メトキシカルボニル−エチル）−α−エ
チル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ
−インドール（２，３，−ａ）キノリジニウム−ジベン
ゾイル酒石酸エステル９１．８４ｇ（０．１３２２モ
ル）が得られる。 収率：９８．０％（α−エチル形態での計算値） 〔α２０ Ｄ〕−６８．６゜（Ｃ＝１ ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）） 塩基量：４８．４９％（理論値：４８．７３％） 融点：１３９．５−１４０℃ 得られたエステルから対応する塩基を遊離し、次に示め
す対応するメタノレートおよび過塩素酸塩に各々転換す
る。 １−β−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１−α
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１
２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタ
ノレート（融点１５１−１５２℃） 〔α２０ Ｄ〕＝−２７．６゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） １−β−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１−α
−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１
２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウムＨＣｌ
Ｏ４（融点１７８−１８０℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝−２３．５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） 塩基を遊離した後、分割の母液からβ−エチル対掌体に
対応するエステルが製造され得る。
【００１８】実施例２ １−（２′−メトキシカルボニル−エチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−
インドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタノレー
ト１００．０ｇ（０．２６９９モル）をジクロロメタン
２００．０ｍｌに室温で溶解し、ジクロロメタン４０
０．０ｍｌ中に溶解したジベンゾイル−ｄ−酒石酸１０
０．０ｇ（０．２６７３モル）を加える。室温で一時間
かくはんした後、反応生成物をろ過し、ジクロロエタン
で洗浄後、乾燥すると、１１α（メトキシカルボニルエ
チル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ニウムジベンゾイル酒石酸エステル９１．７ｇ（０．１
３２０モル）が得られる。 収率：９７．８％（１３−エチル・対掌体での計算値） 〔α２０ Ｄ〕＝＋６８．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） 塩基量：４８．５％（理論値：４８．７３％） 融点：１３９−１４０℃ 得られた粗生成物から、対応する塩基を遊離した後、次
に示めす対応するメタノートおよび過塩素酸塩を製造で
きる。 １α−（メトキシカルボニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタノレート
（融点・１５０〜１５２℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋２７．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） １α−（メトキシカルボニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・過塩素酸塩（融
点・１７８．５−１８０℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋２４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）） 塩基を遊離した後、分割の母液からα−エチル対掌体に
対応するエステルが製造され得る。
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−
インドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタノレー
ト１００．０ｇ（０．２６９９モル）をジクロロメタン
２００．０ｍｌに室温で溶解し、ジクロロメタン４０
０．０ｍｌ中に溶解したジベンゾイル−ｄ−酒石酸１０
０．０ｇ（０．２６７３モル）を加える。室温で一時間
かくはんした後、反応生成物をろ過し、ジクロロエタン
で洗浄後、乾燥すると、１１α（メトキシカルボニルエ
チル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ニウムジベンゾイル酒石酸エステル９１．７ｇ（０．１
３２０モル）が得られる。 収率：９７．８％（１３−エチル・対掌体での計算値） 〔α２０ Ｄ〕＝＋６８．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） 塩基量：４８．５％（理論値：４８．７３％） 融点：１３９−１４０℃ 得られた粗生成物から、対応する塩基を遊離した後、次
に示めす対応するメタノートおよび過塩素酸塩を製造で
きる。 １α−（メトキシカルボニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタノレート
（融点・１５０〜１５２℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋２７．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） １α−（メトキシカルボニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・過塩素酸塩（融
点・１７８．５−１８０℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋２４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）） 塩基を遊離した後、分割の母液からα−エチル対掌体に
対応するエステルが製造され得る。
【００１９】実施例３ （−）−１β−（２′−メトキシカルボニル−エチル）
−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン−
５−イウム（−）−ジベンゾイル酒石酸エステル３４．
７ｇ（０．０５モル）をジメチルホルムアミド７０ｍｌ
中で１０％パラジウム−活性炭触媒０．２５ｇの存在
下、４０℃、大気圧のもとで２．５時間水素添加する。
触媒はろ過し、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを用いそ
れを２回に分けて洗浄する。５％水−メタノール液２０
０ｍｌをろ液にはげしくかきまぜながら加える。沈澱し
た生成物を冷メチルアルコール１０ｍｌを用い、それを
２回に分けて洗浄後、乾燥すると、（−）−１β（２′
−メトキシカルボニルエチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジンの（−）−ジベン
ゾイル酒石酸エステル２６ｇが得られる。 収率：７５％ 融点：１５０−１５２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１２０．１゜（Ｃ＝２、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ））
−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン−
５−イウム（−）−ジベンゾイル酒石酸エステル３４．
７ｇ（０．０５モル）をジメチルホルムアミド７０ｍｌ
中で１０％パラジウム−活性炭触媒０．２５ｇの存在
下、４０℃、大気圧のもとで２．５時間水素添加する。
触媒はろ過し、ジメチルホルムアミド１０ｍｌを用いそ
れを２回に分けて洗浄する。５％水−メタノール液２０
０ｍｌをろ液にはげしくかきまぜながら加える。沈澱し
た生成物を冷メチルアルコール１０ｍｌを用い、それを
２回に分けて洗浄後、乾燥すると、（−）−１β（２′
−メトキシカルボニルエチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジンの（−）−ジベン
ゾイル酒石酸エステル２６ｇが得られる。 収率：７５％ 融点：１５０−１５２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１２０．１゜（Ｃ＝２、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ））
【００２０】実施例４ 反応物質として（＋）−１α−（２′−メトキシ−カル
ボニル−エチル）−１β−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノ
リジン−５−イウム（＋）−ジベンゾイル酒石酸エステ
ル３４．７ｇ（０．０５モル）を用いて、実施例３記載
と同様に操作して、（＋）−１α−（２′−メトキシカ
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン２５．５ｇが得られる。 収率：７３．５％ 融点：１５０−１５１℃ α２０ Ｄ＝＋１１９．８゜（Ｃ＝２、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ））
ボニル−エチル）−１β−１，２，３，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノ
リジン−５−イウム（＋）−ジベンゾイル酒石酸エステ
ル３４．７ｇ（０．０５モル）を用いて、実施例３記載
と同様に操作して、（＋）−１α−（２′−メトキシカ
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン２５．５ｇが得られる。 収率：７３．５％ 融点：１５０−１５１℃ α２０ Ｄ＝＋１１９．８゜（Ｃ＝２、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ））
【００２１】実施例５ （−）−１β−（２′−メトキシカルボニル−エチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン−
５−イウム・過塩素酸塩を６０℃のもとでメチルアルコ
ール１００ｍｌに懸濁し、一時間以内にナトリウム・硼
素水素化物を加え、更に一時間かくはんする。メチルア
ルコール７０ｍｌを反応混合物から留去し、残留物は０
℃のもとでかくはんし冷メチルアルコールで洗浄し、次
いで中性になるまで蒸留水で洗浄すると、（＋）−１β
−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１α−エチル
−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒ
ドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン１．７ｇが
得られる。 収率：５０％ 融点：１０８−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋６９．７゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン−
５−イウム・過塩素酸塩を６０℃のもとでメチルアルコ
ール１００ｍｌに懸濁し、一時間以内にナトリウム・硼
素水素化物を加え、更に一時間かくはんする。メチルア
ルコール７０ｍｌを反応混合物から留去し、残留物は０
℃のもとでかくはんし冷メチルアルコールで洗浄し、次
いで中性になるまで蒸留水で洗浄すると、（＋）−１β
−（２′−メトキシカルボニルエチル）−１α−エチル
−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒ
ドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン１．７ｇが
得られる。 収率：５０％ 融点：１０８−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋６９．７゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００２２】実施例６ 反応物質として、（＋）−１α−（２′−メトキシカル
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）
キノリジン−５−イウム・過塩素酸塩４．３９ｇ（０．
０１モル）を用いて、実施例５記載と同様に操作して
（−）−１α（２′−メトキシカルボニルエチル）−１
β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα
−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン
１．７３ｇが得られる。 収率：５１％ 融点：１０８−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６８．９゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）
キノリジン−５−イウム・過塩素酸塩４．３９ｇ（０．
０１モル）を用いて、実施例５記載と同様に操作して
（−）−１α（２′−メトキシカルボニルエチル）−１
β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα
−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン
１．７３ｇが得られる。 収率：５１％ 融点：１０８−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６８．９゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００２３】実施例７ ラセミ化トランス１−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジンを、５５℃のもとでメチルアルコール４００ｍｌに
懸濁し、Ｄ型酒石酸１５ｇ（０．１モル）を５５℃のメ
チルアルコール４０ｍｌ中に溶解した液を加え、得られ
た均一な溶液は１５℃に冷却する。沈澱した生成物はろ
過し、冷メチルアルコール５０ｍｌを用い２回に分けて
洗浄すると、（＋）−１β−（２′−メトキシカルボニ
ルエチル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，
１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−
ａ）キノリジン−５−イウムＤ−酒石酸エステル２４．
１ｇが得られる。 収率：９８．３％ 融点：２１３−２１５℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋４４．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ））
ル）−１−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジンを、５５℃のもとでメチルアルコール４００ｍｌに
懸濁し、Ｄ型酒石酸１５ｇ（０．１モル）を５５℃のメ
チルアルコール４０ｍｌ中に溶解した液を加え、得られ
た均一な溶液は１５℃に冷却する。沈澱した生成物はろ
過し、冷メチルアルコール５０ｍｌを用い２回に分けて
洗浄すると、（＋）−１β−（２′−メトキシカルボニ
ルエチル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，
１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−
ａ）キノリジン−５−イウムＤ−酒石酸エステル２４．
１ｇが得られる。 収率：９８．３％ 融点：２１３−２１５℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋４４．８゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ））
【００２４】対応する塩基は次のように遊離される：生
成物を水２００ｍｌに溶解し、その溶液をアンモニア水
でｐＨ９にした後、ジクロロメタン１２０ｍｌを用い３
回に分けて抽出する。抽出液を蒸発乾固したのちに得ら
れた油状残留物をメタノール３０ｍｌで加熱還流する
と、（＋）−１β−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）−
キノリジン１５．５ｇが得られる。 収率：９１．５％ 融点：１０８．５−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋７０．１゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
成物を水２００ｍｌに溶解し、その溶液をアンモニア水
でｐＨ９にした後、ジクロロメタン１２０ｍｌを用い３
回に分けて抽出する。抽出液を蒸発乾固したのちに得ら
れた油状残留物をメタノール３０ｍｌで加熱還流する
と、（＋）−１β−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）−
キノリジン１５．５ｇが得られる。 収率：９１．５％ 融点：１０８．５−１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋７０．１゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００２５】分割のメタノール−母液から他の光学活性
な異性体が単離される。この溶液を１００ｍｌまで濃縮
し、水２００ｍｌで希釈し、アンモニア水によってｐＨ
９にしたのちに、ジクロロメタン１２０ｍｌを用いてそ
れを３回に分けて抽出する。抽出液を蒸発乾固し、得ら
れた油状残留物をメタノール３０ｍｌと加熱還流する
と、（−）−１α−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キ
ノリジン１５．１ｇが得られる。 収率：８９％ 融点：１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６９．４゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
な異性体が単離される。この溶液を１００ｍｌまで濃縮
し、水２００ｍｌで希釈し、アンモニア水によってｐＨ
９にしたのちに、ジクロロメタン１２０ｍｌを用いてそ
れを３回に分けて抽出する。抽出液を蒸発乾固し、得ら
れた油状残留物をメタノール３０ｍｌと加熱還流する
と、（−）−１α−（２′−メトキシカルボニルエチ
ル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キ
ノリジン１５．１ｇが得られる。 収率：８９％ 融点：１０９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６９．４゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００２６】実施例８ （＋）−１β−（２′−メトキシカルボニル−エチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジン６．８ｇ（０．０２モル）、メタノール８０ｍｌ、
水４ｍｌおよび水酸化ナトリウム２ｇを混合し、１時間
還流した後、溶媒を減圧下で留去し、６０℃のもとで水
８０ｍｌを加え、その溶液を１Ｍクエン酸水溶液によっ
てｐＨ６．５にする。沈澱した生成物は２０℃のもとで
ろ過し水５０ｍｌを用いそれぞれ２回に分けて、洗浄す
ると、（＋）−１β−（２′−カルボキシエチル）−１
α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ
−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン
６．３４ｇが得られる。 収率：９９％ 融点：１４４℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝＋５２．４゜（Ｃ＝１、エタノール）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジン６．８ｇ（０．０２モル）、メタノール８０ｍｌ、
水４ｍｌおよび水酸化ナトリウム２ｇを混合し、１時間
還流した後、溶媒を減圧下で留去し、６０℃のもとで水
８０ｍｌを加え、その溶液を１Ｍクエン酸水溶液によっ
てｐＨ６．５にする。沈澱した生成物は２０℃のもとで
ろ過し水５０ｍｌを用いそれぞれ２回に分けて、洗浄す
ると、（＋）−１β−（２′−カルボキシエチル）−１
α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ
−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン
６．３４ｇが得られる。 収率：９９％ 融点：１４４℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝＋５２．４゜（Ｃ＝１、エタノール）
【００２７】実施例９ 反応物質として、（−）−１α−（２′−メトキシカル
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジン６．８ｇ（０．０２モル）を用い
て、実施例８記載と同様に操作して（−）−１α−
（２′−カルボキシエチル）−１β−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジンが得られる。 融点：１４４℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝−４８．６゜（Ｃ＝１、エタノール）
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジン６．８ｇ（０．０２モル）を用い
て、実施例８記載と同様に操作して（−）−１α−
（２′−カルボキシエチル）−１β−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジンが得られる。 融点：１４４℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝−４８．６゜（Ｃ＝１、エタノール）
【００２８】実施例１０ （−１）−１β−（２′−メトキシカルボニルエチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジン３４ｇ（０．１モル）、トルエン２０ｍｌ、および
５５−６０％トルエン−亜硝酸・ｔ−ブチル３０ｍｌの
混合液にカリウム・ｔ−ブチレート１７ｇ（０．１５モ
ル）加える。反応混合物は２５−３０℃で２０分間かく
はんし、無水メタノール１５０ｍｌをゆっくりと加え、
更に４０℃で３時間かくはんする。反応混合物は２０℃
に冷却し、濃硫酸によって酸性（ｐＨ１）にし、水５０
ｍｌを加えて、更に５℃で２時間かくはんする。得られ
た沈澱をろ過し、その際生成した塩化カリウムは水で洗
浄除去し、乾燥すると、（−）−１β−（（２′−メト
キシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジンの塩酸付加塩３２．５ｇが得られる。 収率：８０％ 融点：２６５−２７２℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝−５７゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジン３４ｇ（０．１モル）、トルエン２０ｍｌ、および
５５−６０％トルエン−亜硝酸・ｔ−ブチル３０ｍｌの
混合液にカリウム・ｔ−ブチレート１７ｇ（０．１５モ
ル）加える。反応混合物は２５−３０℃で２０分間かく
はんし、無水メタノール１５０ｍｌをゆっくりと加え、
更に４０℃で３時間かくはんする。反応混合物は２０℃
に冷却し、濃硫酸によって酸性（ｐＨ１）にし、水５０
ｍｌを加えて、更に５℃で２時間かくはんする。得られ
た沈澱をろ過し、その際生成した塩化カリウムは水で洗
浄除去し、乾燥すると、（−）−１β−（（２′−メト
キシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
ジンの塩酸付加塩３２．５ｇが得られる。 収率：８０％ 融点：２６５−２７２℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝−５７゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００２９】得られた塩酸付加塩から、遊離の塩基は、
次のように製造される。塩をメタノール８０ｍｌおよび
２５％水酸化アンモニウム水溶液２５ｍｌの混合液に懸
濁し、かくはんしながら水４０ｍｌを滴下する。一時間
のかくはん後、反応混合物を１０℃に冷却し、得られた
沈澱物はろ過し、水で洗浄し、乾燥すると、（−）−１
３−（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ）−エチル）−１α−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン２４−２５ｇが得られる。 融点：２０８−２１０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６２゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
次のように製造される。塩をメタノール８０ｍｌおよび
２５％水酸化アンモニウム水溶液２５ｍｌの混合液に懸
濁し、かくはんしながら水４０ｍｌを滴下する。一時間
のかくはん後、反応混合物を１０℃に冷却し、得られた
沈澱物はろ過し、水で洗浄し、乾燥すると、（−）−１
３−（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ）−エチル）−１α−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン２４−２５ｇが得られる。 融点：２０８−２１０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−６２゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３０】実施例１１ ａ）実施例１０におけるカリウム・ｔ−ブチレートの代
りに、対応するナトリウム・ｔ−ブチレート１５ｇを用
い、まったく同様に操作して、（−）−１β−（（２′
−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エ
チル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−
ａ）キノリジン２４ｇ（収率６０％）が得られる。 ｂ）反応混合物にジメチルホルムアミド７ｍｌを加え
て、ａ）と同様に操作して同上の化合物３２．５ｇ（収
率８０％）が得られる。
りに、対応するナトリウム・ｔ−ブチレート１５ｇを用
い、まったく同様に操作して、（−）−１β−（（２′
−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エ
チル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−
ａ）キノリジン２４ｇ（収率６０％）が得られる。 ｂ）反応混合物にジメチルホルムアミド７ｍｌを加え
て、ａ）と同様に操作して同上の化合物３２．５ｇ（収
率８０％）が得られる。
【００３１】実施例１２ 実施例１０におけるメタノールの代りに、対応する無水
エタノール１５０ｍｌを用い、まったく同様に操作し
て、（−）−１β−（（２′−エトキシカルボニル−
２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂαのオクタヒド
ロ−インドール（２，３−ａ）キノリジンの塩酸付加塩
２５ｇ（収率６０％）が得られる。 融点：２５７−２６０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−５５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）） 対応する塩基を、実施例１０記載と同様に操作して、２
５％水酸化アンモニア水溶液を用いてエタノール水溶液
中で遊離したのちに、（−）−１β−（（２′−エトキ
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン２１ｇが得られる。 融点：１７２−１７３℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１１８゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
エタノール１５０ｍｌを用い、まったく同様に操作し
て、（−）−１β−（（２′−エトキシカルボニル−
２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂαのオクタヒド
ロ−インドール（２，３−ａ）キノリジンの塩酸付加塩
２５ｇ（収率６０％）が得られる。 融点：２５７−２６０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−５５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）） 対応する塩基を、実施例１０記載と同様に操作して、２
５％水酸化アンモニア水溶液を用いてエタノール水溶液
中で遊離したのちに、（−）−１β−（（２′−エトキ
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン２１ｇが得られる。 融点：１７２−１７３℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１１８゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００３２】実施例１３ 反応物質として、（＋）−１α−（２′−メトキシカル
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジンおよび無水エタノール１５０ｍｌを
用いて、実施例１０記載と同様に操作して（＋）−１α
−（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイ
ミノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）−キノリジン塩酸付加塩２５．２ｇが得
られる。 収率：６０％ 融点：２５８−２６０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋５５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
ボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジンおよび無水エタノール１５０ｍｌを
用いて、実施例１０記載と同様に操作して（＋）−１α
−（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイ
ミノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）−キノリジン塩酸付加塩２５．２ｇが得
られる。 収率：６０％ 融点：２５８−２６０℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋５５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３３】対応する塩基を、実施例１０記載と同様に
操作して２５％水酸化アンモニウム水溶液を用いて、エ
タノール水溶液中で遊離したのちに、（＋）−１α−
（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジン２１．３ｇが得られる。 融点：１７１−１７２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１１８゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
操作して２５％水酸化アンモニウム水溶液を用いて、エ
タノール水溶液中で遊離したのちに、（＋）−１α−
（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，
３−ａ）キノリジン２１．３ｇが得られる。 融点：１７１−１７２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１１８゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００３４】実施例１４ 反応物質として、（−）−１α−（２′−メトキシ−カ
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３４ｇ（０．１モル）を用い
て、実施例１０記載と同様に操作して、（−）−１α−
（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂα−オクタヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジン塩酸付加塩２４．３ｇ（収率６０％）
が得られる。 融点：２１４−２１５℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−４６゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３４ｇ（０．１モル）を用い
て、実施例１０記載と同様に操作して、（−）−１α−
（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂα−オクタヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジン塩酸付加塩２４．３ｇ（収率６０％）
が得られる。 融点：２１４−２１５℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−４６゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３５】得られた塩酸付加塩を水５０ｍｌに懸濁
し、クロロホルム１００ｍｌを加えたのち、その混合液
を２５％水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨ９にす
る。クロロホルム層は分離し、水層はクロロホルムで抽
出する。これらの有機層を硫酸ナトリウムで脱水後、真
空下で蒸発乾固させ、残留物をジクロロエタン３０ｍｌ
から再結晶すると、融点１６６−１６８℃の（−）−１
α−（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン１６ｇが得られる。 〔α２０ Ｄ〕＝−５４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
し、クロロホルム１００ｍｌを加えたのち、その混合液
を２５％水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨ９にす
る。クロロホルム層は分離し、水層はクロロホルムで抽
出する。これらの有機層を硫酸ナトリウムで脱水後、真
空下で蒸発乾固させ、残留物をジクロロエタン３０ｍｌ
から再結晶すると、融点１６６−１６８℃の（−）−１
α−（（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ）−エチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン１６ｇが得られる。 〔α２０ Ｄ〕＝−５４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３６】反応物質として、（＋）−１β−（２′−
メトキシ−カルボニルエチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン３４ｇ（０．１モ
ル）を用いて、実施例１０記載と同様に操作して、
（＋）−１β−（（２′−メトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付加塩２５ｇ
（収率６１．５％）が得られる。塩酸付加塩から、対応
する遊離の塩基は、実施例１４記載と同様の操作をして
次に示めす化合物が得られる。 （＋）−１β−（（２′−メトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン（収 １９．２
ｇ、融点・１６６−１６８℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋５３．２゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ））
メトキシ−カルボニルエチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン３４ｇ（０．１モ
ル）を用いて、実施例１０記載と同様に操作して、
（＋）−１β−（（２′−メトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付加塩２５ｇ
（収率６１．５％）が得られる。塩酸付加塩から、対応
する遊離の塩基は、実施例１４記載と同様の操作をして
次に示めす化合物が得られる。 （＋）−１β−（（２′−メトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−
インドール（２，３−ａ）キノリジン（収 １９．２
ｇ、融点・１６６−１６８℃）、 〔α２０ Ｄ〕＝＋５３．２゜（Ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ））
【００３７】実施例１６ 反応物質として、（−）−１α−（２′−エトキシ−カ
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３５．４ｇ（０．１モル）と
無水エタノール１５０ｍｌを用いて、実施例１０記載と
同様に操作して（−）−１α−（（２′−エトキシカル
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１β−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オ
クタヒドロ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン塩
酸付加塩２３ｇ（収率５５％）が得られる。 融点：２４７−２４９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−４４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
ルボニルエチル）−１β−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３５．４ｇ（０．１モル）と
無水エタノール１５０ｍｌを用いて、実施例１０記載と
同様に操作して（−）−１α−（（２′−エトキシカル
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１β−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オ
クタヒドロ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン塩
酸付加塩２３ｇ（収率５５％）が得られる。 融点：２４７−２４９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−４４゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３８】実施例１７ 反応物質として、（＋）−１β−（２′−エトキシ−カ
ルボニルエチル）−１α−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３５．４ｇ（０．１モル）と
無水エタノール１５０ｍｌを用いて実施例１０記載と同
様に操作して（＋）−１３−（（２′−エトキシカルボ
ニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エ
チル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オク
タヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付
加塩２３．２ｇが得られる。 融点：２４８−２４９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋４５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
ルボニルエチル）−１α−エチル−１，２，３，４，
６，７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール
（２，３−ａ）キノリジン３５．４ｇ（０．１モル）と
無水エタノール１５０ｍｌを用いて実施例１０記載と同
様に操作して（＋）−１３−（（２′−エトキシカルボ
ニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−エ
チル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オク
タヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付
加塩２３．２ｇが得られる。 融点：２４８−２４９℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋４５゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ））
【００３９】実施例１８ 反応物質としてラセミ化トランス１−（エトキシカルボ
ニルエチル）−１−エチル−１，２，３，４，６，７，
１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドール３５．４ｇ
（０．１モル）と無水のエタノール１５０ｍｌを用いて
実施例１０記載と同様に操作してラセミ化トランス１−
（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドール（２，３
−ａ）キノリジン塩酸付加塩２５．１ｇ（収率６０％）
が得られる。 融点：２２６−２２８℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ））
ニルエチル）−１−エチル−１，２，３，４，６，７，
１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドール３５．４ｇ
（０．１モル）と無水のエタノール１５０ｍｌを用いて
実施例１０記載と同様に操作してラセミ化トランス１−
（（２′−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミ
ノ）−エチル）−１−エチル−１，２，３，４，６，
７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドール（２，３
−ａ）キノリジン塩酸付加塩２５．１ｇ（収率６０％）
が得られる。 融点：２２６−２２８℃（分解を伴う） 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ））
【００４０】実施例１９ ｐ−トルエンスルフォン酸１水化物４．７５ｇ（０．０
２５モル）を大気圧のもとでマルクソン（Ｍａｒｃｕｓ
ｓｏｎ）水冷却器をとりつけたフラスコで還流し、それ
にトルエン７０ｍｌと（−）−１α−（（２′−エトキ
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン塩酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を加える。反応
混合物を１．５時間還流後、室温で水３０ｍｌを加え
る。この反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９にす
る。トルエン層を分離した後、溶媒を減圧下で蒸発乾固
し、得られた油状残留物にエタノール５ｍｌを加え、加
熱還流したのち、０℃のもとでろ過すると、（＋）−ト
ランスアポビンカミン酸エチルエステル３．１４ｇ（収
率９０％）が得られる。 融点：１２０〜１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１４４．４゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）
２５モル）を大気圧のもとでマルクソン（Ｍａｒｃｕｓ
ｓｏｎ）水冷却器をとりつけたフラスコで還流し、それ
にトルエン７０ｍｌと（−）−１α−（（２′−エトキ
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１β−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン塩酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を加える。反応
混合物を１．５時間還流後、室温で水３０ｍｌを加え
る。この反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９にす
る。トルエン層を分離した後、溶媒を減圧下で蒸発乾固
し、得られた油状残留物にエタノール５ｍｌを加え、加
熱還流したのち、０℃のもとでろ過すると、（＋）−ト
ランスアポビンカミン酸エチルエステル３．１４ｇ（収
率９０％）が得られる。 融点：１２０〜１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１４４．４゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）
【００４１】実施例２０ 反応物質として、（＋）−１３−（（２′−エトキシカ
ルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α
−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩
酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１
９記載と同様に操作して、（−）−トランス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．１８ｇ（収率９１％）が得
られる。 融点：１２１−１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１４７．６゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）
ルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α
−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩
酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１
９記載と同様に操作して、（−）−トランス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．１８ｇ（収率９１％）が得
られる。 融点：１２１−１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１４７．６゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）
【００４２】実施例２１ 反応物質としてラセミ化トランス１−（（２′−エトキ
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル），
１−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩
酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１
９記載と同様に操作して、ラセミ化トランス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．２２ｇ（収率９２％）が得
られる。 融点：１０６−１０８℃ 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、クロロホルム）
シカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル），
１−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩
酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１
９記載と同様に操作して、ラセミ化トランス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．２２ｇ（収率９２％）が得
られる。 融点：１０６−１０８℃ 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００４３】実施例２２ 反応物質として、ラセミ化シス１−（（２′−エトキシ
カルボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチル）−１−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付
加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１９記
載と同様に操作して、ラセミ化シス−アポビンカミン酸
エチルエステル３．２２ｇ（収率９２％）が得られる。 融点：１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、クロロホルム）
カルボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチル）−１−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オク
タヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付
加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１９記
載と同様に操作して、ラセミ化シス−アポビンカミン酸
エチルエステル３．２２ｇ（収率９２％）が得られる。 融点：１２２℃ 〔α２０ Ｄ〕＝±φ（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００４４】実施例２３ 反応物質として、（−）−１−α−（（２′−エトキシ
−カルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン塩酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施
例１９記載と同様に操作して、（＋）−シス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．１４ｇ（収率９０％）が得
られる。 融点：１４８−１５１℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１４７゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
−カルボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１α−エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジ
ン塩酸付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施
例１９記載と同様に操作して、（＋）−シス−アポビン
カミン酸エチルエステル３．１４ｇ（収率９０％）が得
られる。 融点：１４８−１５１℃ 〔α２０ Ｄ〕＝＋１４７゜（Ｃ＝１、クロロホルム）
【００４５】実施例２４ 反応物質として（＋）−１α−（（２′−エトキシカル
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１β−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オ
クタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸
付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１９
記載と同様に操作して、（−）−シス−アポビンカミン
酸エチルエステル２５．２ｇ（収率６０％）が得られ
る。 融点：１４８−１５１℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１４５．８゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）。
ボニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１β−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂβ−オ
クタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸
付加塩４．２ｇ（０．０１モル）を用いて、実施例１９
記載と同様に操作して、（−）−シス−アポビンカミン
酸エチルエステル２５．２ｇ（収率６０％）が得られ
る。 融点：１４８−１５１℃ 〔α２０ Ｄ〕＝−１４５．８゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェルジイ カラウス ハンガリー国，1225 ブダペスト，バルト ークビー．ウッツァ，３／イー. (72)発明者 ヤノス クレイドル ハンガリー国，1025 ブダペスト，プスタ セリウッツァ，51 (72)発明者 ラースロー チブラ ハンガリー国，1073 ブダペスト，ケルテ ースウッツァ，35 (72)発明者 ジェルジイ ビスキイ ハンガリー国，1145 ブダペスト，ボスニ ャーク ウッツァ，１／エー (72)発明者 アンドラース ネメス ハンガリー国，1022 ブダペスト，ハンコ ーチウッツァ，11 (72)発明者 マーリア ファルカス キルリャーク ハンガリー国，1212 ブダペスト，マギャ ールウッツァ，11
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（II）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基である〕で表わされるラセミ化シス及び／又はトラ
ンスヒドロキシイミノオクタヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジン誘導体及び下記一般式（IIａ）： 【化２】 及び／又は下記一般式（IIｂ）： 【化３】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基である〕で表わされる対応する光学活性誘導体及び
それらの医薬的に許容できる酸付加塩を製造するに当た
り、下記一般式（Ｖ）： 【化４】 〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基であり、そしてＸは酸残基又はＣ1-6 アルカノレー
トである〕で表わされるラセミ化ヘキサヒドロインドー
ル（２，３−ａ）キノリジニウム誘導体を化学活性なジ
ベンゾイル酒石酸で分割し、得られた下記一般式（Ｖ
ａ）： 【化５】 及び／又は下記一般式（Ｖｂ）： 【化６】 〔式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ／及びＸは前記の通りである〕で表
わされる光学活性なヘキサヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジニウム誘導体又は一般式（Ｖ）で表わされ
る対応するラセミ化合物を、ａ）アルカリ金属水素化合
物で還元し、所望ならば得られた一般式（IV）： 【化７】 〔式中、Ｒ2 及びＲ4 は上記の通りである〕で表わされ
るラセミ化トランスオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンをＤ型酒石酸で分解し、次いで得られた
光学活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な塩基
を遊離し、所望ならば下記一般式（IVａ）： 【化８】 及び／又は下記一般式（IVｂ）： 【化９】 〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記の通りである〕で表わされ
る光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジン誘導体又は一般式（IV）で表わされるラセミ化
トランスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリ
ジンをアルカリ加水分解にゆだね、そして得られた下記
一般式（III ）： 【化１０】 で表わされるラセミ化トランスオクタヒドロインドール
（２，３−ａ）キノリジンカルボン酸又は下記一般式
（III ａ）： 【化１１】 及び／又は下記一般式（III ｂ）： 【化１２】 〔式中、Ｒ2 は上記の通りである〕で表わされる対応す
る光学活性誘導体を、所望により、一般式（III ）で表
わされるラセミ化トランス化合物を分割後、エステル化
し、そして得られた下記一般式（VIａ）： 【化１３】 及び／又は下記一般式（VIｂ）： 【化１４】 〔式中、Ｒ2 及びＲ4 は上記の通りである〕で表わされ
る光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジン誘導体又は下記一般式（VI）： 【化１５】 〔式中、Ｒ2 は上記の通りであり、そしてＲ4 はＲ3 と
異なるか又は同一であり得るＣ1-6 アルキル基である〕
で表わされる対応するラセミ化トランス化合物を、芳香
族炭化水素溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次
いでアルカリ金属・ｔ−アルキラートと（必要に応じ
て、中性双極性溶媒中で、又は所望ならば式Ｒ5 −ＯＨ
〔式中、Ｒ5 はＲ4 と異なるか又は同一であるＣ1-6 ア
ルキル基である〕で表わされるアルカノールを用いて）
反応させ、一般式（II）のラセミ化トランス化合物又は
一般式（IIａ）及び／又は（IIｂ）の光学活性な化合物
を得；又は所望ならば一般式（II）で表わされるシス及
び／又はトランス化合物及び／又は式（IIａ）及び／又
は式（IIｂ）及び／又は式（IIｃ）及び／又は（式II
ｄ）で表わされる光学活性な化合物を公知の方法でエス
テル交換し、そして／又は酸付加塩の形成のために適切
な酸により処理し、そして／又は式（II）のラセミ化シ
ス及び／又はトランス化合物を分解することを特徴とす
る方法。 - 【請求項２】 出発物質として一般式（IV）で表わされ
るラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロイ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン、および／または式
（IVａ）、および／または式（IVｂ）で表わされ対応す
る光学活性な化合物を用いる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 出発物質として一般式（III ）で表わさ
れるラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロ
インドール（２，３−ａ）キノリジンカルボン酸および
／または式（III ａ）、および／または式（III ｂ）で
表わされ対応する光学活性な化合物を用いる請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】 出発物質として一般式（VI）で表わされ
るラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロイ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン、および／または式
（VIａ）、および／または式（VIｂ）で表わされ反応す
る光学活性な化合物を用いる請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 一般式（II）： 【化１６】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基である〕で表わされるラセミ化シス及び／又はトラ
ンスヒドロキシイミノオクタヒドロインドール（２，３
−ａ）キノリジン誘導体及び下記一般式（IIｃ）： 【化１７】 及び／又は下記一般式（IIｄ）： 【化１８】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基である〕で表わされる対応する光学活性誘導体及び
それらの医薬的に許容できる酸付加塩を製造するに当た
り、下記一般式（Ｖ）： 【化１９】 〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なったＣ1-6 アルキ
ル基であり、そしてＸは酸残基又はＣ1-6 アルカノレー
トである〕で表わされるラセミ化ヘキサヒドロインドー
ル（２，３−ａ）キノリジニウム誘導体を化学活性なジ
ベンゾイル酒石酸で分割し、得られた下記一般式（Ｖ
ａ）： 【化２０】 及び／又は下記一般式（Ｖｂ）： 【化２１】 〔式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ／及びＸは前記の通りである〕で表
わされる光学活性なヘキサヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジニウム誘導体又は一般式（Ｖ）で表わされ
る対応するラセミ化合物を、（ｂ）接触水素添加し、所
望により得られた下記一般式（VI）： 【化２２】 〔式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記の通りである〕で表わされ
るラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）
キノリジンをＤ型酒石酸で分割し、次いで得られた光学
活性な酒石酸エステルから対応する光学活性な塩基を遊
離し、所望ならば、下記一般式（IVｃ）： 【化２３】 及び／又は下記一般式（IVｄ）： 【化２４】 〔式中、Ｒ2 及びＲ4 は前記の通りである〕で表わされ
る光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジン誘導体を又は一般式（IV）で表わされるラセミ
化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジ
ンをアルカリ加水分解させ、得られた式（III ）のラセ
ミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キリリ
ジンカルボン酸又は下記一般式（III ｃ）： 【化２５】 及び／又は下記一般式（III ｄ）： 【化２６】 〔式中、Ｒ2 は上記の通りである〕で表わされる対応す
る光学活性な誘導体を、所望ならば式（III ）で表わさ
れるラセミ化シス化合物を分割後、エステル化し、得ら
れた下記一般式（VIｃ）： 【化２７】 及び／又は下記一般式（VIｄ）： 【化２８】 〔式中、Ｒ2 及びＲ4 は前記の通りである〕で表わされ
る光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジン誘導体又は下記一般式（VI）： 【化２９】 〔式中、Ｒ2 は前記の通りであり、そしてＲ4 はＲ3 と
は異なるか又は同一であり得るＣ1-6 アルキル基であ
る〕で表わされるラセミ化シス化合物を芳香族炭化水素
溶媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いでアルカ
リ金属・ｔ−アルキラートと（必要に応じて中性双極性
溶媒中で、又は所望ならば式Ｒ5 −ＯＨ〔式中、Ｒ5 は
Ｒ4 と異なるか又は同一であり得るＣ1-6 アルキル基で
ある〕で表わされるアルカノールを用いて）反応させ、
一般式（II）で表わされるラセミ化シスヒドロキシイミ
ノオクタインドール（２，３−ａ）キノリジン誘導体又
は式（IIｃ）及び／又は式（IIｄ）〔式中、Ｒ2 は前記
の通りであり、Ｒ1 はＲ4 又はＲ5 と同一である〕で表
わされ、対応する光学活性な誘導体を得て、所望ならば
一般式（II）で表わされるシス及び／又はトランス化合
物及び／又は式（IIｃ）及び／又は式（IIｄ）で表わさ
れる光学活性な化合物を公知の方法でエステル交換し、
そして／又は酸付加塩の形成のために適切な酸により処
理し、そして／又は式（II）のラセミ化シス及び／又は
トランス化合物を分解することを特徴とする方法。 - 【請求項６】 出発物質として一般式（IV）で表わされ
るラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロイ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン、および／または式
（IVｃ）、および／または（IVｄ）で表わされ対応する
光学活性な化合物を用いる請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 出発物質として一般式（III ）で表わさ
れるラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロ
インドール（２，３−ａ）キノリジンカルボン酸および
／または式（III ｃ）、および／または式（III ｄ）で
表わされ対応する光学活性な化合物を用いる請求項５記
載の方法。 - 【請求項８】 出発物質として一般式（VI）で表わされ
るラセミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロイ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン、および／または式
（VIｃ）、および／または式（VIｄ）で表わされ反応す
る光学活性な化合物を用いる請求項５記載の方法。 - 【請求項９】 下記一般式（II）： 【化３０】 〔式中、Ｒ 1 及びＲ 2 は同一又は異なったＣ 1-6 アルキ
ル基である〕で表わされるシス及び／又はトランスヒド
ロキシイミノオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キ
ノリジン又は下記一般式（IIａ）： 【化３１】 及び／又は下記一般式（IIｂ）： 【化３２】 及び／又は下記一般式（IIｃ）： 【化３３】 及び／又は下記一般式（IIｄ）： 【化３４】 〔式中、Ｒ 1 及びＲ 2 は上記の通りである〕で表わされ
る対応する光学活性誘導体及び医薬的に許容できるそれ
らの酸付加塩。
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP57099997A Pending JPS5843971A (ja) | 1981-06-12 | 1982-06-12 | アポビンカミン酸エステルの製造方法 |
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|---|---|---|---|
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| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| ES2429132T3 (es) | 2001-08-31 | 2013-11-13 | The Rockefeller University | Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro |
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