SE450383B - Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 450 383 2 (Ic) och/eller (Id) RZ I ovanstående formler representerar Rl och R2 inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer.

Racemiska cis och/eller trans-föreningar med formeln (I) och de motsvarande optiskt aktiva föreningarna med form- lerna (Ia) och/eller (Ib) och/eller (Ic) och/eller (Id) fram- ställes genom en syntes, vid vilken nya racemiska hexahydro- indolo[2,3-a]kinoliziniumderivat enligt uppfinningen med for- meln (V) R“ooc-cH2-cH2 där R2 och Ra representerar inbördes lika eller olika al- kylgrupper med 1-6 kolatomer och X representerar en syra- rest eller ett alkanolat med 1-6 kolatomer, om så önskas spjälkas med optiskt aktiv dibensoylvinsyra, de så erhåll- na optiskt aktiva hexahydroindoloE2,3-a]kinoliziniumderi- vaten med formlerna 10 15 20 25 30 35 40 (Va) och/eller (Vb) \\\\\\\\ Raooc-CHZ-eng eller de racemiska föreningarna med den ovan-angivna for- meln (V), där R2, R3 och X har ovan angivna betydelser, a) reduceras med en alkalimetallhydríd, de race- miska trans-oktahydroindolo[2,3-alkinolizinerna med for- meln (IV) Raooc-cflz-cuz RZ där R2 och Ra har ovan angivna betydelser, om så önskas, spjälkas ned D-vinsyra och de motsvarande optiskt aktiva baserna frigöres ur de erhållna optiskt aktiva tartraten, och de optiskt aktiva oktahydroindoloE2,3-a]kinolizinde- rivaten med formlerna 10 15 20 25 30 35 40 och/eller Raooc-cH2-CH; \\\\\\\ Raooc-cflz-cH} RZ eller de racemiska trans-oktahydroindoloE2,3-aJkinolizi- (IVa) (IVb) nerna med den ovan angivna formeln (IV), där R2 och R3 har ovan angivna betydelser, om så önskas, underkastas alkalisk hydrolys, och de racemiska trans-oktahydroindo- loE2,3-a]kinolizinkarboxylsyrorna med formeln HOOC-CH2-CH2 RZ (III) eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna HOOC-CH2-CH; wlmm 2 (IIIa) 10 15 20 25 30 35 40 och/eller 450 585 (IIIb) där R2 har ovan angiven betydelse, om så önskas efter spjälkning av de racemiska trans-föreningarna med den ovan angivna formeln (III), förestras, och de erhållna optiskt aktiva oktahydroindoloE2,3-alkinolizinderivaten med formlerna och/eller lüooc-cnz-CHZ (VIa) (vïb) eller de motsvarande racemiska trans-föreningarna med formeln (VI) 10 15 20 25 30 35 40 där R2 har ovan angiven betydelse och R“ representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R3 representerade, behandlas med t-butylnitrit i ett aromatiskt kolväte, därefter med ett alkalimetall-t- -alkoholat och eventuellt med ett aprotiskt, dipolärt lösningsmedel och, om så önskas, med en alkanol med for- meln RS-OH, där Rs representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R“ represente- rade, de racemiska trans-hydroxiiminooktahydroindolo- E2,3-a]-kinolizinderivaten med formeln (II) Rlooc-c-ca, RZ N-OH eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna (IIa) Rlooc-c-cnz N-OH och/eller (IIb) N-OH 10 15 20 25 30 35 40 450 583 där R2 har ovan angiven betydelse och R1 har den bety- delse, som ovan angives för R" eller R5, om så önskas, efter omvandling av dem till syraadditionssalter därav och/eller spjälkning av de racemiska trans-föreningar- na med formeln (II), behandlas med en koncentrerad, icke flyktig syra i ett inert, organiskt lösningsmedel, så att det bildas racemiska trans-föreningar med for- meln (I) eller de optiskt aktiva föreningarna med form- lerna (Ia) och/eller (Ib); eller b) katalytiskt hydreras, de racemiska cis-okta- hydroindolo[2,3-alkinolizinerna med formeln (IV) R3ooc~cH2-CH, RZ där R2 och R3 har ovan angivna betydelser, om så önskas, spjälkas med D-vinsyra, och de motsvarande optiskt akti- va baserna frigöres ur de erhållna optiskt aktiva tartra- ten, och de optiskt aktiva oktahydroindoloE2,3-a]kinoli- zinderivaten med formlerna ' (Ivc) Raooc-CH,-cnz och/eller (Ivd) 3 WN R OOC-CH2“CH2 R2 10 15 20 25 30 35 40 45Û 583 8 eller de racemiska cis-oktahydroindoloE2,3-a]kinoliziner- na med formeln (IV), där R2 och R3 har ovan angivna bety- delser, om sâ önskas, underkastas alkalisk hydrolys och de racemiska cis-oktahydroindoloE2,3-a]kinolizinkarboxyl- syrorna med formeln (III) eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna (I1Ic) HOÛC"CHg“CH2 R2 och/eller (IIId) NW HOOC-CH2“CH2 RZ där RZ har ovan angiven betydelse, om så önskas efter spjälkning av de racemiska cis-föreningarna med formeln (III), förestras, och de erhållna optiskt aktiva okta- hydroindolo[2,3-alkinolizinderivaten med formlerna 10 15 20 25 30 35 40 450 383 (VIC) R“ooc-cH2-cH2 çu mm N och/eller (VIÖ) ®* R“ooc-cH2~cH1 RZ eller de motsvarande racemiska cis-föreningarna med for- meln (VI) där R2 har ovan angiven betydelse och R“ representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R3 representerade, behandlas med t-butylnitrit i ett aromatiskt kolväte, därefter med ett alkalimetall-t- -alkoholat och eventuellt med ett aprotiskt, dipolärt lösningsmedel och, om så önskas, med en alkanol med for- meln Rs-OH, där Rs representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R” represente- rade, de racemiska cis-hydroxiiminooktahydroindoloE2,3-a]- kinolizinderivaten med formeln 10 15 20 25 30 35 40 450 385 10 (II) Rlooc-c-CH2 RZ N-OH eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna (IIC) Rlooc-c-cnz N~OH och/eller (Ira) \\\\\\ Rlooc-c-cflz RZ N-OH där R2 har ovan angiven betydelse och R1 är identisk med R” eller RS, om så önskas efter omvandling av dem till deras syraadditionssalter och/eller spjälkning av de racemiska cis-föreningarna med formeln (II), behand- las med en koncentrerad, icke flyktig syra i ett inert, organiskt lösningsmedel, så att det bildas racemiska cis-föreningar med formeln (I) eller de optiskt aktiva 10 15. 20 25 30 35 40 11 450 383 föreningar med formlerna (Ic) och/eller (Id), varpå man, om man så önskar, på i och för sig känt sätt omestrar de racemiska cis- eller trans-föreningarna med formeln (I) eller de optiskt aktiva trans-föreningarna med formlerna (Ia) och/eller (Ib) eller de optiskt aktiva cis-förening- arna med formlerna (Ic) och/eller (Id).

Det är välkänt att racemiska cis-apovinkaminsyra- estrar med formeln (I) och optiskt aktiva cis-föreningar med formeln (Ic) har värdefulla farmaceutiska egenskaper, och i synnerhet uppvisar (+)-cis-apovinkaminsyraetylester utomordentlig vasodilatorisk aktivitet.

Enligt den ungerska patentskriften 163 143 fram- ställes cis-föreningar (I) och optiskt aktiva cis-fören- ingar (Ic) genom hydrolys av farmaceutiskt aktivt vinka- min och omvandling av så erhållen vinkaminsyra till en önskad ester, ur vilken den motsvarande apovinkaminsyra- estern framställes genom avspjälkning av vatten; eller alternativt omvandlas först vinkamin till apovinkamin ge- nom avspjälkning av vatten, varpå apovinkamin hydrolyse- ras och den så erhållna apovinkaminsyran omvandlas till en önskad ester, Detta förfarande är ofördelaktigt genom att man först genom en flerstegssyntes måste framställa vinkamin, varur de motsvarande apovinkaminsyraestrarna kan framställas i ett utbyte av endast högst 60%.

Racemiska trans-föreningar med formeln (I) har beskrivits i den europeiska patentansökningen 13315.

De optiskt aktiva transföreningarna (Ia) och (Ib) är nya och uppvisar värdefulla egenskaper, såsom inflammationsmotverkande, kramplösande, och inverkan på det centrala nervsystemet, vidare verkan som antikolin- ergikum, verkan mot Parkinsons sjukdom och verkan mot ateroskleros. Mellanproduktern (II), (IIa), (IIb), (IIc) och (IId), som omfattas av föreliggande uppfinning, är också nya och kan användas för behandling av kardio- ' vaskulära sjukdomar. De optiskt aktiva mellanproduk- terna (IIIa), (IIIb), (IIIC) och (IIId) har antihy~ poxiska och antikonvulsiva egenskaper och de optiskt aktiva mellanprodukterna (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) och (VIa), (VIb), (VIc) och (VId) uppvisar antialler- giska egenskaper, antibradykininegenskaper, inverkan 10 15 20 25 30 35 450 383 12 på det centrala nervsystemet, antiarrytmiegenskaper, an- tihypoxiska, antikonvulsiva, antidepressiva, sedativa, hypnotiska, kolesterina, antiallergiska och antiulcerö- sa egenskaper och sänker lipoproteinhalten. Dessa för- eningar har för första gången beskrivits i den ungerska patentansökningen nr 171 660 och några av dem är klara vasodilatorer.

Dessutom är de nya mellanprodukterna enligt upp- finningen värdefulla utgångsföreningar för andra farma- ceutiskt aktiva föreningar med indolokinolizin- eller eburnanskelett, exempelvis vinkamin, vinkamon etc.

Uppfinningen hänför sig såsom nämnts ovan till de nya mellanprodukterna med formeln (II), (IIa), (IIb), (IIc) och (IId) och till ett förfarande för framställ- ning därav enligt kraven 4 och 5.

Förfarandet enligt uppfinningen kan avbrytas i vilket som helst steg av syntesen, dvs.-vid vilken som helst mellanprodukt eller också kan den genomföras utgående från vilken som helst mellanprodukt.

I de allmänna formlerna representerar R1, R2, Rs, R" och Rs alkylgrupper med 1-6 kolatomer, vilka alkylgrupper kan vara rakkedjiga eller förgrenade, och som exempel kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n- -hexyl eller isohexyl.

X som syrarest kan representera en rest av vil- ken som helst organisk eller oorganisk syra och före- trädesvis ett perhalogenat, exempelvis perklorat; och som alkanolat representerar det ett alkanolat svarande mot vilken som helst av de alkylgrupper som refererats till i samband med Rl, R2, R3, R“ och RS, företrädesvis metanolat.

Spjälkningen av de racemiska cis- och racemiska trans-föreningarna (IV) och (V) genomföres i vilket som 10 15 20 25 30 35 40 U 450 585 helst organiskt lösningsmedel eller lösningsmedelsbland- ning som är inert under reaktionsbetingelserna. Lämpliga lösningsmedel är exempelvis alifatiska eller aromatiska kolväten eventuellt substituerade med en eller flera ha- logener, såsom diklormetan; eller alkanoler med 1-6 kol- atomer, såsom metanol, etanol eller blandningar därav.

För katalytisk hydrering av föreningarna (V), (Va), (Vb) föredrages som katalysator palladium-på-trä- kol, men reaktionen kan med framgång genomföras i närva- ro av vilken som helst konventionell hydreringsmetallka- talysator, eventuellt utfälld på en bärare. Katalytisk hydrering genomföres i närvaro av ett organiskt lösnings- medel eller lösningsmedelsblandning som är inert under reaktionsbetingelserna. Lämpliga lösningsmedel är exem- pelvis aprotiska dipolära lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid; eller protiska lösningsmedel, såsom alkanoler med 1-6 kolatomer, såsom metanol, etanol etc eller bland- ningar därav. ' Reduktionen av föreningarna (V), (Va) och (Vb) genomföres lämpligen i närvaro av natriumborhydrid, men exempelvis litiumaluminiumhydrid kan också användas. Re- duktionen genomföres i en alkanol med 1-6 kolatomer, så- som metanol, etanol etc.

Den alkaliska hydrolysen av föreningarna (IV), (IVa), (IVb), (IVc) och (IVd) genomföres i en blandning av en oorganisk bas, exempelvis alkalimetallhydrid, så- som natriumhydrid, en alkanol med 1-6 kolatomer och vat- ten.

Syrorna med formlerna (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) och (IIId) som erhålles genom alkalisk hydrolys kan omvandlas till ett motsvarande salt med hjälp av en lämplig bas, eller också kan det omvandlas till andra funktionella derivat, exempelvis syrahalogenider, syra- amider, nitriler, syraanhydrider, syraazider etc.

Förestringen av föreningarna (III), (IIIa), (IIIb), (IIIC) och (IIId) kan genomföras på vilket som helst känt sätt.

När man omvandlar föreningarna (VI), (VIa), (VIb), (VIc) och (VId) till föreningar med formlerna (II), (IIa), (IIb), (IIC) respektive (IId) kan man som 10 15 20 25 30 35 40 450 583 14 aromatiskt kolvätelösningsmedel exempelvis använda ben- sen, toluen, xylen etc. Lämpliga tertiära alkalimetall- alkoholat är kalium- eller natriumalkoholat med 4-8 kol- atomer, exempelvis kalium~t-butylat, natrium-t-butylat, kalium-t-amylat, natrium-t-amylat. Man kan också even- tuellt tillsätta ett aprotiskt dipolärt lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, dimetylacetamid etc till reaktionsblandningen likaväl som en alkanol med formeln RS-on.

Föreningarna (II), (IIa), (IIb), (IIc) och (IId) behandlas därefter med en koncentrerad, icke flyktig sy- ra, exempelvis en koncentrerad mineralsyra, såsom kon- centrerad svavelsyra; eller en organisk, alifatisk el- ler aromatisk sulfonsyra, såsom metansulfonsyra, etan- sulfonsyra, dodecylsulfonsyra, bensensulfonsyra, p-to- luensulfonsyra, a-naftylsulfonsyra, ß-naftylsulfonsyra etc. Syrabehandlingen kan genomföras i ett inert orga- niskt lösningsmedel, exempelvis en alkanol med 1-6 kol- atomer, såsom metanol, etanol etc; eller i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel, exempelvis ett aromatiskt kol- väte eventuellt substituerat med en eller flera halogen- atomer, såsom bensen, toluen, xylen, klorbensen; eller i cykliska etrar, såsom dioxan.

Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 spjälkning av 1-(metoxikarbonyletyl)-1-etyl- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a]kinolizinium- metanolat 100,0 g (o,2699 mol) 1-(2'-metoxikarbonyletyl)- -1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2,3a]kino1izi- niummetanolat löstes i 200,0 ml diklormetan vid rums- temperaturen, varpå en lösning av 100,0 g dibensoyl-1- -vinsyra-monohydrat (0,2673 mol) i 400,0 ml diklormetan tillsattes under omrörning. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 1 timme, varpå fällningen avfiltre- rades, tvättades med diklormetan och torkades. Man er- höll 91,84 g (0,1322 mol) 1ß-(2'-metoxikarbonyl-etyl)- -a-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a3kinoli- zinium-dibensoyltartrat. Utbyte 98,0% (beräknat för u- 10 15 20 25 30 35 40 15 450 385 -etylformen). ca1š° = -ss,6° (C = 1, 1 Dnr).

Bashalt: 48,49% (teoriskt: 48,73%). smä1tpunkt= 139,5 - 14o°c Ur det erhållna saltet frigjordes den motsva- rande basen och denna omvandlades därefter till det motsvarande metanolatet respektive perkloratet. 1ß~(2'-metoxikarbonyletyl)-1d-etyl~1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indoloC2,3-alkinoliziniummetanolat: smä1tpunkt= 151 - 152°c; c@3É° = -27,6° (C = 1, DMF) 1B-(2'-metoxikarbonyletyl)-1a-etyl-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-128-indoloE2,3-alkinolizinium-HClO~: smä1tpunkt= 178 - 1so°c; t@3É° = -23,s° (C = 1, nns) Ur moderluten från spjälkningen kan de motsva- rande salterna av B-etyl-antipoden framställas efter frigöring av basen.

Exemgel 2 Spjälkning av 1-(metoxikarbonyletyl)-1-etyl- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-aJkinolizinium- metanolat 100,0 g (0,2699 mol) 1-(2'-metoxikarbonyletyl)- -1-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a]kinolizi- niummetanolat löstes i 200,0 ml diklormetan vid rums- temperaturen, varpå en lösning av 100,0 g (O,2673 mol) dibensoyl-d-vinsyra i 400,0 ml diklormetan tillsattes.

Efter omrörning vid rumstemperaturen i 1 timme filtre- rades reaktionslösning, tvättades med diklormetan och torkades.

Man erhöll 91,7 g (0,132O mol) 1-1u-(metoxikar- bonyletyl)-1ß~etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- [2,3-a]kinolizinium-dibensoyltartrat. Utbyte 97,8% (be- räknat för 13-etyl-antipoden). cuJÉ° = +es,s° (C = 1, nur).

Bashalt: 48,5% (teoretiskt: 48,73%). smä1tpunkt= 139 - 14o°c.

Av den erhållna råa föreningen kan det motsva- rande metanolatet och perkloratet framställas efter frigöring av den motsvarande basen. 10 15 20 25 30 35 40 450 585 W 1u-(metoxikarbonyletyl)-16-etyl-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indo1oC2,3-alkinoliziniummetanolat: smä1tpunkt= 150 - 152°c; caJå° = +z7,s° (C = 1, DMF) 1a-(metoxikarbonyletyl)-1B-etyl-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-12H-indoloC2,3-alkinoliziniumperklorat: smä1tpunkt= 178,5 - 1so°c; EaJÉ° = +24° (c = 1, DMF).

Ur moderluten från spjälkningen kan också de motsvarande salterna av u-etyl-antípoden framställas efter frigöring av basen.

Exemgel 3 (*)~13-(2'-metoxikarbonyletyl)-1a-etyl-1,2,- 3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin 34,7 g (0,05 mol) (-)-1ß-(2'-metoxikarbonyl- etyl)-1ß-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2,3-a]- kinolizin-5-ium-(-)-dibensoyltartrat i 70 ml dimetyl- formamid hydrolyserades i närvaro av 0,25 g'av en ka- talysator, nämligen 10% palladium-på-träkol, i 2,5 tim- mar vid 40oC under atmosfärstryck. Katalysatorn av- filtrerades och tvättades med totalt 10 ml dimetylform- amid i två portioner. Till filtratet sattes under kraf- tig omrörning 200 ml av en 5% vattenlösning av metanol. (-)-dibensoyltartratet av rubrikföreningen utföll (med “rubrikföreningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna förening- en). Produkten tvättades med totalt 10 ml kall metylal- kohol i två portioner och torkades. Utbyte 26 g (75%). smä1tpunkt= 150 - 152°c cu1É° = -120,10 (C = 2, DMF).

Exemgel 4 (+)-1a-(2'-metoxikarbonyletyl)-18-etyl-1,2,3,- 4,6,7,12,1Zbß-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin Man förfor på sätt som angives i exempel 3 men utgick från 34,7 g (0,05 mol) (+)-1a-(2'-metoxikarbonyl- -etyl)-16-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a]kinolí- zin-5-ium-(+)-dibensoyltartrat. Man erhöll 25,5 g (73,5%) av rubrikföreningen. smä1tpunkt= 150 - 151°c.

Eu1š° = +119,a° (C = 2, DMF). 10 15 20 25 30 35 40 17 450 sas Exempel 5 (+)-13-(2'-metoxikarbonyletyl)-1u-etyl-1,2,3,4,- 6,7,12,12bß-oktahydro-indo1oE2,3-alkinolizin 4,39 g (0,01 mol) (-)-1ß-(2'-metoxikarbonyletyl)- ~1a-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a]kinoli~ zin-5-ium-perklorat suspenderades i 100 ml metylalkohol vid GOOC och vid samma temperatur tillsattes 1,2 g nat- riumborhydrid under loppet av 1 timme i flera portioner, varpå blandningen omrördes i ytterligare 1 timme. Från reaktionsblandningen avdestillerades 70 ml metylalkohol, återstoden omrördes vid OOC, tvättades först genom över- täckning med kall metylalkohol och därefter till neutra- litet med destillerat vatten. Man erhöll 1,7 g (50%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 108 - 109°C. call? = +e9,7° (c = 1, cacia) Exempel 6 (-)-1a-(2'-metoxikarbonyletyl)-16-etyl-1,2,3,4,- 6,7,12,1Zbu-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin Man förfor på sätt som angives i exempel 5 men utgick från 4,39 g (0,01 mol) (+)-1a-(2'-metoxikarbonyl- etyl)-1ß-etyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloE2,3-a]ki- nolizin-5-ium-perklorat. Man erhöll 1,73 9 (51%) av rub- rikföreningen. smältpunkt 1os - 1o9°c. :any = -6s,9° (c = 1, cflclå) Exempel 7 êpjälkning av racemisk trans-1-(2'-metoxikarbon- yletyl)-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indo1oE2,3-a]- kinolizin 34 g (0,1 mol) av rubrikföreningen suspenderades i 400 ml metylalkohol vid 55°C och en lösning av 15 g (0,1 mol) D-vinsyra i 40 ml metylalkohol med 55°C till- sattes vid samma temperatur. Den homogena lösningen kyl- des till 15OC. Det utfällda (+)-1ß-(2'-metoxikarbonyl- etyl)-1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo[3,2-aJ- kinolizin-5-ium-D-tartratet filtrerades och tvättades med sammanlagt 50 ml kall metanol i två portioner. 24,1 g (98,3%) av ovannämnda förening erhölls. Smältpunkt 213 - 215%. canš” = 144,26” (c = 1, om) Den motsvarande basen frigjordes på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 40 450 583 W Produkten löstes i 200 ml vatten, pH injustera- des på 9 med en vattenlösning av ammoniak och blandning- en extraherades med sammanlagt 120 ml diklormetan i tre portioner. Efter torkning indunstades lösningen och den så erhållna oljeartade återstoden kokades med 30 ml me- tanol. Man erhöll 15,5 g (91,5%) (+)-13-(2'-metoxikar- bonyletyl)-1a-etyl~1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo- cz,3-ankinolizin. smäitpunkt 108,5 - 1o9°c. rang" = +7o,1° (C = 1, cncia) Ur den metanolhaltiga moderluten från spjälk- ningen isolerades den andra optiskt aktiva isomeren. Man genomförde indunstning till 100 ml, utspädde med 200 ml vatten och efter injustering av pH på 9 med vattenhaltig ammoniak genomfördes extraktion med sammanlagt 120 ml diklormetan i tre portioner. Blandningen torkades, in- dunstades och den oljeartade återstoden kokades med 30 ml metanol. Man erhöll 15,1 g (89%) (-)-1d-(2'-metoxikar- bonyletyl)-16-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin med smältpunkt 109°C. tung” = -69,4° (C = 1, cuc1,) Exempel 8 (+)-1ß-(2'-karboxietyl)-1d-etyl-1,2,3,4,6,7,12,- 12bß~oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin 6,8 9 (0,02 mol) (+)-1B*(2'-metoxikarbonyletyl)- -1d-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bB-oktahydro-indoloE2,3-a]ki- nolizin, 80 ml metanol, 4 ml vatten och 2 g natriumhyd- roxid kokades under återflöde i 1 timme, varpå 50 ml av blandningen avdestillerades under reducerat tryck. 80 ml vatten tillsattes och pH injusterades på 6,5 med en 1-mo- lar vattenlösning av citronsyra vid 60oC. Rubrikförening- en avfiltrerades vid 20oC och tvättades därefter med sam- manlagt 50 ml destillerat vatten i två portioner. Man er- höll 6,34 g (99%) av rubrikföreningen. smäitpunkt 144°c (sönderdelning). caJš° = +52,4° (C = 1, etanol) Exempel 9 (~)~1d-(2'~karboxietyl)-18-etyl-1,2,3,4,6,7,12,- 12ba-oktahydro-indoloE2,3-a]-kinolizin _Det i exempel 8 beskrivna förfarandet upprepa- des men man utgick från 6,8 g (0,02 mol) (-)~1d-(2'-met- 10 15 20 25 30 35 40 19 450 585 oxikarbonyletyl)-1B-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bd-oktahydro- -indoloE2,3-alkinolizin. 6,39 g (98%) av rubrikförening- en erhölls. smaitpunkt 144°c (sönaeraeining). :cliff = -4s,6° (c = 1, etanol) Exempel 10 (-)-13-E(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin och dess hydroklorid Till 34 g (0,1 mol) (-)-1 ß-(2'metoxikarbonyl- etyl)-1G-etyl-1,2,3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indoloC2,3-a]- kinolizin sattes 20 ml absolut toluen, en 55-60% toluen- lösning av 30 ml t-butylnitrit och därefter 17 g (0,15 mol) kalium-t-butylat. Blandningen omrördes vid 25-3000 i 20 minuter. 150 ml absolut metanol tillsattes långsamt och blandningen omrördes vid 40OC i 3 timmar. Reaktions- blandningen kyldes därefter till 20°C, surgjordes upp till pH 1 med koncentrerad saltsyra, 50 ml vatten till- sattes och blandningen omrördes vid +5OC i 2 timmar.

Fällningen avfiltrerades, KCl urtvättades med vatten och fällningen torkades. Man erhöll 32,5 g (80%) av hydrokloriden av rubrikföreningen med smältpunkt 265 - 272oC (sönderdelning).

Lang” = -570 (c = 1, DMF) Av hydrokloriden framställdes den fria basen ge- nom suspension av saltet i 80 ml metanol och droppvis tillsats under omrörning av en blandning av 25 ml av en 25% vattenlösning av ammoniumhydroxid och 40 ml vatten.

Efter 1 timmes omrörning kyldes det hela till 10°C, filt- rerades, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 24-25 g av rubrikföreningen. Smältpunkt 208 - 210oC. tulå” = -6_2° (c = 1, DMF) Exempel 11 (-)-13-E(2'-metoxikarbon l-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin a) Det i exempel 10 beskrivna förfarandet upp- repades men med användning av 15 g Na-t-butylat i stäl- let för K-t-butylat. Man erhöll 24 g (60%) av rubrik- föreningen. b) Det i exempel 11 a) beskrivna förfarandet 10 15 20 25 30 35 40 450 ass 2° upprepades med den ändringen, att man till reaktions- blandningen också satte 7 ml dimetylformamid. Man er- höll 32,5 g (80%) av rubrikföreningen.

Exempel 12 (-)-18-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1u-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin och dess hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet uppre- pades men 150 ml absolut etanol användes i stället för metanol. Man erhöll 25 g av HCl-saltet av rubrikfören- ingen (60%). Smältpunkt 257 - 260°C. caJÉ° = -ss° (C = 1, Dnr) Den motsvarande basen frigjordes i absolut etan- ol med en 25% ammoniumhydroxidlösning på sätt som angi- ves i exempel 10. Man erhöll 21 g av rubrikföreningen med smältpunkt 172 - 173°c. can? = -11a° (c = 1, cncls) Exempel 13 (-)~1a-C(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1B~etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin och dess hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 34 g (+)-1a- -(2'-metoxikarbonyletyl)-1B-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bB- -oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin och använde 150 ml absolut etanol som alkohol. Man erhöll 25,2 g (60%) av rubrikföreningens hydrokioria. smältpunkt 258 - 260%. caïßš” = +55° (c = 1, om) Den motsvarande basen frigjordes i vattenhaltig etanol med en 25% ammoniumhydroxidlösning på sätt som angives i exempel 10. Man erhöll 21,3 g av rubrikfören- ingen. Smältpunkt 171 - 172°C. tal? = +11s° (c =1, cflcls) Exempel 14 (-)-1a-E(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-16-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-inodolo- E2,3-alkinolizin och dess hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 34 g (0,1 mol) (-)-1a-(2'-metoxikarbonyletyl)-13-etyl-1,2,3,4,6,- 10 15 20 25 30 35 40 21 450 385 7,12,1Zba-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin. Man erhöll 24,3 g (60%) av rubrikföreningens hydroklorid. Smält- punkt 214 - 215°c. ca1§° = -4s° (C = 1, DMF) Den erhållna hydrokloriden suspenderades i 50 ml vatten. 100 ml kloroform sattes till suspensionen, varpå dess pH injusterades på 9 med en 25% vattenlös- ning av ammoniumhydroxid. Kloroformfasen avskildes. Den vattenhaltiga fasen extraherades med 20 ml kloroform.

De kombinerade organiska faserna torkades över natrium- sulfat, indunstades i vakuum och återstoden omkristal- liserades i 30 ml dikloretan. Man erhöll 16 g av rub- rikföreningen. smältpunkt 166 - 16s°c.

Ea]å° = -540 (c = 1, DMF) Exempel 15 (+)-1B-E(2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indolo- E2,3-alkinolizin och dess hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att man utgick från 34 g (0,1 mol) (+)-1ß-(2'-metoxikarbonyletyl)-10-etyl-1,2,- 3,4,6,7,12,12bB-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin. Man erhöll 25 g (61,5%) av rubrikföreningens hydroklorid. smältpunkt 214 - 21s°c. ca1å° = +46° (C = 1, DMF) Ur hydrokloriden utvanns den motsvarande fria basen på sätt som angives i exempel 14. Man erhöll 19,2 g av rubrikföreningen. Smältpunkt 166 - 168OC. taJ§° = +s3,2° (C = 1, DMF) Exempel 16 (-)-1u-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etylfl-1ß4ety1-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahyaro-inao1o- [2,3-alkinolizin-hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att man utgick från 35,4 g (0,1 mol) (-1-1a-(2'-etoxikarbonyletyl)-16-etyl-1,2,- 3,4,6,7,12,1Zba-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin och använde 150 ml absolut etanol som alkohol. Man erhöll 23 g (55%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 247 - 249°C. 1101]? = ~44° (c = 1, DMF) 10 15 20 25 30 35 40 450 585 22 Exempel 17 (+)-13-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-etyl]- -(1a-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro-indoloE2,3-aJ- kinolizin-hydroklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att man utgick från 35,4 g (0,1 mol) (+)-1B-(2'-etoxikarbonyletyl)-1d-etyl-1,2,3,4,6,7,- 12,1Zbß-oktahydro-indoloC2,3-alkinolizin och använde 150 ml absolut etanol som alkohol. Man erhöll 23,2 g av rub- rikföreningen. Smältpunkt 248 - 249°C. cuJš° = +4s° (C = 1, omr) Exempel 18 Racemisk trans-1-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxi- imino)-etyll-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- Lz,3-ankinolizin-nydréklorid Det i exempel 10 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 35,4 g (0,1 mol) racemiskt trans-1-(etoxikarbonyletyl)-1-etyl-1,2,- 3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoloE2,3-alkinolizin och an- .vände 150 ml absolut etanol som alkohol. Man erhöll 25,1 g (60%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 226 - 228oC (sönderdelning). tung” = 1 0 (c = 1, DMF) Exempel 19 (+)-trans-apovinkaminsyra-etylester _ 4,75 g (0,025 mol) p-toluensulfonsyra-monohyd- rat kokades under återflöde och atmosfärstryck i en kolv försedd med en kondensor enligt Marcusson. Tolue- nen kompletterades upp till 70 ml och 4,2 g (0,01 mol) (-)-1a-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-etyl3-1B- -etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bu-oktahydro-indoloE2,3-a]kinoli- dzin-hydroklorid tillsattes. Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 1,5 timmar och 30 ml vatten tillsattes vid rumstemperaturen. Blandningen injusterades på pH 9 med en vattenlösning av ammoniak. Efter separation för- ângades toluenfasen under reducerat tryck. Den oljearta- de återstoden kokades med 5 ml etanol och filtrerades vid OOC. Man erhöll 3,14 g (90%) av rubrikföreningen. smältpunkt 120 - 122°c. ca1É° = +144,4° (C = 1, cncla) 10 15 20 25 30 35 40 23 450 583 Exempel 20 (-)-trans-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) (+)-13-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-etyl]- -1a-etyl-1,2,3,4,e,7,12,1zbß-oktahydro-inaoiocz,3-aJ- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,18 g (91%) av rub- rikföreningen. Smältpunkt 121 - 122°C. caJš° = -147,6° (C = 1, cncla) Exempel 21 Racemisk trans-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 19 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) racemisk trans-1-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hyd- roxiimino)-etyll-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-in- doloE2,3-alkinolizin-hydroklorid (exempel 18). Man er- höll 3,22 g (92%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 106 - 1os°c. - Ed]É° = i 0 (c = 1, CHCl3) Exempel 22 Racemisk cis-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) racemisk cis-1-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)- -etyl]-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indoloC2,3-a]- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,22 g (92%) av rubrik- föreningen. Smältpunkt 122oC.

Ealš” = i o (c = 1, cnclg) Exempel 23 (+)-cis-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upprepa- des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) (-)-1d-E(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-ety1]- -1d-etyl-1,2,3,4,6,7,12,1Zbd-oktahydro-indoloE2,3-a]- kinolizin-hydroklorid. Man erhöll 3,14 g (90%) av rub- rikföreningen. Smältpunkt 148 - 15100. rang” = +147° (C = 1, cHc13) Exempel 24 (-)-cis-apovinkaminsyra-etylester Det i exempel 19 beskrivna förfarandet upprepa- 10 15 20 25 30 35 40 450 385 24 des med den ändringen, att man utgick från 4,2 g (0,01 mol) (+)-1a-[(2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino)-etyl]- -1B~etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß~oktahydro-indoloE2,3-a]- kinolizin-hydrøklorid. Man erhöll 25,2 g (60%) av rub- rikföreningen. Smältpunkt 148 - 151°C. tung” = -14s,s° (c = 1, cncla)

Claims (6)

10 15 20 25 30 35 lß PATENTKRAV 450 585

1. Racemiska cis- eller trans-hydroxiiminooktahydroin- dolo[2,3-a]kinoliziner med formeln (II) Rlooc-c-cflz RZ N-OH vari R1 och R2 är inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav.

2. Optiskt aktiva trans~hydroxiiminooktahydro- indolo[2,3-a]kinolizinderivat med formeln (IIa) eller med formeln (IIb) vari R1 och R2 är inbördes lika eller olika alkylgrupper 10 15 20 25 30 35 450 385 -26- med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.

3. Optiskt aktiva cis-hydroxiiminooktahydroindolo[2,3-a]- kinolizinderivat med formeln (IIC) Rlooc-F-cnz | N-on 21mm: eller med formeln (IId) N-OH vari R1 och R2 är inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav.

4. Sätt att framställa racemiska cis~ och/eller trans- hydroxiiminooktahydroindo1o[2,3~a]kínolizinderivat med formeln (II) enligt krav 1 och motsvarande optiskt aktiva föreningar med formlerna (IIa) och/eller (IIb) enligt krav 2 och/eller (IIC) och/eller (IId) enligt krav 3, i vilka formler R1 och R2 är inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att racemiska hexahydroindolofï,3-a]kinoliziniumderi~ vat med formeln (V) -r kfl 10 15 20 25 30 35 _21.- 450 385 vari R2 och R3 är inbördes lika eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer och X är en syrarest eller ett alkanoat med l-6 kolatomer, spjälkas med optiskt aktiv dibensoyl- vinsyra och de optiskt aktiva hexahydroindolo[2,3-a]kino- liziniumderivaten med formlerna (Va) och/eller (Vb) \\ \\\\ Rfiooc-CH,-cn2\ eller de motsvarande racemiska föreningarna med formeln (V), i vilka formler R2, R3 och X har ovan angivna be- tydelser, a) reduceras med en alkalimetallhydrid, de racemjska trans-oktahydroindololï,3-a]kinolizinerna med formeln (IV) 10 15 20 25 30 35 40 -av 430 383 vari R2 och R3 har ovan angivna betydelser, om så önskas spjälkas med D-vinsyra och ur de så erhållna optiskt ak- tiva tartraten de motsvarande optiskt aktiva baserna frigöres och de optiskt aktiva oktahydroindolo[2,3-a]- kinolizínderivaten med formlerna (IVa) och/eller (IVb) R°ooc-cH2-cr12 eller de racemiska trans-oktahydroindolo[É,3~a]kino- lizinerna med formeln (IV), i vilka formler R2 och R3 har ovan angivna betydelser, om så önskas underkastas alka- lisk hydrolys och de racemiska trans-oktahydroindolo- [2,3-ajkinolizinkarboxylsyrorna med formeln (III) HOOC-CH;-CH2 RZ 10 15 20 25 30 35 40 _¿q- A 50 3 Éšš eller de motsvarande optiskt aktiva derivaten med form- lerna (IIIa) och/eller (IIIb) HOOC-CH;-CH; HOOC-CH 2 -CH 2 vari R2 har ovan angiven betydelse, om så ömskas efter spjälkning av de racemiska trans-föreningarna med for- meln (III) förestras och de så erhållna optisk: aktiva oktahydroindolo[2,3-a]kinolizinderivaten med formlerna (VIa) och/eller (Vïb) R“ooc-CH;-CH: R“ooc-cnz-cH,° W mun N \\\\\\ RZ lO 15 20 25 30 35 40 450 383 ”W” eller de motsvarande racemiska trans-föreningarna med formeln (VI) Rwoc-cnz-cuz RZ 4 där R2 har ovan angiven betydelse och R är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R3 representerade, behandlas med t-butylnitrit i ett aro- matiskt kolväte, därefter med ett alkalimetall-t-alko- holat och eventuellt med ett aprotiskt dipolärt lös- ningsmedel, och, om sâ önskas, med en alkanol med formeln RS-OH, där R5 är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R representerade, så att det bildas racemiska trans-föreningar med formeln (II) eller optiskt aktiva föreningar med formlerna (IIa) och/eller (IIb); eller b) underkastas katalytisk hydrering, de racemiska cis-oktahydroindolo[É,3-ajkínolizinerna med formeln (VI) där R2 och R3 har ovan angivna betydelser, om så önskas spjälkas med D-vinsyra och de motsvarande optiskt aktiva baserna frigöres ur de så erhållna optiskt aktiva tartraten, och de optisk aktiva oktahydroindolo[2,3-a]- kinolizinderivaten med formlerna (IVc) och/eller (VId) eller de racemiska cis-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizi- nerna med formeln (IV), där R2 och R3 har ovan angiven betydelse, om så önskas underkastas alkalisk hydrolys, och de racemiska cis-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin- karboxylsyrorna médformeln (III) eller de motsvarande optiskt aktiva derivatcnnæd formlerna (IIIC) och/eller (IIId), där R2 har ovan angiven betydelse, om så önskas, efter spjälkning av de racemiska cis-föreningarna med formeln (III), förestras, och de så erhållna optiskt ak- tiva oktahydroindolo[2,3-aíkinolizinderivaten med form- lerna (Vlc) och/eller (VId) eller de motsvarande race- miska cis-föreningarna med formeln (VI), där R2 har Ovan 10 15 20 25 30 35 40 -H~ 450 ses angiven betydelse och R4 representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av R repre- senterade, behandlas med t-butylnitrit i ett aromatiskt kolvätelösningsmedel, därefter med ett alkalimetall-t- alkoholat och eventuellt med ett aprotiskt, dipolärt lösningsmedel, och, om så önskas, med en alkohol med for- meln RS-OH, där RS är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer identisk med eller olik den av RA representerade, så att det bildas racemiska cis-föreningar med formeln (II) el- ler de motsvarande optiskt aktiva föreningarna med form- lerna (IIc) och/eller (IId), och, om så önskas, cis- och/eller trans-föreningarna med formeln (II) eller de optiskt aktiva föreningarna med formlerna (IIa) och/eller (IIb) och/eller (IIc) och/eller (IId) omestrar på i och för sig känt sätt och/eller behandlas med en syra lämplig för bildning av syraadditionssalter och/eller de racemiska cis- och/eller trans-föreningarna med formeln (II) spjälkas.

5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgångsmaterial använder a) racemiska cis- och/eller trans~oktahydroindolo- 12,3-ajkinoliziner med formeln (IV) och/eller de motsva- rande optiskt aktiva föreningarna med formlerna (IVa) och/ eller (IVb) och/eller (IVc) och/eller (IVd), där R2 och R3 har i krav 4 angivna betydelser, eller b) racemiska cis- och/eller trans-oktahydroindolo- [2,3-a]kinolizinkarboxylsyror med formeln (III) och/eller de motsvarande optiskt aktiva föreningarna med formlerna (IIIa) och/eller (IIIb) och/eller (IIIC) och/eller (IIId), där R2 har i krav 4 angiven betydelse, eller c) racemiska cis- och/eller trans-oktahydroindolo- [É,3-a]kinoliziner med formeln (VI) och/eller de motsva- rande optiskt aktiva föreningarna med formlerna (VIa) och/ eller (VIb) och/eller (Vlc) och/eller (VId), där R2 och R4 har i krav 4 angivna betydelser.

6. Farmaceutiska beredningar med aktivitet mot hjärt-kärl- sjukdomar och innehållande som aktiv beståndsdel racemiska cis- eller trans-hydroxiiminooktahydroindolo[2,3-a]kinoli- zinderivat med formeln (II) 10 15 20 25 30 35 450 385 '”*' eller optiskt aktiva föreningar med formeln (IIa) eller med formeln (IIb) Rlooc-c-CH: eller med formeln (IIC) eller med formeln (IId) Rlooc-c-CH2 Rlooc- N-OH C“CH2 N-OH N-OH Rlooc-ç-CH2 h N-on Q ww o RZ šz w mm: Vä lO 'w 450 :ass Rlooc-c-cnz N~OH vari R1 och R2 är inbördes lika eller olika alkylgrupper med l-6 kolatomer, eller farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav, i blandning med farmaceutiskt god- tagbara bärare och/eller ytterligare tillsatsmedel.