NO821954L - Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestereInfo
- Publication number
- NO821954L NO821954L NO821954A NO821954A NO821954L NO 821954 L NO821954 L NO 821954L NO 821954 A NO821954 A NO 821954A NO 821954 A NO821954 A NO 821954A NO 821954 L NO821954 L NO 821954L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compounds
- racemic
- trans
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- KBBUONSYVRNLSR-VXGBXAGGSA-N (7aR,7bR)-1,2,3,4,6,7,7a,7b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class N1=C2C=CC=C[C@@H]2[C@@H]2C1=C1CCCCN1CC2 KBBUONSYVRNLSR-VXGBXAGGSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 7
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 trans-octahydroindolo-[2,3-a]-quinolizine carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1CCCCN1CC2 WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSMSFIJDXQDYTQ-GHMZBOCLSA-N N-[(7aR,7bR)-3,4,6,7,7a,7b-hexahydro-2H-indolo[2,3-a]quinolizin-1-ylidene]hydroxylamine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(=NO)CCCN4CC[C@@H]3[C@H]21 PSMSFIJDXQDYTQ-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- HCLVKQXZVWKLAB-UHFFFAOYSA-O methanolate;methyl 3-(1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-5-ium-1-yl)propanoate Chemical compound [O-]C.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1(CCC(=O)OC)CC HCLVKQXZVWKLAB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av apovincaminsyreestere. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av racemiske cis- og/eller trans-apovincaminsyreestere av formel (I):
og de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ia): og/eller (Ib)<e>. og/eller (Ic) og/eller (Id)
1 2
I de ovenfor angitte formler er R og R identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles racemiske cis- og/eller trans-forbindelser av formel (I) og de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib) og/eller
(Ic) og/eller (Id) ved en syntese hvori, om ønsket, racemiske hexahydroindolo-[2,3-a]-kinolizinium-derivater av formel (V):
hvori R 2 og R 3 er identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og
X betegner en syrerest eller et alkanolat med fra 1 til
6 carbonatomer,
oppdeles med optisk aktiv dibenzoylvinsyre, de erholdte optisk aktive hexahydroindolo-[2,3-a]-kinolizinium-derivater av formel (Va):
og/eller (Vb):
eller de racemiske forbindelser av formel (V), hvori R 2 , R 3og X har de ovenfor angitte betydninger,
a) reduseres med et alkalimetallhydrid, om ønsket, at racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av
formel (IV):
hvori R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre og at de tilsvarende optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at de optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVa): og/eller (IVb): eller de racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV), hvori R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket,underkastes alkalisk hydrolyse, og at racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) : eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formler (Illa): og/eller (Illb): hyori R 2 har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, forestres etter oppdeling av racemiske transforbindelser av formel (III), og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (Via): og/eller (VTb): eller de tilsvarende racemiske transforbindelser av formel (VI):
2 4
hvori R har den ovenfor angitte betydning, og R er en alkyl-gruppemed fra 1 til 6 carbonatomer, som kan være identisk
3
eller forskjellig fra R ,
behandles med t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbon, deretter med et alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løsningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol
5 5
av formel R -0H, hvor R er en alkylgruppe med fra 1 til
6 carbonatomer, som kan være identisk med eller forskjellig fra R 4, de racemiske trans-hydroxyiminooctahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (II):
eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ila):
og/eller (Ilb) :^
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, og R 1 er identisk med R 4 eller R5. , om ønsket, etter omdannelse til deres syreaddisjonssalter og/eller oppdeling av de racemiske trans-forbindelser av formel (II), behandles med en konsentrert, ikke-flyktig syre i et inert organisk løsningsmiddel, under
dannelse av racemiske transforbindelser av formel (I) eller de optisk aktive forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib); eller
b) underkastes katalytisk hydrogenering, og, om ønsket,
at racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av
formel (IV):
hvori R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre, hvorfra de tilsvarende optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVc): og/eller (IVd); eller racemiske cis-octahydroinclolo- [ 2, 3-a] -kinoliziner av formel (IV), hvori R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, underkastes alkalisk hydrolyse, og at racemiske cis-octahydroindoio-[2,3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) : eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ille): og/eller (Uld) : hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, etter oppdeling av racemiske cis-forbindelser av formel (III), for-es tres, og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (VIc): og/eller (Vid): eller de tilsvarende racemiske cis-forbindelser av formel (VI): hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning og R 4 er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, som kan være identisk med eller forskjellig fra R 3, behandles med t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, og deretter med et alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løsningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol med formel R 5 -0H, hvori R 5 er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R^, og at de racemiske cis-hydroxyiminooctahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (II): eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (lic): og/eller (Ild):
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning og R 1 er identisk med R 4 eller R 5, om ønsket, etter omdannelse av disse til deres syreaddisjonssalter og/eller oppdeling av de racemiske cis-forbindelser av formel (II), behandles med en konsentrert, ikke-flyktig syre i et inert organisk løsningsmiddel, under dannelse av racemiske cis-forbindelser av formel (I) eller optisk aktive forbindelser av formel (Ic) og/eller (Id), og om ønsket at racemiske cis- eller trans-forbindelser av formel (I) eller de optisk aktive trans-forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib) eller de optisk aktive cis-forbindelser av formel (Ic) og/eller (Id) omestres på i og for seg kjent måte.
Det er vel kjent at racemiske cis-apovincaminsyreestere av formel (I) og de optisk aktive cis-forbindelser av formel (Ic) utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper, og at i særdeleshet (+)-cis-apovincaminsyreethylester utviser
glimrende vasodilaterende aktivitet.
Ifølge ungarsk patentskrift 163 143 fremstilles racemiske cis-forbindelser av formel (I) og den optisk aktive cis-forbindelse av formel (c) ved hydrolyse av det farmasøytisk aktive vincamin hvorpå den erholdte vincaminsyre omdannes til en ønsket ester fra hvilken den tilsvarende apovincaminsyre-ester ble erholdt ved avsplitting av vann; eller alternativt at vincamin først ble omdannet til apovincamin ved avsplitting av vann og som deretter ble underkastet hydrolyse hvorpå den erholdte apovincaminsyre ble omdannet til en ønsket ester. Denne fremgangsmåte var ufordelaktig idet at vincamin først måtte fremstilles ved en flertrinnssyntese fra hvilken de tilsvarende apovincaminsyreestrene kunne fremstilles med et utbytte på maksimalt 60%.
Racemiske trans-forbindelser av formel (I) ble beskrevet i Europa-patentsøknad nr. 13315.
De optisk aktive trans-forbindelser av formel (Ia) og (Ib) fremstilt ifølge oppfinnelsen er nye og utviser verdi-full antiinflammtorisk, antikonvulsiv, CNS, anticholinerg, antiparkinson og anti-atherosclerotisk aktivitet. De siste mellomprodukter av formel (II) , (Ila) , (Ilb) , (Hc) og (Ild) er også nye og kan anvendes ved behandling av cardiovas-kulære sykdommer. De optisk aktive mellomprodukter av formel (Illa), (Illb), (Ille) og (Uld) har antihypoxisk og antikonvulsiv aktivitet, og de optisk aktive mellomprodukter av formel (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) og (Via), (VIb), (VIc), (Vid) utviser antiallergisk, antibradykinin, CNS, anti-arytmisk, antihypoxisk, antikonvulsiv, antidepressiv, sedativ, hypnotisk, cholesterin, antiallergisk og antiulcer aktivitet og nedsetter lipoproteinnivået. Disse forbindelser er blitt først beskrevet i ungarsk patentsøknad 171 660, og enkelte av disse er vasodilatorer..
Ennvidere er alle mellomprodukter ifølge oppfinnelsen verdifulle utgangsforbindelser for andre farmasøytisk aktive forbindelser med et indolkinolizin- eller eburnan-skjelett, f.eks. vincamin, vincamon, etc.
Oppfinnelsen innbefatter alle fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel (I), (Ia), (Ib), (Ic) og
(Id), ut fra forbindelser av formel (V), (Va), (Vb) eller (IV), (IVa), (IVb), (IVc) eller (IVd) eller (VI), (Via), (VIb), (VIc) eller (Vid) eller (III), (Illa), (Illb), (Ille), (Uld) eller (II), (Ila), (Hb) , (lic) eller (Ild).
Oppfinnelsen angår ennvidere fremstilling av alle nye mellomprodukter, dvs. forbindelser av formel (II), (Ila), (Hb) , (lic) og (Ild) .
Med andre ord kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av-brytes ved ethvert trinn i syntesen, dvs. ved ethvert mellom-produkt, eller kan utføres ut fra et hvilket som helst mellom-produkt.
1 2 3 4 5
I symbolene R , R , R , R og R i formlene kan alkyl-gruppene ha fra 1 til 6 carbonatomer og være rettkjedet eller forgrenet og være eksempelvis methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-hexyl- eller isohexyl-grupper.
X kan som en syrerest representere en rest av en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre og er fortrinnsvis et perhalogenat, f.eks. perklorat, og alkanolatet kan betegne et alkanolat svarende til hvilke som helst av de alkylgrupper
1 2 3 4 5
som er angitt i forbindelse med R , R , R , R og R , fortrinnsvis methanolat.
Oppdeling av de racemiske cis- og racemiske trans-forbindelser av formel (IV) og (V) utføres i et hvilket som helst organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene. Egnede løsnings-midler innbefatter f.eks. alifatiske eller aromatiske hydro-carboner som eventuelt er substituert med én eller flere halogenatomer, slik som diklormethan; eller alkanoler med fra 1 til 6 carbonatomer, slik som methanol, ethanol eller blandinger derav.
For katalytisk hydrogenering av forbindelsene av formel (V), (Va) og (Vb) anvendes det som katalysator fortrinnsvis palladium-på-carbon, men reaksjonen kan med hell utføres i nærvær av en hvilken som helst konvensjonell hydro-generingsmetallkatalysator, eventuelt utfelt på en bærer. Katalytisk hydrogenering utføres i nærvær av et organisk løs-ningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som er inert under reaksjonsbetingelsene, Egnede løsningsmidler innbefatter aprotiske dipolare løsningsmidler slik som dimethylformamid eller protiske løsningsmidler slik som alkanoler med fra 1 til 6 carbonatomer, slik som methanol, ethanol, etc. eller blandinger derav.
Reduksjonen av forbindelsene av formel (V), (Va) og
(Vb) utføres fortrinnsvis i nærvær av natriumborhydrid, men eksempelvis lithiumaluminiumhydrid kan også anvendes. Reduksjonen utføres i en alkanol med fra 1 til 6 carbonatomer, slik som methanol, ethanol, etc.
Den alkaliske hydrolyse av forbindelsene av formel (IV), (IVa), (IVb) og (IVc), (IVd) utføres i en blanding av en uorganisk base, f.eks. alkalimetallhydrid slik som natrium-hydrid, en alkanol med fra 1 til 6 carbonatomer og vann.
Syrene av formel (III) , (Illa) , (Illb) , (Ille) og (Uld) erholdt ved alkalisk hydrolyse, kan omdannes til et tilsvarende salt med en egnet base, eller i andre funksjonelle derivater, f.eks. syrehalogenider, syreamider, nitriler, syre-anhydrider, syreazider, etc.
Forestring av forbindelsene av formel (III), (Illa), (Illb) , (Ille) og (Uld) kan utføres etter hvilke som helst av de vanlige kjente metoder.
Når forbindelser av formel (VI), (Via), (VIb), (VIc) og (Vid) omdannes til forbindelser av formel (II), (Ila), (Ilb), (lic) og (Ild), kan det som aromatisk hydrocarbonløsnings-middel anvendes benzen, toluen, xylen, etc. Egnede alkalimetall-t-alkoholater innbefatter kalium- eller natrium-alkoholater med fra 4 til 8 carbonatomer, f .eks. kalium-t-butylat, natrium-t-butylat, kalium-t-amylat, natrium-t-amylat. Eventuelt kan også et aprotisk dipolart løsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, etc, tilsettes til reaksjonsblandingen såvel som en alkanol av formel R 5-0H.
Forbindelser av formel (II), (Ila), (Ilb), (lic) og (Ild) behandles deretter med en konsentrert ikke-flyktig syre, f.eks. en konsentrert mineralsyre, eksempelvis konsentrert svovelsyre; eller en organisk alifatisk eller aromatisk sul-fonsyre slik som methansulfonsyre, ethansulfonsyre, dodecyl-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, a-nafthylsulfonsyre, 3-nafthylsulfonsyre, etc. Syrebehandlingen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkanol med fra 1 til 6 carbonatomer, slik som methanol, ethanol, etc; eller i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrocarbon eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, slik som benzen, toluen, xylen, klor-benzen; eller i cycliske ethere slik som dioxan.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Oppdeling av 1-(methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-methanolat
100,0 g (0,2699 mol) 1-(2'-methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-methanolat ble løst i 200,0 ml diklormethan ved romtemperatur, hvorpå en løsning av 100,0 g (0,2673 mol) dibenzoyl-l-vinsyre-monohydrat i 400 ml diklormethan ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå det utfelte materiale ble filtrert fra, vasket med diklormethan og tørket. 91,84 g (0,1322 mol) ip- (2'-methoxycarbonylethyl) -a-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizi.niumdibenzoyltartrat ble erholdt. Utbytte: 98,0%
(beregnet for a-ethylformen),
[aj^J = -68,6° (c = 1, i DMF)
Baseinnhold: 48,49% (teoretisk: 48,73%)
Smeltepunkt: 139,5 til 140°C
Fra det erholdte salt ble den tilsvarende base frigitt, som deretter ble omdannet til det tilsvarende methanolat og perklorat.
1(3- (2 1 -methoxycarbonylethyl) -la-ethyl-1, 2,3,4,6, 7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-methanolat: smp.: 151 til 152°C;
[<x£°] -27,6° (c = 1, DMF)
1(3- (2 '-methoxycarbonylethyl) -la-ethyl-1, 2,3,4, 6, 7-hexahydro-12H-indolo-[2, 3-a]-kinolizinium HC104: smp.: 178 til 180°C; [a£°] -23,5° (c = 1, DMF)
Fra modervæsken etter oppdelingen kan de tilsvarende salter av 3-ethylantipoden fremstilles etter frigivelse av basen.
Eksempel 2
Oppdeling av 1-(methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizinium- methanolat
100,0 g (0,2 69 9 mol) 1-(2<1->methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-methanolat ble løst i 200,0 ml diklormethan ved romtemperatur, hvorpå en løsning av 100,0 g (0,2673 mol) dibenzoyl-d-vinsyre i 400,0 ml diklormethan ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med diklormethan og tørket.
91,7 g (0,1320 mol) la-(methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-dibenzoyltartrat ble erholdt. Utbytte: 97,8% (beregnet for 3-ethylantipoden).
[a^°] +68,8° (c = 1, DMF)
Baseinnhold: 48,5% (teoretisk: 48,73%)
Smeltepunkt: 139 til 140°C
Fra den erholdte urene forbindelse kan de tilsvarende methanolafe- og perkloratsalter fremstilles etter frigivelse av den tilsvarende base. la-(methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-methanolat: smp.: 150 til 152°C; [a^°] +27,8° (c = 1, DMF) la-(methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-perklorat: smp.: 178,5 til 180°C; [a^°] +24° (c = 1, DMF).
Fra modervæsken ved oppdelingen kan de tilsvarende salter av a-ethylantipoden også fremstilles etter frigivelse av basen.
E ksempel 3
(-)-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizln
34,7 g (0,05 mol) (-)-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2, 3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-(-)-dibenzoyltartrat i 70 ml dimethylformamid ble hydro-genert i nærvær av 0,25 g av en 10%-ig palladium-på-carbon-katalysator i 2,5 timer ved 40°C under atmosfæretrykk. Kata-lysatoren ble filtrert fra og ble deretter vasket med totalt 10 ml dimethylformamid i to porsjoner. Til filtratet ble tilsatt 200 ml av en 5%-ig vandig methanolløsning under kraftig omrøring. (-)-dibenzoyltartratet av tittelforbindelsen ble utfelt. Produktet ble vasket med totalt 10 ml kald methylalkohol i to porsjoner og ble deretter tørket. Utbytte: 26 g (75%).
Smeltepunkt: 150-152°C
[a^°] -120,1° (c = 2, DMF)
Eksempel 4
(+)-la-(2'-methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 3, men starte ut fra 34,7 g (0,05 mol) (+)-la-(2<1->methoxycarbonylethyl) -13-1/2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat ble tittelforbindelsen erholdt i en mengde på 25,5 g (73,5%) .
Smeltepunkt: 150-151°C
[a^°] = +119,8° (c = 2, DMF)
Eksempel 5
(+)-13-(2<1->methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydro- indolo- [ 2, 3- a] - kinolizin
4,39 g (0,01 mol) (-)-I3-(2<1->methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1 , 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-perklorat ble suspendert i 100 ml methylalkohol ved 60°C, og ved samme temperatur ble 1,2 g natriumborhydrid tilsatt i løpet av 1 time i flere porsjoner, hvorpå blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. 70 ml methylalkohol ble destil-
lert fra reaksjonsblandingen, og residuet ble omrørt ved 0°C/ble vasket med kald methylalkohol og vasket nøytralt med destillert vann. 1,7 g (50%) av tittelforbindelse ble erholdt med smp. 108 til 109°C.
[a£°] = +69,7° (c = 1, CHC13)
Eksempel 6
(-)-la-(2'-methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5, men starte ut fra 4,39 g (0,01 mol) (+)-la-(2'-methoxycarbonylethyl )-13-ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-perklorat ble 1,73 g (51%) av tittelforbindelsen erholdt, med smp. 108 til 109°C.
[a£°] -68,9° (c = 1, CHC13)
Eksempel 7
Oppdeling av racemisk trans-1-(2<1->methoxycarbonylethyl)-1-ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin
34 g (0,1 mol) av tittelforbindelsen ble suspendert i 400 ml methylalkohol ved 55°C, og en løsning av 15 g
(0,1 mol) D-vinsyre i 40 ml methylalkohol ved 55°C ble tilsatt ved samme temperatur. Den homogene løsning ble avkjølt til 15°C. Det utfelte (+)-13"(2'-methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-D-tartrat ble filtrert og vasket med totalt 50 ml kald methanol i to porsjoner. 24,1 g (98,3%) av den ovenfor angitte forbindelse ble erholdt, med smp. 213 til 215°C.
[a£°] +44,8° (c = 1, DMF)
Den tilsvarende base ble frigitt som følger:
Produktet ble løst i 200 ml vann, pH ble justert til 9 med vandig ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med totalt 120 ml diklormethan i tre porsjoner. Etter tørking ble løs-ningen fordampet, og det erholdte oljeaktige residuum ble kokt med 30 ml methanol. 15,5 g (91,5%) (+)-13-(2<1->methoxycarbonylethyl )-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin ble erholdt med smp. 108,5 til 109°C.
[a£°] +70,1° (c = 1, CHC13)
Fra den methanoliske modervæske ved oppdelingen ble den andre optisk aktive isomer isolert. Den ble fordampet til 100 ml, fortynnet med 200 ml vann, og etter justering av pH til 9 med vandig ammoniakk ble løsningen ekstrahert med totalt 120 ml diklormethan i tre porsjoner. Blandingen ble tørket, fordampet, og det oljeaktige residuum ble kokt med 30 ml methanol. 15,1 g (89%) (-)-la-(2'-methoxycarbonylethyl) -13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin ble erholdt, med smp. 109°C.
[a£°] = -69,4° (c = 1, CHC13)
Eksempel 8
(+)-13-(2'-carboxyethyl)-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydro- indolo- [ 2 , 3- a] - kinolizin
6,8 g (0,02 mol) (+)-13-(2<1->methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1, 2,3,4,6,7,12,12b3_octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin, 80 ml methanol, 4 ml vann og 2 g natriumhydroxyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorpå 50 ml av blandingen ble destillert av under redusert trykk, 80 ml vann ble tilsatt og pH ble justert til 6,5 med en 1 M vandig sitronsyreløs-ning ved 60°C. Tittelforbindelsen ble filtrert fra ved 20°C og ble deretter vasket med totalt 50 ml destillert vann i to porsjoner. 6,34 g (99%) av tittelforbindelsen ble erholdt, med smp. 144°C (spaltning).
[a^°] +52,4° (c = 1, ethanol)
Eksempel 9
(-)-la-(2<1->carboxyethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 8, men starte ut fra 6,8 g (0,02 mol) (-)-la-(2'-methoxycarbonylethyl) -13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin ble 6,39 g (98%) av tittelforbindelsen erholdt, med smp. 144°C (spaltning).
[a^°] -48,6° (c = 1, ethanol).
Eksempel 10
(-)-13-[(2<1->methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-la-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og dets hydroklorid
Til 34 g (0,1 mol) (-)-10-(2'-methoxycarbonylethyl)-la-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin ble tilsatt 20 ml absolutt toluen, en 55 til 60%-ig toluen-løsning av 30 ml t-butylnitritt og deretter 17 g (0,15 mol) kalium-t-butylat. Blandingen ble omrørt ved 25 til 30°C i 20 minutter, 150 ml absolutt methanol ble langsomt tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved 40°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 20°C, ble surgjort til pH = 1 med konsentrert saltsyre, 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved +5°C i 2 timer. Bunnfallet ble filtrert fra, KCl ble vasket ut med vann, og bunnfallet ble tørket, 32,5 g (80%) av hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt, med smp. 265 til 272°C (spaltning).
[a£°] -57° (c = 1, DMF)
Fra det erholdte hydroklorid ble den frie base fremstilt ved suspendering av saltet i 80 ml methanol og tilsetning av en blanding av 25 ml 25%-ig vandig ammoniumhydroxydløsning og 40 ml vann dråpevis og under omrøring. Etter 1 times omrør-ing ble blandingen avkjølt til 10°C, filtrert, vasket med vann og tørket. 24 til 25 g av tittelforbindelsen ble erholdt med smp. 208 til 210°C.
[<x£°] -62° (c = 1, DMF)
Eksempel 11
(-)-13-[(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-la-ethyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin
a) Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men erstatte K-t-butylat med 15 g Na-t-butylat ble 24 g (60%) av
tittelforbindelsen erholdt.
b) Ved å følge prosedyren beskrevet under punkt a), men også å tilsette 7 ml dimethylformamid til reaksjonsblandingen
ble 32,5 g (80%) av tittelforbindelsen erholdt,
Eksempel 12
(-) -1(3- [ (2 1 -ethoxycarbonyl-2 1 -hydroxyimino)-ethyl]-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og dets hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men erstatte methanolen med 150 ml absolutt ethanol, ble 25 g av HCl-saltet av tittelforbindelsen (60%) erholdt, med smp. 257 til 260°C.
[a^°] -55° (c = 1, DMF)
Den tilsvarende base ble frigitt i vandig ethanol med
en 25%-ig ammoniumhydroxydløsning som beskrevet i eksempel 10. 21 g av tittelforbindelsen ble erholdt, med smp. 172 til 173°C.
[a£°] -118° (c = 1, CHC13)
Eksempel 13
(+)-la-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-lØ-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og dets hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 34 g (+)-la-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og anvende 150 ml absolutt ethanol som alkohol ble 25,2 g (60%)
av hydrokloridet av tittelforbindelsen erholdt, med smp. 258 til 260°C.
[Op<0>] +55° (c - 1, DMF)
Den tilsvarende base ble frigitt i vandig ethanol med
en 25%-ig ammoniumhydroxydløsning som beskrevet i eksempel 10. 21,3 g av tittelforbindelsen ble erholdt med smp. 171 til 172°C.
T<ip0] +118° (c = 1, CH'C13)
Eksempel 14
(-) -la- [ (2 ' -methoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino) -ethyl] -l(3-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og dets hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 34 g (0,1 mol) (-)-la-(2'-methoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin;ble 24,3 g (60%) av hydrokloridet av tittelforbindelsen erholdt, med smp. 214 til 215°C.
[a£°] -46° (c = 1, DMF)
Det erholdte hydroklorid ble suspendert i 50 ml vann,
100 ml kloroform ble tilsatt, hvorpå pH ble justert til 9 med en 25%-ig vandig ammoniumhydroxydløsning. Kloroformfasen ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med 20 ml kloroform. Den kombinerte organiske fase ble tørket over natriumsulfat, fordampet i vakuum, ^hvorpå residuet ble omkrystallisert fra 30 ml diklorethan. 16 g av tittelforbindelsen ble erholdt med smp. 166 til 168°C.
[a^°] -54° (c = 1, DMF)
Eksempel 15
( + ) -1(3- [ (2 ' -methoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino) -ethyl] -la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og dets hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 34 g (0,1 mol) ( + ) -1(3- (2 ' -methoxycarbonylethyl) - la-ethyl-1, 2, 3, 4 , 6 , 7,12 ,12b[3-octahydro-indolo- [2, 3-a] - kinolizin, ble 25 g (61,5%) av hydrokloridet av tittelforbindelsen erholdt, med smp. 214 til 215°C.
[aD°] +46° (C = lfDMF)
Fra hydrokloridet ble den tilsvarende frie base erholdt som beskrevet i eksempel 14. 19,2 g av tittelforbindelsen ble erholdt med smp. 166 til 168°C.
[a£°] +53,2° (c = 1, DMF)
Eksempel 16
(-)-la-[(2<1->ethoxycarbonyl-2<1->hydroxyimino)-ethyl]-13-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 35,4 g (0,1 mol) (-)-la-(2<1->ethoxycarbonylethyl)-13-ethyl-l,2,3,4,6,7/12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og anvende 150 ml absolutt ethanol som alkohol, ble 23 g (55%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 247 til 249°C.
[a£°] -44° (c = 1, DMF)
Eksempel 17
(+)-13-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-(la-ethyl-1,2 ,,3,4,6/7,12,12bfJ-octahydro-indolo- [ 2 , 3-a] -kinolizin-hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 35,4 g (0,1 mol) (+)-10-(2'-ethoxycarbonyl-ethyl) -la-ethyl-1 ,2,3,4,6,7,12,12b(3-octahydro-indolo- [ 2 , 3-a] - kinolizin og anvende 150 ml absolutt ethanol som alkohol, ble 23,2 g av tittelforbindelsen erholdt med smp. 248 til 249°C.
[Op°] +45° (c = 1, DMF)
Eksempel 18
Racemisk trans-1-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra 35,4 g (0,1 mol) racemisk trans-1-(ethoxy-carbonylethyl )-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og anvende 150 ml absolutt ethanol som alkohol, ble 25,1 g (60%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 226 til 228°C (spaltning).
[a£°] (c = 1, DMF)
Eksempel 19
(+)- trans- apovincaminsyre- ethylester
4,75 g (0,025 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat ble kokt under tilbakeløpskjøling i en kolbe utstyrt med en Marcusson vannkondenser, under atmosfæretrykk, hvorpå toluenet ble tilsatt til 70 ml, og 4,2 g (0,01 mol) (-)-la-[(2'-ethoxycarbonyl-2 ' ^hydroxyimino) -ethyl ] -l|3-ethyl-l, 2,3,4,6,7 ,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
1,5 timer, og 30 ml vann ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble justert til pH 9 med en vandig ammoniakkløsning. Etter separering ble toluenfasen fordampet under redusert trykk, det oljeaktige residuum ble kokt med 5 ml ethanol og filtrert ved 0°C. 3,14 g (90%) av tittelforbindelsen ble
erholdt med smp. 120 til 122°C.
[a£°] = +144,4° (c = 1, CHC13)
Eksempel 20
(-)- trans- apovincaminsyre- ethylester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 19, men starte ut fra 4,2 g (0,01 mol) (+)-13-[ (2'-ethoxycarbonyl-2* - hydroxyimino) -ethyl ] - la-ethyl-1, 2,3,4,6,7 ,12 ,12b(3-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, ble 3,18 g (91%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 121 til 122°C.
[a£°] -147,6° (c = 1, CHC13)
Eksempel 21
Racemisk trans- apovincaminsyre- ethylester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 19, men starte ut fra 4,2 g (0,01 mol) racemisk trans-1-[(2<1->ethoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-ethyl]-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-t2,3-a]-kinolizin-hydroklorid (eksempel 21), ble 3,22 g (92%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 106 til 108°C.
90 +
[ajp = 0 (c = 1, CHC13)
Eksempel 22
Racemisk cis- apovincaminsyre- ethylester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 19, men starte ut fra 4,2 g (0,01 mol) racemisk cis-1-[(2<1->ethoxycarbonyl-2 1-hydroxyimino)-ethyl]-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, ble 3,22 g (92%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 122°C.
[a£°] 0 (c = 1, CHC13)
Eksempel 23
(+)- cis- apovincaminsyre- ethylester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 19, men starte ut fra 4,2 g (0,01 mol) (-)-la-[(2'-ethoxycarbonyl-21 - hydroxyimino)-ethyl]-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, ble 3,14 g (90%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 148 til 151°C.
[<<x>j<?>°] +147° (c = 1, CHC13)
Eksempel 24
(-)- cis- apovincaminsyre- ethylester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 19, men starte ut fra 4,2 g (0,01 mol) (+)-la-[(2'-ethoxycarbonyl-2<1->hydroxyimino) -ethyl] -13-ethyl-l, 2,3,4,6,7,12,12bfi-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, ble 25,2 g (60%) av tittelforbindelsen erholdt med smp. 148 til 151°C.
[<x£°] = -145,8° (c = 1, CHC13)
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemiske cis-og/eller trans-apovincaminsyreestere av formel (I) :
og de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ia):
og/eller (Ib):
og/eller (Ic);
og/eller (Id):
hvori
R 1 og R 2 er identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer,
karakterisert ved at racemiske hexahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-derivater av formel (V):
hvori R 2 og R 3 er identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og X betegner en syrerest eller et alkanolat med fra 1 til 6 carbonatomer, oppdeles med optisk aktiv dibenzoylvinsyre, de erholdte optisk aktive hexahydroindolo-[2,3-a]-kinolizinium-derivater av formel (Va):
og/eller (Vb):
eller de racemiske forbindelser av formel (V), hvori R 2 , R <3> og X har de ovenfor angitte betydninger,a) reduseres med et alkalimetallhydrid, om ønsket, at racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV):
2 3
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre og at de tilsvarende optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at de optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVa):
og/eller (IVb):
eller de racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner 2 3
av formel (IV) hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, underkastes alkalisk hydrolyse, og at de racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizincarboxyl-syrer av formel (III) :
eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Illa):
og/eller (Illb):
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, etter oppdeling av racemiske trans-forbindelser av formel (III), forestres, og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (Via):
og/eller (VIb):
eller de tilsvarende racemiske trans-forbindelser av formel (VI):
2 4 hvori R har den ovenfor angitte betydning, og R er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 3, behandles med t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, deretter med et
alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løsningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol av formel R 5-0H, hvori R 5 er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, som kan være identisk med eller forskjellig fra R 4, de racemiske trans-hydroxyiminooctahydroindolo-[2,3-a]-kinolizinderivater av formel (II):
eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ila):
og/eller (Ilb): -.-' ■ _■ ;"; " ^
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, og R 1 er identisk med R 4 eller R 5, om ønsket, etter omdannelse av disse til deres syreaddisjonssalter og/eller oppdeling av de racemiske trans-forbindelser av formel II, behandles med en konsentrert, ikke-flyktig syre i et inert organisk løsningsmiddel under dannelse av racemiske trans-forbindelser av formel (I) eller de optisk aktive forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib); ellerb) underkastes katalytisk hydrogenering, om ønsket, at racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV):
hvori R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre og at de tilsvarende optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at de optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVc):
og/eller (IVd):
eller de racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av 2 3
formel (IV) hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, underkastes alkalisk hydrolyse, og at racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) :
eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ille):
og/eller (Uld);
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, etter oppdeling av racemiske cis-forbindelser av formel (III) , forestres, og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[ 2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (VIc):
og/eller (Vid):
eller de tilsvarende racemiske cis-forbindelser av formel (VI):
2 4 hvori R har den ovenfor angitte betydning, og R er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 3, behandles med t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, deretter med et alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løsningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol med formel R^-OH, hvori R 5 er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 4, de racemiske cis-hydroxyiminooctahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (II):
eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (lic):
og/eller (Ild):
2 1 hvori R har den ovenfor angitte betydning, og R er identisk med R 4 og R 5, om ønsket, etter omdannelse av disse til deres syreaddisjonssalter og/eller oppdeling av de racemiske cis-forbindelser av formel (II), behandles med en konsentrert, ikke-flyktig syre, i et inert organisk løsningsmiddel, under dannelse av racemiske cis-forbindelser av formel (I) eller de optisk aktive forbindelser av formel (Ic) og/eller (Id), og, om ønsket, at racemiske cis- eller trans-forbindelser av formel (I) eller de optisk aktive trans-forbindelser av formel (Ia) og/eller (Ib) eller de optisk aktive cis-forbindelser av formel (Ic) og/eller (Id) omestres på kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydro-indolo-[ 2 , 3-a]-kinoliziner av formel (IV) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (IVa) og/eller (IVb) og/eller (IVc) og/eller (iVd), hvori R 2 og R 3 er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydro-indolo-[ 2 , 3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Illa) og/eller (Illb) og/eller (Ille) og/eller (Uld), hvori R <2> er som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (VI) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Via) og/eller (VIb) og/eller (VIc) og/eller (Vid), hvori R <2> og R er som definert i krav 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes cis- og/eller trans-hydroxyiminooctahydro-indolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (II) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Ila) og/eller (Ilb) og/eller (lic) og/eller (Ild), hvori R 1 og R2" er som definert i krav 1.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av racemiske cis- og/eller trans-hydroxyiminooctahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (II) og de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Ila) og/eller (Ilb) og/eller (lic) og/eller (Ild), hvori R 1 og R 2 er identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at racemiske hexahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-derivater av formel (V) hvori R <2> og R 3 er identiske eller forskjellige alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og X er en syrerest eller et alkanolat med fra 1 til 6 carbomatoner, oppdeles med optisk aktiv dibenzoylvinsyre og de optisk aktive hexahydroindolo-[2.3,a]-kinolizinium-derivater av formel (Va) og/eller (Vb) eller de tilsvarende racemiske forbindelser av formel (V) 2 3
hvori R , R og X har de ovenfor angitte betydninger,
a) reduseres med et alkalimetallhydrid, om ønsket, at de racemiske trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av 2 3
formel (IV) hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre og at de tilsvarende optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at de optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVa) og/eller (IVb) eller racemiske trans-octa-hydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV), hvori R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, underkastes alkalisk hydrolyse, og at de racemiske trans-octahydro-indolo- [ 2, 3-ra] -kinolizincarboxylsyrer av formel (III) eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Illa) og/eller (Illb) hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, etter oppdeling av racemiske trans-forbindelser av formel (III), forestres, og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[ 2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (Via) og/eller (VIb) eller de tilsvarende racemiske trans-forbindelser av formel 2 4 (VI), hvori R har den ovenfor angitte betydning og R er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 3, behandles med t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, deretter med et alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løsningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol av formel R 5-0H, hvori R^ er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 4, under dannelse av racemiske trans-forbindelser av formel (II) eller optisk aktive forbindelser av formel (Ila) og/eller (Ilb); eller
b) underkastes katalytisk hydrogenering, om ønsket, at racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av 2 3
formel (IV) hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, oppdeles med D-vinsyre og at de optisk aktive baser frigis fra de erholdte optisk aktive tartrater, og at de optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (IVc) og/eller (IVd) eller racemiske cis-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV), hvori R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger, om ønsket, underkastes alkalisk hydrolyse, og at de racemiske cis-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) eller de tilsvarende optisk aktive derivater av formel (Ille) og/eller (Uld), hvori R 2har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, etter oppdeling av racemiske cis-forbindelser av formel (III), forestres, og at de erholdte optisk aktive octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-derivater av formel (VIc) og/eller (Vid) eller de tilsvarende racemiske cis-forbindelser av formel (VI) hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning og R 4er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 3, behandles med.t-butylnitritt i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel, deretter med et alkalimetall-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolart løs-ningsmiddel, og, om ønsket, med en alkanol av formel R^-OH, hvori R^ er en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer som kan være identisk med eller forskjellig fra R 4 ; under dannelse av racemiske cis-forbindelser av formel (II) eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (lic) og/eller (Ild), og, om ønsket, at cis- og/eller trans-forbindelser av formel (II) eller de optisk aktive forbindelser av formel (Ila) og/eller (Ilb) og/eller (lic) og/eller (Ild) omestres på kjent måte og/eller behandles med en syre egnet for dannelse av syreaddisjonssalter og/eller at racemiske cis- og/eller trans-forbindelser av formel (II) oppdeles.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (IV) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (IVa) og/eller (IVb) og/eller (IVc) og/eller (IVd), hvori R 2 og R 3 er som definert i krav 6,
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizincarboxylsyrer av formel (III) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Illa) og/eller (Illb) og/eller (Ille) og/eller (Uld), hvori R <2> er som definert i krav 6.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som utgangsforbindelser anvendes racemiske cis- og/eller trans-octahydroindolo-[2,3-a]-kinoliziner av formel (VI) og/eller de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel (Via) og/eller (VIb) 2 4
og/eller (VIc) og/eller (Vid), hvori R og R er som definert i krav 6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO863654A NO164475C (no) | 1981-06-12 | 1986-09-12 | Kinolizinderivater. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811753A HU186891B (en) | 1981-06-12 | 1981-06-12 | Process for producing esters of apovincaminic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821954L true NO821954L (no) | 1982-12-13 |
Family
ID=10956018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821954A NO821954L (no) | 1981-06-12 | 1982-06-11 | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474960A (no) |
| JP (2) | JPS5843971A (no) |
| AT (1) | AT382619B (no) |
| AU (2) | AU551445B2 (no) |
| BE (1) | BE893492A (no) |
| CA (1) | CA1258071A (no) |
| CH (2) | CH656128A5 (no) |
| DE (1) | DE3222096A1 (no) |
| DK (1) | DK152651C (no) |
| ES (3) | ES513016A0 (no) |
| FI (1) | FI71142C (no) |
| FR (2) | FR2507605B1 (no) |
| GB (2) | GB2102415B (no) |
| GE (1) | GEP19970819B (no) |
| GR (1) | GR76494B (no) |
| HU (1) | HU186891B (no) |
| IL (1) | IL65922A (no) |
| IT (1) | IT1200961B (no) |
| NL (1) | NL192452C (no) |
| NO (1) | NO821954L (no) |
| PT (1) | PT75042B (no) |
| SE (2) | SE450383B (no) |
| SU (2) | SU1258326A3 (no) |
| ZA (1) | ZA823873B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU198207B (en) * | 1985-04-19 | 1989-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
| JPH0438474Y2 (no) * | 1986-04-30 | 1992-09-09 | ||
| JPS63164190U (no) * | 1987-02-18 | 1988-10-26 | ||
| BE1004471A3 (fr) * | 1989-06-21 | 1992-12-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| ES2429132T3 (es) | 2001-08-31 | 2013-11-13 | The Rockefeller University | Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro |
| SG10201507362TA (en) | 2009-08-05 | 2015-10-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel Regulatory Proteins And Inhibitors |
| EP3525788B1 (en) * | 2016-10-11 | 2022-05-25 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) | Treatment of synucleinopathies |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU163143B (no) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| US4033960A (en) * | 1973-07-31 | 1977-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
| FR2389625B1 (no) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| JPS55100383A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-06-12 HU HU811753A patent/HU186891B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-31 IL IL65922A patent/IL65922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-02 ZA ZA823873A patent/ZA823873B/xx unknown
- 1982-06-02 FI FI821963A patent/FI71142C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-08 GR GR68366A patent/GR76494B/el unknown
- 1982-06-09 PT PT75042A patent/PT75042B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-09 SE SE8203580A patent/SE450383B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 FR FR8210103A patent/FR2507605B1/fr not_active Expired
- 1982-06-10 CH CH3597/82A patent/CH656128A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 CH CH5868/84A patent/CH659474A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 SU SU3452054A patent/SU1258326A3/ru active
- 1982-06-11 AT AT0227182A patent/AT382619B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DE DE19823222096 patent/DE3222096A1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-11 GB GB08217030A patent/GB2102415B/en not_active Expired
- 1982-06-11 US US06/387,676 patent/US4474960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-11 NO NO821954A patent/NO821954L/no unknown
- 1982-06-11 ES ES513016A patent/ES513016A0/es active Granted
- 1982-06-11 BE BE0/208331A patent/BE893492A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DK DK262982A patent/DK152651C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 AU AU84798/82A patent/AU551445B2/en not_active Ceased
- 1982-06-11 IT IT67752/82A patent/IT1200961B/it active
- 1982-06-11 NL NL8202396A patent/NL192452C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-06-12 JP JP57099997A patent/JPS5843971A/ja active Pending
- 1982-12-14 FR FR8220957A patent/FR2515653B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-02-22 SU SU833557652A patent/SU1376947A3/ru active
- 1983-06-11 CA CA000405030A patent/CA1258071A/en not_active Expired
- 1983-06-16 ES ES523345A patent/ES8504192A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-11-30 ES ES538125A patent/ES8604581A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-07 GB GB08500325A patent/GB2151629B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-13 AU AU54712/86A patent/AU568790B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-02 SE SE8700015A patent/SE461654B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-26 JP JP3317577A patent/JPH0714932B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-07 GE GEAP1993974A patent/GEP19970819B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1119601A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| US6172099B1 (en) | Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same | |
| NO821954L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| US3153092A (en) | 1-methyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| Belleau et al. | Stereoselective Synthesis of a Dibenzo [a, g] quinolizine Analog of 18-Hydroxyepialloyohimbane | |
| CN110903259B (zh) | 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺 | |
| US4034095A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| EP1737855B1 (en) | A process for the semisynthesis of deserpidine | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4229450A (en) | Carbamates of homolysergols (8β-hydrohyethylergolines) and compositions thereof | |
| NOMURA et al. | Tetrahydronaphthylamines and Related Compounds. III. Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamine and 6-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline Derivatives | |
| KR100211445B1 (ko) | 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법 | |
| US4064173A (en) | 9,10-Seco-steroids | |
| US3994915A (en) | Preparation of substituted oxazoles | |
| US3557096A (en) | 5,6,8,9 - tetrahydro - 1,3 - benzoxazacycyloundecane - 2,4,7(3h) - triones and their preparation | |
| SU1179921A3 (ru) | Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты | |
| NO822864L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alkoxy-vincaminsyreestere og alkoxy-apovincaminsyreestere | |
| US4045490A (en) | 9,10-Seco-steroid preparation | |
| KR790000926B1 (ko) | 인돌로벤즈 아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4042596A (en) | 2-Alkyl-5-phenethyl-4-oxazolecarboxylic acids and derivatives | |
| CA1261336A (en) | Racemic trans hydroxyiminooctahydroindolo¬2,3-a|-quinolizine derivatives | |
| US4062851A (en) | Process for the resolution of certain octahydrobenzocycloheptapyridoisoquinolinols |