KR790000926B1 - 인돌로벤즈 아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

인돌로벤즈 아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 항울제로서 사용되는 일반 구조식(Ⅰ)의 인돌로벤즈 아제핀 유도체 및 그들의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 R은 메틸 또는 에틸임.

본 발명의 제조방법은 다음과 같다.

일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 환원시키거나 일반 구조식(Ⅲ)의 우레탄내에 있는 COOX기를 가수분해하여 제거하고 원한다면 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 인돌로벤즈 아제핀 유도체의 제조방법이다.

R은 전술한 바와 같으며

X는 저급알킬기임.

구조식(Ⅱ)인 출발물질은 바람직하게는 테트라하이드로후란과 암모니아 용액의 혼합물중에서 나트륨을 사용하여 환원시킨다. 아연과 염산같은 산환원제를 사용할 수도 있으나 이 경우에는 일반적으로 수율이 낮다.

구조식(Ⅱ)인 우레탄내의 COOX기를 제거하는 방법은 이 우레탄을 수산화칼륨같은 알칼리금속 하이드록사이드로 처리하는 것이며 수산화 나트륨도 사용할 수도 있다.

알카리금속 하이드록사이드로 처리하는 것은 저급알카놀 같은 수혼화성 불활성 유기용매 즉 부타놀이나 에타놀중에서 수행하는 것이 좋다.

또한 가압하에 즉 밀폐된 용기내 높은 온도에서 처리하는 것이 좋다. 출발물질인 구조식(Ⅱ) 화합물들은 2가지 방법으로 제조할 수 있다. 한 방법은 다음과 같다. 구조식(Ⅳ)의 N-아미노-이미노디벤질이나 그들의 산부가염을 처음에 메틸에틸케톤과 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻는다.

이 반응은 적당하게는 저급알카놀 같은 불활성 유기용매, 즉 메타놀이나 에타놀중에서 상압, 높은 온도에서 수행한다. 온도는 반응혼합물의 환류온도나 그 부근의 온도이다.

N-아미노-이미노디벤질의 산부가염을 반응에 사용할 때는 할로겐화수소 특히 염산염이 바람직하다.

N-아미노-이미노디벤질 자체를 사용하여 반응시킬 때는 반응혼합물내에, 특히 할로겐화수소같은산, 특히 염산이 함유되는 것이 바람직하다.

다음 단계에서 구조식(Ⅶ) 화합물을 포름알데하이드 및 일반구조식(Ⅶ)의 아민과 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 화합물로 전환시킨다.

(R³및 R⁴는 전술한 바와 같음)

이 반응은 테싱 및 셈러(아날렌, 680, 1964. 52)에 의해서 개량된 만니히 반응조건하에서 수행한다.

구조식(Ⅱ)인 출발물질은 구조식(Ⅵ) 화합물중 R⁴치환체를 제거하여 얻는다. R⁴가 벤질기일 때는 촉매수소화 반응시킨다. 적당한 수소화촉매는 pd/같은 팔라듐촉매이다. 촉매수소화는 보통 메타놀이나 에타놀같은 저급알카놀중에서 수행하나 촉매수소화 조건하에서 불활성인 다른 용매도 사용할 수 있다. 실온과 대기압에서 촉매수소화시키는 것이 이롭다. 구조식(Ⅵ) 화합물내의 R⁴가 메틸이나 에틸기일때 이 기는 할로포민산 저급알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 크로로로포르 메이트와 반응시키고 생성된 우레탄을 알카리금속 하이드록사이드로 처리하여 제거할 수 있다.

할로포민산 저급알킬에스테르와 반응시킬 때는 이 에스테르를 과랑 사용하고 방향족탄화수소같은 불활성 유기용매, 즉 벤젠 톨루엔, 0-, m- 또는 p-크실렌 존재하에서 수행하는 것이 좋다. 그러나 반응조건에서 불활성인 다른 용매도 사용할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 높은 온도, 특히 반응혼합물의 환류온도나 그 부근온도에서 수행한다. 다음 생성된 우레탄을 구조식(Ⅲ)의 우레탄을 처리할때와 같은 방법에 따라 알카리금속 하이드록사이드로 처리하여 얻고자하는 구조식(Ⅱ)의 출발물질을 얻는다.

구조식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하는 제2방법은 다음과 같다.

전술한 구조식(Ⅳ)의 N-아미노-이미노-염디벤질이나 염산염같은 그들의 산부가염을 1, 3-디메틸-4-피페리돈과 반응시키고 생성된 하이드라존을 산성화제로 처리하여 페환시켜 제조한다. 적당한 용매는 메타놀이나 에타놀같은 저급알카놀이나 반응조건하에서 불활성인 다른 용매도 사용할 수 있다. 폐환반응은 바람직하게는 하이드라존을 분리시키지 않고 반응혼합물을 에타놀성 염산같은 저급알카놀중의 염산으로 처리하여 수행하나 다른 산성화제도 사용할 수 있다. 예를들면 무수염화수소를 뜨거운 반응혼합물에 통과시킨다. 변법으로, 이것은 편리하지는 않지만 반응혼합물을 강유기산 즉 초산같은 저급알칸카복실산이나 무기산 즉 황산이나 인산으로 처리, 폐환시켜 하이드라존을 분리한다. 무기산을 사용할때는 저급알카놀같은 불활성 유기용매중에서 폐환시키는 것이 유익하다.

구조식(Ⅲ)의 우레탄 출발물질은 일반구조식(Ⅷ)의 화합물로부터 제조한다.

(R은 전술한 바와 같음)

제1단계에서, 구조식(Ⅷ) 화합물은 R이 메틸일때는 요드화 메틸같은 메틸할라이드로, R이 에틸일 때는 요드화에틸로 4급화시킨다.

결과로 얻은 4급염을 기지의 방법에 따라 예를들면 저급알카놀같은 수온화성 유기용매중에서 산화은으로 처리하고 진공에서 생성된 4급 하이드록사이드를 가열하여 호프만 분리반응을 시킨다. 이 방법에 따라서 일반구조식(Ⅸ)의 화합물과 일반구조식(Ⅹ)의 화합물과의 혼합물을 얻는다.

(R¹및 R²는 둘 다 메틸기나 에틸기임)

구조식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 혼합물은 필요하다면 에타놀성 염산같은 산으로 처리하여 구조식(Ⅸ)의 화합물만을 얻을 수 있다. 다음 필요하다면 구조식(Ⅹ)의 화합물 또는 이 화합물과 구조식(Ⅹ)의 화합물 또는 이 화합물과 구조식(Ⅹ) 화합물과의 혼합물을 할로포민산저급알킬에스테르, 바람직하게는 에틸크로롤포르메이트와 반응시켜 얻고자 하는 구조식(Ⅲ)의 우레탄 출발물질을 수득한다.

이 반응은 구조식(Ⅵ) 화합물로부터 메틸기나 에틸기를 제거할 때와 같은 방법 및 조건하에서 수행한다.

이렇게 제조된 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 출발물질은 새로운 화합물이다.

구조식(Ⅱ)의 화합물을 예를들면

6,7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1,7-ab][1] 벤즈아제핀이며 구조식(Ⅲ)의 화합물은 예를들면

1-[2-(N-에톡시카보닐-N-메틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀 및 1-[2(N-에톡시카보닐-N-에틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1]벤즈아제핀이다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 구조식(Ⅰ) 화합물들은 염산이나 취화수소샅같은 할로겐화수소산, 황산, 인산같은 무기산이나, 구연산, 주석산, 말린산, 말레인산, 수산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 같은 유기산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 약학적으로 가능한 산부가염이 바람직하며 특히 하이드로 할라이드 즉 염산염이 좋다.

본 발명에서 제조된 구조식(Ⅰ) 화합물은 매우 탁월한 항울작용을 가지고 있다. 한군이 5마리씩인 쥐들에서 체중 ㎏당 50㎎의 시험 화합물을 각각 3회 경구투여, 즉 실험전날에 2회 실험당일에 1회 투여한다.

마지막 투여한지 6시간후 시험동물 체중 ㎏당 20㎎의 2-하이드록시-2-에틸-3-이소부틸-9, 10-디메톡시-1, 2, 3, 4, 6, 7-헥사하이드로-11bH-벤조[a] 퀴놀리진 염산염을 피하주사한다. 동랑을 전처리하지 않은 5마리의 대조군에게도 투여한다. 쥐들은 항울제인 3환화합물의 특징인 중추 및 말초증상을 나타낸다. [Ann. N. Y. Acad. sci, 96, 27a(1962)], 운동성(올라가는 행동), 자극에 대한 예민도, 하수(下垂)의 억압등을 관찰하여 항울작용을 측정한다.

이들 변화들은 쥐의 번호에 따라 기록한다.

본 시험에서 구조식(Ⅰ) 화합물들은 특징있는 운동성, 자극에 대한 예민도, 하수의 완전하 억압을 강하게 나타내는 강한 항울작용이 있음을 알 수 있다.

예를들면 트란스-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸) 인돌로[1, 7-ab][1]벤즈아제핀 염산염은 아미드립틸린 염산염 즉 10, 11-디하이드로-5-(3-디메틸아미노-푸로필리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐 염산염의 250%에 해당하는 작용을 가지고 있다.

구조식(Ⅰ) 화합물들의 저독성은 트란스-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸) 인돌로[1, 7-ab][1]벤즈아제핀 염산염을 쥐에 212㎎/㎏, 생쥐에 140㎎/㎏씩 각각 5회 경구투여(10일에 해당)한 후 LD₅₀으로 나타낼 수 있다. 그러므로 본 발명에서 제조된 화합물들은 우울증의 치료제로 사용된다.

이들 구조식(Ⅰ) 화합물 및 약학적으로 가능한 산부가염들은 약학적인 담체 즉 경구나 비경구투여에 적합한 유기나 무기불활성 담체와 혼합하여 약학적인 제제형태로 만들 수 있다. 적당한 담체로는 물, 젤라틴, 유당, 전분, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 검류, 식물성 기름 및 바셀린등이다. 약학적인 제제는 정제

캡슐제, 당의제나 좌약제 같은 고체형태 또는 수제, 유제나 현탁제같은 액체형태로 만들어진다. 또한 멸균되거나 방부제, 안정제, 방향제, 착색제, 유화제 삼투압을 변화시키는 염이나 완충제들을 함유해도 좋다.

보통 1-200㎎을 투여하며 경구투여랑은 하루0.1-7.5㎎/㎏의 범위이고 비경구투여랑은 하루 0.01-0.75㎎/㎏의 범위이다. 그러나 이들 범위는 개인의 필요랑에 따라 변화될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명의 구체적인 예를 열거한 것이다.

[실시예 1]

92.2g(0.253몰)의 1-[2-(N-에톡시카보닐-N-메틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1]-벤즈아제핀을 50ml의 물과 450ml의 에타놀에 녹인 50g의 수산화칼륨 용액과 함께 150℃에서 8시간 고압멸균시킨다. 다음 진공에서 용액을 증발시키고 에테르 및 물로 처리한다음 에테르를 0.5N-염산으로 수회 추출한다. 산추출액을 혼합하고 암모니아로 알카리성으로 한다음 에테르로 추출한다. 에테르추출액을 증발시켜 얻은 잔류물을 증류시켜 담황색시럽인 트란스-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸) 인돌로[1, 7-ab][1]벤즈아제핀을 얻는다.

수율 : 64.6g (81.7%)

비점 : 144-152℃/10^-4∼10^-5㎜Hg

염산염의 비점 : 198°-200℃

출발물질인 1-[2-(N-에톡시카보닐-N-메틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1]-벤즈아제핀은 다음과 같이 제조할 수 있다.

가) 14.5g(0.05몰)의 1, 2, 3, 4, 4a, 8, 9, 14a-옥타하이드로-3-메틸피리도[4', 3', 2, 3] 인돌로[1, 7-ad][1] 벤즈아제핀을 20℃ 145ml의 벤젠중에서 3.8ml(과량)의 요드화메틸로 처리한다. 1시간후 생성된 메치오다이드를 여과하고 모액을 소량이 될때까지 증발시키고 0.5ml의 요드화메틸로 더 처리하고 환류시키며 끓인다. 이렇게 하여 메치오다이드를 소량 더 얻는다.

수율 : 21.6g (100%)

융점 : 251℃-252℃

나) 20.7g(0.0479몰)의 메치오다이드를 75℃-80℃에서 에탄로 207ml와 물 207ml와 함께 교반하고 20.4g(2.5×0.0479몰)의 질산은으로부터 제조한 산화은으로 처리한다. 1시간후 고체물질을 여과하고 에타놀/물(1 : 1)로 세척하고 강알카리성 여액을 진공에서 증발시키고 120℃/0.2mmHg에서 잔류물질을 가열하여 10.4g의 당황색 시럽을 얻는다. 이 시럽을 200g의 알루미나상에서 용출제로 벤젠을 사용하여 크로마토그라프시킨다.

부분적으로 정제된 물질은 100ml씩의 분층내에 처음 6회에 걸쳐 응출되며 이것을 혼합, 증발하여 6.4g의 시럽을 수득한다. 이것을 석유에테르에 녹이고 5-10g의 알류미나를 통과시키고 증발, 증류시킨다.

10^-5mmHg에서 비점 약 160℃(에서 베스온도)인 물질 4.5g을 수득한다. 이것은 녹청색형광을 갖는 담황색 점성시러피이다. 이 시럽은 1-(2-디메틸아미노에틸)-6, 7-디하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1]벤즈아제핀 및 1-(2-디메틸아미노 에틸)1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸렌-인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀의 혼합물이다.

다) 변법으로 이들 염기의 혼합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 전술한 가) 방법에 따라 얻은 메치오다이드 117g(0.403몰)을 75℃에서 900ml의 에타놀과 900ml의 물과 함께 교반한 다음 질산은 82g(20%과량)으로부터 제조한 산화은으로 처리한다. 모든 요드이온은 20분내에 제거된다. 10분후에 혼합물을 여과하고 여과박을 에타놀/물 (1 : 1)로 세척하고 세척액을 여액과 혼합한후 진공에서 증발시킨다. 다음 잔류물질을 120℃/0.2mmHg에서 30분간 가열하여 나) 방버에 따라 얻은 조업기의 혼합물인 시럽을 수득한다.

수율 : 116g (94.4% 약 0.381몰)

라) 나) 또는 다) 방법에 따라 얻은 시럽 116g을 무수테트라하이드로후란 950ml와 암모니아액 1600ml에 녹인다. 17.5g(2×0.381몰)의 나트륨을 15-20분동안 소량씩 가한다. 0.5g의 나트륨을 더 가할때 청색으로 된다. 10분후 60g의 염화암모늄으로 분해한 후 암모니아를 구축한다. 다음 고형물질을 여과하고 여액을 진공에서 증발시킨다. 고체 및 증발잔사를 다시 합하고 물로 처리한후 800ml의 석유에테르로 처리한다.

에테르성 용액을 탈수하고 200g의 알루미나를 넣은 컬럼에 통과시킨다. 다음 더 많은 석유에테르로 세척한다. 용출액을 증발한후 증류시켜 담황색 시럽상의 1-(2-디메틸아미노 에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 수득한다.

수율 : 84.6g (72.5%)

융점 : 148℃/10^-4내지 10^-5㎜Hg

마) 423ml의 무수벤젠중에서 84.6g(0.276몰)의 1-(2-디메틸아미노 에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 약간 냉각시키며 33ml(25% 과량)의 에틸 클로로포르메이트로 처리한다. 다음 혼합물을 16시간 환류시키며 끓인다. 박층크로마토그라피는 일부 반응만을 나타낸 것이며 미반응염기가 제거될 때까지 용액을 0.5N-염산으로 추출한다음 중성 벤젠층을 저장한다. 산추출액을 알카리성으로 만들고 벤젠으로 추출한후 추출액을 증발시켜 염기인 1-(2-디메틸아미노 에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 수득한다.

수율 : 49g

이것을 245ml의 벤젠에 재용해시키고 25.4ml의 에틸 클로로포르르메이트로 처리한 후 24시간 끓인다.

다시 용액을 0.5N-염산으로 추출하고 중성벤젠층을 다시 저장한다. 산 추출액을 전술한 바와같이 처리하여 9g의 염기를 회수하고 다시 에틸클로로 포르메이트로 처리한 다음 0.5N염산으로 추출한다. 3회의 중성벤젠추출액을 혼합하고 물로 세척한 후 탈수한다. 증발시켜 우레탄으로 추측되는 점성시럽인 1-(2-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 수득한다. 수율 : 92.2g (91.7%)

[실시예 2]

1-(2-디메틸아미노 에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 에틸클로로포르메이트로 3회 계속해서 처리한 후 얻은 우레탄인 1-[2-(N-에톡시카보닐-N-에틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀 11.3g(0.0298몰)을 5.7ml의 물과 53ml의 에타놀에 5.9g의 수산화칼륨을 녹인 용액과 함께 140℃에서 8시간 고압멸규시킨다. 생성된 혼합물을 실시예 1 방법을 수행하여 가수분해되지 않은 우레탄과 함께 염기성 물질을 수득한다. 혼합한 염기성 물질을 증류하여 담황색 시럽인 트란스-1-(2-에틸-아미노에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로-[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀을 수득한다.

수율 : 5.9g (64.7%)

융점 : 140℃/2×10^-5㎜Hg (공기욕 온도)

염산염의 비점 : 169°-171℃

출발물질인 우레탄은 다음과 같이 제조할 수 있다.

22.8g(0.075몰)의 1, 2, 3, 4, 4a, 8, 9, 14a-옥타하이드로-3-에틸피리도[4', 3' : 2, 3]인 돌로[1, 7-a][1] 벤즈아제핀을 200ml의 벤젠 및 16ml의 요드화에틸과 함께 24시간 환류시키며 끓인다.

결과로 얻은 조 에치오다이드를 에테르로 마쇄하여 32.9g(95.3%)를 수득한다.

실시예 1의 다 방법에 따라 에타놀 329ml, 물 329ml 및 30.3g의 질산은으로부터 얻은 소량의 산화은을 사용하여 에치오다이드를 호프만 분해시킨다. 주로 1-(2-디이틸아미노에틸)-1, 2, 6,7-테트라하이드로-2-메틸렌-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀과 약간의 1-(2-디에틸아미노에틸)-6, 7-디하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈아제핀으로 이루어지는, 증류하지 않은 시럽상 물질을 얻는다. 수율 : 21.3g (89.8%)

이 시럽상 물질 몰 21.3g(0.064몰)을 실시예 1의 라) 방법에 딸 213ml의 테트라하이드로후란, 426ml의 암모미아 및 3g의 나트륨을 사용하여 환원시킨다.

140℃/2×10^-5㎜Hg에서 증류하는 시럽상 물질 1-(2-디에틸아미노에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ad][1] 벤즈 아제핀을 얻는다.

수율 : 15.3g (71.5%)

수산염의 융점 : 약 155℃

10.9g(0.0326몰)의 1-(2-디에틸아미노에틸)-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 실시예 1의 마) 방법에 따라 에틸 클로로포르 메이트를 사용하여 탈에틸화시킨다. 이 때 용매로서 벤젠대신 톨루엔을 사용한다.

[실시예 3]

7.4g(0.0326몰)의 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸-아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 74ml의 테트라하이드로후란 및 148ml의 암모니아 용액에 녹이고 1.17g(2×0.0255몰)의 나트륨으로 환원시킨다. 0.12g의 나트륨을 더가할 때 청색으로 된다. 3g의 염화암모늄으로 분해시킨 후 혼합물을 실시예 1의 방법에 따라 처리한다. 염기성 물질을 150℃×10^-5mmHg에서 증류하여 트란스-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 수득한다. 염산염의 융점 : 198°-200℃

출발물질인 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 다음과 같이 제조한다.

61.3g(0.25몰)의 N-아미노-이미노 디벤질 염산염을 250ml의 에타놀중에서 교반하고 31.8g(0.25몰)의 1, 13-디메틸-4-피페리딘으로 처리한다. 혼합물을 1시간동안 환류시키며 끓이고 55℃로 냉각한다음 167ml(0.5몰)의 3N에타놀성 염화수소로 처리한다. 혼합물을 0.5시간 교반하며 끓이고 여과한후 여액을 증발시킨다. 잔류물질을 여과박물질과 혼합하고 물 및 에테르로 처리한다. 불용성물질을 여별하고 산성수층을 알카리성으로 한 다음 에테르로 추출한다. 추출액을 세척, 탈수, 증발시킨다. 잔류물질을 증류하여 조염기 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1]-벤즈 아제핀을 수득한다.

수율 : 36.5g

비점 : 160℃/10^-4mmHg

정제하기 위하여 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 에타놀에 녹이고 에타놀성 염화수소로 처리하여 염산염으로 전환시킨다. 처음 28.6g의 염산염이 생성된 후 더이상 결정으로 떨어지지 않으며 이 염산염을 과량의 암모니아 및 에테르와 함께 진탕하여 염기로 전환시킨다. 염기로 재증류하고 다시 에타놀성 염화수소로 처리하여 두 번째 2g의 염산염을 더 얻는다.

이 두 염산염을 합하고 에타놀로 재결정하여 융점 210°-212℃인 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 수득한다. 수율 : 27.9g(38.4%)

순수한 염산염을 물에 현탁시키고 과량의 암모니아 및 에테르로 진탕하여 순수염기인 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 담황색점성 시럽으로서 수득한다. 비점 : 160℃/10^-5mmHg

[실시예 4]

실시예 1 및 3에서 사용한 출발물질 즉 우레탄인 1-[2-(N-에톡시카보닐_N-메틸아미노)-에틸]-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀 및 6, 7-디하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀은 각각 1-(2-메틸아미노에틸)-6, 7-디하이드로-2-메틸-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 에틸클로로포르메이트로 탈메틸화하고 수산화칼륨으로 처리하여 제조한다.

전술한 1-(2-디메틸아미노에틸)-6, 7-디하이드로-2-메틸-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀은 다음과 같이 제조한다.

4.9g(0.02몰)의 N-아미노 이미노 디벤질 염산염 1.8g(0.025몰)의 메틸에틸케론 및 20ml의 에타놀의 혼합물을 1시간동안 환류하며 끓인다. 뜨거울때 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시킨다. 잔류물질을 물과 에테르로 처리하고 에테르층을 세척, 탈수 및 증발시킨다.

생성물을 150℃/10^-4mmHg에서 증류하고 (슈율 : 2.9g : 58.6%) 경유로 재결정하여 융점 76°-77℃인 6, 7-디하이드로-1, 2-디메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 수득한다. 수율 : 2.4g

2.34ml(1.5×0.0885몰)의 5.4 N-에타놀성디메틸아민을 냉각하며 13.6ml의 빙초산 액내에 가한다.

0.95ml(1.5×0.0885몰)의 40%포름알데하이드 용액을 가한후 2.1g(0.0085몰)의 6, 7-디하이드로-1, 2-디메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀도 가한다. 혼합물을 90℃에서 7시간 가열하고 진공에서 증발시킨후 물과 에테르로 처리한다. 에테르층을 분리하고 2N-염산으로 추출한다. 혼합한 산/물 추출액을 알카리성으로 하고 에테르로 추출한다.

이 에테르추출액을 증발시키고 130℃/10^-4mmHg에서 증류하여 1-(2-디메틸아미노에틸)-6, 7-디하이드로-2-메틸인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀을 수득한다.

수율 : 1.8g (69.5%)

수산염의 융점 : 154°-155℃

다음의 조성에는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 구조식(Ⅰ) 화합물을 유효성분으로 하는 조성물의 제조를 예시한 것이다.

[조성예]

56.5㎎의 유효성분을 함유하는 정제 (한 정제당 300㎎)는 다음과 같은 조성으로 이루어진다.

트란스-1, 2, 6, 7-테트라하이드로-2-메틸-1-(2-메틸아미노에틸)-인돌로[1, 7-ab][1] 벤즈 아제핀 염산염 56.5g

유당 120.5g

탈크 7.2g

스테아린산마그네슘 0.8g

옥수수 전분 115.0g

300.0g

Claims (1)

1. 일반 구조식(Ⅱ)의 화합물을 환원시키거나

   일반 구조식(Ⅲ)의 우레탄내에 있는 COOX기를 가수분해시켜 제거하고 원한다면 산부가염으로 전환시켜 구조식(Ⅰ)의 인돌로 벤즈 아제핀 유도체를 제조하는 방법.

   

   구조식중 R은 메틸이나 에틸기

   X는 저급알킬기임.