SU1376947A3

SU1376947A3 - Способ получени рацематов или оптически активных производных цис- или транс-гидроксииминооктагидроиндол @ 2,3-а @ хинолизина или их гидрохлоридов

Info

Publication number: SU1376947A3
Application number: SU833557652A
Authority: SU
Inventors: Сантаи Чаба; Сабо Лайош; Калауш Дьердь; Крайдль Янош; Цибула Ласло; Вишки Дьердь; Немеш Андраш; Фаркаш Мариа
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1981-06-12
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1988-02-23
Also published as: IT1200961B; FR2507605B1; ES8400433A1; SU1258326A3; PT75042A; SE450383B; GR76494B; ES523345A0; IL65922A; DK152651B; IT8267752A0; IL65922A0; FR2507605A1; AT382619B; FR2515653A1; AU568790B2; CA1258071A; AU551445B2; HU186891B; PT75042B

Abstract

Изобретение касаетс замещенных индолС2,3-а хинолизина, в частности транс-гидроксииминооктагидроин- ,3-а хинолизина или соответствующих оптически активных производных или их гидрохлоридов, которые вл ютс промежуточными продуктами дл получени рацематов сложных эфиров цис- или транс-ановинкаминовой кислоты. Цель - создание новых промежуточных веществ указанного класса дл синтеза ценных фармакологических веществ. Синтез соединений ведут из соедине- НИИ формул AW /v.x® --U (IJj где K CHi-0-C C -HjC-c Hzi У СгНу, X бензоилтартрат клипер- хлорат, которые либо гидрируют на 10%-ным Pd/C при 20-60 С и атмосферном давлении с получением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое цис-производное) , (На) или (116) (цис-производные), либо восстанавливают боргидридом натри с выделением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое транс-производное), (Ив) и.пи (Иг) (транс-производные): i W NH Н N ©rtD к т у (П) Г ...f --t7i .-л IIII Л / -..- . . ..I S у Со 05 о 4: Kj Ы у,/. (}

Description

Далее полученный рацемат цис- или транс-октагидронвдол 2,3-аДхинолизи- на формулы II при необходимости раздел ют на оптически активные изомеры с использованием D-винной кислоты или подвергают щелочному гидролизу до соответствующей кислоты. Последнюю эте- рифицируют в -алкиловьш эфир. В другом случае оптически активные . ; производные формул II а-г или указан - ные переэтерифицированные производные обрабатывают сначала трет-бутилнитрилом в растворе ароматического угле- водорода (толуола) с добавлением, если необходимо, катализатора - диме- тилформамида при , а затем спиртом: R-OH, где R - С,. - алкил, при 20-60 С с вьщелением целевого продукта формул II или Иа-г, в которых К - R-0-C(0)C(N-OH) R,Y имеют указанные значени ,в свободном виде или виде гидрохлоридов .Способ обеспечивает хорощий выход (до 80%) целевых продуктов из доступных реагентов.

1

Изобретение относитс к органической химии биологически активных сое- динений, а именно к способу получени рацематов производных цис- или транс-гидроксииминооктагидроиндол 2, 3-а хинолизина общей,формулы

ROOCCCHo г U

11

N-OH

R - Ci-G -алкил, соответствующих оптически активпроизводных общих.формул

О

И

ROOCCCH, N-OH (16)

-N-OH (IB)

N-OH

(Ir)

где R - С -C -алкил, или их гидрохлоридов.

Эти соединени вл ютс промежуточными при получении рацематов сложных эфиров цис- или транс-ановинка- миновой кислоты.

Целью изобретени вл етс синтез новых соединений, вл ющихс промежу0

5

0

5

0

5

точными продуктами в синтезе ценных фармакологических веществ.

Пример 1. Разделение 1-(2-ме- токсикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол 2,3-а хиноли- зинметанол та.

100,0 г (0,2699 моль) 1-(2-меток- сикарбонилзтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7- -гексагидро-12Н-индол 2,3 1хиноли- зинметанол та раствор ют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре , после чего добавл ют к смеси при перемешивании раствор 100,0 г дибензоил-с/-винной кислоты (моногидрат ) (0,2673 моль) в 400,0 мл дихлорметана . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, отфильтровывают выпавшие в осадок продукты, промывают их дихлорметаном и сушат.

Таким способом получают 91,84 г (0,1322 моль) 1/}-(2-мeтoкcикapбoнил- этил)-1c/-зтил-1 ,2,3,4,6,7-гексагид- ро-12Н-ИНДОЛ Г2,3-а хинолизиндибензо- илтартрата. Выход 98,0% (из расчета на о/-этильную форму), of / -68,6° (, в диметилформамиде). Содержание основани 48,49% (по теории 48,73%). Т.пл. 139,5-140°С.

Из полученной соли освобождают основание , которое затем перевод т в метанол т и перхлорат, имеющие следующие свойства: 1 |3-(2-мeтoкcикapбo- ншIэтил)-1ol -этил-1 ,2,3,4,6,7-гекса- гидро-12Н-ИНДОЛГ2,3-а хинолизинмета- нол т - Т.пл. 151-152 С, о п° -27,6° (С 1, диметилформамид)J 1/1-(2-метоксикарбонилэтил)-1 ,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-Г 2, 3-а хинолизинперхлорат - т.пл. 178- , o/ll -23,5 С (С 1, диме- илформамид).с

Из маточной жидкости, остающейс в результате разделени , можно ввде- ить соответствуюпще соли /5-этш1анти- ода (после освобождени основани ).

П р и м е р 2. Разделение 1-(2-ме-1о токсикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол 2,3-а хиноли- зинметанол та.

100,0 г (6,2699 моль) 1-(2-меток- сикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7- |5 -гексагидро-12Н-индол 2,3-а хиноли- зинметанол та раствор ют в 200,0 мл ихлорметана при комнатной температуре , после чего добавл ют в полученный раствор 100,0 г (0,2673 моль) ди-20 бензоил-/1-винной кислоты в 400,0 мл ихлорметана. После перемешивани при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отфильтровывают , промывают дихлорметаном и сушат. 25

Таким способом получают 91,7 г (0,1320 моль).

Ы-(2-метоксикарбонилэтил) этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- ,3-а хинолизиндибензоилтартрата. о Выход 97,8% (из расчета на ft, -этиль- ное производное), +68,8° (С 1, диметилформамид). Содержание основани 48,5% (по теории 48,73%), т.пл. 139-140°С.

Из полученного неочищенного соединени могут быть получены метанол т и перхлорат (после освобождени соот- ветствуклцего основани ): (метокси- карбонилэтил)-1 -этнл-1,2,3,4,6,7- . -гексагидро-12Н-индол 2,3-а хиноли- зинметанол т - т.пл. 150-152°С, Crf D +27,8 (С 1, диметилформамид ); 1 о(метоксикарбонилэтил) -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ИН- д, дол t2,3-а хиноли инперхлорат,- т,пл. 178,5-180°С, j +24 (С 1, диметилформамид ) .

Из маточного раствора, остающегос после разделени , после освобождени основани можно получить также соответствующие соли о -этилантипо а.

Пример 3. (-)-1/1-(2-Метокси- карбонилэтил)- с(-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ъо -октагидроиндапо 2,3-а хинолизин- дибензоилтартрат.

34,7 г (0,05 моль) (-)-1о(-(2-ме- токсикарбонилэтил)-1 /ь-этил-1,2,3,4, 6,7 гексагидро-12Н-индол Г2,3-aJ хино35

50

0 5

о

,

5

0

лизин-5-(-)-дибензоилтартрата в 70 мл диметилформамида подвергают гидрированию в присутствии 0,25 г 10%-ного паллади на активированном угле в качестве катализатора в течение 2,5 ч при 40°С и атмосферном давле- НИИ. Катализатор отфильтровьгоают и промьшают 10 мл диметилформамида в виде двух порций. К фильтрату добавл ют при интенсивном перемешивании 200 мл 5%-ного водного раствора метанола . При этом осаждаетс (-)-дибен- зоилтартрат указанного соединени . Продукт промьшают 10 мл холодного метанола в виде двух порций и сушат.

Выход 26 г (75%), т.пл. 150-1 2 с, -120,1 (С 2, диметилформамид ) .

П р и м е р 4. (+)-Ы-(2-Метокси- карбокклэтил)-1 -зтил-1,2,3,4.6.7, 12,12Ь -октагидроиндол 2,3-а хиноли- зин.

Согласно способу по примеру 3, но исход из 34,7 г (0,05 моль) (+)-1о( - - (2-метоксикарбонилэтил) -1/5-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол 2,3-а хино- лизина-5 в В1ще (+)-дибензоилтартрата получают 25,5 г указанного соедине- .ни (выход 73,5%). Т.пл. 150-151°С, 0/ +119,8° (С 2, диметилформамид ) .

П р и м е р 5. (+)-1/5-(2-Метокси- карбонилэтил)-1о -этил-1 ,2,3,4,6,7, 12,12Ь/ь-октагидроиндол Г2, 3-а хиноли- зин.

4,39 г (0,01 моль) (-)-1/з-(2-ме- токсикарбонилэтил)-1 о -зтил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-ИНДОЛ 2,3-а хино- лизин-5-перхлората суспендируют в 100 мл метилового спирта при 60°С, добавл ют при той же температуре в течение 1 ч 1,2 г боргидрида натри в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. От реакционной смеси отгон ют 70 мл метилового спирта и пе- -ремешивают полученный остаток при , промывают его, налива сверху охлажденный метиловый спирт, после чего промьшают до нейтральной реакции дистиллированной водой.

Таким образом получают 1,7 г (50%) указанного соединени , т.пл. 108- 109°С. с д +69,7° (С 1, трихлор- метан).

П р и м е р 6. (-)-1(х -(2-Метокси- карбонипэтил)-1/5-этил-1 ,2,3,4,6,7,12, 12Ьс/-октагидроийдол 2, 3-а1хинолизин.

Согласно способу по примеру 5, но исход из 4,39 г (0,01 моль) ( + )-1о - -(2-метоксикарбонилэтил)-1/1-этнл-1 , 2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол 12,3- -а хинолизин-5-перхлората получают 1,73 г (выход 51%)указанного соединени , т.пл. Юв-ЮЭ С, -68,9 (С 1, трихлорметан).

П р и м е р 7. Разделение рацемата транс-1-(2-метоксикарбонилэтил)- -1 этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидро- индол 2,3-а хинолизина.

34 г (0,1 моль) указанного соединени суспендируют в 400 мл метилового спирта при и добавл ют к пот лученной суспензии при той же температуре 15 г (0,1 моль) D-винной кислоты в 40 мл метилового спирта

6,8 г (0,02 моль) ()-1/5-(2-меток- сикарбоНИЛэтил)-1-ЭТИЛ-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь/з-октагидроиндол 2,3-а хиноли- зина, 80 мл метанола, 4 мл воды и 2 г гидрата окиси натри кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего из смеси отгон ют 50 мл при пониженном давлении, добавл ют к ней 80 мл воды и довод т рН до 6,5

(при 55 С). Гомогенный раствор охлаж-20 посредством 1 М водного раствора лимонной кислоты (при )-, Указанное соединение отфильтровьшают при 20°С, после чего промывают двум порци ми дистиллированной воды об1цим количеством 50 мл.

Таким способом получают 6,34 г указанного соединени (выход 99%), т.пл. 144° С (с разложением), Ы - +52,4 (С 1, этанол).

П р и м е р 9. (-)-Ы-(2-Карбок- сиэтил ) -1 fi-этил-1 ,2,3,4, f.., 7,1 2,1 2Ь/i- -октагидроиндол 2,3-а хинолизин.

Согласно способу по примеру 8, но исход из 6,8 г (0,02 моль) (-)-Ы- -(2-метоксикарбонипэтил)-1 /5-зтил-1, 2,3,4,6,7,12,1 2Ь/1-октагидроиндол 2, 3-а хинолизина получают указанное соединение , т.пл. 144 с (с разложением ), -48,6 (С 1, этанол).

Пример 10. (-)-1 ь-(2-Меток- сикарбонил-2-гидроксиимино)-этил -1 с(- -этил-1,2,3,4,6,7,12,1 2Ьо -октагидро- индол 2,3-аЗхинолизин и его хлоргид- рат.

К 34 г (0,1 моль) (-)-1/5-(2-меток- сикарбонил этил )-1 « -этил-1 ,2,3,4,6,7, 12,12Ьа -октагидроиндол 2,3-а хиноли- зина в 20 М.П абсолютированного толуола добавл ют сначала раствор (55- 60%-ный) в толуоле 30 м.п трет-бутилдают до 15 С. Осаждающийс при этом (+)-1/з-(2 метоксикарбонилзтил)-1с/- -этил-1 ,2,3,4,6,7,12,1 2Ь/5-октагидро- индол 2,3-а хинолизин-5-1 -тартрат от- фильтровьгеают и промьшают двум пор- 25 ци ми холодного метанола (всего 50 мл).

Таким способом получают 24,1 г (выход 98,3%) указанного соединени , т.пл. 213-215 С, o( j, +,8 (С 1,30 диметилформамид).

Соответствующее основание освобождают следующим образом. Продукт раствор ют в 200 мл воды, рН довод т до 9 водным раствором аммиака, после чего смесь экстрагируют трем порци ми дихлорметана общим количеством 120 мл. После сушки раствора из него отгон ют растворитель и полученньй маслообразньй остаток кип т т с 30 мл метанола.

Таким способом получают 15,5 г (выход 91,5%) (+)-1 р,-(2-мётоксикарбо- - нилэтил)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьр,- -октагидроиндол 2,3-а хинолизина, т.пл. 108,5-109 С, ,°3 +70,1 (С 1, трихлорметан).

Из маточного метанольного раствора , остающегос после разделени , выдел ют другой оптический изомер

,-35

40

Указанный раствор разгон ют до объе- нитрила, а затем 17 г (0,15 моль)

ма, равного 100 мл, разбавл ют 200 мл воды и после доведени рН до 9 водным раствором аммиака экстрагируют трем порци ми дихлорметана общим количеством 120 мл. Смесь сушат, отгон ют из нее растворитель и кип т т полученный маслообразный остаток с 30 мл метанол .

Таким способом получают 15,1 г (выход 89%) (-)-Ы-(2-метоксикарбо- нилэтил ) -1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьо/- -октагидроиндол Г 2,3-а хинолизина, т.пл. , -69,4 (С 1, трихлорметан).

П р и м е р 8. ()-Ift-f 2-Карбокси- этил)-Ы-этнп-1,2,3,4,6,7,12,12Ь;9-ок- тагидроиндол 2,3-а хинолизин.

посредством 1 М водного раствора лимонной кислоты (при )-, Указанное соединение отфильтровьшают при 20°С, после чего промывают двум порци ми дистиллированной воды об1цим количеством 50 мл.

л

,-35

40

трет-бутилата кали . Реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 20 мин, после чего медленно добавл ют 150 мл абсолютированного метанола и реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С, подкисл ют до рН 1 концентрированной

указанного соединени , 2104, o( i, 3 -62 (С 1,

сол ной кислотой, добавл ют 50 мл воды и перемешивают при +5°С в течение 2 ч. Остаток отфильтровывают, отмывают от хлористого кали водой и сушат полученный при этом осадок.

Таким способом получают 32,5 г (выход 80%) хлоригидрата указанного соединени , т.пл. 265-272°С (с разложением ), Г -57 (С 1, диме- тилформамид).

Из полученного гидрохлорида можно получить свободное основание в результате суспендировани соли в 80 мл метанола и добавлени к полученной суспензии по капл м при перемешива ни смеси 25 мл 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони и 40 мл воды . После перемешивани в течение 1 смесь охлаждают до 10°С, фильтруют, промывают водой и сушат.

Таким способом получают 24-25 г

т.пл. 208диметил- формамид).

Пример 11. (-)(2-Меток- сикарбонил-2-гидроксиимино)-этил -1с/ -этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьв(-октагидро- индол 2,3-а хинолизин.

Согласно способу по примеру 10, но при замене трет-бутилата кали на 15 г трет-бутилата натри получают 24 г (выход 60%) указанного соединени .

При добавлении к реакционной смес также 7 мл диметилформамида получают 32,5 г (выход 80%) указанного соединени ..

П р и м ер 12. (-)-1р-(2-Этокси карбонип-2-гидроксиимино)-этил -1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьо -октагидро- индол 2,3-а.хинолизин и его хлоргид- рат.

Согласно способу по примеру 10, но при замене метанола на 150 мл абсолютированного этанола получают 25 сол нокислой соли указанного соеди- нени (выход 60%), т.пл. 257-260 С, Св( ° -55 (С 1, диметилформамид)

Соответствующее основание освобождают в водном растворе этанола с добавкой 25%-лого раствора гидрата окиси аммони согласно способу, описанному , в примере Ш. При этом получают 21 г указанного соединени .

3 -118° (С 1

Т.ПЛ. 172-173°С, трихлорметан).

Пример 13. (ь)-1о((2-Эток сикарбонил-2-гидроксиимино)-этил -1 j

-зтил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьл-октагилро- и долГ2,3-а хинолизин и его хлор1чщ- рат.

Согласно способу по примеру 10, но исход из 34 г (+)-1п -(2-метокси- карбонилэтил)-1 -этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ьр-октагидроиндол 2,3-а хинолизина и, использу 150 мл абсолютированного

спирта, получают 25,2 г хлоргидрата указанного соединени , т.пл. 258- 260°С, +55° .(С 1, диметилформамид ) .

Соответствующее основание освобождают в водном этаноле с добавкой 25%- ного раствора гидрата окиси аммони согласно способу, описанному в примере 10. В результате получают 2Г, 3 г указанного соединени , т.пл. 171- , +118° (С 1, трихлорметан ) .

Пример 14. (-)-Ы-С(2-Меток- сикарбонш1-2-гидрок сиимино)-этил - -1 / -этил-1,2,3,4,6,7,12,1 2Ьо -октагид- роиндол 2,3-а хинолизин и его хлор- гидрат.

Согласно способу по примеру 10, но исход из 34 г (0,1 моль) (-)-1о/- -(2-метоксикарбонилэтил)-13-этил-1, 2,3,4,6,7,12,1 2bf -oктaгидpoиндoлt2, 3-а хинолизина получают 24,3 г (выход 60%) хлоргидрата указанного соединени , т.пл. 214-215 С, о1 д -46° (С 1, диметилформамид).

Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавл ют к полученной суспензии 100 мл хлороформа, после чего довод т рН до 9 посредством 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони . Фазу в хлороформе отдел ют и экстрагируют водную фазу 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натри , отгон ют растворитель в вакууме и перекристаллизовьшают остаток из 30 мл дихлорэтана. В результате получают 16 г указанного соединени , .т.пл. 1б6-168 С, ld ° -54° (С 1, диметилформамид).

Пример 15. (+)(2-Меток- сикарбонил-2-гидроксиимино)-этил}-1 Ы- этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьр-октагидроиндол С 2, 3-а хинолизин и его хлоргидрат .

Согласно способу по примеру 10, но исход из 34 г (0,1 моль) (-t-)-1/i- -(2-метоксикарбонилэтил)-1ч-этнл-1, 2,3,4,6,7,12,12Ъ/ь-октагидроиндолГ2, 3-а}хинапизина получают 25 г (вькод

61,5%) хлоргидрата указанного соединени , т.пл. 214-215 С, +46° (с 1, диметилформамид).

Из хлоргидрата получают соответ- j ствующее свободное основание согласно описанному в примере 14 способу. Таким образом получают 19,2 г указанного соединени , т.пл. 166-168°С, с 0° +53,2 (С 1, диметилформаг- 10 мид). -

П р и м е р 16. (-)-1о(-Г(2-Этокси- карбонш1-2-гидроксиимино)-этил J-1 -этнл-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь« -октагидро- индол Г2,3-а хинолизинхлоргидрат. j 5

Согласно способу по примеру tO, но исход из 35,4 г (0,1 моль) (-)- -1о(-(2-этоксикарбонилэтш1)-1 /}-этш1- -1,2,3,4,6,7; 12,12Ь/.-октагидроин- ,3-а хинолизина и, использу 20 в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, получают 23 г (выход 55%) указанного соединени , т.пл. 247-249 С, -44 (С 1, диметилформамид ) .25

Пример 17. ()(2-этокси- карбонш1-2-гидроксиимино)-этил -1о/- -этип-1,2,3,4,6,7,12,12Ь р-октагидро- индол 2,3-а хинолизинхлоргидрат.

Согласно способу по примеру 10, но .JQ исход из 35,4 г (0,1 моль) (+) -(2-этаксикарбонилэтил)-Ы-этил-1,2,- 3,4,6,7, 12, 12Ь/5-октагидроиндол 2, хинолизина и, использу в качестве спирта 150 мл абсолютированного эта- , нола, получают 23,2 г указанного соединени , т.пл. 248-249 С, о( +45 (С 1, диметилформамид).

Пример 18. Рацемат транс-1- - (2-этоксикарбонип-2-гидроксиимино)- Q -этил -1-этил-1,2,3,4,6,7,12, тагидроиндол 2,3-а хинолизинхлоргид- рата.

Согласно способу по примеру 10, но исход из 35,4 г (0,1 моль) рацемата транс-1-(2-этоксикарбонилэтил)-1- -этш1- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидро- индол12,3-а хинолизина и, использу 150 мл абсолютированного спирта, получают 25,1 г (выход 60%) указанного соединени , т.пл. 226-228 С (с разложением ), с( в° О (С 1, диметилформамид ) .

П р и м е р 19. Этиловый эфир (+)-транс-аповинкаминовой кислоты.

4,75 г (0,025 моль) моногидрата 55 п-толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в колбе, оборудованной вод ным холодильником

Маркуссона, при атмосферном давлении, после чего добавл ют толуол до 70 мл и ввод т 4,2 г (0,01 моль) (-)-Ы- - (2-этоксикарбонил-2-гидроксиимино)- -этнл -1/5-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь/5- -октагидроиндолГ2,3-а хинолизинхлор- гидрата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч и добавл ют к ней при комнатной температуре 30 мл воды. Значение рН смеси довод т до 9 водным раствором гидрата окиси аммони . После отделени толуольной фазы растворитель отгон ют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кип т т с 5 мл этанола и фильтруют смесь при . В результате получают 3,14 г (выход 90%) указанного соединени , т.пл. 120-122 с, +144,4° (С 1, трихлорметан).

П р и м е р 20. Рацематный транс- -1-(2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1, 2,3,4,6,7,12,12Ь-октагидроиндолГ2,3- -a гyaнoлизин.

2 г рацематного транс-1-(2-карбок- сиэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь-ок- тагидроиндол 2,3-а хинолизина раствор ют в тионилхлориде при 0-5° С и раствор перемешивают в течен 2 1,5 ч. Полученный рацематный тра с-гидрохло- рид 1-(2-хлорокарбонил)-1-этил-1,2, 3, ,7,1 2,12Ь-октагидроиндол 2, хинолизина кристаллизуетс в результате добавлени к смеси 40 мл бензола . Смесь фильтруют и дважды промывают бензолом порци ми по 10 мл. Полученный гидрохлорид раствор ют в 10 мл метанола и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Путем добавлени к полученному раствору 20 мл воды и водного раствора NH40H рН устанавливают равным 9. Осаж- денньй продукт отфильтровьшают, промывают водой и метанолом и затем сушат . Получают 1,58 г целевого соединени (выход 76%), т.пл. 147,.

Пример 21. (-)-1(1-(2-Метокси- карбонилэтшт)- о -этил-Т ,2,3,4,6,7, . 12,12Ьс/-октагидроиндол 2,3-а j хино- лизин.

Провод т аналогично примеру 3 при каталитическом гидрировании 2 ч при . Выход 70%, физические константы аналогичны указанным в примере 3.

Ир им е р 22. (-)-1/ь-(2-Метокси- карбонилэтил)-1 о(-этш1-1,2,3,4,6,7, 12,12Ь о -октагидроиндол 2,3-а хино- лизин.

Провод т аналогично примеру 3 при каталитическом гидрировании 4 ч при 20°С. Выход 75%, физические константы аналогичны указанным в примере 3.

Пример 23. (-)-1/1-(2-Меток- сикарбонил-2-гидроксиимино)-этил - . Ы-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь(ъ-октагид роиндолС2,3-а хинолизин и его хлор- гидрат.

Поступают аналогично примеру 10, Ьднако реакцию с трет-бутилнитрилом провод т 30 мин при 10°С. Выход и физические константы такие же, как указано в примере 10.

Пример 24. (-)-1/)-(2-меток- сикарбонип-2-гидроксиимино)-этил - -1 о(-этш1- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь /ь-октагид роиндол 2,3-а хинолизин и его хлор- гидрат.

Поступают аналогично примеру 10, однако метанольную обработку провод т 3 ч при 60°С. Выход 75%, иденти- фицир5пощие данные аналогичны указанным в примере 10.

Пример 25. Целевой продукт тот же. Поступают аналогично примеру 10, только метанольную обработку провод т 4 ч при 20 С. Выход 80%, идентифицирующие данные аналогичны указанным в примере 10.

Claims

Формула изобретени

Способ получени рацематов или оп тйчески активных производных цис- или транс-гидроксиминооктагидроин- ,3-а хинолизина общей формулы

(I)

, V

где R - С -С -алкил, или формул

CCCH V ROOCCCH/Vi

.oH

где R - С,-С4-алкил,

или их гидрохлоридов, отличающийс тем, что рацемат производ- ного гексагидроиндолС2,3-а хинолизина общей формулы

10

Xj

Н

сн ооссн сн

или полученные разделением с использованием оптически активной дибензо- 15 илвинной кислоты оптически активные производные формул

20

СНзООССН2СН7

С2Н5

25

(116)

СНзООССН СН

30

35

40

где Х - бензоилтартрат или перхлорат ,

либо гидрируют на активированном угле в присутствии катализатора - 10%-ного паллади при 20-60 0 и атмо- сферном давлении с вьщелением соответственно рацемических или цис-про- изводных с получением промежуточных соединений общих формул (III) (рацемическое цис-производное), (Ilia) или (III6) (цис-производные), либо восстанавливают боргидридом натри с вьщелением соответственно рацемических или транс-производных с вьщелением промежуточных соединений общих формул (III) (рацемическое транс-про- д5 изврдное) (Шв) или (Шг) (транспроизводные )

(III)

50

СНзООССН2СН

55

(Ilia)

СНаООССН.СН

13

(III6)

CHiOOCCH CHf

(Ills)

CH OOCCH2CH

2 I

CiHs

(Illr)

CH OOCCH CHf

полученный рацемат цис- или транс- октагидроиндолС 2,3-а хинолизина фор10

376947 А

мулы (ill) при необходимости раздел ют на оптически-активные изомеры с использованием D-винной кислоты или подвергают щелочному гидролизу до соответствующей кислоты с последующей ее этерификацией до С -С -алкило вого эфира, или оптически-активные производные общих формул (Ша), (III6), (Шв) или (Illr), ИЛИ указанные переэтерифицированные производные обрабатывают сначала трет-бу- тилнитрилом в растворе ароматического углеводорода, предпочтительно в толуоле, с добавлением, если необхо-. димо,.каталитических количеств диме- тилформамида при 10-30 С, а затем спиртом общей формулы

R-OH ,

где R имеет указанное значение, при 20-60 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.

15

20