SU852172A3 - Способ получени производныхизОХиНОлиНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЭОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относитс  к способу получени  новых производных иэохино лина общей формулы R - атом водорода, атом галогена с атомным весом от 9 до 35 или 9 до 35 или С -С -алкил атом водорода, ,-алкил, свободный или монозамещенный С, - Сгалкилом или С -С, -алкоксигруппой фенил; На- С -С -алкил, циклопропилметил ,- фенилэтил, замещенный в фенильном кольце хлором, или их солей, KOTOfMJe могут найти пр менение в химикофармацевтической про мышленности. Известна реакци  дегидратации спи тов в присутствии минеральной кислоты 11 . Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных йзохино на, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Указанна  цель достигаетс  тем, что в способе получени  производных изохинолина приведенной формулы 1 соединение общей формулы в которой R,, К,и Rj имеют уже указанные значени , подверггиот дегидратации и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. В качестве дегидратирующего агента примен ют сильные кислоты ангидриды или .галоидангидриды кислот. Соединёни  общей формулы Т вьщел ют в виде свободного основани  или солей с неорганическими кислотами,; aaiu iiMejp малеиновой. . . П р и мер 1. транс-1,2,3,4,4а, 10б-Гексагидро-3,б-диметилбенз (f) изохинолин. а) Смесь 14,6 г трйнс-,2,3,4, 4а, 5,б,10ь-октагидро-3(6-диметилбенз(f) .иэохйнолин-6-ола в 20 мл изопропанол , и 30 мл 5 Н.йзопропаиольного раствора клоркстйго во Ьрола нагревают 6 атмосфера аэрта в течение 30 мин до Кипени . Полученную суспензию охлаждают  о и выкристаллизовавшийс  гидрохлорид целевого соединени  отфильтровывают из смеск этанол/изопропанол . Т,пл. 302-303®С {разлагаетс  }, выход 75%,

Исходный продукт может быть получен .таким образом,

В 1500 безводного хлороформа медленнс, по капл м добавл ют растаор 39 г тконилхлорида в 30 мл безводного хлороформа при . Реакционную смесь перемеиивают при комнаткой температуре в течение 1 ч, затем 1 ч при и непосредственно после этого в течение 3 ч при темпе;рётуре кипени , растворитель отгон ют досуха и остаток соедин ют с Ьольшим количеством эфира. Твердый 3-хлорметил-1-метил-4-фенилпиперидин-гидрохлорид отсасывают на фильтре к выс Т11Ивают в вакууме, Т.пл, 203211°С .

б) Полученный продукт гидроокисью натри  перевод т в основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу после высушивани  над.сульфатом натри  испар ют досуха 51,г остатка после испарени  и 13,4 :цианида натри  суспендируют в 40 мл димеТилформамида и нагревают в тзчение 2 ч при сильном перемаыивании до кипени . После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь разбавл ют 200 мл воды, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой , высушивают над сульфатом натри  и растворитель испар ют. Оставшийс  в вида густого масла 1-метил-4-фенилпип€фидин-3-ила цетонитрил (т.пл. сол кафталин-1,&-дисульфокислоты: 292 296Зс (с разложением) .примен ют - дале без специальной очистки,

Ь) Раствор 85 г полученного продута в 150 мл абсолютного этанола при насыщают хлористым водородом. Темный реакционный раствор затем в течение 24 ч перемешивают при температуре кипени , растворитель упаризашт досуха, остаток смешивают с 200 мл безводного бензола и бензол испар ют досуха. Остаток после испарени  перенос т в 290 мл абсолютного этанола, смешивают с 7,2 мл воды и нагревают в течение 2 ч до кипени  После испарени  растворител  остаток раствор ют в хлороформе, смешивают с водой и с помощью бикарбоната натри  устанавливают щелочное рН среды, После отделени  раствора хлороформа водный раствор еще раз встр хивают с хлороформом, экстракты пробивают 10%-ным раствором бикарбоната натри  и ВОДОЙ, высушивают нащ сульфатом натри  и растворитель испар ют

досуха. Остаток перегон ют под высоким вакуумом, выдел   этиловый эфир 1-метил-4-фенил-пиперидин-3-илуксусной кислоты при 118-123°С, 0,08 мм рт.ст,, 1.5220,

е) К предварительно нагретой до смеси 85 г полифосфорноП кислоты и 25 МП безводного ксилола при сильном перемешивании в течение 15 мин добавл ют раствор 16,8 г этилового эфира 1-метил-4-фенилпиперидин-3-илуксусной кислоты в 10 мл безводного ксилола, реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при 12О-125°с, охлаждают ее приблизительно до 80°С и выливают в 300 мл воды. Полученный водный раствор промывают эфиром, подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют .хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой до нейтргшьной реакции, высушивают над сульфатом натри , испар ют, остаток раствор ют в смеси метиленхл.орид/метанол 9:1, фильтруют через окись алюмини  и испар ют досуха. Оставшийс  в виде масла 1,2,3,4,4а,10ь-гексагидро-3-метилбенз (f)изохинолин-б-(5Н)-он, смесь изомеров, перегон ют при при 0,08-0,1 мм рт.ст.

Разделение изомеров: транс-Форму кристаллизуют из смеси эфир-петролейный эфир, т,пл, 84-85с (эфир/петролейный эфир); гидрохлорид т,пл. 300-302 0 (с разложением, из метанола ) .

Из маточника выдел ют дис-фЪрму в виде кислого фумарата. Т.пл. до перекристаллизации 172°С. Т.пл, 175177°С (из этанолэфира),

3) К раствору 115 мл 2 М,метиллити  в эфире и 400 мл безводного эфира при перемешивании в атмосфере азота по капл м добавл ют в течение 45 мин при комнатной температуре 20,0 г транс-1,2,3,4,4а,10б-гексагидро-3-метилбенэ (f)-изохинолин-6- (5Н)-она в 400 мл безводного бензол Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают ее в 1 мл 20%-ного раствора хлорида аммони , отдел ют органическую фазу и водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и растворитель испар ют . Оставшийс  транс -1,2,3,4,4а -5,Юь-октагидро-З,б-диметилбенз(f)изохинолин-6-ол перекристаллизовывают из смеси бензол/гексан. Т,пл, 148-153°С (без перекристаллизации, Т. пл, 1300С).

Аналогично примеру 1 получают следующие соединени  формулы путем отщеплени  води от соответствующих соединение формулы II (см, табл. 1),

Пример 15, транс-1,2,3,4,40 10Ь-гексагидро-3-метш1бенз(f)изохинолин .

Аналогично примеру 1 из 10,0 г транс ,2,3,4,4а,5,6,Юь-октагидро-З-метилбенз (f)иэохинолин-б-ола в 25 мл изопропанола и 30 мл 5Н.изопропанольного раствора хлористого водорода после 2-часового кип чени  получают целевое соединение и вьщел ют его в виде гидрохлорида. Т.пл. вьлие 285°С (разлагаетс ), выход 80%.

Исходное соединение может быть получено следующим образом.

К суспензии 12,0 г литийалюминий .гидрида в 800 мл безводного по капл м прибавл ют в течение 30 мин при раствор 15,0 г транс-1,2,37 4,4а,10й-гексагидро-3-метилбенз(f)-изохинолин-6- (5Н)-она в 300 мл безводного эфира. Полученную суспензию

в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, при по капл м смешивгиот со 100 мл воды н нерастворимую часть отфильтровывают и несколько раз промывают метиленхпое РИДОМ. Из фильтрата отдел ют органическую фазу, прс иывают водой, высушивают нгш .сульфатом натри  и испар ют . Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси эфир/петролейный эфир. Т.пл. 118-128 С.

0

Аналогично примеру 15 получают соединени  формулы 1, приведенные в табл.2.

Соединени  общей формулы 1 или их соли обладают антиагрессивными 5 свойствами и могут найти применение в медицине.

Таблица 1

Таблица 2

8-CHj,

То же

н н

Н

н

СНй

240

Claims (1)

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции, М., 1973, т. 1, с. 86.