SU591149A3 - Способ получени производных триазолоизохинолина - Google Patents

Description

атомами углерода, ; путем взаимодействи  соединени  обще формулу Q где Sj   R имеют указанные значени , с соединением общей формулы «2 (ф) где R имеет указанные значени ; 1 группа о, cf . , ORjV ТШ. exSBj Ш UH, ITftt где R. - алкил с 1-3 атомами углерод при 60-160 С в присутствии кислого катализатора, полученное соединение обше формулы где R, R, и Рд имеют указанные знач ни , циклизукхг кип чением в органическом растворителе в присутствии сильного осно вани  с последующим выделением Селевог продукта или в случае, когда А-группа СН-СН, дегидрированием полученного соеД . нени . Оба реагента - соединени  общих (П) и (Ш) г могут примен тьс  в виде оснований или в виде соответствующих ки лых или основных солей. Так, соединение формулы f у) может примен тьс  в виде е хлоргидрата, в то врем  как соединение ф мулы (|П) , если оно  вл етс  тиоциановым кислотами, может быть использовано в ви его солей с щелочным металлом, или если I - имидоэфир, оно может использовано в виде его хлоргидрата. Предложенный способ может осуществл тьс  как в виде двустадийного процесс с выделением соединени  формулы (W) , так и без выделени  последнего. ГТредпо гитёльным  вл етс  выделение промежуто ных продуктов формут: (1 у), кото{а.1е обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицт е. Конденсацию 2-амине -3,4-дигидроизохиволина формулы Ю) с соединением формулы ( Ш) осуществл ют нагреванием в течение ч при 60-160°С, предпочтительно с использованием избытка реагента форМульод). Реакхдаю провод т в присутстви  кислых веществ, предпочтительно галогенводорода, вводимого в реакционную смесь. Наиболее удобным  вл етс  использование в качестве катализатора галогенводородной соли реагента соединени  формулы (ijl). Так, например, реакцию осуществл ют, нагрева  1 моль 2-амино-3,4-дигидроизохиНолинона-1 с 1,5 мол  этилового эфира )5ензимидной кислоты и О,1 мол  хлоргидр та этого эфира. Конденсацию предпочтительно провод т .в вакууме. Реакционную смесь, содержащую 2-бе№зимидоиламино-3 ,4-дигидро-изохинолинона-1 формулы05) I раствор ют, например, в алканоле , где алкил с 1-4 атомами углерода, .добавл ют основной катализатор, например 0,5 мол  сильного основани , такого как гидрид натри  или алкогол та щелочного металла, где алкил с 1-4 атомами углерода , и кип т т 3-8 ч с обратным холодильником . Целевые продукты выдел ют обычными способами, такими как упаривание растворител , растворение твердого остатка в не-. смешивающемс  с водой органическом растворителе , промывание этого раствора водой, упаривание органической фазы с последующей кристаллизацией остатка или хроматог рафией на колонне. Дл  выделени  промежуточного соединен ни  формулы(|5) реакционную смесь стадии конденсации промывают водным раствором бикарбоната натри  и водой, упаривают с последующей кристаллизацией остатка от упаривани . Вкачествесоединени формулы(Ш) лучше использовать имидать, цианамиды, прои. водные циановой и тиоциановой кислот. Дегидрированием полученных соединений получают соединени , где А - группа СН-СН. В качестве дегидрирующих средств могут быть использованы сера, N -бромадетамид, бром, тетраацетат свинца, ацетат ртути, хлоранил, дихлордицианохинон и двуокись марганца. Реакцию осуществл ют в присутствии растворител , предпочтительно инертного органического, например бензола, диоксана тетрагидрофурана, четырехх ористого углерода и т.п. Дегидрирующий агент может добавл тьс  в том же количестве, что и триазолоизохинолииовое соединение или же в

соотвегствук нем мол рном избытке, если примен етс  двуокись марганца.

По завершении реакции и удалении кагализатора фильтрацией полученный раствор выпаривают досуха, получа  остаток, который сразу же может быть о-чищен известными Ьпособами, например хроматографией на колонне, дистилл цией в вакууме, если остаток представл ет собой жидкость, или перекристаллизацией из соответствующего растворител , в случае твердого продукта.

Предложенный способ дает лучшие выходы , чем известный, например, по целевому способу выход 2-фенил-симм-триазоло(5,1изохинолина 66% (на 2-амино-3,4-дигидроизохинолинон ), в то врем  как по извеспному выход этого соединени  35% ( на 1-аминоизохинолин), 2-мети/ь-5,6-дигидpo-cимм-тpиaaoлo 5 ,-a изoxннoлин получают по целевому способу с общим выходом 85% на 2-амино-.3,4-дигидро-1 (2И)-изохинолинон , в то врем  как при применении иэвестного способа выход этого соединени  25% (на 1-аминоизохинолин). Остальные соединени   вл ютс  новыми.

Полученные соединени  также могут переведены в их кислотно-аддитивные соли, которые получают взаимодействием основани  с соответствующей .кислотой. К предпо тительным сол м относ тс  соли минераль ных кислот, например хлоргидрат, бромгилрат , сульфат, фосфат и т.п., и соли органических кислот, как сукцинат, бензоат, ацетат, п -толуолсульфонат, бензрлсульфонат , малеат, тартрат, метансульфонат, циклогексилсульфонат и т.п.

П р и м е р 1. 2-(м-мётоксифенил-5,6-

-дигидро-симм-триазоло 5, .1-а изохинолин.

Смесь 16,5 г 2-амино-3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолинрна (0,1О моль), 27 г

этилового эфира м -метоксибензимидной кислоты (о, 15 моль) и 2,15 г хлоргидрат этилового эфира этой кислоты нагревают 5 ч в вакууме ч/20 О мм рт.ст) при и 2ч при 125 С, затем добавл ют 3,50 г этилового эфира м-метоксибензимидной кислоты (0,02 моль), смесь нагревают еще 16 ч при 125 С в вакууме. Все летучие вещества удал ют отгонкой при 125 С/5 мм рт.ст. Твердый остаток может быть использован без очистки дл  циклизации или после промывки водным бикарбонатом натри  и водой может быть оч1Ш1ен кристаллизацией из этанола дл  выделени - промежуточного продукта - 2-(-мeтoкcибeнзимидoилaминo)- -3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолиЬона, т.пл. 176-177 С. Сырой продукт реакции циклизуют кип чением с обратным холодильником в течение 5 ч в 150 мл этанола, содержащего 1,2 г (о,040 моль) 8О%-ного гидрида натри . Смесь упаривают досуха в вакуу ме , раствор ют в хлористом метилене, органический раствор промьшают водой и упаривают , остаток кристаллизуют из 5О%-ного этанола и получают 2О г (72%) целевого соединени , т.пл. 94-96 С.

Циклизацию очищенного промежутошюго продукта можно проводить в соответствии с вышеописанным способом.

Примеры 2-31. Взаимодействием 2-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолинона с этиловым эфиром имидной кислоты в присутствии его хлоргидрата аналогично примеру 1 получают 2-В-5,6-дигидро-симм-триазол 5 ,1-а изохинолины. В таблице привец&ны имидна  кислота, заместитель В в положении 2, константы полученных изохинолинов и т.пл. соответствующих промежуточных имидоиламиноизохинолинонов.

2-(о-тодуил)

о-Толуимидна 

2-(м-толунл)

м-Толуимидна 

2-(п-толуил)

ц-Толуимидна 

2-4енил

Бензимидна 

2-(о-хлорфенил)

о-Хлорбензимидна 

2-(м-хлорфенил)

м-Хлорбензимидна 

39

87 81

236-237 203-204 83 206-2О7 54

235-236 67 13м-Этоксибензимигьна  14м-Пропоксобензимидна  15 Бевзилокси6енз- имидна  163,4-МетилендиокЕИбензимидна  17Иаоникотинимидна  18м-Трифторметилбензимидна  19м-Ф горбензими на  203,4-Диметилбенэ нмидна  21м-Изс5пропоксибензимидна  2 2м-Пен ти локсибен имидна 

2-(-циклопентнл-

М-Циклопентилоксифенил ) оксибензимидна 

2-((л-аллилоксиМ-Аллилоксибензфенил ) имидна 

2-(м-пропагилоксилА-Пропар1илокс ифенил ) бензимидиа 

54

76-78

78

96-97

71

113-114 к,-эгоксифенил)1О2-ЮЗ 2-( м пропоЕсв в нил) 2-( м-бен зил охсифенил ) 2-.( 3,4-метилендиоксифенил ) 2-(4-4ТИРИ дил) - ( м-грифторметилфенил ) 2-(м-фторфенщ1) 2-( 3,4-диметилфенил ) 2-( м-изопроксифенил ) 2-(4-пeнтилoкcифенил ) 116-117 112-113 147-148 72 246-248 158-159 60197-198 147-148 63208-210 105-106 143-144 1О6-1О7

И-Фторбенэимидна 

Пропионимидна  Ваперимидна 

(.Бутоксибенэимйдна  Пример 32. 2 Амино-симк.триазс1ло 5,1-а иэохинолин. Смесь 28 г хлоргидрата 2-амино-3,4- -дигидро-1(2Н)-изохинолина (0.142 iMoab) и 6,25 г цианамида (ОД49 моль) в 27 О м беаводного ацетонитрила кип т т 2 ч с обратным холодильником, охлаждают и выпа&ший осадок выдел ют фильтрацией. Полученный хлоргидрат 2-гуанидино-3,4 -дигидрО-1 (2Н)-изохинолинона перекристаллизоыз - вают из этанола, т.пл. 261 С (разл.), и добавл ют к 17,4 г 97%-ной гидроокиси .натри  в 700 мл .8О%-ного этанола, смесь кип т т 7 Ч с обратным холодильником, растворитель отгон ют в вакууме, твердый остаток раствор ют в воде, рН смеси довод т до 7 уксусной кислотой. Выпавший твердый продукт фильтруют и получают 23,4 г (89%) целевого соединени  с т.пл. 164-165°С (из этанола). ПрнмерЗЗ. 5,6-Дигидpo-cимм-тpиa золо 5, изохинолин. Смесь 3,24 г 2-амино-3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолинона (0,02 моль), 3,2 мл формамида (0,08 моль) и 0,02 i Q пиперидинацетата нагревают 15 ч при 140 после чего летучие вещества отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в 10 мл этанола , затем в раствор добавл ют 0,1 г 80%-ного гидрида натри    нагревают 5 ч с обратным холодильником. Растворитель упаривают досуха, тверг ый остаток экстрагируют несколькими порци ми кипшпего гексана . Полученный органический раствор (25 мл) два дн  выдерживают в холодиль нвке, затем выпавший твердый продукт вы

Продолжение табпищл

72

)121-122

81

63-65 75 135/0,05

80

61-63 дел ют фильтрацией и получают 1 г (30%) целевого продукта, т.пл. 84-85 С. Пример 34. 2-Меркапто-5,6-дигиДр. ро-симм-триазоло j 5, l-a) изохинолин. К 1,98 г хлоргидрата 2-амин6-3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолина (0,01 моль) до|бавл ют 0,97 г тиоцианата натри  (0,О1 моль) в 5 мл воды при комнатной температуре и 5 мин перемешивают, охлажда  смесь до О С. Твердый осадок промывают холодной водой, затем нагревают до 14О С в открытом реакционном сосуде 20 мин, смесь охлаждают, твердый остаток кристаллизуют из Этанола и получают 1,7 .г (81%) 2-тиуреидо-3,4-диГйдро-1 (2Н)|-шзохинолинона т.пл. 225 С, 0,66 г которого (О,ООЗ моль) нагревают 18 ч. с обратным холодильником с О,О99 г 8О%-.ного гидрида натри  (о,ООЗЗ моль) в 10 мл изопропанола. Упариванием растворител  получают твердый продукт, который раствор ют в воде, после чего раствор подкисл ют до рИ 5 уксусной кислотой. Твердый осадок выдел ют фильтрацией, перекристаллизовывают из 80%-ного этанола и получают 0,45 г (74%) целевого соединени , т.пл. 2 36-23 8°С. П р и мер 35. 8,9-Диметокси-2-(к1- -метоксифенил)5,6-дигидро-симм-триазсмло- 5 ,1-а1 изохинолин. Соединение получают аналогично примеру 1 из 2-амино-5,6-диметокси-3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолина и этилового эфира метоксибензимидной кислоты, т.пл. 132JL33 .°C,

11 IT р И м е р 36. 8«.Мвтокси-2-(к«-меток сифёнил )-5,6-дргидро-снмм-триазопо, l-aj иаозшнопин. Соединение получают аналогично примеру 1 иа 2-амино 6-метокси-3,4-дигиаро-1(2Н иаохинолина   этилового эфира метоксибензимидной кислоты, т.пл, С. П р и м ё р 37. 2-(м-метоксифенил)-с м .триааоло 5,1-а изохннолин. 35 г влажной двуокиси марганца вавешв . вают в 2рО мл бензола и смесь 3 ч кип т т с обратным холодильником, затем доба& л ют раствор 2,77 г (О,О10 моль) 2-(м-метоксифенил )-5,6-днгидро-симм-.триазоло , 5,1-а иаохинолина в 30 мл абсолютного бензола, кип т т еше 6 ч с обратным холодильником , после чего выдерживают в тече ние ночи, аатем добавл ют 20 г влажной двуокиси марганца, «полученную взвесь & ч кип т т с обратным холодильником. По охлаждении твердый катализатор отфильтр9 вывают , бензольнь1й раствор высушивают в вакууме, полученный остаток перекристаллйаовывают из этилацетата, выход 1,4 г, т.пл. 15 9-16 0°С. Согласно другому варианту целевое сое дйнение можно получить с выходом 7 0% путем обработки 1,5 М количеством серы при 200-250°С., П р и м е р 38. 2-4 енил-Сим| -триазоло 5 ,1-а изохинолин. В услови х примера 37 и исход  из 2-4})енил-5,6-диги дро-Симм-трйазоло 5,1-а изохинолина получают целевое соединение, выход 56%, т.пл. 1S7-158 С (из этилацетата ). I... Пример 39. 2.-Фенил.-симм триазо-. ло 5,1-а} изохинолин. Смесь 0,5 г (0,002 моль) 2-фенил-5 ,6-диги дро-симм-триазолоТ 5,1-а изохинолина и 0,28 г (0,002 мол /N-бромацетамида в 10 мл четыреххлористого углерода Кш т т 5 ч с обратным холодильником, Полученный кристаллический осадок фильтруют и раствор ют в хлористом метилене, . затем промывают бикарбонатом натри , раст воритель упаривают, полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, выход 79% т.пл. 159-16l C. Аналогичными способами получают следу щие соединеи : 2-(п-метоКсифенил)-5,6-дигидро-симм-триа золо1 5,1-а1изохинолин;, 2-(о-метоксифенил)-5,6-дигидро-симм-триа , l-a изохинолнн; 2-(м-циклопррпоксифенил)-5,6-дигидро-симм . триазоло| 5,1-а изохинолин; . 2-(м-Циклобутоксифеннл)-5,6-дигидро-симм триазоло| 5,1-а йзохинолйн;

12 2-(м«.из6бутоксифенил )-5,6-диги дро-сим триазоло 5,1-аЗ изохинолин; (тре -бутокси)-фени;5- й ииро| имм-триааоло 5 ,1-а изохинолин; 2-(м-изоамилоксифенил )-5,6-дигидро-симмтриазоло 5,1-aJизохинолин; -(м-1шклогексилоксифенил;-ь,ь-дигидро .;имм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2-(2-«иридил-5,6-диги дро-симм-триазол 5, l-a изохинолин; 2-( 2,6-Диметип-4-пнриди№-5,6-дигидро-СИ|Иф .триааоло (5,1- изохинолин; 2-(2-мети;1-4-41ирйдил)-5,6-дигидро-сиик триазоло ,1-аТизохинолин; 2-(-этиnфeиил/-5,6-дигидpo-cимм-тpиaзoлo 5 ,l-а изохинолин; 2- (м-изобутипфенил )- 5,6- дигидро-симм-триазоло 5 ,1-а изохинолин;. 2-(м-фторфенил)-симл -триазоло 5,1-aJ изохинолин; 2-(м-бенаилоксифенил)-СИмм-триазоло{ 5,1-а изохинолин; 2-(м-этоксифенил)-оимм-триазоло 5,1-а изо хинолин;2- (м.аллилоксифенил) триазоло 5,1изохинолин; 2-(м-пропаргилокс1«|)енил)-симм триазоло |5,1-а) иаохинолин; 2-( 3,4-метилёндиоксифенил ).-симм-Триазоло 15,1-а изохинолин; 2-(м-пропоксифенил)-симм-триазоло 5,1-aj изохинолин; 2-(м-циклопропоксифенил).-симк..триазоло 5,1-а изохинолин; 2-(м-изопроксифенил)-сим -триазоло (5,1изохинолин; 2- (wU-циклобутоксифенил )-симм-триазол о 5,l-a изохинолин; 2- (м-циклопентилокоифенил )-сим1 -триазоло 15,l-a изохинолин; 2-( м-бу токсифенил )-симм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2-.м-(трет-бутоксифенил) -симм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2:-(т1-диметиламинофенил).-СИМм-триазоло 5,1-аЗизохинолин; 2-(п-фторфенил)-симм-триазоло {5,1-а изохинолин; 2-(п-хлорфенил)-.симм-триазоло 5, хинолин; 2-(м пентилоксифенил)-симм-триазол 5,1изохинолин; 2-(м-циклогексилоксифенил)-симм-триазол ,1-а изохинолин; 2-(м-изоамилоксифенил).-симм-триазол 5,1изохинолин; 2- ( 2,6-диметил-4-пиридил )-симм-трназол 5,1-а изохинолин; 2-(м-этилфенил )-сйМ1 -триазол 5,1-а изохинолин .

13

Формулаиэобретени  Способ получени  производных триазолоизохиюлнна обитай формулы

-н где А - группа СЬЬ-СН или СИ-СИ; R - водород, амтю-, меркаптогруп- па, алкил с 1- атомами углерода, )rO|v метил, незамещенный ил  замешенный 1-2 метилыплми группами пиридил, незамешенный фенил вли фенил, замешенный алдилом с 1-4 атомима углерода, алкокси-, алкенилоксн- , алкинилоксигруппой, в которых алкил , алхенил или алкинил с 1-4 атомами углерода, галогеном, трифторметилом, метилен диокси-, циклопропилокси-, циклобутилокси , диклопентилокси-, диклогексилокси- или бензилоксигруппой, диалкиламино- или нитро группой; RJ и RJ независимо друг от друга - водород или алкоксигруппа, где алкил с 1-4 атомами углероду, ,1та основе производных аминоизохинолина , о т л и ч а ю Ш и и с   тем, что, с целью повышени  выхода, упрощени  процео са и расширени  ассортимента, производные аминризохинолина обшей формулы. О где RJ и Rj имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы игIII где R имеет указанные значени ; 2 - группа W, сГ . с

/SRj

  с

,

ин

где Р, - лкил с 1-3 атомаА5И углерода,

при 60-160 С в присутствии КИСЛО 0

катализатора, полученное соединение обшей формулы оmi 11-I ЦМН где R , Rj н Rj имеют указанные зна«ге ни , шклизуют кип чением в органическом растворителе в присутствии сильного основани  с последук дим выделением нелепого продукта или в случае, когда А - группа СН-СН, дегидрированием полученного соединени . Прибритет по признакам: 25,05.73 при А - группа СНз-СИ, R водород , амино-, меркаптогрунйа, алкнл с 1-4 атомами углерода, трифторметил, неза- мешенный или заме1иенш 1й 1-2 метил1 нымн группами пиридил, незамешенный феннл или фенил, замешенный алкилом с 1-4 атомакш углерода, алкрксй-, а кенилокси-, алкинилок- ригруппой, в которых алкил, алкенил или алкинил с 1-4 атомами углерода, галогоиом, трифторметильной,; мётилбндиокси, циклопропилокси , циклобутилШси, пиклопентилокси, циклогёксилоксй или бензилоксигруппой, диал- киламино- или нитрогруппой, П, к К„ - подород; 22.08,73 при А - группа СИ-СН, Источники информа1ши, прин ть е во внимание при экспертизе: 1. Reimeinget Н. et а , Synthesen lind eactitonen der S-Fi toizofotS,1 oi isochtnoPin .thetn. Bef., 1971, vof.104, $. 3965.