DE2424671B2 - 5,6-Dihydro-s-triazole [5,1-a] zu isochinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

5,6-Dihydro-s-triazole [5,1-a] zu isochinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

9.2-(m-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -ajisochinolin.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
25
30
35
40
45
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R—Z, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z einen Rest der Formel
50
— C
NH
NH2 S
oder
— C
NH,
SR3
NH
bedeutet, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 16O0C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
NH
N —NH-C —R
(IU)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, durch Erhitzen zum Sieden unter RUckfluQ in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Katalysators cyclisiert und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung, in der R einen Benzyloxyphenylrest bedeutet, katalytisch zur Hydrophenylverbindung hydriert oder eine erhaltene Hydrophenylverbindung mit einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthaltenden Alkylhalogenid, -tosylat oder -mesylat oder mit einem Allyl-, Propargyl- oder Cyclopentylhalogenid, -tosylat oder -mesylat umsetzt und/oder die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
-CN
— C
60
Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel
NH2
NH
OR,
worin R einen Pyridilrest oder einen durch ein Halogenatom, einen oder zwei Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Cydopentyloxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe substituierten Phenylrest
bedeutet, deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Beispielsweise kann in der Formel IR ein Phenylrest, der in meta-Stellung durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyloxyrest, Propargyloxyrest, Cyclopentyloxyrest, Benzyloxyrest und ein Fluoratom substituiert ist, bedeuten.
Der Ausdruck »Alkoxyrest« mit 1 bis 5 C-Atomen bezeichnet verzweigte oder lineare Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isoamyloxy-, 2-Methylbutoxy- oder Neopentyloxyreste.
Den Verbindungen der allgemeinen Formel I verwandte Verbindungen, die erfindungsgemäß ausge-
Schema I
N-NH2
R-Z
schlossen sind, werden in CA 8 83 836 und 8 84 328 und in Chemische Berichte, 104,3965-3975 (1971), beschrieben. Das in diesen Druckschriften beschriebene Verfahren zur Herstellung der letzteren Verbindungen ist jedoch anders als das in vorliegender Anmeldung beschriebene und beanspruchte Verfahren. Außerdem liegt die in CA 883 836 und 8 84328 beschriebene Wirksamkeit und das Anwendungsgebiet nicht auf dem pharmazeutischen oder biologischen Gebiet wie im vorliegenden Falle, da die dort beschriebenen Verbindungen Halogenwasserstoffacceptoren oder Korrosionsinhibitoren in Kuhlflüssigkeit sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Schema:
(H)
(Π1)
worin R vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z einen Rest der Formel
— CN
— C
— C
^NH2 NH
OR
NH
— C
— C
NH2
NH2
oder
— C
SR,
NH
bedeutet, worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet
Beide Reaktionsteilnehmer können als freie Verbindungen oder als deren entsprechende saure oder basische Salze verwendet werden. Beispielsweise kann die Verbindung der allgemeinen Formel II in Form ihres Hydrochlorids verwendet werden, während die Verbindung R-Z, wenn sie eine Thiocyansäure darstellt, z.B. HSCN, in Form ihres Salzes mit einem Alkalimetall oder, wenn R-Z einen Imidoäther darstellt, in Form ihres Hydrochlorids verwendet werden kann.
In der Praxis wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, jedoch ist die Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel HI nicht unbedingt erforderlich. In manchen Fällen jedoch ist es vorzuzie hen, die offenkettigen Derivate der allgemeinen Formel III zu isolieren und zu kennzeichnen.
Die erste Kondensationsstufe wird durchgeführt, indem man das 2-Amino-3,4-dihydro-l(2H)-isochinoli-
non der allgemeinen Formel II3 bis 30 Stunden bei etwa 60 bis etwa 160° C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R—Z behandelt Obgleich die Proportionen der Reaktionsteilnehmer nicht unbedingt kritisch ist, wird in den meisten Fällen ein Überschuß des letzteren Reaktionsteilnehmers verwendet, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Außerdem können geringe Mengen einer sauren Substanz die Kondensatioösreaktion fördern. Im allgemeinen besteht der saure Katalysator aus einem Halogenwasserstoff, der in das Reaktionsgemisch eingeführt wird. Wenn die Möglichkeit besteht, wird der Halogenwasserstoffkatalysator als Halogenwasserstoffsalz des Reaktionsteilnehmers RZ verwendet So erfolgt in einem praktischen Beispiel die erste Reaktionsstufe durch Erhitzen von 1 Molanteil 2-Amino-3,4-dihydrol(2H)-isochinolinon der allgemeinen Formel II mit etwa 1,5 Molanteilen des Äthylesters von Benzimidsäure und 0,1 MolanteU des Hydrochloride dieses Esters. Die bei dieser Kondensation entstehende Verbindung ist
2-Benzimidoylamino-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon der allgemeinen Formel III.
Zur vollständigen Durchführung der Reaktion gemäß Schema 1 wird das erhaltene Gemisch, welches das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III enthält, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, gelöst und nach Zugabe eines basischen Katalysators, der beispielsweise aus etwa 0,5 Molanteilen einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Alkalimetallnied-alkoxid, bestehen kann, 3 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt
Das Endprodukt der allgemeinen Formel I wird dann nach üblichem Verfahren gewonnen, wozu Verdampfer des Lösungsmittels, Lösen des rohen Feststoffs in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Verdampfen der organischen Phase und Reinigen des Produktes durch Kristallisation oder Säulenchromatographie gehören.
Die erhaltenen Basen können in üblicher Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Falls man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III isolieren will, wird das aus der ersten Reaktionsstufe stammende Gemisch mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann das Rohprodukt durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt
Die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel II, die gemäß Schema 1 verwendet werden können, werden nach dem in BE 7 80 885 beschriebenen Verfahren hergestellt Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel R—Z werden vorzugsweise Imidate sowie Cyan- und Thiocyansäurederivate verwendet.
Die Ausbeuten beim erfindungsgemäßen Verfahren sind besser als diejenigen bei Anwendung bisheriger
Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I können außerdem durch chemische Modifikation von anderen Verbindungen, die ebenfalls unter die allgemeis ne Formel I fallen und die nach dem vorstehend beschriebenen Reaktionsschema hergestellt worden sind, erhalten werden.
Die Verbindungen, worin R einen Hydroxyphenylrest bedeutet, lassen sich durch Hydrieren des entsprechen den Benzyloxyphenylderivates herstellen. Die Verbin dungen, worin R ein mit Alkoxyrcsten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit einem Allyloxy-, Propargyloxy- oder Cyclopentyloxyrest substituierter Phenylrest ist, lassen sich durch Reaktion des Hydroxyphe- nylderivates mit geeigneten Mitteln, wie einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe aufweisenden Alkylhalogenid, -tosylat oder -mesylat oder einem Allyl-, Propargyl- oder Cydopentylhalogenid, -tosylat oder -mesylat herstellen.
Die Verbindungen, worin R einen Dimethylamino-
phenylrest bedeutet können aus entsprechenden
Nitroderivaten durch katalytische Hydrierung und
anschließende übliche Methylierung erhalten werden.
Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze von
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Mineralsäuresalze, beispielsweise Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat Phosphat und die organischen Säuresalze, wie das Succinat, Benzoat, Acetat p-ToluolsuIfonat, Benzolsulfonat Maleat Tartrat Methansulfonat und
jo Cyclohexylsulfonat
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Depressantien auf das zentrale Nervensystem, als milde Analgetika, entzündungshemmende Mittel und als Contraceptive.
Die entzündungshemmende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit Hilfe des Carrageenin-Tests bei Ratten nachgewiesen. Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg der entsprechenden Verbindung erwiesen sich bei der Wachstumshemmung
von Carrageenin-induzierten Ödemen als wirksam.
Die Wirkung als Depressantien auf des zentrale Nervensystem wurde nach der Methode von Irwin ermittelt und insbesondere wurde die angstlösende Wirkung auf der Basis des sekundären bedingten Umgehungsreflex-Testes festgestellt. Eine spezifische angstlöscnde Wirkung wurde durch Verabreichung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen an Ratten, die gewissen Bedingungen unterworfen waren, in Dosen von 15 — 60 mg/kg i. p. nachgewiesen.
Nachstehende Tabelle I gibt die Anzahl an Ratten wieder, die nach Verabreichung von vorbestimmten Mengen der jeweiligen Verbindung keinen sekundär bedingten Reflex zeigten:
Tabelle I Untersuchte Verbindung
Dosis mg/kg i.p.
Anzahl der Tiere, die keine sekundär bedingten Reflexe zeigten/Gesamtzahl der behandelten Tiere
Toxizität, LD50, mg/kg, i.p. bei Mäusen
2-(o-Chlorphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo-[5,l-a]isochinolin 2-(3-Pyridyl)-5,6-dihydro-s-triazolo-[5,l-a]isochinolin 5/10 10/10
>600 >400
Gemäß dem von G. Maffii, Journ. Pharm. und Pharmacol. II (1959), beschriebenen Pfostenerklimmverhinderungs-Test wurde die beruhigende Wirksamkeit
Tabelle II
ermittelt. Als Vergleichsverbindung wurde Chlordiazepoxid herangezogen. Die Ergebnisse wurden in Tabelle II zusammengestellt.
Untersuchte Verbindung
Dosis, mg/kg, i.p. bei Ratten
dekonditioniert/ behandelt
LD50, mg/kg, i.p. bei Mäusen
2-(3-Pyridyl)-5,6-dihydro-s-triazolo-[5,l-a]isochinolin Chlordiazepoxid
10/10 5/10 7/10
>400 250
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1. worin R einen durch ein Fluoratom, einen Hydroxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyclopentyloxy-, Benzyloxy- oder Methylendioxyrest oder ein oder zwei Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylresten bedeutet, zeigen eine ausgeprägte Wirkung als Contraceptiva. Insbesondere diejenigen Verbindungen, die in meta-Stellung zum Phenylrest substituiert sind, zeigen eine sehr interessante Wirkung als Contraceptiva nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie an Labortiere, wie beispielsweise Ratten, Hamster, Hunde und Affen, subkutan verabreicht werden. Außerdem ist die abortive Wirkung der neuen Verbindungen nicht von anderen biologischen Wirkungen begleitet wie dies normalerweise bei hormonalen Substanzen der Fall ist jn
Die Geburtenregelung kann gewöhnlich auf mehrere Arten durch Verabreichung von hormonalen Substanzen erzielt werden. Dazu können Hemmungen von Ovulation, Ovatransport, Befruchtung, Implantation der Zygote, Resorption des Fötus oder Abortus gehören. Lediglich bei der Ovulationshemmung hat sich eine erfolgreiche Methode entwickelt die klinisch anwendbar ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die zu der vorstehend genannten Gruppe gehören, gestatten es, daß man sich diesem Problem auf eine völlig neue Weise nähert, wobei eine nichthormonale Verbindung parenteral oder oral verabreicht werden kann, und zwar ein oder mehrere Male je Monat oder, falls erforderlich, bei einer weggebliebenen Periode oder um die Beendigung einer Schwangerschaft im fortgeschritteneren Stadium einzuleiten.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Contraceptiva nach dem Koitus und nach der Befruchtung wurde nach folgenden Methoden ermittelt:
tionen oder lebende Föten), Blutungen und auf das Vorliegen von Abnormalitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten hin untersucht. Eine Verbindung wird dann als wirksam erachtet, wenn bei mindestens 60% der behandelten Tiere kein lebender Fötus vorhanden ist. Alle wirksamen Verbindungen werden dann auf das Verhältnis von Dosierung zu Wirkung und auf Toxizität oder andere biologische Wirkungen geprüft Verbindungen, die 100%ige Wirkung mit minimalen Nebenwirkungen oder Toxizität zeigen, werden eingehender studiert
In der nachstehenden Tabelle sind die EDso-Werte von einigen der erfindungsgemäßen getesteten Verbindungen zusammengestellt. Die EDso-Werte zeigen die Dosierungsmengen, die eine 100°/oige Wirkung bei 50% der behandelten Tiere zeigen.
Tabelle III
a.) an Ratten
Bei diesem Test wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g verwendet Man GeB die Tiere sich paaren, und die Gegenwart von Spermien in der Vagina wurde als Beweis für die Paarung angesehen. Der Tag, an dem Spermien entdeckt worden, wird als der erste Tag der bo Schwangerschaft angesehen. Testverbindungen, die in Sesamöl gelöst oder suspendiert waren, wurden subkutan in Dosen von 20 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 6. Tag der Schwangerschaft (6. bis 1O. Tag) verabreicht bs
Am 16. Tag der Schwangerschaft wurden die Tiere autopsiert und die Uteri auf das Vorliegen von Schwangerschaft (Implantationsstellen, fötale Resorp-
Untersuchte Verbindung ED50
5,6-Dihydro-s-triazoIo|5,1 -a]isochinolin mg/kg s.c.
2-(m-Methoxy phenyl )- 8
2-(m-Äthoxyphenyl)- 5
2-(m-Propoxypheny])- 5
2-(m-Pentyloxyphenyl)- 6
2-(m-I sopropoxy phenyl )- 6
2-(m-AIlylexapnenyl)- 4
2-(m-Propargyloxyphenyl)- 4
2-(m-Cyclopentyloxyphenyl)- 8
2-{m-Fluorphenyl)- 8
2-(m,p-MethylendioxyphenyI)- 16
2-(m-Benzyloxyphenyl)- 16
b.) an Hamstern
Man ließ die Hamster (weibliche syrische Goldhamster, mit einem Gewicht von 100 bis 130 g) unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Ratten beschrieben wurden, sich paaren. Die Testverbindungen, gelöst oder suspendiert in Sesamöl, wurden subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 4. Tag der Schwangerschaft (4. bis 8. Tag) verabreicht Die Tiere wurden am 14. Tag der Schwangerschaft autopsiert Eine Verbindung wird als wirksam betrachtet wenn bei mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten angetroffen wird. Gemäß diesem Kriterium können die folgenden Substanzen als aktiv betrachtet werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle TV zusammengestellt in der die EDso-Werte wie unter a) angegeben definiert sind.
Tabelle IV
Untersuchte Verbindung ED50,
5,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]iso- mg/kg,
chinolin subkutan
LD50, mg/kg, i.p. bei Mäusen
2-(m-Methoxyphenyl)- 0,10 >2000
2-(m-Chlorphenyl)- 0,75 500
2-(p-Chlorphenyl)- 0,065 700
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)- 500
2-(m-Äthoxyphenyl)- 0,08 1800
2-(m-Propoxyphenyl)- 0,11 >2000
2-(m-Benzyloxyphenyl)- 2000
2-(3,4-Methylendioxyphenyl)- 1000
2-im-F!uorpher!y!)- 600
2-(m-Isopropoxyphenyl)- 0,25 1500
2-(m-Pentyloxyphenyl)- 2000
2-(m-Cyclopentyloxyphenyl)- 2000
2-(m-A!lyloxyphenyl)- 0,18 2000
2-(m-Propargyloxyphenyl)- 0,21 1500
2-(p-Dimethylaminophenyl)- 125
2-(p-Fluorphenyl)- 220
2-{m-Butoxyphenyl)- 2000
2-(m-DimethylaminophenyI)- 800
2-(3-Hydroxyphenyl)- 1000
fand man keine trächtigen Hamster, d. h. keine Spuren von Implantationsstellen.
Die Substanz wurde auch bei kleineren Dosierungen untersucht, um ihren EDso-Wert subkutan zu bestimmen: Dieser Wert beträgt 0,70 mg/kg. Der LD5G-Wert intraperitoneal von 2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat Deträgt bei Mäusen 400 mg/kg.
c.) an Hunden
Man ließ Beagle-Hündinnen mit einem Gewicht von etwa 10 kg sich paaren und verabreichte am 20. Tag der Schwangerschaft den Tieren eine Einzeldosis der Verbindungen, die sowohl bei den Ratten als auch bei den Hamstern wirksam waren, auf subkutanem Wege. Am 35. Tag der Schwangerschaft wurden die Tiere chirurgisch geöffnet und die Uteri auf das Vorliegen von Föten und placentalen Geweben untersucht.
Die nachfolgende Tabelle V gibt die Mindestdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine i00%ige Wirksamkeit zeigen, wieder.
Tabelle V
Untersuchte Verbindung
S,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin
Mindestwirkdosen, mg/kg, s.c.
Bei der gleichen Verabreichungsdosis zeigen die 2-(m-Methoxyphenyl)-
Verbindungen der Beispiele 1,3,4,7,8,13,16 und 17 bei 30 2-(m-ÄthoxyphenvD-
100% der behandelten Hamster 100%ige Wirkung, d. h. 2-(m-Propoxyphenyl)-
bei 100% der Tiere sind keine lebenden Föten 2-(m-Allyloxyphenyl)-angetroffen worden.
12,5
6,25
6,25
6,25
Prüfung von 2-Brom-«-ergokryptin-methansulfonat als Vergleichsverbindung
Man ließ die Hamster sich paaren und betrachtete den Tag, an dem Spermien in der Scheide entdeckt wurden, als 1. Tag der Schwangerschaft Die Vergleichssubstanz wurde subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 4. Tag der Schwangerschaft (4. bis 8. Tag) verabreicht. Da bei Hamstern die Implantation der befruchteten Eier am dritten Tag der Schwangerschaft stattrindet, wurde das 2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat nach der Implantation verabreicht Daß am 4. Tag der Schwangerschaft die Implantation bei den Hamstern bereits stattgefunden hat, war auch bei der Untersuchung der Uteri der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tiere ersichtlich: Spuren von erfolgter Implantation wurden immmer angetroffen.
Die mit dem 2-Brom-*-ergokryptin-methansulfonat behandelten Hamster wurden schließlich am 14. Tag der Schwangerschaft autopsiert und bei 100% der Tiere wurden 100% an lebenden Föten angetroffen. Dies bedeutet, daß die Vergleichssubstanz als antivertiütives, post-Koitus-post-Implantation wirkendes Mittel absolut unwirksam ist
Die aus der Literatur bekannte implantationshemmende Wirkung von 2-Brom-a-ergokryptin-methansulfonat wurde an Hamstern untersucht und betätigt Zu diesem Zweck wurde diese Substanz subkutan in Dosen von 5 mg/kg 7 Tage lang, beginnend am 1. Tag der Schwangerschaft (1. bis 7. Tag), d.h. vor der Implantation, verabreicht Die Tiere wurden am 14. Tag der Schwangerschaft autopsiert und die Uteri wurden untersucht Bei der vorstehend angegebenen Dosierung Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine sehr geringe Toxizität da ihre LD50-Werte bei Mäusen im allgemeinen höher als 400 mg/kg i. p. sind, und sind bei den biologisch wirksamen Dosen gut verträglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Beispielsweise oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär.
Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in üblicher Weise zu Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Elixieren und Lösungen formuliert
Außer dem oralen Weg können andere geeignete Wege zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung zweckmäßigerweise angewendet werden, wie beispielsweise die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung. Der Wirkstoff wird somit in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet Derartige Zubereitungen werden nach bekannten Verfahren formuliert
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in Form ihrer nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden.
Die Dosis des Wirkstoffs, die zur Bekämpfung von entzündlichen und Angstzuständen bei Säugetieren oder zur Hemmung der Fortpflanzung verwendet werden, können in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und der Schwere des zu behandelnden Falls abhängen. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I bei einer täglichen Dosis von etwa 0,8 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die Dosierungsformen für diesen Zweck enthalten im allgemeinen etwa 10 bis etwa 600 mg des Wirkstoffs im
Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
2-(m-Methoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]-isochinolin
Ein Gemisch aus 16,2 g 2-Amino-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon (0,10 Mol), 27 g m-Methoxybenzimidsäureäthylester (0,15 Mol) und 2,15 g des Hydrochlorids von m-Methoxybenzimidsäureäthylester wurden unter Vakuum (200 mm Hg) 5 Stunden bei etwa 900C und 2 Stunden bei etwa 125° C erhitzt Dann wurden 3,50 g m-Methoxybenzimidsäureäthyiester (0,02 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden bei etwa 125° C unter Vakuum erhitzt. Sämtliche flüchtigen Stoffe wurden bei 125° C und 5 mm Hg abdestilliert. Der feste Rückstand kann als solcher zur Cyclisierung verwendet oder nach dem Waschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser durch Kristalisation aus Äthanol gereinigt werden, um das Zwischenprodukt 2-(m-Methoxybenzimidoylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-15
20
isochinolinon zu isolieren; Schmelzpunkt 176—177°C). Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch 5stündiges Erhitzen in 150 ml Äthanol, das 1,2 g 80%iges Natriumhydrid (0,040 Mol) enthielt, cyclisiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und anschließend in Dichlormethan gelöst. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Lösung eingeengt und der rohe Rückstand aus 50%igem Äthanol kristallisiert, wobei man 20 g (72%) 2-(m-Methoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -ajisochinolin erhielt; Schmelzpunkt 94 - 96° C
Die Cyclisierung des gereinigten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III kann nach vorstehendem Verfahren durchgeführt werden.
Beispiele 2-20
Durch Umsetzung von 2-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon mit Imidsäureäthylester (A) in Gegenwart von dessen Hydrochlorid im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden folgende 5,6-Dihydros-triazolo[5.1 -a]isochinoline (B) erhalten.
Die Schmelzpunkte der entsprechenden Zwischenprodukte, falls sie isoliert wurden, sind ebenfalls angegeben.
Beispiel
Imidsäureäthylester
5,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]-isochinolin
F.
2 o-Chlorbenzimidsäure
3 m-Chlorbenzimidsäure
4 p-Chlorbenzimidsäure
5 Nicotinimidsäure
6 3,5-Dimethoxybenzimidsäure
7 m-Äthoxybenzimidsäure
8 m-Propoxybenzimidsäure
9 m-Benzyloxybenzimidsäure
10 3,4-Methylendioxybenzimidsäure
11 Isonicotinsäure
12 m-Fluorbenzimidsäure
13 m-Isopropoxybenzimidsäure
14 m-Pentyloxybenzimidsäure
15 m-Cyclopentyloxybenzimidsäure
16 m-Allyloxybenzimidsäure
17 m-Propargyloxybenzimidsäure
18 p-Dimethylaminobenzimidsäure
19 p-Fluorbenzimidsäure
20 m-Butoxybenzimidsäure
2-(o-Chlorphenyl)-
2-(m-Chlorpheny!)-
2-(p-Chlorphenyl)-
2-(3-Pyridyl)-
2-(3,5-DimethoxyphenyI)-
2-(m-Äthoxyphenyl)-
2-(m-Propoxyphenyl)-
2-(m-Benzyloxyphenyl)-
2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-
2-<4-Pyridyl)-
2-(m-Fluorphenyl)-
2-(m-Isopropoxyphenyl)-
2-(m-Pentyloxyphenyl)-
2-(m-Cyclopentyloxyphenyl)-
2-(m-Allyloxyphenyl)-
2-(m-Propargyloxyphenyl)-
2-(p-Dimethylaminophenyl)-
2-(p-Fluorphenyl)-
2-(m-Butoxyphenyl)-
72- 73
143-144
174-175
151-152
124-126
102-103
116-117
112-113
147-148
158-159
105-106
106-107
71- 73
76- 78
96- 97
113-114
174-175
121-122
61- 63
Gesamt- F. der ausbeute Zwischen-% produkte
54 67 79 69 49 80 80 79 72 60 63 68 72 54 78 71 44 72 80
235-236 228-230
246-248 208-210
Beispiel 21
2-(m-Dimethylaminophenyl)-5,6-dihydros-triazolo[5,l-a|sochinolin
131 g 2-(m-Aminophenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,lajsochinolin wurden 6 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,42 ml Dimethylsulfat in 8 ml Benzol in Gegenwart von 1,68 g Natriumcarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, gerührt Die Extraktion mit Dichlormethan und Verdampfen der organischen Phase ergab ein Rohprodukt, aus dem nach Reinigung durch Säulenchromato graphie an einer Silikatsäule (Elutionsmittel: Benzol mit 2% Aceton) 2-(m-Dimethylaminophenyl)-5,6-dihydro-striazolo[5,l-apsochinolin (Schmelzpunkt 192-193°C) erhalten wurde.
Beispiel 22
65
2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]-isochinolin
17,7 g 2-(m-BenzyioxyphenoyI)-5,6jdihydro-s-triazolo[5,l-apsochinoün wurden in 500 ml Äthanol gelöst und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegen-
wart von 3 g 10% Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung auf 100 ml eingeengt. Das beim Abkühlen ausfallende Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt; Ausbeute 10,1 g 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -a]isochinolin; Schmelzpunkt
201-2020C.
Beispiel 23
2-(m-Äthoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]-isochinolin
60 ml Äthanol, das 1 Äquivalent Natriumäthoxid enthielt, wurden mit 3,95 g 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin versetzt. Dieses Gemisch wurde mit 1,57 ml Äthyljodid in 15 ml Äthanol
versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 1,57 ml Äthyljodid zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden unter Rückführung gehalten.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann mit Dichloräthan extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstands aus Äthanol ergab 3,87 g 2-(m-Äthoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin; Schmelzpunkt 102- 103°C.
Beispiele 24-31
Durch Alkylierung von 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin mit Reagens A nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen B erhalten.
Bei A B F.
spiel 5,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin C
24 Methyljodid 2-<m-Methoxyphenyl)- 94- 96
25 Isopropyljodid 2-(m-lsopropoxyphenyl)- 106-107
26 Propylbromid 2-(m-Propoxyphenyl)- 116-117
27 Butylbromid 2-(m-Butoxyphenyl)- 61- 63
28 Pentylbromid 2-(m-Pentyloxyphenyl)- 71- 73
29 Cyclopentylbromid 2-(m-Cyclopentyloxyphenyl)- 76- 78
30 Allylbromid 2-(m-Allyloxyphenyl)- 96- 97
31 Propargylbromid 2-{m-Propargyloxyphenyl)- 113-114
Man verfuhr nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren und erhielt die folgende Verbindung: 2-(p-MethoxyphenyI)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin (Schmelzpunkt: 118-119 C").

Claims (8)

Patentansprüche:
1.5,6-Dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinoline der allgemeinen Formel
(D
worin R einen Pyridylester oder einen durch ein Halogenatom, einen oder zwei Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Cydopentyloxy-, Benzyloxy- oder Dimethylaminogruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit Säuren.
2.2-(m-Methoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -ajisochinolin.
3.2-(m-Äthoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -a]isochinolin.
4.2-(m-Propoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -a]isochinolin.
5.2-(m-Butoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -a]isochinolin.
6.2-(m-AllyIoxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -ajsochinolin.
7.2-(m-Propargyloxyphenyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l-a]isochinolin.
8.2-(3-Pyridyl)-5,6-dihydro-s-triazolo[5,l -a]-isochinolin.
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