DE69815509T2

DE69815509T2 - Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden

Info

Publication number: DE69815509T2
Application number: DE69815509T
Authority: DE
Inventors: Robert George Brown; John Nicholas NEWCOMBE; John Alan FOUBISTER
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-09
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2018-02-10
Also published as: DK0966462T3; AU5999798A; ATE242774T1; JP2001511799A; US6391880B1; EP0966462B1; EP0966462A1; DE69815509D1; PT966462E; ES2201438T3; WO1998035959A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Derivate, die sich zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase eignen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin heterocyclische Derivate, die die Cholesterinbiosynthese hemmen und somit die Cholesterinspiegel im Blutplasma senken können. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Anwendung solcher heterocyclischen Derivate bei Krankheiten und medizinischen Leiden wie Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
Es gibt Belege dafür, daß hohe Cholesterinspiegel im Serum ein wichtiger Risikofaktor bei koronarer Herzkrankheit und verwandten Krankheiten wie Atherosklerose und ischämischer Herzkrankheit sind. Als Folge ist man stark daran interessiert, Wege zum Senken der Cholesterinspiegel im Blutplasma zu finden. Wenngleich es möglich war, eine gewisse Verminderung über die Ernährung zu erzielen, so wurden doch nur bescheidene Absenkungen durch eine Kontrolle der Cholesterinaufnahme über die Nahrung erreicht. Es besteht also ein Bedarf für therapeutische Ansätze zur Senkung der Cholesterinspiegel.
Von mehreren verschiedenen Verbindungsklassen wurde berichtet, daß sie dazu in der Lage sind, die Cholesterinspiegel im Blutplasma zu senken. So wurde beispielsweise von Mitteln, die das Enzym HMGCoA-Reduktase hemmen, das wesentlich für die Produktion von Cholesterin ist, berichtet, daß sie die Serumcholesterinkonzentrationen senken. Ein Beispiel für diese Verbindungsklasse ist der als Lovastatin bekannte HMGCoA-Reduktasehemmer, der im US-Patent 4 231 938 offenbart ist. Andere Mittel, von denen berichtet wurde, daß sie das Serumcholesterin senken, schließen Verbindungen ein, die wirken, indem sie Gallensäuren aus dem Darmsystem komplexieren. Dies führt zu einer Absenkung der im enterohepatischen System zirkulierenden Gallensäurekonzentrationen und fördert den Ersatz der Gallensäuren durch Synthese in der Leber aus Cholesterin. Dies wiederum bewirkt ein Hochregulieren der LDL-Cholesterinrezeptoren in der Leber und als Folge eine Absenkung der Konzentration von im Blut umlaufendem Cholesterin.
Die Biosynthese von Cholesterin ist ein komplexer Vorgang, der hier als drei Hauptstufen umfassend angesehen wird, nämlich 1) die Umwandlung von Essigsäure in Mevalonsäure, 2) die Umwandlung von Mevalonsäure in Squalen und 3) die Umwandlung von Squalen in Cholesterin. Bei der letzten Stufe wird Squalen zunächst in 2,3-Oxidosqualen und anschließend in Lanosterin umgewandelt. Lanosterin wird dann über eine Reihe von enzymatischen Schritten in Cholesterin umgeformt.
Die Umwandlung von 2,3-Oxidosqualen in Lanosterin ist ein Schlüsselschritt in der Biosynthese von Cholesterin. Diese Umwandlung wird durch das Enzym Oxidosqualencyclase katalysiert. Hieraus folgt, daß durch eine Inhibierung dieses Enzyms die für die Umwandlung in Cholesterin zur Verfügung stehende Menge an Lanosterin reduziert wird. Die Inhibierung von Oxidosqualencyclase sollte also zu einer Unterbrechung der Cholesterinbiosynthese und zu einer Absenkung der Cholesterinspiegel im Blutplasma führen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte heterocyclische Derivate Inhibitoren von Oxidosqualencyclase sind und sich daher zur Behandlung von Krankheiten und medizinischen Leiden eignen, bei denen es wünschenswert ist, Oxidosqualencyclase zu hemmen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze bereitgestellt, wobei:
G aus CH und N ausgewählt ist;
T₁ aus N und CR ausgewählt ist, wobei R für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl und (2-4C)-Alkinyl stehen kann;
R₁ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, (1-6C)-Alkanoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, N-(1-6C)-Alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl und (1-6C)-Alkylsulfonyl steht;
m für 1 oder 2 steht;
A aus Carbonyl oder (1-4C)-Alkylcarbonyl ausgewählt ist (wobei A bevorzugt für (1-4C)-Alkylcarbonyl oder Carbonyl steht);
T₂ aus CH und N ausgewählt ist;
T₃ aus N und CR ausgewählt ist, wobei R wie oben definiert ist (wobei R bevorzugt für Wasserstoff steht); mit der Maßgabe daß, wenn T₂ für CH steht, T₃ nicht für CR steht, und daß, wenn T₁ für CR steht, T₃ nicht für CR steht;
a und b unabhängig voneinander aus 2 und 3 ausgewählt sind;
c und d unabhängig voneinander aus 1 und 2 ausgewählt sind;
wobei der Ring, der T₁ enthält, und der Ring, der T₂ enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Halogen und (1-6C)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können;
Q aus (5-7C)-Cycloalkyl, einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei der Einheit um einen einzelnen Ring handelt oder die Einheit mit einem oder zwei Benzoringen kondensiert ist; Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl und Phenyl-(2-6C)-alkenyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist;
und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (3-6C)-Cycloalkyl, (3-6C)-Cycloalkyl-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyl, Tetrazolyl und eine Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Oxidosqualencyclaseinhibitoren und haben somit die Eigenschaft, die Cholesterinbiosynthese zu hemmen. Als ein Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Medikament bereitgestellt. Dementsprechend wird weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bereitgestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich somit zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung von Oxidosqualencyclase wünschenswert ist, beispielsweise solchen, bei denen eine Absenkung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur Behandlung von Hypercholesterinämie und/oder ischämischen Krankheiten, die mit atheromatöser vaskulärer Degeneration assoziiert sind, wie z. B. Atherosklerose. Als Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch bei der Behandlung von Pilzinfektionen von Nutzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei einem Verfahren zur Inhibierung von Oxidosqualencyclase in einem einer solchen Behandlung bedürftigen Warmblüter (wie dem Menschen) zur Anwendung kommen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere bei einem Verfahren zur Inhibierung der Cholesterinbiosynthese angewendet werden, besonders bevorzugt bei einem Verfahren zur Behandlung von Hypercholesterinämie und atheromatöser vaskulärer Degeneration (wie z. B. Atherosklerose).
Die vorliegende Erfindung stellt somit auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden bereit, bei denen eine Absenkung des Cholesterinspiegels im Blutplasma wünschenswert ist (wie z. B. Hypercholesterinämie und Atherosklerose).
Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Inhibierung der Cholesterinbiosynthese im Menschen und somit bei der Behandlung der obenerwähnten medizinischen Leiden beim Menschen von potentiellem Nutzen.
Es versteht sich, daß, wenn die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen und als solche isoliert werden können. Die Erfindung umfaßt alle optisch aktiven und racemischen Formen einer Verbindung der Formel I, die die vorteilhafte pharmakologische Wirkung einer Hemmung von Oxidosqualencyclase aufweisen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Racematspaltung, durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder durch asymmetrische Synthese. Es versteht sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I als geometrische Isomere vorliegen können. Die Erfindung schließt alle geometrischen Isomere einer Verbindung der Formel I ein, die die vorteilhafte pharmakologische Wirkung einer Hemmung von Oxidosqualencyclase aufweisen.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in solvatisierten, beispielsweise hydratisierten, als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle solche solvatisierten Formen einschließt, die die Eigenschaft haben, daß sie Oxidosqualencyclase hemmen.
Es versteht sich weiterhin, daß generische Begriffe wie "Alkyl" sowohl die geradkettigen als auch verzweigten Gruppen wie Butyl und tert.-Butyl einschließen. Wird jedoch ein spezifischer Begriff wie "Butyl" verwendet, so steht dieser Begriff spezifisch für die geradkettige bzw. "normale" Butylgruppe, wobei, wenn dies beabsichtigt ist, auf verzweigte Isomere wie "tert.-Butyl" speziell verwiesen wird.
Ein besonderer Wert für Q, wenn Q für Naphthyl steht, ist beispielsweise 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Ein besonderer Wert für Q, wenn Q für Phenylalkyl steht, ist beispielsweise Phenyl-(1-2C)-alkyl wie Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenylethyl.
Ein besonderer Wert für Q, wenn Q für Phenylalkenyl steht, ist beispielsweise Phenyl-(1-2C)-alkenyl wie Styryl, Cinnamyl oder 3-Phenylprop-2-enyl.
Ein besonderer Wert für Q, wenn Q für eine heterocyclische Einheit steht, bei der es sich um eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Einheit handelt, die ein einzelner Ring ist oder mit einem oder zwei Benzoringen kondensiert ist, ist Furyl, Benzofuranyl, Tetrahydrofuryl, Chromanyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Piperidino, Chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Indolinyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Morpholino, 4H-1,4-Benzoxazinyl, 4H-1,4-Benzothiazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Dibenzofuranyl und Dibenzothienyl, die über eine beliebige freie Position mit der SO₂-Gruppe verbunden sein können.
Ein besonders bevorzugter Wert für Q, wenn Q für eine heterocyclische Einheit steht, bei der es sich um einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heteroarylring handelt, ist Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl und Thiadiazolyl, die über eine beliebige freie Position mit der SO₂-Gruppe verbunden sein können.
Ein besonderer Wert für Q, wenn Q für Cycloalkyl steht, ist beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Besondere Werte für R₁ schließen beispielsweise
für Halogen Chlor, Brom, Iod oder Fluor ein;
für Alkyl (1-4C)-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl ein;
für Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy oder 3-Methylbutoxy ein;
für Alkanoyl Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl ein.
Besondere Werte für Substituenten, die gegebenenfalls an dem Ring, der T₁ enthält, vorhanden sind, schließen beispielsweise
für Alkyl (1-4C)-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl ein;
Besondere Werte für Substituenten, die gegebenenfalls an dem Ring, der T₂ enthält, vorhanden sind, schließen beispielsweise
für Alkyl (1-4C)-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl ein;
für Alkoxy (1-4C)-Alkoxy wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy ein;
für Phenylalkyl Phenyl-(1-2C)-alkyl wie z. B. Benzyl, 2-Phenylethyl oder 1-Phenylethyl ein;
für Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein;
für Alkoxycarbonyl Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl ein.
Besondere Werte für Substituenten, die gegebenenfalls an Q vorhanden sind, schließen beispielsweise
für Alkyl (1-4C)-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl ein;
für Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl ein;
für Cycloalkylalkyl (3-6C)-Cycloalkyl-(1-2C)-alkyl wie z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl ein;
für Alkenyl (2-4C)-Alkenyl wie z. B. Allyl, Prop-1-enyl, 2-Methyl-2-propenyl oder 2-Butenyl ein;
für Alkinyl (2-4C)-Alkinyl wie z. B. Prop-2-inyl oder But-2-inyl ein;
für Alkoxy (1-6C)-Alkoxy wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy oder 3-Methylbutoxy ein;
für Alkylamino (1-4C)-Alkylamino wie z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino ein;
für Dialkylamino Di-[(1-4C)-alkyl]amino wie z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino oder Dipropylamino ein;
für Alkylcarbamoyl (1-4C)-Alkylcarbamoyl wie z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl oder N-tert.-Butylcarbamoyl, oder (N-(2-Methylpropyl)carbamoyl ein;
für Dialkylcarbamoyl Di-[(1-4C)-alkyl]carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl ein;
für Alkoxycarbonyl (1-4C)-Alkoxycarbamoyl wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl ein;
für Alkylthio (1-4C)-Alkylthio wie z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio oder Butylthio ein;
für Alkylsulfinyl (1-4C)-Alkylsulfinyl wie z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl oder Butylsulfinyl ein;
für Alkylsulfonyl (1-4C)-Alkylsulfonyl wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Butylsulfonyl ein;
für Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein;
für Halogenoalkyl Halogen-(1-4C)-alkyl wie z. B. Halogenalkyl mit einer, zwei oder drei Halogengruppen ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod und einer Alkylgruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sek.-Butyl ein, so daß besondere Werte Trifluormethyl, Difluormethyl und Fluormethyl einschließen;
für Alkanoylamino (1-4C)-Alkanoylamino wie z. B. Formamido, Acetamido, Propionamido, Isopropionamido, Butyramido und Isobutyramido ein;
für Alkylendioxy Methylendioxy oder Ethylendioxy ein;
für Alkanoyl (1-4C)-Alkanoyl wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl ein.
Im allgemeinen steht R₁ bevorzugt für Wasserstoff, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, N-(1-6C)-Alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl und (1-6C)-Alkylsulfonyl.
Im allgemeinen sind die heterocyclischen Ringe, die T₁ und T₂ enthalten, unsubstituiert, oder sie tragen einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus den oben definierten Substituenten.
Im allgemeinen ist Q unsubstituiert oder trägt einen, zwei oder drei (vorzugsweise einen oder zwei) Substituenten ausgewählt aus den oben definierten Substituenten.
Im allgemeinen steht A bevorzugt für Carbonyl.
Im allgemeinen ist bevorzugt a = b = c = d = 2.
Im allgemeinen steht Q bevorzugt für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl-(2-6C)-alkenyl (wie z. B. Styryl) oder eine wie oben definierte Heteroarylgruppe (wie z. B. Thienyl).
Spezielle Werte für gegebenenfalls am T₂ enthaltenden Ring vorhandene Substituenten schließen beispielsweise (1-6C)-Alkyl (wie z. B. Methyl) und (1-6C)-Alkoxycarbonyl (wie z. B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ein.
Spezielle Werte für gegebenenfalls an Q vorhandene Substituenten schließen beispielsweise Halogen (wie z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), (1-6C)-Alkoxy (wie z. B. Methoxy oder Ethoxy), (1-6C)-Alkyl (wie z. B. Methyl, Isopropyl oder t-Butyl), Halogen-(1-6C)-alkyl (wie z. B. Trifluormethyl), Di-[(1-4C)-alkyl]amino (wie z. B. Dimethylamino), Nitro, Cyano, (1-6C)-Alkyl (wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), (1-6C)-Alkanoylamino (wie z. B. Acetylamino) und Pyridyl ein.
Spezifische Werte für a, b, c und d schließen beispielsweise a = 2, b = 2, c = 2 und d = 2 oder a = 2, b = 3, c = 2 und d = 2 ein.
Spezifische Werte für R₁ schließen beispielsweise Wasserstoff, Amino, (1-6C)-Alkyl (wie z. B. Methyl) und Halogen (wie z. B. Chlor) ein.
Spezifische Werte für Q-SO₂₁- schließen beispielsweise Phenyl-SO₂, Naphthyl-SO₂-, und Styryl-SO₂- ein. Weitere spezifische Werte schließen Thienyl-SO₂ ein.
Werte für Q-SO₂- von besonderem Interesse schließen beispielsweise Phenyl-SO₂-, Phenyl-CH=CHSO₂-, Benzyl- und Naphthyl-SO₂- ein; wobei die Phenyl- bzw. Naphthyleinheit unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls einen oder mehrere (vorzugsweise einen oder zwei) aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Bei einer besonderen Ausführungsform sind die T₁ und T₂ enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert.
Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein, wobei, wenn nicht anders angegeben, G, a, b, c, d, R₁, m, T₁, T₂, T₃, A und Q einen beliebigen der unten angegebenen Werte annehmen können:

(i) G steht für CH;
(ii) a, b, c und d stehen jeweils für 2;
(iii) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N;
(iv) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N;
(v) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N;
(vi) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N;
(vii) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N;
(viii) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N, Q steht für Phenyl;
(viv) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N, Q steht für Heteroaryl; oder
(ix) G steht für CH oder N, T₁ steht für CH, T₂ und T₃ stehen für N, X steht für Q steht für Naphthyl.

Verbindungen von besonderem Interesse schließen beispielsweise die ein, in denen a = b = c = d = 2, R₁ und m wie oben definiert sind und T₁, T₂, T₃ und Q wie in einer der folgenden Gruppen definiert sind:

(i) T₁ steht für CH, T₂ steht für CH; T₃ steht für N und Q steht für Phenyl;
(ii) T₁ steht für CH, T₂ steht für CH; T₃ steht für N und Q steht für Phenyl-(2-6C)-alkenyl wie z. B. Styryl;
(iii) T₁ steht für CH, T₂ steht für CH, T₃ steht für N und Q steht für Naphthyl;
(iv) T₁ steht für N, T₂ steht für N, T₃ steht für N und Q steht für Phenyl;
(v) T₁ steht für N, T₂ steht für N, T₃ steht für N und Q steht für Phenyl-(2-6C)-alkenyl wie z. B. Styryl; oder
(vi) T₁ steht für N, T₂ steht für N, T₃ steht für N und Q steht für Naphthyl;

₁

₂

Bei einer weiteren Gruppe bevorzugter Verbindungen handelt es sich um Verbindungen der Formel Ia, in denen G für CH oder N (vorzugsweise CH) steht, T₁ für CH steht, T₂ für N steht, A für Carbonyl steht und Q aus Phenyl und Phenyl-(2-6C)-alkenyl ausgewählt ist; und wobei die T₁ und T₂ enthaltenden Ringe jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert sind oder einen oder zwei aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten tragen und Q für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei unabhängig voneinander aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten trägt.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht G für CH (vorzugsweise CH), T₁ steht für N oder CH, A steht für Carbonyl, T₂ steht für N und Q steht für Naphthyl, das unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht G für CH oder N (vorzugsweise CH), T₁ steht für N oder CH (vorzugsweise CH), A steht für Carbonyl, T₂ steht für CH und Q steht für Phenyl oder Naphthyl; das unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten tragen kann.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht G für CH oder N (vorzugsweise CH), T₁ steht für CH, T₂ steht für CH oder N (vorzugsweise N), A steht für Carbonyl und Q-X- ist aus Phenyl-SO₂-, Phenyl-CH=CHSO₂und Naphthyl-SO₂- ausgewählt;
wobei die Phenyl- bzw. Naphthyleinheit unsubstituiert sein kann oder gegebenenfalls einen oder mehrere (vorzugsweise einen oder zwei) aus den oben definierten Substituenten ausgewählte Substituenten tragen kann;
und die T₁ und T₂ enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert sind.
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel Ia steht G für N oder CH (vorzugsweise CH), T₁ steht für CH, A steht für Carbonyl, T₂ steht für N und Q ist aus Phenyl oder Naphthyl ausgewählt, das unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (3-6C)-Cycloalkyl, (3-6C)-Cycloalkyl-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyl und Tetrazolyl tragen kann; und die T₁ und T₂ enthaltenden heterocyclischen Ringe unsubstituiert sind.
Bei einer speziellen Ausführungsform steht G für CH, a = b = c = d = 2, die T₁ und T₂ enthaltenden Ringe sind unsubstituiert, A steht für Carbonyl, Q steht für gegebenenfalls substituiertes (wie oben definiert) Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(2-6C)-alkenyl oder eine 5- oder 6gliedrige Heteroaryleinheit. Im obigen Fall ist Q vorzugsweise unsubstituiert oder durch eine oder zwei Halogengruppen substituiert.
Verbindungen von besonderem Interesse schließen die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze ein und werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Verbindungen der Formel I und Ia und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze lassen sich durch Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie auf die Darstellung von Verbindungen mit verwandter Struktur anwendbar sind. Diese Vorschriften werden anhand der folgenden repräsentativen Verfahren erläutert, in denen die verschiedenen Gruppen und Reste wie m, R¹, a, b, c, d, G, T₁, A, T₂, T₃ und Q wie oben definiert sind (wenn nicht anders angegeben), und werden als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.

(a) Wenn T₃ für N steht und A für Carbonyl oder Alkylcarbonyl steht, setzt man eine Verbindung der Formel II oder ein reaktives Derivat der Carbonsäuregruppe mit einem Amin der Formel III um.

Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel II ist beispielsweise ein Acylhalogenid wie z. B. ein Acylchlorid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid wie Thionylchlorid gebildet wird. Weiterhin gehören zu den geeigneten reaktiven Derivaten gemischte Anhydride wie z. B. ein Anhydrid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester gebildet wird; aktivierte Ester wie z. B. ein Ester, der durch die Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Pentafluorphenyltrifluoracetat oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildet wird; Acylazide, beispielsweise ein Azid, das durch die Umsetzung der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird; Acylcyanid, beispielsweise ein Cyanid, das durch die Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird; oder die Produkte der Umsetzung der Säure mit einem Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie einer Alkyllithiumverbindung, beispielsweise n-Butyllithium, oder einer Dialkylaminolithiumverbindung, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, oder zum Beispiel einer organischen Aminbase wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt. Die Umsetzung wird weiterhin vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton, und bei ein Temperatur im Bereich von beispielsweise –78 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, zum Beispiel eine Benzoylgruppe, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z. B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.- Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernt werden kann.
Die Verbindungen der Formel II, in denen T₁ für CH bzw. N steht, lassen sich wie in Schema 1(a) bzw. Schema 1(b) gezeigt darstellen. Der erhaltene Ester kann zur Säure hydrolysiert und dann unter Anwendung von Standardverfahren in ein reaktives Derivat wie das Acylchlorid überführt werden.

(b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen T₂ für N steht, setzt man ein Amin der Formel IV mit einer Verbindung der Formel Z-SO₂-Q, in der Z für eine Abgangsgruppe steht, um.

Die Umsetzung wird im allgemeinen zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Geeignete Basen sind die oben unter (a) erwähnten Basen.
Ein geeigneter Wert für die Abgangsgruppe Z ist zum Beispiel eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Mesyloxy- oder 4-Tolylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.

(c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen T₁ für N steht und A für Carbonyl steht, setzt man eine Verbindung der Formel V mit einer Säure der Formel VIII oder einem reaktiven Derivat davon um.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer geeigneten Base wie oben unter (a) erwähnt durchgeführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
Die in den obigen Verfahren erwähnten Ausgangsmaterialien lassen sich auf dem Fachmann gut bekannten chemischen Wegen darstellen.
Verbindungen der Formel V können durch Standardmethoden wie den in Schema 1(b) gezeigten dargestellt werden.
Verbindungen der Formel V, in denen G für CH steht, können durch Reduktion des entsprechenden Bipyridylderivats unter Anwendung von beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie einem Edelmetallkatalysator und unter Druck dargestellt werden. Typischerweise kann man einen Platinoxid-Katalysator (Adams-Katalysator) und einen Druck von 10 bis 200 Atmosphären anwenden. Gewöhnlich verwendet man ein Lösungsmittel wie eine wäßrige Mineralsäure (beispielsweise 2 M Salzsäure).
Alternativ dazu, und vorzugsweise, werden Verbindungen der Formel V, in denen G für CH steht, durch Reduktion des entsprechenden Bipyridylderivats unter Anwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators in einem nichtsauren wäßrigen Lösungsmittel bei einem Druck von etwa 10 Atmosphären dargestellt.
Wie oben erwähnt ist einzusehen, daß es bei einigen der hier angeführten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schützen erforderlich bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schutzmethoden sind dem Fachmann bekannt. So kann es, wenn die Reaktionspartner Gruppen wie Amino, Carboxyl oder Hydroxyl enthalten, wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen. Geeignete Schutzgruppen sind oben unter (a) erwähnt. Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese unter Anwendung herkömmlicher, im Stand der chemischen Technik gut bekannter Verfahren entfernt werden.
Es ist weiterhin einzusehen, daß bestimmte der verschiedenen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls vorhandenen Substituenten durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obenerwähnten Verfahren erzeugt werden können und als solche mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung fallen. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe mit einem Acylhalogenid und Lewissäure (wie z. B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewissäure (wie z. B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele von Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder Behandeln mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
Wird ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I oder Ia gewünscht, so kann man dies beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der entsprechenden Säure (die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert) oder mit der entsprechenden Base (die ein physiologisch unbedenkliches Kation liefert) oder unter Anwendung einer anderen herkömmlichen Vorschrift zur Herstellung von Salzen erhalten.
Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I gewünscht, so kann man diese beispielsweise erhalten, indem man eine der oben angeführten Vorschriften mit einer optisch aktiven Ausgangsverbindung durchführt, oder indem man eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift einer Racematspaltung unterzieht.
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich mit einem oder mehreren der folgenden Tests zeigen.
(a) In-vitro-Test zur Bestimmung der Inhibierung von Oxidosqualencyclase
Bei diesem Test wird die in-vitro-Inhibierung mikrosomaler Oxidosqualencyclase durch Verbindungen bei vorgegebenen Konzentrationen im Inkubationsmedium gemessen.
Mikrosomen werden aus Rattenleber nach im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise der in der europäischen Patentanmeldung Nr. 324 421 veröffentlichten Methode, hergestellt und vor dem Assay in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Assayvials werden während der gesamten Inkubation auf 37°C gehalten. Die Mikrosomen enthalten typischerweise 15–20 mg Protein pro ml Mikrosomen. Für den Assay wird 1 ml Mikrosomen durch Zugabe von 722 ml 50 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, verdünnt.
Phosphatgepuffertes Tween 80 (Polyoxyethylensorbitanmonolaurat) wird hergestellt, indem man 0,1 g Tween 80 zu 100 ml 50 mM Phosphatpuffer gibt.
Eine Stammlösung von Oxidosqualen wird als Lösung in Ethanol (0,65 mg·ml^–1) zubereitet. 18 μl radioaktiv markiertes Oxidosqualen (1 μCi·ml^–1) wird unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft und in 1 ml Ethanol aufgenommen und mit 1 ml der Oxidosqualenstammlösung versetzt.
Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst, so daß man eine 10^–4 M Stammlösung erhält. Von der Stammlösung werden Verdünnungen auf 10^–5 M, 10^–6 M usw. angefertigt.
Phosphatgepuffertes Tween 80 (28 μl) wird in 5-ml-Einwegvials aus Kunststoff gegeben, 4 μl der Lösung der Testverbindung werden zugesetzt und dann wird gut vermischt. Ein Aliquot der Oxidosqualenmischung (15 μl) wird zugegeben, und die Vials werden 10 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Dann wird eine Portion der Mikrosomen (14,6 μl) zugesetzt, und es wird eine weitere Stunde lang inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 315 μl einer Mischung von 16% KOH in 20% Ethanol gestoppt.
Die Proben werden anschließend zur Hydrolyse 2 Stunden lang in ein 80°C heißes Wasserbad gegeben. Am Ende dieses Vorgangs wird Wasser (630 μl) zugesetzt, gefolgt von Hexan (5 ml). Die Proben werden 5 Minuten lang gevortext und dann zentrifugiert. Die Hexanphase wird abgenommen und unter Stickstoff eingedampft. Die Proben werden dann in 300 μl einer 80 : 20 Acetonitril : Isopropylalkohol-Mischung rekonstituiert. Die Proben werden dann an einer Hichrom 30DsS1-Säule mit isokratischer Elution unter Verwendung einer 95 : 5 Acetonitril : Isopropylalkohol-Mischung und einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml·min^–1 chromatographiert. Der Ausgang des UV-Detektors wird zum Sichtbarmachen der radioaktiv markierten Sterole mit einem radiochemischen Detektor verbunden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird als Umwandlung von Oxidosqualen in Lanosterin gemessen, und die Wirkungen der Testverbindungen werden als Inhibierung dieses Prozesses ausgedrückt.
Die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung beispielsweise bewirkte bei einer Konzentration von 0,1 μM eine 94%ige Inhibierung von Oxidosqualencyclase aus Rattenmikrosomen.
(b) In-vivo-test zur Bestimmung der Inhibierung von Oxidosqualencyclase
Ob eine Verbindung dazu in der Lage ist, Oxidosqualencyclase und/oder die Cholesterinbiosynthese zu hemmen, läßt sich durch einen an Ratten durchgeführten routinemäßigen Test bestimmen. Bei dem Test verabreicht man die Verbindung an Ratten, die umgekehrten Lichtverhältnissen ausgesetzt sind. Weibliche Ratten (35–55 g) werden vor dem Test ca. 2 Wochen lang bei umgekehrten Lichtverhältnissen (Rotlicht von 02.00 bis 14.00 Uhr) gehalten. Während dieser etwa zwei Wochen haben die Tiere freien Zugang zu Futter und Trinkwasser. Das Gewicht der Tiere beim Test sollte 100–140 g betragen. Die Verbindung (typischerweise 10–50 mg/kg) wird den Ratten oral als Zubereitung in einer Polyethylenglykol/Hydroxypropylmethylcellulose-Mischung zudosiert. Nach 1 Stunde wird den Ratten intraperitoneal trituriertes Natriummevalonat (15 μCi/kg) verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung der Verbindung werden die Ratten getötet, und ein Stück der Leber wird entnommen und gewogen. Das Gewebe wird bei 80°C 2 h lang in einer Ethanol/Kaliumhydroxid-Lösung (80% w/v wäßrige KOH, 1 : 10 mit Ethanol verdünnt) hydrolysiert. Wasser (2 ml) wird zugesetzt, und die Mischung wird mit Isohexan (2 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedamft, und der Rückstand wird in einer Mischung von Acetonitril/Isopropanol (300 μl) gelöst. Ein Aliquot (200 μl) dieser Lösung wird zur Trennung der Sterole auf eine HPLC-Säule aufgetragen. Der radioaktiv markierte Gehalt der einzelnen Fraktionen wird mit einem radiochemischen Flußdetektor bestimmt. Als Oxidosqualencyclasehemmer werden die Verbindungen klassifiziert, bei denen es zu einer Anreicherung von Substrat und einem damit einhergehenden Verschwinden des Cholesterins und dessen Vorstufen kommt. ED₅₀-Werte werden auf die übliche Weise erhalten.
Die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung beispielsweise bewirkte bei einer Dosierung von 2 mg/kg eine 85%ige Inhibierung der Cholesterinbiosynthese in Ratten.
Bei Verabreichung von mehreren Vielfachen der minimalen Hemmdosen bzw. -konzentrationen der Verbindungen der Formel I konnte keine offensichtliche Toxizität festgestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von Krankheiten und medizinischen Leiden, bei denen eine Inhibierung der Cholesterinbiosynthese bzw. eine Absenkung der Cholesterinspiegel im Blutplasma wünschenswert ist, beispielsweise bei Hypercholesterinämie und/oder ischämischen Krankheiten, die mit atheromatöser vaskulärer Degeneration assoziiert sind, wie Atherosklerose.
Es wird in Betracht gezogen, daß eine Verbindung der Formel I (oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon) bei der Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und medizinischen Leiden wie den oben erwähnten oral, intravenös oder auf eine andere medizinisch unbedenkliche Route verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01–10 mg/kg Körpergewicht liegt. Es versteht sich jedoch, daß die genaue verabreichte Dosis natürlich von der Art und dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem Verabreichungsweg abhängt.
Im allgemeinen wird man die Verbindungen der Formel I bzw. ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen, das heißt zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger, und eine solche Zusammensetzung wird als ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer Reihe verschiedener Verabreichungsformen vorliegen. Sie kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung oder in Form einer sterilen Lösung oder Suspension für parenterale Verabreichung wie z. B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion vorliegen.
Eine Zusammensetzung läßt sich durch herkömmliche Verfahren unter Anwendung pharmazeutisch unbedenklicher, im Stand der Technik gut bekannter Verdünnungsmittel und Träger erhalten. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einem Überzug wie z. B. einem magensaftresistenten Überzug (beispielsweise einem auf Celluloseacetatphthalat basierenden Überzug) versehen werden, mit dem die Auflösung des Wirkstoffs der Formel I bzw. eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon im Magen auf ein Minimum reduziert oder ein unangenehmer Geschmack maskiert wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gewünschtenfalls zusammen mit (bzw. vor oder nach) einem oder mehreren pharmakologischen Mitteln verabreicht werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen von Nutzen sind, beispielsweise zusammen mit Mitteln wie HMG-CoA-Reduktasehemmern, Gallsäure-Sequestriermitteln, anderen cholesterinsenkenden Mitteln wie Fibraten, beispielsweise Gemfibrozil, und Medikamenten zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert, wobei, wenn nicht anders angegeben:

(i) Eindampfungen durch Rotationsverdampfen im Vakuum vorgenommen wurden;
(ii) die Arbeitsschritte bei Raumtemperatur, das heißt im Bereich von 18–26°C, durchgeführt wurden;
(iii) Flash-Säulenchromatographie oder Mitteldruckflüssigchromatographie (MPLC) an Kieselgel (Merck Kieselgel Art. 9385, von E Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt wurde;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise das durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältliche Maximum darstellen;
(v) Proton-NMR-Spektren normalerweise bei 200 MHz mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard aufgezeichnet wurden und als chemische Verschiebungen (delta-Werte) in DMSO-d₆ (wenn nicht anders angegeben) in parts per million relativ zu TMS ausgedrückt sind, wobei für die Bezeichnung der Hauptpeaks die herkömmlichen Abkürzungen verwendet werden; s, Singulett, m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett;
(vi) alle Endprodukte durch Mikroanalyse, NMR und/oder Massenspektroskopie charakterisiert wurden;

Beispiel 1
Eine gerührte Mischung von 1-(4-Bromphenylsulfonyl)piperidin-4-carbonsäure (348 mg) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft, und der verbliebene Feststoff wurde azeotrop mit Toluol (2 × 10 ml) destilliert.
Das so erhaltene Säurechlorid wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 25°C im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-(4-Pyridyl)piperidin (150 mg) und Triethylamin (0,7 ml) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Dichlormethanlösung wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt.
Das Öl wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (130 : 3 : 1) lieferte einen Schaum. Verreiben mit Diethylether (20 ml) ergab, als farblosen Feststoff, 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperidin-1-ylcarbonyl]piperidin: Schmp. 154–5°C; Mikroanalyse, gefunden: C, 53,3; H, 5,6; N, 8,6%; C₂₂H₂₆BrN₃O₃S erfordert: C, 53,7; H, 5,3; N, 8,5%; MNR (CDCl₃): 1,42–1,64 (m, 2H), 1,72–1,84 (m, 2H), 1,84–2,02 (m, 4H), 2,42–2,80 (m, 5H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 4,74–4,82 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,60-7,70 (m, 4H), 8,54 (d, 2H); EI-MS m/z 492 (M + H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 4-Bromphenylsulfonylchlorid (53,76 g) in Dichlormethan (700 ml) wurde bei 0°C und unter Argon im Verlauf von 0,75 Stunden zu einer gerührten Lösung von Piperidin-4-carbonsäureethylester (32,97 g) in Dichlormethan (500 ml), das Triethylamin (36 ml) enthielt, gegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 × 500 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 500 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde 1 Stunde lang mit Isohexan (500 ml) verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)piperidin-4-carbonsäureethylester (79 g) als farblosen Feststoff erhielt; Schmp. 132–3°C; NMR (CDCl₃) : 1,21 (t, 3H) , 1,70–1, 90 (m, 2H), 1,90–2,05 (m, 2H), 2,18–2,33 (m, 1H), 2,45–2,60 (m, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,55–7,70 (m, 4H); EI-MS m/z 376 (M + H).
Eine gerührte Suspension des obigen Esters (78,0 g) in Ethanol (200 ml)/Wasser (100 ml) wurde mit Natronlauge (100 ml, 40% w/v) versetzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Rückfluß erhitzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das kristalline Natriumsalz wurde gesammelt. Dieses Natriumsalz wurde in Wasser (350 ml) suspendiert, und der pH-Wert der Lösung wurde mit Eisessig auf einen Wert von 5 eingestellt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und der farblose Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure (68,4 g) als farblosen Feststoff erhielt: Schmp. 225-227°C; Mikroanalyse, gefunden: C, 41,0; H, 3,7; N, 3,9%; C₁₂H₁₄BrNO₄S erfordert: C, 41,4; H, 4,1; N, 4,0%; NMR: 1,41–1,63 (m, 2H), 1,73–1,93 (m, 2H), 2,11–2,30 (m, 1H), 2,44 (t, 2H), 3,28–3,60 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).
Beispiel 2
4-(4-Pyridyl)piperidin (170 mg) wurde bei 25°C unter einer Argonatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Nitrophenoxycarbonyl)-4-(4-bromphenylsulfonyl)piperazin (470 mg) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang auf 100–105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (55 ml) versetzt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M Natronlauge (3 × 15 ml), Wasser (3 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 40 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt.
Der Feststoff wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (130 : 3 : 1) lieferte, als farblosen Feststoff, 1-(4-Bromphenylsulfonyl)-4-(4-pyridyl)piperidin-1-ylcarbonyl)piperazin (211 mg): Schmp. 202–203°C; Mikroanalyse, gefunden: C, 51,1; H, 4,7; N, 11,4%; C₂₁H₂₅BrN₄O₃S erfordert : C, 51,2; H, 5,1; N, 11,6%; NMR (CDCl₃): 1,55–1,77 (m, 2H) , 1,80–1,92 (m, 2H), 2,59–2,72 (m, 1H), 280–2,92 (td, 2H), 3,04 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (bd, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,55 (d, 1H); MS: m/z (492 (M + H).
Das Piperazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (1,005 g) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 4-Bromphenylsulfonylpiperazin (1,52 g) und Triethylamin (1,1 ml) in Dichlormethan (75 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und dann 16 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die organische Phase wurde mit einer 1 M Natronlauge (3 × 15 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (3 × 20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man einen Schaum erhielt.
Der Schaum wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Eluieren mit Dichlormethan lieferte, als farblosen Feststoff, 1-(4-Nitrophenyloxycarbonyl)-4-(4-bromphenylsulfonyl)piperazin (873 mg): NMR (CDCl₃): 3,10 (t, 4H), 3,63–3,82 (bd, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,22 (d, 2H); EI-MS m/z 469 (M⁺).
Beispiel 3
4-Chlorphenylsulfonylchlorid (425 mg) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei 20°C im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1-[4-(4-Pyridyl)-1-piperidin-1-ylcarbonyl]piperazin (548 mg) und Triethylamin (0,45 ml) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch man 1-(4-Chlorphenylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)piperidin-1-ylcarbonyl]piperazin (649 mg) als cremefarbenen Feststoff erhielt; Schmp. 234–235°; Mikroanalyse: gefunden C, 56,0; H, 5,8; N, 12,8; S, 7,2%; C₂₁H₂₅N₄ClO₃S erfordert: C, 56,1; H, 5,6; H, 12,5; S, 7,2%; NMR (CDCl₃): 1,52–1,7 (m, 2H), 1,78–1,88 (m, 2H), 2,58–2,72 (m, 1H), 2,79–2,93 (td, 2H), 3,02 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,52 (d, 2H); EI-MS m/z 449 (M + H).
Die Ausgangsmaterialien für die obige Verbindung wurden wie folgt dargestellt:
Eine Mischung aus 4,4'-Bipyridyl (20 g) in Wasser (330 ml) wurde bei einem Druck von 5 Atmosphären und bei 50°C über 5% Rh-C-Katalysator (5,0 g) hydriert.
Es wurde solange mit der Wasserstoffaufnahme fortgefahren, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden war. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator durch Filtrieren über Celite entfernt. Das Wasser wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol (2 × 100 ml) destilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung einer Dichlormethan-Methanol-Mischung (98 : 2) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 4-(4-Pyridyl)piperazin (11,4 g) als cremefarbenen Feststoff erhielt: Schmp. 82–84°C; NMR (CDCl₃): 1,57–1,70 (qd, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,53–2,63 (ttt, 1H), 2,68–2,80 (td, 2H), 3,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 8,52 (d, 2H); EI-MS m/z 163 (M + H).
4-(4-Pyridyl)piperidin (2,44 g) wurde bei 25°C zu einer gerührten Suspension von 1-t-Butoxycarbonyl-4-(4-nitrophenoxycarbonyl)piperazin (5,26 g) in Dimethylformamid (90 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang auf 105°C erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und Wasser (500 ml) wurde zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M Natronlauge (5 × 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak-Mischung (94 : 5 : 1) als Laufmittel gereinigt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Verreiben mit Ether lieferte 1-t-Butoxycarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)-1-piperidylcarbonyl]piperazin (2,62 g) als blaßgelben Feststoff; Schmp. 143–4°C; NMR (CDCl₃): 1,44 (s, 9H), 1,58–1,78 (m, 2H), 1,78–1,92 (d, 2H), 2,60–2,75 (m, 1H), 2,80–2,96 (m, 2H), 3,92–3,25 (t, 4H), 3,38–3,50 (m, 4H), 3,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,51 (d, 2H); EI-MS m/z 375 (M + H).
1-[4-(4-Pyridyl)piperidin-1-ylcarbonyl]piperazin
Trifluoressigsäure (6 ml) wurde bei 20°C zu einer Lösung des obigen t-Butoxycarbonylderivats (2,62 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang auf 20°C erhitzt. Die überschüssige Trifluoressigsäure und das Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) versetzt, und 5 M Natronlauge wurde bis zu einem pH-Wert von 12 zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man 1-[4-(4-Pyridyl)-1-piperidylcarbonyl]piperazin 91,90 g) als gelben Feststoff erhielt; Schmp. 116–117°C; NMR (CDCl₃) 1,60–1,79 (m, 2H), 1,80–1,94 (m, 2H0, 2,58–2,76 (m, 1H), 2,80–2,98 (m, 6H), 3,17–3,28 (t, 4H), 3,75–3,84 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,51 (dd, 2H).
Vergleichsbeispiel 4
Eine Lösung von 4-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid (394 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei 0°C im Verlauf von 15 Minuten zu einer Mischung aus 1-(4-Piperidinylmethyl)-4-(4-pyridyl)piperidinhydrochlorid (550 mg) und Triethylamin (1,07 ml) in Dichlormethan (10 ml) getropft. Die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan lieferte, als Feststoff, 1-[1-(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)-(4-piperidinylmethyl)]-4-(4-pyridyl)piperidin (395 mg); NMR (CDCl₃): 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,80 (m, 6H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,30 (dt, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (d, 2H), 3,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) und 8,50 (d, 2H); m/z 468 (M + 1).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Zu einer Lösung von N-tert.-Butoxycarbonylisonipecotinsäure (7,20 g) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,68 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7,23 g), N-Hydroxybenzotriazol (5,10 g) und Triethylamin (10,52 ml) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, einer 2 M Citronensäurelösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(N,O-dimethylhydroxylaminocarbonyl)piperidin (8,01 g) als ein Öl erhielt; NMR (CDCl₃): 1,40 (s, 9H), 1,70 (m, 4H), 2,80 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (m, 2H); m/z 273 (M+1) .
Eine Lösung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(N,O-dimethylhydroxylaminocarbonyl)piperidin (8,00 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei 0°C portionsweise im Verlauf von 5 Minuten mit Lithiumaluminiumhydrid (1,23 g) versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann mit Wasser (1 ml), 2 M Natronlauge (1 ml) und Wasser (4 ml) versetzt, und die Suspension wurde über Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch man 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(formyl)piperidin (7,04 g) als ein Öl erhielt; NMR (CDCl₃): 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 9,70 (s, 1H).
Eine Lösung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(formyl)piperidin (2,59 g) und 4-(4-Pyridyl)piperidin (1,97 g) in Methanol/Essigsäure (99 : 1) (50 ml) wurde im Verlauf von 30 Minuten portionsweise mit Natriumcyanborhydrid (2,29 g) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht, und die so erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt, wodurch man 1-[1-tert.-Butoxycarbonyl-(4-piperidinylmethyl)]-4-(4-pyridyl)piperidin (1,65 g) als einen Feststoff erhielt: NMR (CDCl₃): 1,10 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,75 (m, 7H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,50 (d, 2H); m/z 360 (M + 1).
Mit HCl-Gas gesättigter Essigsäureethylester (50 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[1-tert.-Butoxycarbonyl-(4-piperidinylmethyl)]-4-(4-pyridyl)piperidin (1,65 g) in Essigsäureethylester (15 ml) gegeben, und die so erhaltene Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1-(4-Piperidinylmethyl)-4-(4-pyridyl)piperidinhydrochlorid (1,70 g) als einen gelben, hygroskopischen Schaum erhielt; NMR (d₆-DMSO): 1,40 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,60 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,80 (d, 2H); m/z 260 (M + 1).
Beispiel 5
Zu den beispielhaften pharmazeutischen Verabreichungsformen, die sich zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung eignen, gehören die folgenden Tabletten- und Kapselformulierungen, die durch herkömmliche, im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannte Vorschriften erhältlich sind und sich für die therapeutische bzw. prophylaktische Anwendung bei Menschen eignen:
Anmerkung
* Bei dem Wirkstoff Verbindung Z handelt es sich um eine Verbindung der Formel I oder Ia oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, beispielsweise um eine der in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Verbindung der Formel I.
Die Tablettenzusammensetzungen (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise mit Celluloseacetatphthalat.
Schema 1
FORMELN X = SO₂

Claims

Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei: G aus CH und N ausgewählt ist; T₁ aus N und CR ausgewählt ist, wobei R für Wasserstoff, (1-4C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl und (2-4C)-Alkinyl stehen kann; R₁ für Wasserstoff, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, (1-6C)-Alkanoyl, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, N-(1-6C)-Alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl und (1-6C)-Alkylsulfonyl steht; m für 1 oder 2 steht; A aus Carbonyl oder (1-4C)-Alkylcarbonyl ausgewählt ist; T₂ aus CH und N ausgewählt ist; T₃ aus N und CR ausgewählt ist, wobei R wie oben definiert ist; mit der Maßgabe daß, wenn T₂ für CH steht, T₃ nicht für CR steht, und daß, wenn T₁ für CR steht, T₃ nicht für CR steht; a und b unabhängig voneinander aus 2 und 3 ausgewählt sind; c und d unabhängig voneinander aus 1 und 2 ausgewählt sind; wobei der Ring, der T₁ enthält, und der Ring, der T₂ enthält, unabhängig voneinander gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, Phenyl-(1-4C)-alkyl, Halogen und (1-6C)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können; Q aus (5-7C)-Cycloalkyl, einer 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Einheit mit bis zu 4 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei der Einheit um einen einzelnen Ring handelt oder die Einheit mit einem oder zwei Benzoringen kondensiert ist; Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(1-4C)-alkyl und Phenyl-(2-6C)-alkenyl, wobei die letzten drei Gruppen gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten tragen können, ausgewählt ist; und wobei Q unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Cyano, Carboxyl, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (3-6C)-Cycloalkyl, (3-6C)-Cycloalkyl-(1-4C)-alkyl, (1-4C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, Di-N-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyl, Tetrazolyl und eine Heteroarylgruppe, die einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen umfaßt, tragen kann.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch 1, wobei a, b, c und d jeweils für 2 stehen.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch 1 oder 2, wobei A für Carbonyl steht.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die heterocyclischen Ringe, die T₁ und T₂ enthalten, unsubstituiert sind.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei T₁ für N, T₂ für N, T₃ für N und Q für Naphthyl steht.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.