ES2201438T3 - Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa. - Google Patents
Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa.Info
- Publication number
- ES2201438T3 ES2201438T3 ES98903175T ES98903175T ES2201438T3 ES 2201438 T3 ES2201438 T3 ES 2201438T3 ES 98903175 T ES98903175 T ES 98903175T ES 98903175 T ES98903175 T ES 98903175T ES 2201438 T3 ES2201438 T3 ES 2201438T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLOS DE FORMULA (I) QUE SON UTILES PARA INHIBIR LA OXIDO - ESCUALENO CICLASA, A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLICOS CAPACES DE INHIBIR LA BIOSINTESIS DE COLESTEROL Y POR TANTO BAJAR LOS NIVELES DE COLESTEROL EN EL PLASMA SANGUINEO. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS DE USO DE TALES DERIVADOS HETEROCICLICOS EN ENFERMEDADES Y CONDICIONES MEDICAS TALES COMO LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y ATEROSCLEROSIS.
Description
Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores
de la óxido-escualeno-ciclasa.
Esta invención se refiere a derivados
heterocíclicos que son útiles en la inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa, procesos
para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención está relacionada también con derivados
heterocíclicos capaces de inhibir la biosíntesis del colesterol y
por consiguiente capaces de reducir los niveles de colesterol en el
plasma sanguíneo. La presente invención se refiere también a
métodos de utilización de tales derivados heterocíclicos en
enfermedades y afecciones médicas tales como hipercolesterolemia y
ateroesclerosis.
Existen pruebas de que los niveles elevados de
colesterol en suero son un factor de riesgo importante en la
enfermedad cardíaca coronaria y enfermedades asociadas tales como
ateroesclerosis y enfermedad cardíaca isquémica. Como resultado, se
ha puesto mucho interés en la búsqueda de vías de reducción de los
niveles de colesterol en el plasma sanguíneo. Aunque ha sido
posible obtener cierta reducción por medio de la dieta, únicamente
se han alcanzado reducciones moderadas por control de la ingesta
dietética de colesterol. Por consiguiente, existe necesidad de
enfoques terapéuticos para reducir los niveles de colesterol.
Se han publicado varias clases diferentes de
compuestos que poseen capacidad de reducir los niveles de colesterol
en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, se han publicado agentes que
inhiben la enzima HMGCoA-reductasa, que es esencial
para la producción del colesterol, que reducen los niveles de
colesterol en suero. Ilustrativo de esta clase de compuestos es
el inhibidor de la HMGCoA-reductasa conocido como
lovastatina, que se describe en la Patente U.S. No. 4.231.938. Otros
agentes que se ha publicado reducen el colesterol en suero incluyen
aquéllos que actúan por formación de complejos con los ácidos
biliares en el sistema intestinal. Esto da como resultado una
disminución de los niveles de ácido biliar circulante en el sistema
enterohepático y promueve el reemplazamiento de los ácidos biliares
por síntesis en el hígado a partir del colesterol. A su vez, esto
da como resultado una regulación creciente del receptor de LDL
colesterol hepático y una disminución de los niveles circulantes de
colesterol en sangre.
La biosíntesis del colesterol es un proceso
complejo que se considerará en esta memoria como tres etapas
principales, a saber 1) la conversión del ácido acético en ácido
mevalónico, 2) la conversión del ácido mevalónico en escualeno y 3)
la conversión del escualeno en colesterol. En la última etapa, el
escualeno se convierte primeramente en
2,3-óxido-escualeno y luego en lanosterol. El
lanosterol se convierte a su vez en colesterol a través de varios
pasos enzimáticos.
La conversión de
2,3-óxido-escualeno en lanosterol es un paso
fundamental en la biosíntesis del colesterol. Esta conversión está
catalizada por la enzima
óxido-escualeno-ciclasa. De ello se
deduce que la inhibición de esta enzima reduce la cantidad de
lanosterol disponible para conversión en colesterol. Por
consiguiente, la inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa debería
interrumpir la biosíntesis del colesterol y dar lugar a una
disminución de los niveles de colesterol en el plasma
sanguíneo.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de que ciertos derivados heterocíclicos son
inhibidores de la
óxido-escualeno-ciclasa y son por
consiguiente útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones
médicas en las cuales es deseable la inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa.
De acuerdo con la presente invención se
proporcionan compuestos de fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la
cual:
G se selecciona de CH y N;
T_{1} se selecciona de N y CR, donde R puede
ser hidrógeno, (1-4C)alquilo,
(2-4C)alquenilo y
(2-4C)-alquinilo, (preferiblemente R
es hidrógeno);
R_{1} es hidrógeno, amino, halógeno, ciano,
nitro, carboxi, (1-6c)alcanoílo,
(1-6C)alquilo,
(1-6C)-alcoxi,
N-(1-6C)alquilamino,
N,N-di-[(1-6C)alquil]-amino,
(1-6C)alquiltio,
(1-6C)alquilsulfinilo y
(1-6C)alquilsulfonilo;
m es 1 ó 2;
A se selecciona de carbonilo o
(1-4C)alquil-carbonilo,
(preferiblemente A es
(1-4C)alquil-carbonilo o
carbonilo);
T_{2} se selecciona de CH y N;
T_{3} se selecciona de N y CR, donde N es como
se ha definido anteriormente, (preferiblemente R es hidrógeno); con
la condición de que cuando T_{2} es CH, entonces T_{3} no es CR
y cuando T_{1} es CR entonces T_{3} no es CR;
a y b se seleccionan con independencia de 2 y
3;
c y d se seleccionan con independencia de 1 y
2;
en la cual el anillo que contiene T_{1} y el
anillo que contiene T_{2} pueden, con independencia, estar
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de (1-6C)alquilo,
(1-6C)alcoxi,
fenil(1-4C)alquilo, halógeno y
(1-6C)alcoxicarbonilo;
Q se selecciona de
(5-7C)cicloalquilo, un resto heterocíclico de
5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre que es un anillo simple o está
condensado con uno o dos anillos benzo; fenilo, naftilo,
fenil(1-4C)alquilo y
fenil(2-6C)alquenilo, y en el cual los
tres últimos grupos pueden llevar opcionalmente un sustituyente
fenilo; y en el cual Q puede estar insustituido o puede llevar uno
o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino,
nitro, ciano, carboxi, carbamoílo,
(1-6C)alquilo,
(2-6C)alquenilo,
(2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo,(3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi,(1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-carbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)-alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
(2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo,(3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi,(1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-carbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)-alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la
óxido-escualeno-ciclasa y por
consiguiente poseen la propiedad de inhibir la biosíntesis del
colesterol. Se proporciona como una característica de la invención
un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento. De acuerdo con ello, se
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la biosíntesis del colesterol. Así pues,
los compuestos de la presente invención serán útiles en el
tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las cuales es
deseable una inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa, por ejemplo
aquéllas en las cuales es deseable una disminución del nivel de
colesterol en el plasma sanguíneo. En particular, los compuestos de
la presente invención serán útiles en el tratamiento de la
hipercolesterolemia y/o enfermedades isquémicas asociadas con la
degeneración ateromatosa vascular tales como la ateroesclerosis.
Como inhibidores de la biosíntesis del colesterol, los compuestos
de la presente invención serán también útiles en el tratamiento de
infecciones fúngicas.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en un método para inhibir la
óxido-escualeno-ciclasa en un animal
de sangre caliente (tal como el hombre) que requiera dicho
tratamiento, método que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, los compuestos
de la presente invención pueden utilizarse en un método de inhibir
la biosíntesis del colesterol, y más particularmente en un método
de tratamiento de la hipercolesterolemia y la degeneración
ateromatosa vascular (tal como la ateroesclerosis).
Así pues, la presente invención proporciona
también el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades o afecciones médicas en las
cuales es deseable una disminución del nivel de colesterol en el
plasma sanguíneo (tales como hipercolesterolemia y
ateroesclerosis).
En particular, los compuestos de la presente
invención son potencialmente útiles en la inhibición de la
biosíntesis del colesterol en el hombre y por consiguiente en el
tratamiento de las afecciones médicas mencionadas anteriormente en
el hombre.
Se comprenderá que, cuando los compuestos de
fórmula I contienen un centro quiral, los mismos pueden existir en,
y pueden aislarse en, una forma ópticamente activa o racémica. La
invención incluye cualquier forma ópticamente activa o racémica de
un compuesto de fórmula I que posee el efecto farmacológico
beneficioso de inhibir la óxido-
escualeno-ciclasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por resolución de una forma racémica, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica. Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I pueden existir como isómeros geométricos. La invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I que posee el efecto farmacológico beneficioso de inhibir la óxido-escualeno-ciclasa.
escualeno-ciclasa. La síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por resolución de una forma racémica, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica. Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I pueden existir como isómeros geométricos. La invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I que posee el efecto farmacológico beneficioso de inhibir la óxido-escualeno-ciclasa.
Se comprenderá también que ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir tanto en formas solvatadas, por
ejemplo hidratadas, como en formas no solvatadas. Debe entenderse
que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas
solvatadas que poseen la propiedad de inhibir la
óxido-escualeno-ciclasa.
\newpage
Debe entenderse también que términos genéricos
tales como "alquilo" incluyen tanto los grupos de cadena lineal
como los de cadena ramificada, tales como butilo y
terc-butilo. Sin embargo, cuando se utiliza un
término específico tal como "butilo", el mismo es específico
para el grupo butilo de cadena lineal o "normal", haciéndose
referencia a los isómeros de cadena ramificada tales como
"terc-butilo" específicamente cuando se
desea.
Un valor particular para Q cuando el mismo es
naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o
2-naftilo.
Un valor particular para Q cuando el mismo es
fenil-alquilo es, por ejemplo,
fenil(1-2C)alquilo, tal como bencilo,
2-feniletilo o 1-feniletilo.
Un valor particular para Q cuando el mismo es
fenil-alquenilo es, por ejemplo,
fenil(2-4C)alquenilo tal como
estirilo, cinamilo o
3-fenilprop-2-enilo.
Un valor particular para Q cuando el mismo es un
resto heterocíclico que es un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
que es un anillo simple o está condensado con 1 ó 2 anillos benzo,
es furilo, benzofuranilo, tetrahidrofuranilo, cromanilo, tienilo,
benzotienilo, piridilo, piperidino, quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
iso-quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo,
piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo,
indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, morfolino,
4H-1,4-benzoxazinilo,
4H-1,4-benzotiazinilo,
1,2,3-tri-azolilo,
1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo, que
pueden estar unidos al grupo SO_{2} a través de cualquier
posición disponible.
Un valor particularmente preferido para Q cuando
el mismo es un resto heterocíclico que es un anillo
hetero-arilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es
furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, oxadi-azolilo,
furazanilo y tiadiazolilo, que puede estar unido al grupo SO_{2}
a través de cualquier posición disponible.
Un valor particular para Q cuando el mismo es
cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Valores particulares para R_{1} incluyen, por
ejemplo,
para halógeno; cloro, bromo, yodo o fluoro;
para alquilo;
(1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo o
terc-butilo;
para alcoxi; metoxi, etoxi, propoxi,
iso-propoxi, but- oxi, pentoxi o
3-metilbutoxi;
para alcanoílo; formilo, acetilo, propionilo y
butirilo.
Valores particulares para sustituyentes
opcionales en el anillo que contiene T_{1} incluyen, por
ejemplo,
para alquilo;
(1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo o
terc-butilo.
Valores particulares para sustituyentes
opcionales en el anillo que contiene T_{2} incluyen, por
ejemplo,
para alquilo;
(1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo o
terc-butilo;
para alcoxi; (1-4C)alcoxi,
tal como metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi o
butoxi;
para fenilalquilo;
fenil(1-2C)alquilo tal como bencilo,
2-feniletilo o 1-feniletilo;
para halógeno; fluoro, cloro, bromo o yodo;
para alcoxicarbonilo; metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo o
butoxicarbonilo.
Valores particulares para sustituyentes
opcionales que pueden estar presentes en Q incluyen, por
ejemplo,
para alquilo;
(1-4C)alquilo, tal como metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo o
terc-butilo;
para cicloalquilo; ciclopropilo, ciclobutilo o
ciclopentilo;
para cicloalquilalquilo;
(3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo
tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo o
ciclopentilmetilo;
para alquenilo;
(2-4C)alquenilo, tal como alilo,
prop-1-enilo,
2-metil-2-propenilo
o 2-butenilo;
para alquinilo;
(2-4C)alquinilo, tal como
prop-2-inilo o
but-2-inilo;
para alcoxi; (1-6C)alcoxi,
tal como metoxi, etoxi, prop- oxi, iso-propoxi,
butoxi, pentoxi o 3-metilbutoxi;
para alquilamino;
(1-4C)alquilamino, tal como metilamino,
etilamino, propilamino o butilamino;
para di-alquilamino;
di-[(1-4C)alquil]amino tal como
dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino o dipropilamino;
para alquilcarbamoílo;
(1-4C)alquilcarbamoílo tal como
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N-propil-carbamoílo,
N-butilcarbamoílo o
N-terc-butil-carbamoílo,
o (N-(2-metilpropil)carbamoílo;
para di-alquilcarbamoílo;
di-[(1-4C)alquil]carbamoílo,
N,N-dimetilcarbamoílo o
N,N-dietilcarbamoílo;
para alcoxicarbonilo;
(1-4C)alcoxicarbamoílo tal como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo;
para alquiltio;
(1-4C)alquiltio tal como metiltio, etiltio,
propiltio, iso-propiltio o butiltio;
para alquilsulfinilo;
(1-4C)alquilsulfinilo tal como
metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo,
iso-propilsulfinilo o butilsulfinilo;
para alquilsulfonilo;
(1-4C)alquilsulfonilo tal como
metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
iso-propilsulfonilo o butilsulfonilo;
para halógeno; fluoro, cloro, bromo o yodo;
para halogenoalquilo;
halogeno(1-4C)alquilo tal como
halogenoalquilo que contiene uno, dos o tres grupos halo
seleccionados de fluoro, cloro, bromo y yodo y un grupo alquilo
seleccionado de metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, iso-butilo y sec-butilo, por
lo que valores particulares incluirán trifluorometilo,
difluorometilo y fluorometilo.
para alcanoilamino;
(1-4C)alcanoilamino tal como formamido,
acetamido, propionamido, iso-propionamido,
butiramido e iso-butiramido;
para alquilenodioxi; metilenodioxi o
etilenodioxi;
para alcanoílo;
(1-4C)alcanoílo tal como formilo, acetilo,
propionilo o butirilo.
En general, se prefiere que R_{1} sea
hidrógeno, amino, (1-6C)alquilo,
(1-6C)alcoxi,
N-(1-6C)alquilamino,
N,N-di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquil-sulfinilo y (1-6C)alquilsulfonilo.
N,N-di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquil-sulfinilo y (1-6C)alquilsulfonilo.
En general, los anillos heterocíclicos que
contienen T_{1} y T_{2} estarán insustituidos o llevarán uno o
dos sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en
esta memoria.
En general, Q estará insustituido o llevará uno,
dos o tres (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados
de los definidos anteriormente en esta memoria.
En general, se prefiere que A sea carbonilo.
En general, se prefiere que a = b = c = d =
2.
En general, se prefiere que Q sea fenilo, naftilo
o fenil(2-6C)alquenilo (tal como
estirilo) o un grupo heteroarilo como se define anteriormente en
esta memoria (tal como tienilo).
Valores específicos para sustituyentes opcionales
en el anillo que contiene T_{2} incluyen, por ejemplo,
(1-6C)-alquilo (tal como metilo) y
(1-6C)alcoxicarbonilo (tal como
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).
Valores específicos para sustituyentes opcionales
para Q incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como fluoro, cloro,
bromo o yodo), (1-6C)alcoxi (tal como metoxi
o etoxi), (1-6C)alquilo (tal como metilo,
iso-propilo o t-butilo),
halógeno(1-6C)alquilo (tal como
trifluorometilo),
di-[(1-4C)alquil]amino (tal como
dimetilamino), nitro, ciano, (1-6C)alquilo
(tal como metilo, etilo, propilo o butilo),
(1-6C)alcanoilamino (tal como acetilamino) y
piridilo.
Valores específicos para a, b, c y d incluyen,
por ejemplo, a = 2, b = 2, c = 2 y d = 2, o a = 2, b = 3, c = 2 y d
= 2.
Valores específicos para R_{1} incluyen, por
ejemplo, hidrógeno, amino, (1-6C)alquilo (tal
como metilo) y halógeno (tal como cloro).
Valores específicos para
Q-SO_{2}- incluyen, por ejemplo,
fenil-SO_{2}, naftil-SO_{2}-, y
estiril-SO_{2}-. Valores específicos adicionales
incluyen tienil-SO_{2}.
Valores de Q-SO_{2}- de interés
particular incluyen, por ejemplo, fenil-SO_{2}-,
fenil-CH=CHSO_{2}-, bencil- y
naftil-SO_{2}-; en los cuales el resto fenilo o
naftilo puede estar insustituido o puede llevar opcionalmente uno o
más (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados de los
definidos anteriormente en esta memoria.
En una realización particular, los anillos
heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están
insustituidos.
Realizaciones particulares de la presente
invención incluyen las siguientes, en las cuales G, a, b, c, d,
R_{1}, m, T_{1}, T_{2}, T_{3}, A y Q pueden tomar
cualquiera de los valores mencionados anteriormente a no ser que se
indique otra cosa:
(i) G es CH;
(ii) a, b, c, y d son cada uno 2;
(iii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N;
(iv) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N;
(v) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y T_{3}
son N;
(vi) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N;
(vii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N;
(viii) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N, Q es fenilo;
(viv) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N, Q es heteroarilo; o
(ix) G es CH o N, T_{1} es CH, T_{2} y
T_{3} son N, X es Q es naftilo.
Compuestos de interés particular incluyen, por
ejemplo, aquéllos en los cuales a = b = c = d = 2, R_{1} y m son
como se define anteriormente en esta memoria y T_{1}, T_{2},
T_{3} y Q son como se define en uno cualquiera de los grupos
siguientes:
(i) T_{1} es CH, T_{2} es CH; T_{3} es N y
Q es fenilo;
(ii) T_{1} es CH, T_{2} es CH; T_{3} es N y
Q es fenil(2-6C)-alquenilo
tal como estirilo;
(iii) T_{1} es CH, T_{2} es CH, T_{3} es N
y Q es naftilo;
(iv) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q
es fenilo;
(v) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q
es fenil(2-6C)-alquenilo tal
como estirilo; o
(vi) T_{1} es N, T_{2} es N, T_{3} es N y Q
es naftilo;
y en cada uno de los anteriores, Q y los anillos
que contienen T_{1} y T_{2} están sustituidos opcionalmente
como se define anteriormente en esta memoria.
En un grupo adicional de compuestos preferidos,
se trata de compuestos de fórmula Ia en la cual G es CH o N
(preferiblemente CH), T_{1} es CH, T_{2} es N, A es carbonilo y
Q se selecciona de fenilo y
fenil(2-6C)alquenilo; y en los cuales
los anillos que contienen T_{1} y T_{2} están sustituidos cada
uno con independencia o llevan uno o dos sustituyentes
seleccionados de los definidos anteriormente en esta memoria, y Q
es fenilo que está insustituido o lleva uno o dos sustituyentes
seleccionados con independencia de los definidos anteriormente en
esta memoria.
En un grupo adicional de compuestos de fórmula
Ia, G es CH (preferiblemente CH), T_{1} es N o CH, A es carbonilo,
T_{2} es N y Q es naftilo que puede estar insustituido o puede
llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de los
definidos anteriormente en esta memoria.
En un grupo adicional de compuestos de fórmula
Ia, G es CH o N (preferiblemente CH), T_{1} es N o CH
(preferiblemente CH), A es carbonilo, T_{2} es CH y Q es fenilo o
naftilo; que puede estar insustituido o puede llevar uno o dos
sustituyentes seleccionados de los definidos anteriormente en esta
memoria.
En un grupo adicional de compuestos de fórmula
Ia, G es CH o N (preferiblemente CH), T_{1} es CH, T_{2} es CH o
N (preferiblemente N), A es carbonilo, Q-X- se
selecciona de fenil-SO_{2}-,
fenil-CH=CHSO_{2}- y
naftil-SO_{2}-;
en los cuales el resto fenilo o naftilo puede
estar insustituido o puede llevar opcionalmente uno o más
(preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados de los
definidos anteriormente en esta memoria; y los anillos
heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están
insustituidos.
En un grupo adicional de compuestos de fórmula
Ia, G es N o CH (preferiblemente CH), T_{1} es CH, A es carbonilo,
T_{2} es N y Q se selecciona de fenilo o naftilo que puede estar
insustituido o puede llevar uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo,
(1-6C)alquilo,
(2-6C)alquenilo,
(2-6C)alquinilo,
(1-6C)alcoxi,
(3-6C)cicloalquilo,
(3-6C)-cicloalquil(1-4C)alquilo,
(1-4C)alquilenodioxi,
(1-6C)-alquilamino,
di-[(1-6C)alquil]amino,
N-(1-6C)alquil-carbamoílo,
di-N[(1-6C)alquil]carbamoílo,
(1-6C)alcanoil-amino,
(1-6C)alcoxicarbonilo,
(1-6C)alquiltio,
(1-6C)-alquilsulfinilo,
(1-6C)alquilsulfonilo,
halógeno(1-6C)-alquilo,
(1-6C)alcanoílo y tetrazolilo; y los anillos
heterocíclicos que contienen T_{1} y T_{2} están
insustituidos.
En una realización específica, G es CH, a = b = c
= d = 2, y los anillos que contienen T_{1} y T_{2} están
insustituidos, A es carbonilo, Q es un resto fenilo opcionalmente
sustituido (como se define anteriormente en esta memoria, naftilo,
fenil(2-6C)alquenilo o heteroarilo de
5 ó 6 miembros. En los anteriores, Q está preferiblemente
insustituido o sustituido con uno o dos grupos halógeno.
Compuestos de interés especial incluyen los
descritos en los ejemplos que se acompañan y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y se proporcionan por consiguiente
como una característica adicional de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I y Ia y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por procesos
conocidos como aplicables a la preparación de compuestos
estructuralmente afines. Estos procedimientos se ilustran por los
procesos representativos siguientes en los cuales los diversos
grupos y radicales tales como m, R^{1}, a, b, c, d, G, T_{1},
A, T_{2}, T_{3} y Q son como se define anteriormente en esta
memoria (a no ser que se indique otra cosa), y se proporcionan como
una característica adicional de la presente invención.
(a) Cuando T_{3} es N y A es carbonilo o
alquilcarbonilo, la reacción de un compuesto de fórmula II, o un
derivado reactivo del grupo ácido carboxílico, con una amina de
fórmula III.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido de
fórmula II es, por ejemplo, un haluro de acilo tal como un cloruro
de acilo formado por la reacción del ácido con un cloruro de ácido
inorgánico tal como cloruro de tionilo. Derivados reactivos
adecuados adicionales incluyen un anhídrido mixto, tal como un
anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato
tal como cloroformiato de iso-butilo; un éster
activo tal como un éster formado por la reacción del ácido y un
fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato
de pentafluorofenilo o un alcohol tal como
N-hidroxi-benzotriazol o
N-hidroxisuccinimida; una acilazida, por ejemplo una azida
formada por la reacción del ácido y una azida tal como
difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por
ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro
tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción
del ácido y una carbodiimida tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato,
alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de
sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base
organometálica tal como un alquil-litio, por
ejemplo n-butil-litio, o un
dialquilaminolitio, por ejemplo
di-iso-propilamiduro de litio, o,
por ejemplo, una base orgánica amínica tal como, por ejemplo,
piridina,
2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo también preferentemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo también preferentemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxi-carbonilo, por ejemplo
benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las
condiciones de desprotección para los grupos protectores
anteriores varían necesariamente con la elección del grupo
protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo pueden eliminarse, por
ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.
Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo
terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de
Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede eliminarse por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo
tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo pueden eliminarse,
por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio.
Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo
puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o un grupo etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis
con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo
terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono.
Los compuestos de fórmula II donde T es CH, se
pueden preparar como se muestra en el Esquema 1(a) y, donde
T_{1} es N como se muestra en el Esquema 1(b). El éster
obtenido puede hidrolizarse para dar el ácido y convertirse luego en
un derivado reactivo tal como el cloruro de acilo utilizando
metodología estándar.
(b) Para la preparación de compuestos de fórmula
I en la cual T_{2} es N, reacción de una amina de fórmula IV, con
un compuesto de fórmula Z-SO_{2}-Q
en la cual Z es un grupo desplazable.
La reacción se llevará a cabo por lo general
convenientemente en presencia de una base adecuada. Bases adecuadas
son las mencionadas anteriormente en (a).
Un valor adecuado para el grupo desplazable Z es,
por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo
fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o
4-tolilsulfoniloxi.
La reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente
en esta memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de
0º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
(c) Para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la cual T_{1} es N, y en la cual A es un grupo
carbonilo, reacción de un compuesto de fórmula V con un ácido de
fórmula VIII o un derivado reactivo del mismo.
La reacción se llevará a cabo por lo general en
presencia de una base adecuada como se menciona en (a)
anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente
en esta memoria y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de
0º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura
ambiente.
Los materiales de partida a que se hace
referencia en los procesos anteriores se pueden preparar por vías
químicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar
por metodologías estándar tales como se muestran en el Esquema
1(b).
Los compuestos de fórmula V en la cual G es CH se
pueden preparar por reducción del derivado de bipiridilo
correspondiente utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de
un catalizador tal como un catalizador de metal precioso y a
presión. Típicamente, puede utilizarse un catalizador de óxido de
platino (catalizador Adams) y una presión de 10 a 200 atmósferas.
Usualmente se emplea un disolvente tal como un ácido mineral acuoso
(por ejemplo, ácido clorhídrico 2M).
Alternativamente, y con preferencia, los
compuestos de fórmula V en la cual G es CH se pueden preparar por
reducción del derivado de bipiridilo correspondiente
uti-lizando hidrógeno en presencia de un catalizador
de rodio en un disolvente acuoso no ácido a una presión de
alrededor de 10 atmósferas.
Como se ha mencionado anteriormente, se apreciará
que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede
ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los
compuestos. Los casos en que es necesaria o deseable protección y
métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos
en la técnica. Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos
tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el
grupo en algunas e las reacciones mencionadas en esta memoria.
Grupos protectores adecuados se mencionan anteriormente en el
apartado (a). Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier
etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales
bien conocidos en la técnica química.
Se apreciará también que algunos de los diversos
sustituyentes opcionales en los compuestos de la presente invención
pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución
aromática o generarse por modificaciones convencionales de grupos
funcionales sea antes o inmediatamente después de los procesos
mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de
proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones
incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de
una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes,
alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los
reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos
son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de
reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un
grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de
un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un
ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de
Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un
haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un
grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la
reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo,
hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o frotamiento
con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento;
oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula I o Ia, la misma se puede
obtener, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con el ácido
adecuado (que proporciona un anión fisiológicamente aceptable), o
con la base apropiada (que proporciona un catión fisiológicamente
aceptable), o por cualquier otro procedimiento convencional de
formación de sales.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa
de un compuesto de la fórmula I, la misma se puede obtener, por
ejemplo, por realización de uno de los procedimientos indicados
anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o
por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando
un procedimiento convencional.
Las propiedades farmacológicas ventajosas de los
compuestos de la presente invención se pueden demostrar utilizando
uno o más de las técnicas siguientes.
Este ensayo mide la inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa microsómica
in vitro por los compuestos a concentraciones fijadas en el
medio de incubación.
Se preparan microsomas a partir de hígado de rata
de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, el
método descrito en la Solicitud de Patente Europea publicada No.
324.421 y se guardan en nitrógeno líquido antes del ensayo. Los
viales de ensayo se mantienen a 37ºC durante toda la incubación. Los
microsomas contienen típicamente 15-20 mg de
proteína por ml de microsomas. Para el ensayo, se diluye 1 ml de
microsomas por adición de 722 \mul de tampón de fosfato 50 mM de
pH 7,4.
Se prepara Tween 80 (monolaurato de
polioxietilensorbitán) tamponado con fosfato por adición de 0,1 g de
Tween 80 a 100 ml de tampón de fosfato 50 mM.
Se prepara una solución stock de
óxido-escualeno como una solución en etanol (0,65
mg.ml^{-1}). Se evaporan a sequedad 18 \mul de
óxido-escualeno radiomarcado (1 \muCi.ml^{-1})
en corriente de nitrógeno y se redisuelven en 1 ml de etanol,
añadiéndose 1 ml de la solución stock de
óxido-escualeno.
El compuesto de ensayo se disuelve en
dimetil-sulfóxido para dar una solución stock
10^{-4} M. Se hacen diluciones a partir del stock para dar
10^{-5}M, 10^{-6}M, etc.
Se pone Tween 80 tamponado con fosfato (28
\mul) en viales desechables de plástico de 5 ml y se añaden 4
\mul de la solución del compuesto de ensayo, mezclando
concienzudamente. Se añade una parte alícuota de la mezcla de
óxido-escualeno (15 \mul) y los viales se someten
a pre-incubación durante 10 minutos a 37ºC. Se
añade luego una porción de los microsomas (14,6 \mul) y se incuba
durante 1 hora más. La reacción se para por la adición de 315
\mul de una mezcla de KOH al 16% en etanol al 20%.
Las muestras se ponen luego en un baño de agua a
80ºC durante 2 horas para saponificarlas. Al final de este proceso
se añade agua (630 \mul) seguida por hexano (5 ml). Las muestras
se mezclan en tambor giratorio durante 5 minutos y se centrifugan
luego. La fase de hexano se elimina y se evapora bajo nitrógeno. Las
muestras se reconstituyen luego en 300 \mul de una mezcla 80:20 de
acetonitrilo:alcohol iso-propílico. Las muestras se
someten luego a cromatografía utilizando una columna Hichrom 30DsS1
con una elución isocrática utilizando una mezcla 95:5 de
acetonitrilo:alcohol iso-propílico y un caudal de 1
ml.min^{-1}. La salida del detector UV se conecta a un detector
radioquímico para visualizar los esteroles radiomarcados. La tasa
de reacción se mide como la conversión de
óxido-escualeno en lanosterol, y los efectos de los
compuestos de ensayo se expresan como una inhibición de este
proceso.
A modo de ejemplo, el compuesto descrito en el
Ejemplo 2 dio aproximadamente 94% de inhibición de la
óxido-escualeno-ciclasa microsómica
de rata a una concentración de 0,1 \muM.
La capacidad de un compuesto para inhibir la
óxido-escualeno-ciclasa y/o inhibir
la biosíntesis del colesterol puede evaluarse por un procedimiento
rutinario de laboratorio realizado en la rata. El ensayo implica la
administración del compuesto a ratas en un régimen de iluminación
invertida. Se alojan ratas hembra (35-55 g) en
condiciones de iluminación invertida (luz roja desde las 0200h a las
1400h) durante un periodo de aproximadamente 2 semanas antes del
ensayo. Se deja a los animales acceso libre a comida y agua para
beber durante todo este periodo. En el momento del ensayo, los
animales deberían pesar 100-140 g. Las ratas se
dosifican oralmente con el compuesto (típicamente
10-50 mg/kg) formulado en una mezcla polietilenglicol/hidroxipropilmetil-celulosa. Después de 1 hora, se suministra a las ratas mevalonato de sodio triturado (15 \muCi/kg) por vía intraperitoneal. Dos horas después de la administración del compuesto, se sacrifican las ratas y se extirpa y pesa un trozo del hígado. El tejido se saponifica a 80ºC durante 2 horas en una solución etanólica de hidróxido de potasio (80% p/v de KOH acuoso diluido 1:10 con etanol). Se añade agua (2 ml) y se extrae la mezcla con iso-hexano (2 x 5 ml). Se combinan los extractos orgánicos, se evaporan a sequedad en corriente de nitrógeno y se disuelve el residuo en una mezcla de acetonitrilo/iso-propanol (300 \mul). Una parte alícuota (200 \mul) de esta solución se carga en una columna de HPLC para separar los esteroles. El contenido de radiomarcador de cada fracción se evalúa utilizando un detector de flujo radioquímico. Los inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa se clasifican como aquellos compuestos que causan una acumulación de sustrato y una desaparición concomitante de colesterol y sus precursores. Se generan valores DE_{50} de la manera usual.
10-50 mg/kg) formulado en una mezcla polietilenglicol/hidroxipropilmetil-celulosa. Después de 1 hora, se suministra a las ratas mevalonato de sodio triturado (15 \muCi/kg) por vía intraperitoneal. Dos horas después de la administración del compuesto, se sacrifican las ratas y se extirpa y pesa un trozo del hígado. El tejido se saponifica a 80ºC durante 2 horas en una solución etanólica de hidróxido de potasio (80% p/v de KOH acuoso diluido 1:10 con etanol). Se añade agua (2 ml) y se extrae la mezcla con iso-hexano (2 x 5 ml). Se combinan los extractos orgánicos, se evaporan a sequedad en corriente de nitrógeno y se disuelve el residuo en una mezcla de acetonitrilo/iso-propanol (300 \mul). Una parte alícuota (200 \mul) de esta solución se carga en una columna de HPLC para separar los esteroles. El contenido de radiomarcador de cada fracción se evalúa utilizando un detector de flujo radioquímico. Los inhibidores de la óxido-escualeno-ciclasa se clasifican como aquellos compuestos que causan una acumulación de sustrato y una desaparición concomitante de colesterol y sus precursores. Se generan valores DE_{50} de la manera usual.
A modo de ejemplo, el compuesto descrito en el
Ejemplo 2 siguiente dio aproximadamente 85% de inhibición de la
biosíntesis de colesterol en la rata cuando se dosificó a 2
mg/kg.
No se detectó toxicidad manifiesta alguna cuando
los compuestos de fórmula I se administraron a varios múltiplos de
su dosis o concentración inhibidora mínima.
Los compuestos de la presente invención serán
útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en las
cuales es deseable una inhibición de la biosíntesis del colesterol o
disminución de los niveles de colesterol en el plasma sanguíneo,
por ejemplo, hipercolesterolemia y/o enfermedades isquémicas
asociadas con degeneración vascular ateromatosa, tales como
ateroesclerosis.
Cuando se utilizan el tratamiento de enfermedades
y afecciones médicas tales como las mencionadas anteriormente, se
contempla que un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se administrará por vías oral,
intravenosa, o por cualquier otra vía médicamente aceptable a fin de
que se reciba una dosis comprendida en el intervalo general de, por
ejemplo, 0,01 a 10 mg por kg de peso corporal. No obstante, se
comprenderá que la dosis precisa administrada variará necesariamente
de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la enfermedad, la edad y
el sexo del paciente que se esté tratando y la vía de
administración.
Por regla general, los compuestos de fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administrarán
usualmente en la forma de una composición farmacéutica, es decir
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y se
proporciona una composición de este tipo como una característica
adicional de la presente invención.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede presentarse en una diversidad de formas de
dosificación. Por ejemplo, la misma puede encontrarse en la forma
de tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones para administración
oral; en la forma de un supositorio para administración rectal; en
la forma de una solución o suspensión estéril para administración
parenteral tal como por inyección intravenosa o intramuscular.
Puede obtenerse una composición por
procedimientos convencionales utilizando diluyentes y vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Las
tabletas y cápsulas para administración oral pueden formarse
convenientemente con un recubrimiento, tal como un recubrimiento
entérico (por ejemplo, uno basado en acetato-ftalato
de celulosa), a fin de minimizar la disolución del ingrediente
activo de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el estómago o para enmascarar un sabor
desagradable.
Los compuestos de la presente invención pueden,
en caso deseado, administrarse junto con (o sucesivamente a) uno o
más agentes farmacológicos distintos que se sabe son útiles en el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular, por ejemplo, junto
con agentes tales como inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, secuestrantes de
ácidos biliares, otros agentes hipocolesterolémicos tales como
fibratos, por ejemplo gemfibrozil, y fármacos para el tratamiento
de la enfermedad cardíaca coronaria.
La invención se ilustrará a continuación por los
ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa:
- i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo 18-26ºC;
- (iii)
- la cromatografía súbita en columna o cromatografía líquida a media presión (MPLC) se efectuó sobre gel de sílice (Merck Kieselgel Art. 9385, obtenido de M. Merck, Darmstadt, Alemania);
- (iv)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable por un desarrollo diligente del proceso;
- (v)
- los espectros NMR del protón se determinaron normalmente a 200 MHz utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y se expresan como desplazamientos químicos (valores delta) obtenidos en DMSO-d_{6} (a no ser que se indique otra cosa) en partes por millón con relación a TMS utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: s, singulete; m, multiplete; t, triplete; br, ancho; d, doblete;
- (vi)
- todos los productos finales se caracterizaron por microanálisis, NMR y/o espectroscopia de masas.
Una mezcla agitada de ácido
1-(4-bromofenil-sulfonil)piperidina-4-carboxílico
(348 mg) y cloruro de tionilo
(2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación y el sólido residual se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml).
(2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación y el sólido residual se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml).
El cloruro de ácido obtenido se disolvió en
diclorometano (25 ml) y la solución se añadió a lo largo de 5
minutos a una solución agitada de
4-(4-piridil)piperidina (150 mg) y
trietilamina (0,7 ml) en diclorometano (25 ml) a 25ºC. La mezcla se
agitó durante 1 hora. La solución en diclorometano se lavó con
solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 ml) y salmuera
saturada (1 x 25 ml), se secó y se evaporó para dar un aceite.
El aceite se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice. La elución con una mezcla de
diclorometano/metanol/
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio una espuma. La trituración con dietil-éter (20 ml) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperidina: pf 154-5ºC; microanálisis, encontrado: C, 53,3; H, 5,6; N, 8,6%; C_{22}H_{26}BrN_{3}O_{3}S requiere: C, 53,7; H, 5,3; N, 8,5%; MNR (CDCl_{3}): 1,42-1,64 (m, 2H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,84-2,02 (m, 4H), 2,42-2,80 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,60-7,70 (m, 4H), 8,54 (d, 2H); EI-MS m/z 492 (M+H).
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio una espuma. La trituración con dietil-éter (20 ml) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperidina: pf 154-5ºC; microanálisis, encontrado: C, 53,3; H, 5,6; N, 8,6%; C_{22}H_{26}BrN_{3}O_{3}S requiere: C, 53,7; H, 5,3; N, 8,5%; MNR (CDCl_{3}): 1,42-1,64 (m, 2H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,84-2,02 (m, 4H), 2,42-2,80 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,60-7,70 (m, 4H), 8,54 (d, 2H); EI-MS m/z 492 (M+H).
El ácido de partida se preparó como sigue:
Se añadió una solución de cloruro de
4-bromofenil-sulfonilo (53,76 g) en
diclorometano (300 ml) a una solución agitada de
piperidina-4-carboxilato de etilo
(32,97 g) en diclorometano (500 ml) que contenía trietilamina (36
ml) a 0ºC y en atmósfera de argón durante 0,75 horas. La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción
con agua (2 x 500 ml), salmuera saturada (1 x 500 ml), se secó y se
evaporó. El sólido residual se trituró en isohexano (500 ml)
durante 1 hora, se recogió por filtración y se secó para dar, como
un sólido incoloro,
1-(4-bromofenilsulfonil)piperidina-4-carboxilato
de etilo (79 g); pf 132-3ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,21
(t, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H),
1,90-2,05 (m,2H), 2,18-2,33 (m,
1H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,53-3,67
(m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,55-7,70 (m, 4H);
EI-MS m/z 376 (M+H).
Se añadió solución de hidróxido de sodio (100 ml
a 40% p/v) a una suspensión agitada del éster anterior (78,0 g) en
etanol (200 ml)/agua (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 30
minutos. Se enfrió la mezcla de reacción y se recogió la sal
cristalina de sodio. Esta sal de sodio se suspendió en agua (350
ml) y se añadió ácido acético glacial para ajustar el pH de la
solución a 5. La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido incoloro
se recogió, se lavó con agua y se secó para dar, como un sólido
incoloro, ácido
1-(4-bromofenilsulfonil)-piperidina-4-carboxílico
(68,4 g): p.f. 225-227ºC; microanálisis, encontrado:
C, 41,0; H, 3,7; N, 3,9%; C_{12}H_{14}BrNO_{4}S requiere: C,
41,4; H, 4,1; N, 4,0%; NMR: 1,41-1,63 (m, 2H),
1,73-1,93 (m, 2H), 2,11-2,30 (m,
1H), 2,44 (t, 2H), 3,28-3,60 (m, 2H), 7,62 (d, 2H),
7,89 (d, 2H).
Se añadió
4-(4-piridil)piperidina (170 mg) a una
solución agitada de
1-(4-nitrofenoxicarbonil)-4-(4-bromofenilsulfonil)piperazina
(470 mg) en dimetilformamida (10 ml) a 25ºC en atmósfera de argón.
La mezcla de reacción se calentó a 100-105ºC durante
18 horas. Después de enfriar, se añadió agua (55 ml) y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con hidróxido de sodio 1M (3 x 15 ml),
agua (3 x 20 ml) y salmuera saturada (1 x 40 ml), se secaron y se
evaporaron para dar un sólido.
El sólido se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice. La elución con una mezcla de
diclorometano/metanol/
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-(4-piri-dil)piperidin-1-ilcarbonil)piperazina (211 mg): pf 202-203ºC; microanálisis, encontrado: C, 51,1; H, 4,7; N, 11,4%; C_{21}H_{25}BrN_{4}O_{3}S requiere: C, 51,2; H, 5,1; N, 11,6%; NMR (CDCl_{3}): 1,55-1,77 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,80-2,92 (td, 2H), 3,04 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (bd, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,55 (d, 1H); MS: m/z (492 (M+H).
amoniaco de densidad 0,88 (130:3:1) dio, como un sólido incoloro, 1-(4-bromofenilsulfonil)-4-(4-piri-dil)piperidin-1-ilcarbonil)piperazina (211 mg): pf 202-203ºC; microanálisis, encontrado: C, 51,1; H, 4,7; N, 11,4%; C_{21}H_{25}BrN_{4}O_{3}S requiere: C, 51,2; H, 5,1; N, 11,6%; NMR (CDCl_{3}): 1,55-1,77 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,80-2,92 (td, 2H), 3,04 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (bd, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,55 (d, 1H); MS: m/z (492 (M+H).
El derivado de piperazina de partida se preparó
como sigue:
Se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (1,005 g) a una solución agitada de
4-bromofenilsulfonilpiperazina (1,52 g) y
trietilamina (1,1 ml) en diclorometano (75 ml) a 0ºC. La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y luego a 25ºC durante 16
horas. La fase orgánica se lavó con solución 1M de hidróxido de
sodio (3 x 15 ml) y salmuera saturada (3 x 20 ml), se secó y se
evaporó para dar una espuma.
La espuma se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice. La elución con diclorometano dio, como un sólido
incoloro,
1-(4-nitrofeniloxicarbonil)-4-(4-bromofenil-sulfonil)piperazina
(873 mg): NMR (CDCl_{3}): 3,10 (t, 4H), 3,63-3,82
(bd, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,61 (d,2H), 7,71 (d, 2H), 8,22 (d, 2H);
EI-MS m/z 469 (M^{+}).
\newpage
Se añadió cloruro de
4-clorofenilsulfonilo (425 mg) en diclorometano (15
ml) gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de
1-[4-(4-piridil)-1-piperidin-1-ilcarbonil]piperazina
(548 mg) y trietilamina (0,45 ml) en diclorometano (10 ml) a 20ºC.
La mezcla se agitó durante 1 hora y la fase orgánica se lavó con
agua, solución saturada de salmuera, se secó y se evaporó. El
residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar, como un sólido
de color crema,
1-(4-clorofenilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)piperidin-1-ilcarbonil]piperazina
(649 mg); p.f. 234-235ºC; microanálisis: encontrado
C, 56,0; H, 5,8; N, 12,8; S, 7,2%; C_{21}H_{25}N_{4}ClO_{3}S
requiere: C, 56,1; H, 5,6; N, 12,5; S, 7,2%; NMR (CDCl_{3}):
1,52-1,7 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H),
2,58-2,72 (m, 1H), 2,79-2,93 (td,
2H), 3,02 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 3,78 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,48
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,52 (d, 2H); EI-MS m/z 449
(M+H).
Los materiales de partida para el compuesto
anterior se prepararon como sigue:
Una mezcla de 4,4'-bipiridilo (20
g) en agua (330 ml) se hidrogenó a 5 atmósferas de presión y a 50ºC
sobre catalizador 5% Rh-C (5,0 g).
La absorción de hidrógeno gaseoso se continuó
hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de hidrógeno.
Después de enfriar, se eliminó el catalizador por filtración a
través de Celita. Se evaporó el agua y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml). El residuo se purificó
por cromatografía sobre alúmina neutra utilizando una mezcla de
diclorometano-metanol (98:2) como eluyente para dar,
como un sólido de color crema,
4-(4-piridil)piperazina (11,4 g): p.f.
82-84ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,57-1,70
(qd, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,53-2,63 (ttt,1H),
2,68-2,80 (td, 2H), 3,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 8,52
(d, 2H); EI-MS m/z 163 (M+H).
Se añadió
4-(4-piridil)piperidina (2,44 g) a una
suspensión agitada de
1-t-butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenoxicarbonil)piperazina
(5,26 g) en dimetilformamida (90 ml) a 25ºC. La mezcla de reacción
se calentó a 105ºC durante 18 horas. Se evaporó la dimetilformamida
y se añadió agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con solución 1M de hidróxido de
sodio (5 x 100 ml) y salmuera saturada (2 x 100 ml), se secó y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice utilizando una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco de
densidad 0,88 (94:5:1) como eluyente para dar un aceite amarillo.
La trituración con éter dio, como un sólido amarillo pálido,
1-t-butoxicarbonil-4-[4-(4-piridil)-1-piperidilcarbonil]-piperazina
(2,62 g); pf 143-4ºC; NMR (CDCl_{3}): 1,44 (s,
9H), 1,58-1,78 (m,2H), 1,78-1,92 (d,
2H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,80-2,96
(m, 2H), 3,92-3,25 (t, 4H),
3,38-3,50 (m, 4H), 3,82 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,51
(d, 2H); EI-MS m/z 375 (M+H).
Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (6
ml) a una solución del derivado de
t-butoxicarbonilo anterior (2,62 g) en diclorometano
(20 ml) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a
20ºC. Se evaporaron el exceso de ácido trifluoroacético y el
disolvente. El residuo se trató con solución saturada de salmuera
(25 ml) y se añadió solución de hidróxido de sodio 5M hasta pH 12.
La fase acuosa se extrajo con diclorometano (6 x 30 ml). Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada (2 x 25 ml), se
secaron y se evaporaron para dar, como un sólido amarillo,
1-[4-(4-piridil)-1-piperidilcarbonil]piperazina
(91,90 g); p.f. 116-117ºC; NMR (CDCl_{3})
1,60-1,79 (m, 2H), 1,80-1,94 (m,
2H), 2,58-2,76 (m, 1H), 2,80-2,98
(m, 6H), 3,17-3,28 (t, 4H),
3,75-3,84 (d,2H), 7,10 (d, 2H), 8,51 (dd, 2H).
Ejemplo de Referencia
4
Una solución de cloruro de
4-trifluorometilfenil-sulfonilo
(394 mg) en cloruro de metileno (4 ml) se añadió gota a gota
durante 15 minutos a una mezcla de hidrocloruro de
1-(4-piperidinilmetil)-4-(4-piridil)piperidina
(550 mg) y trietilamina (1,07 ml) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía eluyendo con metanol al 2% en diclorometano. La
recristalización en acetato de etilo/hexano dio, como un sólido,
1-[1-(4-trifluorometil-fenilsulfonil)-(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piper-idina
(395 mg); NMR (CDCl_{3}): 1,30 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,80 (m,
6H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,30 (dt, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,90
(d, 2H), 3,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) y
8,50 (d, 2H); m/z 468 (M+1).
El material de partida se preparó como sigue:
a una solución de ácido
N-terc-butilcarbonil-iso-nipecótico
(7,20 g) e hidrocloruro de
N,O-dimetil-hidroxilamina (3,68 g)
en diclorometano (100 ml) se añadieron hidrocloruro de
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(7,23 g), N-hidroxibenzotriazol (5,10 g) y
trietilamina (10,52 ml). La solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución con
diclorometano y se lavó con agua, solución acuosa 2M de ácido
cítrico, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(N,O-dimetilhidroxil-aminocarbonil)piperidina
(8,01 g) como un aceite; NMR (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 1,70 (m,
4H), 2,80 (m,3H), 3,20 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,20 (m, 2H); m/z 273
(M+1).
A una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(N,O-dimetilhidroxilamino-carbonil)piperidina
(8,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0ºC se añadió hidruro de
litio y aluminio (1,23 g) poco a poco durante 5 minutos. La
suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas y se añadieron
luego agua (1 ml), solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1 ml) y
agua (4 ml), después de lo cual se filtró la suspensión a través de
Celita. La torta del filtro se lavó con diclorometano y los
extractos orgánicos reunidos se evaporaron para dar
1-(terc-butoxi-carbonil)-4-(formil)piperidina
(7,04 g) como un aceite; NMR (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 1,60 (m,
2H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 9,70
(s, 1H).
A una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)-4-(formil)piperidina
(2,59 g) y 4-(4-piridil)piperidina (1,97 g)
en metanol/ácido acético (99:1) (50 ml) se añadió cianoborohidruro
de sodio (2,29 g) poco a poco durante 30 minutos y la suspensión
resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se
extinguió la suspensión por adición de bicarbonato de sodio acuoso
saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica se secó (N_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol al 5% en
diclorometano para dar
1-[1-terc-butoxicarbonil(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piper-idina
(1,65 g) como un sólido: NMR (CDCl_{3}): 1,10 (m, 2H), 1,40 (s,
9H), 1,75 (m, 7H), 2,00 (dt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,70
(m, 2H), 3,00 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,50 (d, 2H);
m/z 360 (M+1).
Se añadió acetato de etilo saturado con HCl
gaseoso (50 ml) a una solución de
1-[1-terc-butoxicarbonil(4-piperidinilmetil)]-4-(4-piridil)piperidina
(1,65 g) en acetato de etilo (15 ml) y la suspensión resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente para dar hidrocloruro de
1-(4-piperidinilmetil)-4-(4-piridil)piperidina
(1,70 g) como una espuma higroscópica amarilla; NMR
(d6-DMSO): 1,40 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,20 (m, 1H),
2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,60 (d,
2H), 7,85 (d, 2H), 8,80 (d, 2H); m/z 260 (M+1).
Formas de dosificación farmacéutica ilustrativas
adecuadas para presentar los compuestos de la invención para uso
terapéutico o profiláctico incluyen las formulaciones siguientes de
tabletas y cápsulas, que pueden obtenerse por procedimientos
convencionales bien conocidos en la técnica de la farmacia y son
adecuadas para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
| (a) Tableta I | mg/tableta |
| Compuesto Z* | 1,0 |
| Lactosa Ph. Eur. | 93,25 |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 |
| Engrudo de almidón de maíz(pasta acuosa al 5% p/v) | 0,75 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| (b) Tableta II | mg/tableta |
| Compuesto Z* | 50 |
| Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 |
| Almidón de maíz | 15,0 |
| Polivinilpirrolidona (pasta acuosa al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (c) Tableta III | mg/tableta |
| Compuesto Z* | 100 |
| Lactosa Ph. Eur. | 182,75 |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 |
| Engrudo de almidón de maíz (pasta acuosa al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (d) Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto Z* | 10 |
| Lactosa Ph. Eur. | 488,5 |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
| Nota | |
| * El ingrediente activo Compuesto Z es un compuesto de fórmula I o Ia, o una | |
| sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo un compuesto de fór- | |
| mula I descrito en cualquiera de los ejemplos anteriores. |
Las composiciones de las tabl etas (a)-(c) pueden
dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por
ejemplo, con acetato-ftalato de celulosa.
Esquema
1
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Fórmulas X =
SO_{2}
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la
cual:
G se selecciona de CH y N;
T_{1} se selecciona de N y CR, donde R puede
ser hidrógeno, (1-4C)alquilo,
(2-4C)alquenilo y
(2-4C)-alquinilo,
R_{1} es hidrógeno, amino, halógeno, ciano,
nitro, carboxi, (1-6c)alcanoílo,
(1-6C)alquilo,
(1-6C)-alcoxi,
N-(1-6C)alquilamino,
N,N-di-[(1-6C)alquil]-amino,
(1-6C)alquiltio,
(1-6C)alquilsulfinilo y
(1-6C)alquilsulfonilo;
m es 1 ó 2;
A se selecciona de carbonilo o
(1-4C)alquil-carbonilo;
T_{2} se selecciona de CH y N;
T_{3} se selecciona de N y CR, donde N es como
se ha definido anteriormente; con la condición de que cuando
T_{2} es CH, entonces T_{3} no es CR y cuando T_{1} es CR
entonces T_{3} no es CR;
a y b se seleccionan con independencia de 2 y
3;
c y d se seleccionan con independencia de 1 y
2;
en la cual el anillo que contiene T_{1} y el
anillo que contiene T_{2} pueden, con independencia, estar
sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
de (1-6C)alquilo,
(1-6C)alcoxi,
fenil(1-4C)alquilo, halógeno y
(1-6C)alcoxicarbonilo;
Q se selecciona de
(5-7C)cicloalquilo, un resto heterocíclico de
5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre que es un anillo simple o está
condensado con uno o dos anillos benzo; fenilo, naftilo,
fenil(1-4C)alquilo y
fenil(2-6C)alquenilo, y en el cual los
tres últimos grupos pueden llevar opcionalmente un sustituyente
fenilo; y en el cual Q puede estar insustituido o puede llevar uno
o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino,
nitro, ciano, carboxi, carbamoílo,
(1-6C)alquilo,
(2-6C)alquenilo,
(2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
(2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (3-6C)-cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil(1-4C)-alquilo, (1-4C)-alquilenodioxi, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]-amino, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, di-N-[(1-6C)-alquil]-carbamoílo, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquil-sulfonilo, halógeno(1-6C)alquilo,
(1-6C)alcanoílo, tetrazolilo y un grupo heteroarilo que comprende un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
2. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en
el cual a, b, c y d son todos ellos 2.
3. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el cual A es carbonilo.
4. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el cual los anillos heterocíclicos que
contienen T_{1} y T_{2} están insustituidos.
5. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el cual T_{1} es N, T_{2} es N,
T_{3} es N y Q es naftilo.
6. Un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.
7. El uso de un compuesto de fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para inhibir la biosíntesis del colesterol.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para
ella.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9702945.8A GB9702945D0 (en) | 1997-02-13 | 1997-02-13 | Heterocyclic compounds |
| GB9702945 | 1997-02-13 | ||
| GBGB9715735.8A GB9715735D0 (en) | 1997-07-26 | 1997-07-26 | Heterocyclic compounds |
| GB9715735 | 1997-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201438T3 true ES2201438T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=26310985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98903175T Expired - Lifetime ES2201438T3 (es) | 1997-02-13 | 1998-02-09 | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391880B1 (es) |
| EP (1) | EP0966462B1 (es) |
| JP (1) | JP2001511799A (es) |
| AT (1) | ATE242774T1 (es) |
| AU (1) | AU5999798A (es) |
| DE (1) | DE69815509T2 (es) |
| DK (1) | DK0966462T3 (es) |
| ES (1) | ES2201438T3 (es) |
| PT (1) | PT966462E (es) |
| WO (1) | WO1998035959A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9715892D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| EP1194151A4 (en) * | 1999-06-23 | 2003-01-15 | Merck & Co Inc | ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN RECEPTORS |
| AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
| JP2008545010A (ja) * | 2005-06-30 | 2008-12-11 | プロシディオン・リミテッド | Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト |
| EP2142533B1 (en) * | 2007-03-30 | 2011-11-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Imidazolidinone derivatives |
| US10633336B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-04-28 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine D2 receptor ligands |
| EP3233799B1 (en) | 2014-12-19 | 2021-05-19 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
| US4167567A (en) | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
| FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE3943226C2 (de) | 1989-01-13 | 1995-01-05 | Mannesmann Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Erfassung von Ungänzen an langgestreckten Werkstücken |
| DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| WO1992008709A1 (de) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Pentapharm Ag | Meta-substituierte phenylalanin-derivate |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0589985A1 (en) | 1991-06-21 | 1994-04-06 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract |
| AU2573592A (en) | 1991-09-19 | 1993-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
| PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
| US5371091A (en) | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
| FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| DE4243858A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
| DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
| CA2133761A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Jorg Sturzebecher | Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors |
| TW257757B (es) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| DE4306506A1 (de) | 1993-03-03 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DK0825184T3 (da) | 1993-03-29 | 2001-09-10 | Astrazeneca Ab | Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer |
| IL109145A0 (en) | 1993-03-29 | 1994-06-24 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| JPH07145060A (ja) | 1993-11-25 | 1995-06-06 | Teijin Ltd | 細胞遊走阻害剤 |
| WO1996005189A1 (de) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| EP0796098A4 (en) | 1994-12-22 | 1998-04-29 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US5795893A (en) | 1994-12-22 | 1998-08-18 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| ES2186874T3 (es) | 1996-02-22 | 2003-05-16 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Analogos de m-amidinofenilo como inhibidores del factor xa. |
| PL331599A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-08-02 | Zeneca Ltd | Substituted derivatives of pyrimidine and their pharmaceutical application |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| GB9715892D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1998
- 1998-02-09 AT AT98903175T patent/ATE242774T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 AU AU59997/98A patent/AU5999798A/en not_active Abandoned
- 1998-02-09 EP EP98903175A patent/EP0966462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 JP JP53545798A patent/JP2001511799A/ja not_active Ceased
- 1998-02-09 DK DK98903175T patent/DK0966462T3/da active
- 1998-02-09 DE DE69815509T patent/DE69815509T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-09 PT PT98903175T patent/PT966462E/pt unknown
- 1998-02-09 WO PCT/GB1998/000406 patent/WO1998035959A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-09 ES ES98903175T patent/ES2201438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 US US09/367,258 patent/US6391880B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69815509D1 (de) | 2003-07-17 |
| PT966462E (pt) | 2003-10-31 |
| ATE242774T1 (de) | 2003-06-15 |
| JP2001511799A (ja) | 2001-08-14 |
| AU5999798A (en) | 1998-09-08 |
| DK0966462T3 (da) | 2003-09-22 |
| WO1998035959A1 (en) | 1998-08-20 |
| EP0966462A1 (en) | 1999-12-29 |
| DE69815509T2 (de) | 2004-05-13 |
| US6391880B1 (en) | 2002-05-21 |
| EP0966462B1 (en) | 2003-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2225948T3 (es) | Derivados aminoheterociclicos como agentes antitromboticos o anticoagulantes. | |
| DE69634254T2 (de) | Verwendung von oxidosqualencyclasehemmer zur senkung des cholesterinblutspiegels | |
| RU2243232C2 (ru) | 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз | |
| ES2324232T3 (es) | Derivados de fenil-piperazina-metanona. | |
| CN101248069A (zh) | 雄激素受体调节剂及用其治疗疾病的方法 | |
| EP3626718B1 (en) | Five-membered-fused-six-membered aza-aromatic ring compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN105492444A (zh) | 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物 | |
| ES2454769T3 (es) | Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso | |
| WO2000039108A1 (en) | Thrombin or factor xa inhibitors | |
| TW200808807A (en) | Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
| JPWO2002094790A1 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| ES2201438T3 (es) | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa. | |
| CN105102448A (zh) | 作为强效rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 | |
| JP2001512118A (ja) | オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 | |
| SK1798A3 (en) | Benzo£g|quinoline derivatives, a method of producing the same, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| CN103327972A (zh) | 取代的苯甲酰胺及其用途 | |
| JP6859358B2 (ja) | テトラヒドロインダゾール及びその医学的使用 | |
| JP2019501919A (ja) | スルファミド誘導体およびその製造方法と応用 | |
| PT1652843E (pt) | Derivados amida | |
| TW200811100A (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners | |
| ES2308260T3 (es) | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. | |
| DE69923444T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung | |
| CN107459476A (zh) | 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| FI64589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat | |
| US6440972B1 (en) | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |