FI64589B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat - Google Patents

Description

Γβ1 KUULUTUSJULKAISU , .__Λ ^ ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 5 89 C (45) Patentti eyönnetty 12 12 1923 'SSB' (51) JXa" "f‘D 401 /04 , { } // C 07 D 239/95 SUOMI — FINLAND (21) P«enttlh»k«mu* — Pat«i»t«n»öknln| 791562 (22) HikemiipSlYi — Ansöknlngidaj l6.05.79 (23) Alkupllvl—Glltlghetsdag 16.05 79 (41) Tullut julklMkil— Bllvlt offentllj jg jg

Patentti· ja rekisterihallitus (44) NlhtivikiIpanon ]. ku«L|«nai.un pvm. _ ‘ '

Patent· och registerstyrelsen Antökan utlagd och utl-akrlften publlcerad 31.Oo. 03 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prlorltet 18.05.78

Englanti-England(GB) 20351/78 (71) Pfizer Corporation, Calle 151/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Deal, Kent, John Christopher Danilevicz, Ash,

Nr. Canterbury, Kent, Colin William Greengrass, Sandwich, Kent,

Rhona Plevs, Ash, Nr. Canterbury, Kent, Englanti-England(GB) (7^) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten U-amino-2-piperidino-kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara U-amino-2-piperidinokinazolinderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-2-piperidinokinatsoliinijohdannaisten, joilla on kaava I .

R9 ^ / V

YvyyJ

^H2 jossa R on alempi alkyyli; ja X, joka on liittynyt piperidinoryhmän 3- tai 4-asemaan, on ryhmä, jolla on kaava fenyyli -(CH_) CONR^R2, -O(CH_) CONR1R2 tai -OCHCONR*R2 2 n 2 n joissa n on 0, 1 tai 2; ja a) joko R on vety tai alempi alkyyli, ja 2 R on alempi alkyyli; fenyyli, joka mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi 64589 alkoksi ja halogeeni; C3-C7-sykloalkyyli; tai alempi alkyyli, joka on substituoitu mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituenteis-ta alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni substituoidulla fenyy-lillä, C^-C^-sykloalkyylillä, halogeenilla, trifluorimetyyIillä, hydroksilla, alemmalla alkoksilla, alemmalla alkenyylillä, alemmalla alkynyylillä, alemmalla alkoksikarbonyylillä, mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni substituoidulla fenoksilla tai ryhmällä, jolla on kaava 3 4 -NRjk , 3 4 jossa R ja R molemmat merkitsevät vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkanoyyliä tai (alempi alkyyli) sulfonyyliä; edellyttäen, että 2 jokainen R :n happi-, typpi- tai halogeeniatomi on ainakin 2 hiili- 2 atomin etäisyydellä siitä typpiatomista, johon R on liittynyt; 1 2 b) tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat morfolinoryhmän, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, tai 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolyyliryhmän, jonka bentseenirenqas-osa on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkoksiryhmällä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Nämä uudet 4-amino-2-piperidinokinatsoliinijohdannaiset ovat hyödyllisiä sydänverisuoniston säännöstelijöinä ja, erityisesti, hoidettaessa verenpainetautia.

FR-patenttijulkaisusta 2 321 890 tunnetaan kinatsoliinijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus. Uusilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin parempi - verenpainetta alentava vaikutus kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä.

"Halogeeni" tarkoittaa tässä fluoria, klooria, bromia, tai jodia. Alkyyli-, alkoksi-, alkanoyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmän yhteydessä käytetty termi "alempi" ilmaisee, että sellaisessa ryhmässä on enintään 6 hiiliatomia, edullisesti enintään 4 hiiliatomia, ja, milloin on tarkoituksenmukaista, sellainen ryhmä voi olla suoraket-juinen tai haarautunut.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavista hapoista ja joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti- tai p-tolueenisulfonaattisuolat.

3 64589

Keksinnön yhdisteet, joissa on yksi tai useampia asymmetria-keskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja sellaiset parit tai yksityiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä sopivia suoloja. Keksinnön piiriin sisältyvät erotetut parit samoin kuin niiden seokset, raseemisina seoksina tai erotettuina optisesti aktiivisina d- ja 1-isomeerimuotoina.

Erään aspektin mukaisesti X on muu kuin: fenyyli -OCHCONR^ R2 2 / ja R on muu kuin alempi alkyyli, jossa on substituenttina alempi 7 alkenyyli, alempi alkynyyli tai alempi alkoksikarbonyyli.

Keksinnön ensisijaiset yhdisteet ovat kaavan (I) mukaisia, / jossa R on metyyli; X on liittynyt piperidino-ryhmän 4-asemaan jä on ryhmä, jonka kaava on: 12.1 2 a) -CONR R , jossa R on vety, metyyli tai etyyli; ja R on -Cg-alkyyli; fenyyli ,joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni; C^-Cg-sykloalkyyli; tai -C^-alkyyli, jossa on substituenttina fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni, C^-Cg-sykloalkyyli, hydroksi, C^- tai C2~alkoksi, -CH^CI^, -d=CH2, -C=CH, (C^- tai C2~alkoksi)karbonyyli, fenoksi, CH3' ,,·-7 -N-NHCOCH^, -NHSC^CH^ tai halogeeni; edellyttäen, että jo-/ kainen R^:n happi-, typpi- tai halogeeniatomi on ainakin 2 hi

2 1 atomin etäisyydellä typpiatomista, johon R on liittynyt; tai R

2 ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat morfoliinoryhmän tai 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolyyliryhmän, jonka bentseenirengasosassa voi olla substituenttina valinnaisesti yksi tai kaksi metoksiryhmää; 2 2 b) -CH2CONHR , jossa R on -Cg-alkyyli, bentsyyli, syklo- propyylimetyyli tai -CH„CH=CH_; 2 ^ ^ 2 c) -CH2CH2CONHR , jossa R on -Cg-alkyyli tai bentsyyli; d) -O(CH ) CONH(C.-C -alkyyli), jossa n on 0 tai 1; tai c Π 1 u μ e) -O^HCONHR , jossa R^ on -Cg-alkyyli, bentsyyli tai ^ ^ syklopropyylimetyyli.

'' . 'l

JJ

4 64589

Edullisimpia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, jossa i R on metyyli ja X on 4-asemassa ja on ryhmä, jolla on kaava

J

; -CONHC2Hj., -CONH (CH2) , -CONHCH2 · syklopropyyli , -CONH. bentsyyli , -CONH.CH2CH=CH2, -CH2CONH(CH2)2CH3 tai -CH2CONHCH2.syklopropyyli. j Edellä käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedel- f ! täjä" kaipaa pienen selityksen. Lääkeaineen jonkin ei-toivotun fy-I sikaalisen tai kemiallisen ominaisuuden välttämiseksi lääkekemian I alalla on, luonnollisestikin, yleisenä tapana muuttaa lääkeaine i S kemialliseksi johdannaiseksi, joka ei aiheuta ei-toivottua ominaisuutta, mutta joka eläimelle tai ihmiselle annettuna muuttuu takai-i sin peruslääkkeeksi.

i I Esimerkiksi jos lääke ei absorboidu hyvin eläimelle tai po- ; i tilaalle suun kautta annettuna, lääke voidaan muuttaa kemialliseksi ! johdannaiseksi, joka absorboituu hyvin ja joka muuttuu seerumissa [ tai kudoksissa takaisin peruslääkkeeksi. Jos taas lääke ei säily [ j liuoksessa, voidaan valmistaa lääkkeen kemiallista johdannaista, ' joka säilyy ja jota voidaan antaa liuoksena, mutta joka muuttuu ke- ! hossa takaisin peruslääkkeeksi. Lääkekemisti on hyvin selvillä mah- [ dollisuuksista poistaa lääkkeen oleelliset puutteellisuudet kemial- ) * lisin modifioinnein, jotka ovat vain tilapäisiä ja palautuvia eläi- i i melle tai potilaalle annettuna.

i Tässä patenttijulkaisussa kaavan (I) mukaisen yhdisteen "far- I maseuttisesti hyväksyttävällä bioedeltäjällä" tarkoitetaan yhdistettä, ' jonka rakennekaava on erilainen kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, I mutta joka siitä huolimatta, eläimelle tai ihmiselle annettuna, muut- tuu potilaan kehossa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

I Keksinnön mukaiselle menetelmälle 4-amino-2-piperidino-kinatso- liinijohdannaisten valmistamiseksi, on tunnusomaista, että a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R ja j X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kinatsoliini, jolla on

] kaava II

! R0 - m /0

: i X Y

! RO ' i f NH2

jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Q on kloori, bromi, jodi, alempi alkoksi, (alempi alkyyli)tio tai (alempi alkyyli)sulfonyyli, reagoimaan piperidiinin kanssa, jolla on kaava III

5 64589 ΗΝ >4 \_y jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa X 1 2 on -(CH2)nCONR R , jossa n on 0, 1 tai 2; -(CH2)nCONR1R2, jossa n on 1 tai 2; tai -OCH(fenyy1i)CONR1R2; 1 . 2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan amiini, jolla on kaava 1 2

R R NH

1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen

kanssa, jolla on kaava IV f(CH ) COOH

-¾ 2 n

/ JO(CH2)nCOOH

RY N N ' 'f | OCH (fenyyli) COOH

τ V Y \_Y ' i i I iv NH2 tai asylointiaineena sen kanssa ekvivalentisti reagoivan yhdisteen kanssa, joka on kaavan IV mukaisen yhdisteen happokloridi tai -bro-midi, "aktivoitu" esteri, seka-anhydridi tai imidatsolidi, jolloin kaavassa IV n on edellä tässä menetelmässä b) määritelty ja R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa.

Menetelmävaihtoehto a) suoritetaan tyypillisesti tertiäärisen orgaanisen amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin tai ylimäärin käytetyn kaavan (III) mukaisen reagenssin läsnäollessa, joskaan tämä ei ole oleellista.

6 64589

Tyypillisessä menetelmässä reagoivia aineita lämmitetään yhdessä, esim. kiehuttaen, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. n-butanolissa, enintään noin 48 tunnin ajan. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin. Tyypillisesti reak-tioseos voidaan jäähdyttää, liuotin haihduttaa pois vakuumissa, ja saatua kiinteää ainetta ravistellaan esim. kloroformin tai veden kanssa. Suodattamisen jälkeen kiinteä aine (tai sen suola) voidaan kiteyttää uudelleen sopivasta liuottimesta, esim. etanolista, tai puhdistaa kromatograafisesti.

Kaavan (II) mukaiset väliyhdisteet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa aikaisemmin tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (III) mukaiset väliyhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, mahdollisia tapoja ovat esimerkiksi seuraavat: iOU 00C1 (CH0) CONR1R2 (CH_) CONR^2 ^ n ^ z n z n (a) \\ rIr2]^ ! hydraus i •'Ί ! .. li il

H

Happokloridin asemesta voidaan käyttää happobromidia, "aktivoitua" esteriä tai seka-anhydridiä; (b) ^C0C1 ^CONR1R2 CONR1R2 | ^'Tr^R2NH_ Hlxeq-li^r)

i j I

i J I ______\ X Ϊ* H. / Pd

I i 2 N

C-0CHoC,H_ C-OCH„C^Hc H

il 2 6 5 <i 2 6 5 o δ 1-bentsyylioksikarbonyvlipiperidiini-3- tai 4-karboksyyli-happokloridi-lähtöainetta voidaan valmistaa samalla tavalla kuin menetelmässä J.Org.Chem., 31, (1966) 2957.

1 64589

O O

li 2 11 2

. 0Π ^^OCNHH ^-^OCNIIR

r2nco \^ \ Pd/Ilp v r'Ί (c) -> --*->

I I H

C1I2C6n5 CH2CGH5

O O

Il H 1 2

J3H ^OCCl ^-OCNR R

f^K x>C , ^χΓ (d) COCl? (i) R R Nl^ \ N \ N^(li) Pd/!l2 \ I I >' C"2C6"5 Cll2Cc"5 O o 2 /χ'ο™*'»2 (e) K R NCOC1 v f J Pd/H? ^ f \N yX \N/

! I

dH2CGH5 CH2C6H5 o(cn2)ncoz icu 2)} corn1 R2 <f) f i) R ^ R^NIl v f

1 ' ii)PtO/H

N ^ _ *Sn· N S* /n = 1 or 2/

A = Cl, OCH or H

-°c2“5.7 g 64589

Kaavion (f) happoklorideja ja estereitä voidaan valmistaa v aisin menetelmin vastaavista vapaista hapoista. Pyridiini-hap t, joissa n on 1, ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä valmistaa aikaisemmin tunnettujen menetelmien mukaisesti; y Pisteitä, joissa n on 2, voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. vastaavista alkoholeista: /' ^<£^O(CH2)30H ^^^0(CH2)2C00I1 I KMn04 «v, j ^

' r-'-'X;0" 1) Hall ^xp^2-co2H

ii) Cl-CH — COOH

X N X iii) hydraus \ N ^

I H

CH2Ph

Jos menetelmävaihtoehdossa käytetään vapaata happomuotoa (IV), on reaktio tavallisesti suoritettava dehydratoivan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Happoklorideja ja -bromideja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. antamalla vapaan hapon reagoida, vastaavasti, tionyylikloridin tai -bromidin kanssa.

Ensisijaisia "aktivoituja" estereitä ovat sukkiini-imido- ja ftaali-imidoesterit, joita puolestaan voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. antamalla vapaan hapon reagoida N-hyd-roksisukkiini-imidin tai N-hydroksiftaali-imidin kanssa dehydratoivan aineen, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Sopivien seka-anhydridien kaava on: 9 64589 _ ^ I(CH2)nCO.O.CO(C1-C6alkyyli) RO „ I -V jolCH^CO.O.COIC^C^lkyyli) V ^ \ / ^ilpCHifenyyliiCO.O.CötG^Gg- ' [ '-' alkyyli) (V) rq' " nh2 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin menetelmävaihtoehdossa b).

Näitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. antamalla vapaan hapon reagoida sopivan alkanoyylikloridin (esim. pivalo-yylikloridin) kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Imidatsolideja, joiden kaava on: r n (CH0) CON z n

/=-N

0 (CH-,) CON (VI)

_ 2 n V

N /~\ RW /Wra(feWU,r" L C0N\

RO

nh2 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin menetelmävaihtoehdossa b), voidaan valmistaa tavanomaista tekniikkaa käyttäen antamalla vapaan hapon (IV) reagoida sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyliformami-dissa, Ν,Ν1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa.

Tyypillisessä menetelmässä Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsoli voidaan lisätä liuokseen, jossa vapaa happo (IV) on sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, valinnaisesti molekyyliseulojen läsnäollessa, lämpötilan ollessa 50-100°C. Kun seosta on sekoitettu 1 2 2-4 tuntia tässä lämpötilassa, lisätään kaavan R R NH mukainen amiini ja liuosta pidetään tässä lämpötilassa noin 10 tuntia. .’Jäähdyttämisen jälkeen molekyyl iscul at voidaan poistaa suodattamalla, ja pestään hyvin kloroformilla. Sen jälkeen kloroformipesunesteet ja suodos 10 64589 voidaan yhdistää. Ne pestään vedellä, kuivataan, ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jää raakatuote, joka voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

2

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksilla substi- tuoitu alempi alkyyli, voidaan valmistaa myös hydratoimalla vas- 2 taavaa yhdistettä, jossa R on alemmalla alkenyylillä substituoitu alempi alkyyli, käyttämällä tavanomaisia sellaisessa hydrataatiossa käytettäviä menetelmiä.

Happoadditiosuolaa voidaan valmistaa liuottamalla raakatuote minimäärään sopivaa liuotinta, esim. kloroformia, ja käsittelemällä tätä liuosta liuoksella, jossa on sopivaa happoa sopivassa liuotti-messa, esim. kloorivedyn eetteriliuoksella. Saatu happoadditiosuola-sakka voidaan suodattaa erilleen ja, tarvittaessa, kiteyttää uudelleen sopivasta liuottimesta, esim. isopropanoli/metanoli-seoksesta.

Kaavan (IV) mukaisia vapaita happoja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. antamalla sopivan 4-amino-6,7-di (alempi alkoksi)-2-kloorikinatsoliinin reagoida sopivasti substituoidun pi-peridiinin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää kuin edellä menetelmässä (a).

Keksinnön yhdisteiden liikapaineisuutta alentavaa vaikutusta osoittaa niiden kyky alentaa verenpainetta tajuissaan olevilla rotilla, joiden liiallinen verenpaine on itsesyntyinen ja tajuissaan olevilla koirilla, joilla liiallinen verenpaine on munuaissyntyinen, suun kautta annettujen annosten ollessa enintään 5 mg/kg.

Tutkittaessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta käytettiin vertailuyhdisteenä FR-patenttijulkaisun 2 321 890 parasta yhdistettä (ks. ko. FR-julkaisu, esimerkki 9, sivu 9, yhdiste Synthelabo "SLD-174" ja taulukko III, sivu 12, aktiivisuustieto).

Kokeessa tutkittiin kohonneen verenpaineen alenemista Uuden Seelannin rotilla, joilla perinnöllisesti oli kohonnut verenpaine, antamalla niille tutkittavaa yhdistettä 5 mg/kg oraalisesti. Verenpaineet mitattiin hännäniskuista. Verenpaineen alenemis-% laskettiin seuraavasti: verenpaineen alenema (mm) 100 lähtöverenpaine - 130 1

Mittaukset suoritettiin 2, 4 ja 6 tuntia koeyhdisteen antamisen jälkeen. Taulukosta I ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pitempiaikainen vaikutuksenkesto kuin tunne ” 64589 tulla vertailuyhdisteellä SLD-174, koska ne kaikki ovat paljon tehokkaampia kuin SLD-174 kuusi tuntia koeyhdisteen antamisen jälkeen. Käytännössä yhdisteellä, joka on hyvin tehokas kaksi tuntia annostelun jälkeen, mutta vain vähän tehokas kuusi tuntia annostelun jälkeen, ei ole suurtakaan merkitystä kohonneen verenpaineen hoidossa.

64589

Taulukko I

/

. N \-----X

CH3° / N / M ) ! ! j !

CH O \ N

i nh2 1---———— ------------ % verenpaineen alenema, v ) kun annostelusta oli kulunut L-------1 i 2 tuntia 4 tuntia 6 tuntia _j__

Vertailuyhdiste SLD-174: j ch3 -CH2NC02C2H5 70 55 50 -CONHCA 77 73 65 -CONHC„Hc 67 72 83 2 5 -CONHCH(CH3)2 62 57 I 60 i _ I_ -CONHC3H7 35 69 ! 53 i I___J_

H I

-CONCH2CH=CH2 25 43 ; 60 i ^ i I ! i i : j -CONCH2—32 I 63 78 | i----1-:--; j H 1 ! -CON-—\ / OCH_, 26 69 69 i ^ 3 < ; -CON(C2Hs)2 67 86 70 ; 64589

Taulukko I (jatkoa) ί il % verenpaineen alenema, χ ! kun annostelusta oli kulunut .

2 tuntia j 4 tuntia I 6 tuntia •--i-1- H ! -CONC,Hc ; 39 70 70 bb I i l I ; :_I_ I_: H ί ! -CONCH2CgH5 I 52 100 | 90

i ^ I

i -CONCHC,HC 47 63 67

| Ό O

ί ..... . . ...... , -? _ ¥ -CONCH2CH2C6H5 57 73 67 * -CONCH 32 51 64 _2 ____ f 3 -CONCH2C6H5 61 65 57 i -CON^ V 36 57 55 ! v-<q)____! H i

-CH2CONC3H7 90 110 100 I

ch2conhch2ch=ch2 67 84 90 | -CH2CONHCH2-<i 37 63 ” | i ----i ?6H5 | j ! -OCHCONHC„Hc I 78 64 i 56 ! 2. D ί j i !_I_!_ί 14 64589

Keksinnön yhdisteitä voidaan antaa pelkkänä, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla ajateltu antotapa ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleissa joko sellaisinaan tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku-aineita tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parenteraalises-ti, esimerkiksi, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti .

Parenteraalisesti annettaessa niitä on paras käyttää steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi, liuoksen isotooniseksi tekevän määrän suolaa tai glukoosia. y ’ Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille liika- / paineisuuden hoitamiseksi joko suun kautta tai parenteraalisesti, tyypillisesti annosyksikön muodossa, ja niitä voidaan antaa suun ' kautta annosmäärien ollessa suunnilleen rajoissa 0,5-50 mg/päivä ? täysi-ikäiselle keskiarvo-potilaalle (70 kg), joko antamalla yhte- | nä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimonsisäis- [ ten annosmäärien odotetaan olevan noin 1/5-1/10 päivittäisestä suun r ; kautta annettavasta annoksesta. Täten täysikasvuiselle keskiarvo- i potilaalle annettavat yksilölliset, suun kautta annettavat, tabletin tai kapselin muodossa olevat annokset sisältävät aktiivista yhdistettä rajoissa 0,25-25 mg. Variaatiot ovat luonnollisesti vält- l tämättömiä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja va- ; litusta erityisestä antotiestä, kuten alan asiantuntijat tietävät.

Seuraavat valmistustavat, joissa kaikki lämpötilat on ilmoi-| tettu Celsius-asteina, valaisevat eräiden seuraavissa esimerkeissä i käytettyjen lähtöaineiden valmistusta: f Valmistus A: I - i 4-(N-fenyylikarbomyyli)piperidiinin valmistus f 4-(N-fenyylikarbomyyli)pyridiiniä /75,0 g, valmistettu kuten i artikkelissa Chem. Abs., (1958) 2013h7 hydrattiin etikkahapossa i (800 ml) käyttämällä platinaoksidi-katalyyttiä (345 kPa/30°). Sen t jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, liuos haihdutettiin v kuiviin, jäännös tehtiin emäksiseksi pH-arvoon noin 12 natriumhydr-oksidilla, uutettiin kloroformilla, ja orgaaninen uute heitettiin pois. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin, jäännöstä kiehutettiin klo- 15 64589 roformin kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jä-lelle jäi 4-(N-fenyylikarbamoyyli)piperidiiniä (17,0 g), sp. 121-127°. Hydrokloridisuolaa, sp. 231-233°, valmistettiin isopropanolissa vapaasta emäksisestä ja kloorivedystä, ja kiteytettiin uudelleen isopropanolissa vapaasta emäksestä ja kloorivedystä, ja kiteytettiin uudelleen isopropanoli/etyyliasetaattiseoksesta.

Analyysi, %:

Saatu: C, 60,1;H, 7,2; N, 11,7

Laskettu yhdisteelle C12H16N2°'HC1 : C' 59'9? H'7'1'* N' 11,6.

Valmistus B

4-(N-n-butyylikarbamoyyli)piperidiinin valmistus

Isonikotinovylikloridia (100,0 g) lisättiin tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli n-butyyliamiinia (51,6 g) tolueenissa (600 ml) / 0°:ssa. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan, lämmitettiin / vesihauteella 1/2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vettä. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon noin 12 (NaOH), ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 kertaa). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös (36,0 g) liuotettiin etikkahappoon (400 ml) ja hydrattiin platinaoksidin läsnäollessa (345 kPa/30°). Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös tehtiin emäksiseksi pH-arvoon noin 12 (^200^), ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-(N-n-butyylikarbamoyyli)-piperidiiniä, (18,7 g), sp. 75-79°. Oksalaat-tisuolaa valmistettiin isopropanolissa vapaasta emäksestä ja oksaalihaposta ja kiteytettiin uudelleen isopropanoli/etyyliasetaatti-seokeesta, sp. 143-144°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 52,9; H, 8,0; N, 10,3

Laskettu yhdisteelle C10H20N2°*C2H2°4: C' 52,5? H' 8'1; N' 10,2·

Valmistus C

4-(N-2,4-diklooribentsyylikarbamoyyli)piperidiinin valmistus

Liuos, jossa oli 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidino-4-karb-oksyylihappokloridia /4,6 g, valmistettu kuten artikkelissa J.Org.

Chem. 31 (1966) 2957J kloroformissa (25 ml), lisättiin tiputtamalla jäähdytettyyn (jää/vesi-haude) liuokseen, jossa oli 2,4-dikloo-ribentsyyliaminia (3,87 g) ja trietyyliamiinia (2,2 g) klorofor- u ; 64589 > missä (100 ml). Lisäyksen päätyttyä liuoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa tunnin ajan, pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin. Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin tolueeni-metanoliseoksesta, jolloin saatiin 1-bentsyylioksikarbonyyli-4-(N- 2,4-diklooribentsyylikarbamoyyli)piperidiiniä (7,04 g), sp. 144-145°.

Analyysi, %

Saatu: C, 60,0; H, 5,2; N, 6,8

Laskettu yhdisteelle C21H22N2°3C12: C' 59'9; H' 5'3; N' 6'7· Jäähdytettyyn (jää/vesi-haude) ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä mainittua tuotetta (6,5 g) etikkahapossa (25 ml), lisättiin hitaasti kyllästettyä bromivedyn etikkahappoliuosta (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 20°:ssa tunnin ajan, jolloin muodostui sakkaa. Sitten lisättiin kuivaa eetteriä (100 ml), kiinteä tuote koottiin talteen, ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-(N-2,4-diklooribentsyylikarbamoyyli)piperidiini-hydrobromidia (3,4 g), sp. 171-173°, IR- ja NMR-spektrien ollessa tämän rakenteen mukaiset. Tuotetta käytettiin esimerkissä 5 enempää puhdistamatta.

Valmistus D

4-(N-2-metoksibentsyylikarbamoyyli)piperidiinin valmistus

Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa C käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbnyyli-piperidiini-4-karboksyylihappokloridia ja 2-metoksibentsyyliamiinia, ja sen sp. oli 139-140°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 67,3; H, 8,1; N, 11,0

Laskettu yhdisteelle C14H20N2°2: C' 67'7; H' 8,1; N' 11'3*

Valmistus E

4-(N-metyyli-N-bentsyylikarbamovyli)piperidiinin valmistus Tätä yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa C käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidiini- 4-karboksyylihappokloridia ja N-metyylibentsyyliamiinia, ja sitä käytettiin sellaisenaan esimerkissä 10. Tätä väliyhdistettä luonnehti sen hydrokloridisuolan sp. 175-176°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 62,4; H, 7,7; N, 10,1

Laskettu yhdisteelle C14H20N2°*HC1: C' 62'6; H' 7'9? N' 10'4·

V

64589 \ \ 17

Valmistus F

4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yylikarbonyyli)piperidiinin valmistus Tätä yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa C käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidiini- 4-karboksyylihappokloridia ja 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, ja sitä käytettiin sellaisenaan esimerkissä 13. Tätä väliyhdistettä luonnehti sen hydrokloridi-suolan sp. 245-247°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 63,6; H, 7,6; N, 9,9

Laskettu yhdisteelle C14H20N2°*HC1: C' 64'2; H' 7'6; N' 10'0·

Valmistus G

4-/N-(2-metoksietyyli)karbamoyyli/piperidiinin valmistus 1 -bentsyylioksikarbonyyli-4-/ft- (2-metoksietyyli) karbamoyyli/-piperidiiniä /5,76 g, sp. 85-86°, analyysi, %: C, 63,9; H, 7,5;N, 8,4; laskettu: C, 63,7; H, 7,6; N, 8,8; valmistettu samalla tavalla kuin C käyttämällä kuitenkin kloroformin asemesta tolueenia ja käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidiini-4-karboksyylihappo-kloridia ja 2-metoksietyyliamiini^/ hydrattiin etanolissa (75 ml) 5-prosenttisella palladium-puuhiilellä (345 kPa/50°). Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4-/N-(2-metoksietyyli)-karbamoyyli^piperidiiniä öljynä, joka muuttui paikoillaan ollessaan kiinteäksi. IR- ja NMR-spektrit olivat tämän rakenteen mukaiset ja tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta esimerkissä 7.

Valmistus H

4-/N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli7piperidiinin valmistus 1-bentsyylioksikarbonyyli-4-/N- (2-hydroksietyyli) karbamoyyli_7 piperidiiniä /6,24 g, sp. 107-108°; analyysi, %: saatu: C, 62,8; H, 7,2; N, 9,0; laskettu: C, 62,7; H, 7,2; N, 9,1; valmistettu samalla tavalla kuin valmistuksessa C, käyttämällä kuitenkin lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidiini-4-karboksyylihappokloridia ja 2-hydroksietyyliamiinict/ hydrattiin kuten valmistuksessa G, jolloin saatiin 4-/N-(2-hydroksietyyli)karbamoyyli/piperidiiniä. IR- ja NMR-spektrit olivat tämän rakenteen mukaiset ja tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta esimerkissä 6.

Valmistus I

4—/N— (<< -metyylibentsyyli)karbamoyyliypiperidiinin valmistus 1-bentsyylioksikarbonyyli-4-/N-( / -metyylibentsyyli)karbamo-yyl:L/-piperidiiniä /5,5 g; sp. 136°, valmistettu kuten valmistuksessa C käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylipiperidiini-4- ,β 64589 karboksyylihappokloridia ja pf-metyylibentsyyliamiinia; analyysi, %: saatu. C, 72,2; H, 7,1; N, 7,5; laskettu yhdisteelle C_0H«/rN0 = _; C,

ZZ Z o Z J

72,1; H, 7,2; N, 7,7.7 hydrattiin kuten valmistuksessa G ja raaka-tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta esimerkissä 11.

Valmistus J

4-amino-2-(4-karboksioiperidino)-6,7-dimetoksikinatsoliini- monohydraatin valmistus

Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksi-kinatsoliinia ja 4-karboksipiperidiiniä, ia sen sn. oli 295°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 54,9; H, 6,0; N, 16,1

Laskettu yhdisteelle C16H2QN4°4-H20: C' 54'8; H' 6'4? N' 16'°*

Valmistus K

4-(N-etyylikarbamoyylioksi)piperidlinln valmistus l-bentsyyli-4-piperidinolia (293,4 g), etvvli-isosyanaattia (120 g) ja 1,2-dikloorietaania (1467 ml) lämmitettiin ja sekoitettiin yhdessä 7 tuntia kiehuttaen. Sitten lisättiin vielä 10,9 q etyyli-isosyanaattia ja kiehuttamista jatkettiin vielä 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ja seoksen oltua 36 tuntia huoneen lämpötilassa reaktio ei ollut tapahtunut loppuun, joten lisättiin vielä 33 g etyyli-isosyanaattia ja lämmittämistä kiehuttaen jatkettiin vielä 6 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (2000 ml) ja sekoitettiin 1 1/2 tuntia, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetvkarbonaattiliuoksella (2000 ml) ja vedellä (2000 ml).

Yhdistetyt vesifaasit uutettiin edelleen dikloorietaanilla (150 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MoSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta, jota sekoitettiin kiehuvan heksaanin kanssa, jäähdytettiin, ja suodatettiin, jolloin saatiin l-bentsyyli-4-(N-etvvlikarbamovvlioksi)-piperidiiniä (354,4 q), sp. 96-98°C.

Tätä tuotetta (118 g) hydrattiin teollisuusmetyylialkoholis-sa (825 ml) (50°/345 kPa) 5-prosenttisella palladium-puuhiili-kata-lyytillä (12 g) kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja saatu jäännös kiteytettiin uudelleen heksaanin (450 ml) ja etyyliasetaatin (112 ml) seoksesta, jolloin saatiin 4-(N-etyylikarbamoyylioksi) pioeridiiniä (208,1 g), sp. 85-87°, jota käytettiin sellaisenaan esimerkissä 12.

19 64589

Valmistus L

A. 2- (l-bentsyylipiperidiini-4-oksi) etikkahapon hydroklori-din valmistus 1- bentsyyli-4-hydroksipiperidiiniä (10 q) lisättiin kuivassa DMF:s s a (50 ml) tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (5 g, 50-nrosenttista mineraalinijydisoersiota) kuivassa DMFrssa 20°:ssa tyoen suoiaamana. Suspensiota sekoitettiin 20°:ssa 4 tuntia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti kahtena yhtä suurena eränä 2 tunnin välein liuos, jossa oli 2-kloorietikka-happoa (4,95 g) DMF:s s a (50 ml). Saatua paksua lietettä sekoitettiin 20°:ssa 24 tuntia. Lisättiin isopropanolia (75 ml) ja liete tehtiin happameksi pH-arvoon 6 2n suolahapolla, minkä jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Vesipitoisen jäännöksen pH säädettiin arvoon 10 natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Vesikerros erotettiin, tehtiin happameksi pH-arvoon 3 2n suolahapolla ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Orgaaniset uutteet heitettiin jälleen pois ja vesifaasi konsentroitiin puoleen tilavuudestaan, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 2-(l-bentsyylipiperidiini-4-oksi)-etikkahapon hydrokloridia (3 g), jota luonnehti sen NMR-soektri.

B. N-n-butyyli-2- (piperidiini-4-oksi) asetamidin hvdroklori-din valmistus 2- (l-bentsyylioiperidiini-4-oksi)etikkahapon hydrokloridia (7,0 g) ja tionyylikloridia (5 ml) lämmitettiin kiehuttaen 2 1/2 tuntia kuivassa kloroformissa (100 ml). Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja saatu happokloridi liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli n-butvyliamiinia (5 ml) kloroformissa (50 ml) ja jota sekoitettiin 0°:ssa. Liuosta sekoitettiin 0°:ssa 4 tuntia ja annettiin olla sen jälkeen huoneen lämpötilassa yön ajan. Kloroformiliuos pestiin vedellä (3 x 50 ml), natriumhydroksidiliuoksella (3 x 50 ml, 2n) ja suolahaoooliuoksella (3 x 50 ml, 2n). Hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Kloroformiuute kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Eetterissä olevaa jäännöstä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, saatu kiinteä aine koottiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin N-n-butyyli-2-(l-bentsyylipioeridiini-4-oksi)asetamidin hydrokloridia (3,5 g), joka identifioitiin NMR-soektroskopiaa käyttäen.

I 20 64589 Tätä tuotetta (3 q) hydrattiin etanolissa (100 ml) 5-oro-senttisella palladium-puuhiili-katalvytiliä (Engelhardt'in eri-kois-debentsylointikatalyvtti) (50°/345 kPa) . Katalyytti ooistet-tiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin oois vakuunissa. Jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa ja valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen, jolloin saatiin N-n-butvvli-2-(piperidiini-4-oksi)asetamidin hydrokloridia (1,7 q) . Tästä otettu näyte kitev-1 tettiin uudelleen isopropanoli/dietyvlieetteristä ja sitten etyyli asetaatista, ja sen sp. oli 145-146°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 52,3; H, 9,2; N, 10,9

Laskettu yhdisteelle C11H22N2°2*HC1: C/ 52,7j H' 9'3; N' 11/2*

Valmistus M

N-etyyli-2-(piperidiini-4-oksi)asetamidin valmistus 2-(l-bentsyylioiperidiini-4-oksi)etikkahapOn. hydrokloridi, valmistettu samalla tavalla kuin valmistuksen L A-osassa, muutettiin metyyliesterikseen kiehuttamalla metanolissa, jossa oli väkevää suolahappoa. Metyyli-2-(l-bentsyyliniDeridiini-4-oksi)asetaat-tia (10 g) ja etyyliamiinia (50 ml) lämmitettiin 3A-molekyyliseulojen kanssa pommiputkessa 120°:ssa 6 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljynä N-etyyli-2-(l-bentsyylipiperidiini-4-oksi)asetamidia (7,7 q).

Tätä tuotetta (7,0 g) hydrattiin etanolissa (150 ml) 5-prosentti-sella palladium-puuhiilikatalvytillä (Engelhardtin erikois-debent-sylointi-katalyytti) (50°/345 kPa). Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin tolu-eeniin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin N-etyyli-2- (piper idiinir4-oksi) asetamidia (4,8 u) öljynä. Tästä otettu näyte muutettiin eetterissä hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta ja sitten isopropanolista, sp. 172-173°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 48,8; H, 8,8; N, 12,4

Laskettu yhdisteelle C9H18N2°2'HC1: C' 48'5; H' 8'6; N' 12'6- 21 64589

Valmistus N

3- (N-n-butyylikarbamoyyli)piperidiinin valmistus N-n-butyylinikotiiniamidia (7,0 g) hydrattiin etikkahanos- sa (100 ml) platinaoksidilla (50°/345 kPä) · Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tolueenin kanssa ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kloroformiin (50 ml) liuotettu jäännös oestiin natriumvetykarbonaatti-liuoksella (3 x 50 ml), orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin öljynä 3-(N-n-butyylikarbamoyyli)piperidiiniä (3,8 σ) .

Kloroformiin liuotettu näyte muutettiin oksalaattisuolaksi käsittelemällä oksaalihapon kanssa eetterissä, muodostunut ouoli-kiinteä aine trituroitiin eetterin ja etyyliasetaatin kanssa ja kiteytettiin sitten uudelleen isooropanolista, sp. 145-146°C.

Analyysi, %:

Saatu: C, 52,9; H, 8,4; N, 10,0

Laskettu yhdisteelle C10H20N2°'C2H2°4: C' 52'5; H' 8'1; N' 10'2*

Valmistus 0 4- /N- (2,4-dimetoksibentsyyli)karbamoyyll/piperidlinin valmistus l-bentsyylioksikarbonyyli-4-/N-2,4-dimetoksibentsyylikarba-moyyli7piperidiiniä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa C käyttämällä lähtöaineina 1-bentsyylioksikarbonyylioiperidii-ni-4-karboksyylihappokloridia ja 2,4-dimetoksibentsvyliamiinia.

Tuote identifioitiin NMR-soektroskODian avulla. Tätä tuotetta (7,6 g) hydrattiin etanolissa (150 ml) 5-prosenttisella oalladium-puuhiilel-lä (50°/345 kPa). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 4-/N-(2,4-di-metoksibentsyyli)karbamoyyli7-piperidiiniä (5,0 g) kiinteänä ainee na. Näyte tästä muutettiin kloroformissa hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyn eetteriliuoksella ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp. 222-224°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 57,4; H, 7,5; N, 8,9

Laskettu yhdisteelle C15H22N2°3'HC1: C' 57'2; H' 7'4; N' 8'9 22 64589

Valmistus P

4-amino-2-(4-karboksimetyylipioeridino)-6,7-dimetoksikinatso- liinihydrokloridin valmistus 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (17,3 g), pioe-ridiini-4-etikkahappo-hydrokloridia (12,0 g) ja trietyvliamiinia (20 ml) sekoitettiin n-butanolissa (500 ml) kiehuttaen 20 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 0-4°:seen ja erottunut tuote otettiin talteen. Kiinteä aine lietettiin asetoniin (100 ml), suodatettiin, lietettiin kloroformiin (100 ml), suodatettiin ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-(4-karboksimetyylioiperidino)- 6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridia (19,0 g). Näyte kiteytettiin uudelleen etikkahaposta ja sen sp. oli 250-252°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 53,1; H, 6,4; N, 14,2

Laskettu yhdisteelle C17H22N4°4*HC1: C' 53'3* H' 6'χί N,14,6.

Valmistus Q

4-amino-2-/4-(2-karboksietyyli)piperidino7-6,7-dimetoksi- kinatsoliini-hydrokloridin valmistus 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (24,9 g) ja 3-(4-piperidinyyli)propionihappoa, hydrokloridia (20 n) sekoitettiin kiehuttaen 20 tuntia n-butanolissa (1000 ml). Kuuma susnensio suodatettiin ja liukenematon aines hävitettiin. Suodos jäähdytettiin jää/vesi-hauteessa, saostunut kiinteä aine koottiin talteen ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut kiinteä aine ja saostettu kiinteä aine yhdistettiin ja kiteytettiin isooropanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-/"4- (2- £n-butoksikarbonyvliJ etyyli) pipe-ridincj7-6,7-dimetoksikinatsoliinift hydrokloridia (27,0 g), jonka sp. oli 250-252°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 58,0; H, 7,3; N, 12,5

Laskettu yhdisteelle C22H32N4°4*hc1: C, 58,3; H, 7,3; N, 12,4.

Tätä n-butyyliesteriä (20 g) liuotettuna metanoliin (50 ml) ja natriumhydroksidiliuosta (50 ml, 5n) lämmitettiin kiehuttaen 4 tuntia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin pois ja vesipitoinen jäännös tehtiin happameksi 2n suolahapolla, ja jäähdytettiin. Saostu- 23 64589 tunut kiinteä aine koottiin talteen, kuivattiin, lietettiin eetteriin ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-amino-2-/4-(2-karboksi-etyyli)piperidino/-6,7-dimetoksikinatsoliini hydrokloridia (17,9 g) -Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä ja sen jälkeen DMFtsta ja sen sd. oli 238-241°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 54,2; H, 6,3; N, 14,3

Laskettu yhdisteelle C18H24N4°4*HC1; C/ 54'5; H' 6'4i N' 14/!·

Valmistus R

A. Etyyli-2- (l-asetyyli-piperidiinj-4-oksi) fenvyliasetaatin valmistus N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä (27,5 g) lisättiin kuivassa DMFtssa (100 ml) hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (25 g, 50-prosenttista mineraaliöljvsusnensio-ta) DMFrssa (150 ml) ja dimetoksietaania (10 ml). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisättiin hi- , taasti jää/vesi-hauteessa jäähdyttäen 2-bromifenyylietikkahappoa, ' (45 g) DMFtssa (250 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, minkä jälkeen lisättiin isopropanolia ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen,,tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2n suolahapolla ja uutettiin neljä kertaa kloroformilla (300 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännöstä lämmitettiin kuivassa etanolissa (450 ml) väkevän rikkihapon (9 ml) kanssa kiehuttaen 8 tuntia. Jäähdytetty liuos neutraloitiin varovaisesti natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja orgaaninen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Vesipitoisen jäännöksen pH säädettiin natriumkarbonaattiliuoksella arvoon 10 ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgSC>4), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tislaamalla jäännös saatiin etyvli-2-(l-asetvyli-piperidiini-4-oksi)fenyyliasetaattia (37,2 g), kp. 190-194°/0,18 mm.

Analyysi, %:

Saatu: C, 66,4; H, 7,8; N, 4,5

Laskettu yhdisteelle C17H23N04: C, 66,9; H, 7,6; N, 4,6.

64589 B. 2-/piperidiim<i-4-oksi7fenvylietikkahapon. hvdrokloridin valmistus

Etyyli-2-/i-asetyylipineridiini-4-oksi/fenyyliasetaattia (10,0 g) liuotettuna metanoliin (50 ml) ja natriumhvdroksidi-liuosta (30 ml, 5n) lämmitettiin kiehuttaen 5 tuntia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja vesipitoinen jäännös tehtiin happameksi pH-arvoon 2 suolahappoliuoksella ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, käsiteltiin tolueenin kanssa ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin isopropanolin (50 ml) kanssa, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin isopropanolilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös trituroitiin asetonin kanssa, valkea kiinteä aine koottiin talteen ja kiteytettiin iso-propanolista, jolloin saatiin 2-(oioeridiirti-4-okRi) fenvvlietikka-hapon hydrokloridia, sp. 180-182° (5,05 q).

Analyysi, :

Saatu: C, 57,4; H, 6,8; N, 5,5

Laskettu yhdisteelle C13H17N03*HC1: C/ 57'5; H' 6'7; N' 5'2* C. 4-amino-2-/4-(l-karboksi-l-fenyvli-metoksi)piperidino)- 6,7-dimetoksikinatsoliinin valmistus 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (4,8 g), 2-(pi-peridiini-4-oksi)fenyylietikkahappo-hydrokloridia (4,9 q) ja tri-etyyliamiinia (5 ml) lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia n-butano-lissa (100 ml). Seos jäähdytettiin, ja saostunut kiinteä aine koottiin talteen ja pestiin eetterillä. Näyte tästä kiinteästä aineesta (0,7 q) kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, ja saatu kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-/4-(1-karboksi-l-fenyyli-metoksi)pioeridino/-6,7-dimetoksikinatsoliini asetaattia (0,56 g), sp. 271-274°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 60,0; H, 6,0; N, 11,3

Laskettu yhdisteelle C23H26N4°5*CH3C02H: C' 60'2; H' 6'1; N' 1]L'2 Jäljellä oleva tuote lietettiin kuumaan isopronanoliin, suodatettiin ja kiinteä aine pestiin isoprooanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-/4- (1-karboksi -1-fonvyli-metoksi ) r>ior«ri-d ino/-6,7-d i mo tokn i k i n.i f so i i i n i n (6,46 q).

25 \ ] 64589 j t \

Valmistus S

Mono-N-(metaanisulfonyyli)etyleenidiamiinin valmistus

Metaanisulfonyylikloridia (16,8 g) lisättiin kuivassa kloroformissa (25 ml) tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli mono-N-asetyyli-etyleenidiamiinia (15 g) ja trietyyliamiinia (15 ml) kuivassa kloroformissa (25 ml) 0°:ssa. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 60 tuntia. Reaktioseos uutettiin sitten vedellä (3 x 50 ml) ja yhdistettyjä vesifraktioita ravisteltiin kloroformin kanssa ja erotettiin. Vesifraktiot haihdutettiin kuiviin va-kuumissa, ja metanoliin (100 ml) liuotettua jäännöstä ja väkevää suolahappoa (50 ml) lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia. Liuotin haihdutettiin sitten pois vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin me-tanolin kanssa kiehuttaen. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois ja hävitettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin kloroformin kanssa kiehuttaen. Liuotin de-kantoitiin pois, jolloin jälelle jäi N-monometaanisulfonyvlietylee-nidiamiinin hydrokloridia puolikiinteänä aineena, jonka joukossa oli myös trietyyliamiini-hydrokloridia. Tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta valmistettaessa esimerkin 36 tuotetta.

/Huomattakoon, että 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksi-kinatso-liini ja substituoidut piperidiini-väliyhdisteet, joita on käytetty esimerkeissä 3, 8 ja 9, ovat tunnettuja yhdisteitä; myös esimerkissä 14 käytetyn piperidiini-välivhdisteen valmistusta on selostettu GB-patenttihakemuksemme 26202/78 valmistuksen 21 yhteydessä. Samoin amiinit, joita on käytetty edellä esimerkissä 19 (esimerkissä 36 käytettyä amiinia lukuunottamatta, jonka valmistusta on selostettu edellä), ovat tunnettuja yhdisteitä/.

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita, valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-n-butyylikarbamoyvli)piperi-dino/-kinatsoliini-hydrokloridin valmistus conhc4h9 --,

ChA ^C1 A^VVvi V CONHC4H9 3 Γ · i > ! I T\_/ λ An - > -HC1 CH CT ^ ^ N - CH O i NH _ h 3 i 2 NH2 I 2« 6 4 5 8 9 4-amino-2-kloori~6,7-diraetoksikinatsoliinia (1,2 g) , 4-(N-n-butyylikarbamoyyli)piperidiiniä (1,01 g) ja trietyyliamiinia (2,52 g) i lämmitettiin n-bufenolissa (105 ml) kiehuttaen 24 tuntia.

; Sitten seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, ja saatua kiinteätä ainetta ravisteltiin kloroformin ja veden kanssa. Kiinteä tuote koottiin talteen suodattamalla, ja kiteytettiin uudelleen kahdesti etanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(N-n-butyylikarbamoyyli)piperidino/kinatsoliini-hydrokloridia (0,57 g), sp. 263-264°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 56,8; H, 7,4; N, 16,5

Laskettu yhdisteelle C20H29N5°3’nC1: C/ 56'7' H' Ί'1} N' 16/5·

Esimerkit 2-18

Seuraavia kinatsoliineja valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineina 4-amino-2-kloori-6,7-dimet-oksikinatsoliinia ja sopivasti substituoitua piperidiiniä, ja eristettiin mainitussa muodossa. Esimerkeissä 9 ja 16 raakatuote puhdistettiin kromatograafisesti.

γνκ

K

— ----- “ -1 1 1 f ‘

Esira< x Ryhmän X Eristetty Analyysi, % dTeo-y liittymis- muoto ja reettiset arvot kohta pipe·· sp. (°C) suluissa) ridino- ryhmään C H n __ Hydrokloridi 59 4 6-0 is.e 2 -COKH J/ S 4- 263-266° (59.5 5.9 15.8)j I ,---Hydrokloridi 60.0 6.0 15.1 .

_]/ \ & ,fi.O (60.3 6.1 15.3) , 3 -CONKCH2 — J 4- 263-264 | ; ------j-------------I Γ,ο _ 0.5 14.6 j [/ \ Hydrokloridi 1(59.1 6.2 1

4 -CONHCH \ / o I

λ y-V ! -1- 269-270 ! c»3o ! :_______________ 27 64589

Esim. X Ryhmän X j Eristetty Analyysi, % n:o liittymis-j muoto ja (teoreettiset kohta pi- sp.(°C) arvot suluissa)

nerUliHO- C H N

_____ryhmään _______ 5 L· ifVi |,lydrokl°rldi IsL2 i:l ϊϋ 4- 286-287

Cl

Hydro- 52 ·9 6·4 17·6 6 -conhch2ch2oh kloridi (52.5 6.4 17.0) 4- 279-281° 7 -CONHCH,CH*OCH. Hydro- 53.4 6.5 16.2 2 2 3 kloridi (53.6 6.6 16.4) __ 4- 276-277° _ 8 —co\(c h ) Hydrokloridi 55.3 7 0 15 g 2'52 4- sfjgs?-<»* 7·2 i6-2> I -j

f 1 I

9 -con(c2h5)2 I Hydrokloridi 56.7 7.1 1.6.8 ! ! 3- 282° <56·6 7a 16-5) j _____J___!_________j 10 -γομ-'ή _v Λ Hydrokloridi 58.5 6.2 14.2 ) 2 hydraatti (58.8 6.6 14.2) CH3 '-' 4- 209-211° ------ί--J---:-- n -conch —\ ^ ί Hyarckloridi 60.5 6.3 !4.e HJ V—V 4- 251-252° (61.1 6.4 14.S) _ ch3 0 ' ’ 12 1 -OCNHO h Hydrokloridi 51.9 6.2 16.9 j '2 5 4- 275-276° <52·5 6‘4 17-0' 13 -zo( \—λ Hydrokloridi 60.8 6.1 14.1 N_(' \ puolihydraat- (60.g 6.3 14.2) \ / 4- ti, 211-213° 28 ) 6 4 5 8 9

I _ I

! Esim. I Ryhmää· Eristetty j Analyysi, \ | * X ^ liitti mudto^ ja (teoreettiset j ! n:° kohta J sp. (°C) arvot suluissa) 1 pioeri-j

Ϊ dipo-.. ! C H N

; -1--------rylimae-ri_.__r___

! 14 -CH,CONH<CH,!,CH, . 56'5 7‘° ^-1 I

2 2 2 j 4- 248-250° (56.7 7.1 16.5) j I i -J--—-----j o : I) ! 15 -cwhch_ch_ch0ch, Hydrokloridi 55·6 7·0 16,5 j 2223 puolihydraat- (55.5 7.2 16.2); 3- ti, 239-240° j' O j j 16 -0CHoCNHCH„c:t.CH-CH- Hydrokloridi 55.3 7.1 15.2 | 1 2 2223 Λ fr>S6 7 1 15.4)! j 4- 232-234° ' - !

—J---——_--^-:—I

S 0 i ! h „ Hydrokloridi 53.3 6.7 16.5 ! j 17 -Owrl2-NHCK2CH3 4_ 226-228° (53-6 6.6 16.4) j ----------------, 18 ssif .»-s - \=y 4- 252-254° _____ch3o^ __________;______I____i

Esimerkki 19 4-amino-6,7-dimetoksl-2-/4-(N-fenetyylikarbamoyyli)oipe-ridlno7-kinatsoliini-hydrokloridin valmistus i)N,N'-karbo- CH;J\ / \ f l{

Oyyli-di-imi- \ /N V\ /γ ' « N CI,3° nh2 H,,2 29 64589 N, N' -karbonyylidi-imidatsolia (2,0 g) lisättiin 4-amino-2-(4-karboksi-piperidino)-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin (2,0 g) joukkoon dimetyyli-formamidissa (100 ml) 3A-molekyyliseulojen läsnäollessa 70°:ssa Liuosta sekoitettiin 70°:ssa 2 tuntia, sitten lisättiin 2-fenyyli-etyyliamiinia (1,0 g) ja reaktioseosta pidettiin edelleen 70°:ssa 5 tuntia. Sitten seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan, minkä jälkeen sekoitettiin 70°:ssa 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen molekyyliseulatpoistettiin suodattamalla, ja pestiin hyvin kloroformilla. Suodos ja kloroformipesunesteet yhdistettiin ja saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu jäännös liuotettiin minimi-tilavuuteen kloroformia, käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, kiinteä tuote koottiin talteen, pestiin eetterillä, ja kiteytettiin isopropanoli/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 4-amino-6,7-di-metoksi-2-/4-(N-fenetyylikarbamoyyli)piperidino7kinatsoliini-hydro-kloridia (0,81 g), sp. 284-285°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 61,0; H, 6,5; N, 14,5

Laskettu yhdisteelle C24H29N503.HC1: C, 61,1; H, 6,4; N, 14,8.

Esimerkit 20-43

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 19 käyttämällä lähtöaineina sopivaa karboksi-pitoista kinatsoliinia, Ν,Ν'-karbonyyli-di-imidatsolia, ja sopivaa kaavan 12 R R NH mukaista amiinia. Esimerkeissä 20-22, 25, 27-30, 34 ja 40-43 raakatuote puhdistettiin kromatograafisesti piidioksidilla eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella.

cH.a ^ / \ I I /

3 I

NH2 __ 64589 30

Esim. Eristetty Analyysi, %

X

n:° muoto ja sp. (teoreettiset arvot ( C) suluissa)

C H K

20 -CONKC H Hydrokloridi 53-6.7 17.4 2 5 puolihydraat- (53.4 6.7 17.3) ti, 287-288° 21 -CONHCH (CH ) Hydrokloridi- 54.6 6.9 1 6.9 3 2 puolihydraatti (54.5 7.0 16.7) 281-282 22 —ΟΟΝΠ svklo- Hydrokloridi- 55.5 6.8 15.4 * y hydraatti, (55.6 7.1 15.4) pentyyli 263-264° 23 -Co/ o Hydrokloridi, 546 6.3 16.0 \_/ > 300° (54.9 6.4 1 6 . 0) Λ . Di-hydrokloridi I47.5 6.4 16.5 -C.NHCH?CH2N^CH3) 2 l/2-hydraatti 1(48.0 6.7 16.3) 244-245° 25 -CH CH CN'EIC.1 CHj 56.7 7 2 16 9 242-243° ____________| 26 -ck_chJ:nhch -ft Hydrokloridi, 61.8 6.3 14.1 \=J 238-239° (61.3 6.6 14.4) ____I_____________

O

27 -ch2crI:nh(ch2)3ch Hydrokloridi 58.1 7.5 15.6 o (53.5 7.6 15.5)

219-220° V

- „ -------------------------------“ “ 2Θ -CH cnhch CH Kydrc^loridx 7.0 16.5 ^8-¾)8 <M-5 7·0 l6·71 3i 6453? j V Eristetty muoto !Analyysi, ?> !

Esim. : λ loi ' i ja sp. ( C) j (teoreettiset arvot ! n:° j " I suluissa) j

! ί c H I

___!_________________ S _j ! ? f/ \ Hydrokloridi | ! 29 I -CHnCNHCH2 (f > puolihydraatti 59.6 6.3 14.8 i Vr=7 254-2550 (59.9 6.5 14.6) | t ° . 4 30 -ch2cnhch2-<^J Hydrokloridi 56.6 7.0 15.6 TXiolihydraatti (56.7 7.0 15.7) | 247-249° j | --- -!--;---- i ° 0 j ... i 31 | -CNK (CH ) NHCCH ! Hydroklori ! 53.3 6.6 12.0 ! i 2 3 3 : puolihydraatti , | j | 256-257° i(^3.0 6.^ ./.7, , J__1____i_____;

Il // Vanaa emäs 63.4 6.7 15.3 ; 32 -CNHCH2CH20 \__J 210-212° (63.8 6.5 15.5)

Il li Va^V3f’S-^-i 56·8 6.7 19·5 33 -CNH(CH2)2NHCCH3 puolidwdr aatto. (5g 5 6 g 19 I ! I 252-255° • !__I_____;_j______.___ ; 0 ' ~ I \\ Hydrokloridi j 56.0 6.6 16.7 34 | -ch2cnhch2ch=ch2 puoiihydruatti J (55.7 6.8 16.3) i i “ 239-241 ! !

__!_______________;__;____I

I ° o . ,. .3 i i li 1! Hvarokloricb. j , r \ 35 -cnhch„coc7h_ cuolihydrnatti i 51-° 6*° 1_'·2 ! i 225 250-251° j (51.9 6.3 15.1) j ! j ;

i ° I I

36 ! -cnvh cTi riso γη Hydrokloridi | 59.f< 6.5 14.2 j *-H2Cii2NS02CH3 puolihydraatti I (59_8 6.4 13.9) I ! n ί ί

.1 256-258° I

J--------j--------! ί 37 -coNHCfT "Λ Hydrokloridi _ 53.3 7.3 14.6 | I CO.s.iCf 2—( ; puolihydraatti ,53>4 7>5 .Q) ;

242-243° ' " I

2 '------1___________1 32 6 4 5 8 9 I Eristetty | Analyysi, S ! . ,, t muoto ia (teoreettiset arvot

Esina. X s .oi,, , I

j so. ( C) j suruissa) I

n: o I i C H M | AAj Hydrokloridi 59_G 6,5 14>2 38 256-258° (59.8 6.4 13.9) -OCH-CONHC„Hc z 5_ 39 Q hiSam31 ' £5 ^ -OCHCONHCH ^-fenyyli 175-180° i Hydrokloridi 6o. i 6.7 13.0 |

40 ' \ puolihydraatti (60.2 6.9 13.0) J

1 195-198° i

-OCHCOXH (CiT2) 9 ch3 ' " J

41 Y j| Hydrokloridi 61.0 6.6 13.7 j 210-213° (61.'t 6.5 13-3) -OCHCONHCH2—<C^

Vapaa emäshyd- 42 -conh(ch0)3ci raatti 53.6 6.4 ^.7 251-253° (53.6 6.6 16.4)

_j_______.________J

Hydrokloridi puolihydraatti, 53.6 68 15_8 43 -CON1ICH CH OC H 255-258° (53-5 7-0 15-6) 2 2 2 5 -- --—h---—!-—--

Esimerkki 44 4-amino-2-/r4- (N-allvylikarbamoyyli) oineridinq7-6,7-dimetoksi-kin at soli irti-hydrokloridi

/-\ cn7° „ N VcOMI

... n / \ 3 y^v"sw \_J y CILl0\^r\ ^ N V,/ W V-COOH |j . fH2 I I i \»!> At Jj" U jl „ 11} allyyxi- en o CH„ tm? 64589 4-amino-2-/4-karboksipiperidinq7-6,7-dimetoksi-kinatsolii-nia (2,3 g), disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCCD) (1,4 g) ja N-hydroksisukkiini-imidiä (NHS)(0,8 g) sekoitettiin yhdessä kuivassa dimetyyliformamidissa (DMF) 2 tuntia 60°:ssa. Saatuun suspensioon lisättiin sitten allyyliamiinia (0,4 g) ja lämmittämistä jatkettiin 60°:ssa 6 tuntia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin sitten 5n suolahappoa (50 ml), minkä jälkeen lisättiin kloroformia (50 ml). Seosta ravisteltiin ja erotettiin. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 5-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Kloroformiuute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista hartsia (1,4 g), joka liuotettiin minimimäärään isopropanolia ja käsiteltiin hiukan ylimäärin käytetyn kuivan kloorivetykaasun kanssa. Kiteyttämällä tuote uudelleen etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta saatiin puhdasta 4-amino-2-/4l-(N-allyylikarbamoyyli) piperidino/- 6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi-hemihvdraattia (0,6 g), sp. 277°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 54,9; H, 6,5; N, 16,9 C19H25N5°3’HC1*1/2H2° edellyttää: C, 54,6; H, 6,6; N, 16,8.

Esimerkit 45-55

Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä käyttämällä lähtöaineina sopivaa karboksi- pitoista piperidinokinatsoliinia, N-hydroksisukkiini-imidiä, di- 12 sykloheksyylikarbodi-imidiä ja sopivaa kaavan R R NH mukaista amiinia.

XrvO

nh2 34 6 4 5 8 9 i-[ t Esim. X Eristetty Analyysi, % , muoto ja (teoreettiset arvot | n'° ; sp. (°C) suluissa) j C H N j •---:---1 /\ Hydroklo- ; 45 | -CNHCH- <H ridi puoli- 55.5 6.6 16.3 I 0 hydraatti (55.7 6.8 16.3) __j_ 270-272° j_ ; | --CH0 ! Oksalaatti, : 46 -CNHCH-C^5^ ^ monohvd- 53.5 5.8 14.4 I * \ raatti (53.5 6.3 14.2) : ° X CH3 : 242° ! — 1-i--- j Oksalaatti 47 -qNHCH =CH ! 1/4 HO I 54.3 5.5 14.7 O £ 249-250° ; (54.4 5.5 15.1) ---j-1-

Hydroklo- ! 48 -CNHCH—' V-0CH3 ridi-mono- i 57.4 6.2 13.6 li \=J hydraatti, I (57.0 6.4 13.8) ______260°_I_ -CNHCH / \ Hydroklo- 49 li v_/ ridi-mono- 57.8 6.3 13.8 (5q H hydraatti, (57.7 6.6 13.5) 2 5 241-242° r/ \ Hydroklo- 50 -CNHCHy-γ y ridi sek- j A \—J vihydraatti 54.9 5.9 13.0 ! ° \ 250-251° (55.1 6.5 12.9) j

OCH3 OCH3 (pehmiää I

180°:ssa | // \ Hydroklo- 1 51 -CNHCH \--CH ridi-di- 56.8 6.2 13.8 ! 3 hydraatti, (56.7 6.8 13.8) 2 50-2 51υ ‘f Hydroklo- 52 -CNHCH —y-C1 ridi-sek- 53.2 5.9 13.6 1 \-—J vihydraatti (53.2 5.8 13.5) 215-216 —______________________j -CNHCH „—V \ ,, ! e, Γ 2 y Hydroklo- \ ö ridi-puo- | 59.66.6 14.7 H^C lihydraatti (59.9 6.5 14.6) j ___ 290-292° | i n -----OCH, Hydroklo- | 54 I X v ' 3 ridi-di- 56.3 6.2 12.3 ! Γ ^ hydraatti (55.9 6.6 12.1) ! __|_ - OCH-t 210-212° |_| ; 9 // \ och Hydroklo- | 55 i-CNHCH -·; Y - uch3 ridi-puoli- | 57.1 6.3 13.6 ! I hydraatti 1 (57.0 6.3 13.3) : OCH 266-267° \ \ 15 64589

Esimerkki 56 4-amino-6,7-diroetoksi-2-/4- (N- (2-ri^tyyli-2-hydxoksiprönyyli\ -karbamo- yyli)piperidino/kinatsoliini-hydrokloridi-nonohydraatti 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(N-£2-metyyliallyyli3 -karbamo-yyli)piperidino/kinatsoliinia (2,0 a) liuotettiin 50-Drosenttiseen rikkihapon vesiliuokseen (100 ml) ja liuoksen annettiin olla paikoillaan ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin jää/vesihauteessa ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8,0 lisäämällä väkevää ammoniakkia (tiheys 0,880), minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös suspendoitiin kuumaan etanoliin (200 ml), suodatettiin epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta (1,6 g). Kiinteä aine liuotettiin metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin pienen ylimäärän kanssa kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä saatu kiinteä aine uudelleen etyyliasetaatti/metanoli-seok-sesta saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(N-^2-metyyli-2-hydroksi-propyylij -karbamoyyli)piperidino/kinatsoliini-hydrokloridi-mono-hydraattia (0,6 g), sp. 232-4°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 52,4; H, 6,8; N, 15,1

Laskettu yhdisteelle C20H29N5°4*HC1*H2O: C' 52'5; H' 7'°* N' 1^,3.

Esimerkki 57 4-amino-2-/3-(N-n-butyyli-karbamoyylimetyyli)niperidino7- 6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi 4-amino-2-/3-karboksimetyylipiperidinq/-6,7-dimetoksiki-natsoliinia (3,0 g), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,83 g) ja N-hydroksi-sukkiini-imidiä (1,04 g) sekoitettiin kuivassa D.MF: ssa (50 ml) 70°:ssa 2 tuntia. Sitten lisättiin n-butvyliamiinia (10 ml) ja liuosta sekoitettiin 50°:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin, suodosta käsiteltiin suolahappoliuoksen kanssa (5a, 50 ml) ja uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Kloroformiuute kuivattiin (NajSO^j) ja liuotin haihdutettiin oois vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin suolahappoon (10 ml, 2n) ja ravisteltiin etyyliasetaatin kanssa. Vesifaasi erotettiin, pH säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 11 ja uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml). Kloroformiuute kuivattiin ja liuotin haihdu- 36 6 4 5 8 9 tettiin pois vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin dioksaanin kanssa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tuote kromatografioitiin piidioksidilla (100 g) eluoimalla kloroformilla ja sen jälkeen kloroformi/metanoli-seoksella (30:1). Tuotetta sisältäneet fraktiot yhdistettiin, konsentroitiin ja kloroformissa oleva jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyn eetteriliuoksella. Kiteyttämällä uudelleen metanoli/diok-saani-seoksesta saatiin 4-amino-2-^-(N-n-butyylikarbamoyylimetyyli)-piperidino7-6,7-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi-puolihvdraat-tia, (0,25 g), sp. 238-239°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 56,5; H, 7,3; N, 15,4 ,

Laskettu yhdisteelle C21H31N5°3HC1,1/2H20: C/ 56'4' H' 7'4i N' iS»7·

Esimerkki 58 --. r ^ 4-amino-6,7-dlmetoksi-2-/4- (g—(2,2-dimetvvliproPVvlifkarba- moyylimetyyli)piperidino7kinatsoliini-hvdrokloridin valmistus 4-amino-2-/4-(karboksimetyyli) piperidino7-6,7-dimetoksikinat-soliinia (3,0 g), Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,83 g) ja N-hydroksisukkiini-imidiä (1,04 g) sekoitettiin kuivassa DMFtssa 70°C:ssa 2 1/2 tuntia. Sitten lisättiin 2,2-dimetyylipropyyliamii-nia (0,78 g) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia 50°:ssa. Jäähtynyt liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin (50 ml), uutettiin natriumvetykarbo-naattiliuoksella, orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin oiidi-oksidilla (120 g) eluoimalla kloroformilla ja sen jälkeen kloroformi/metanoli-seoksella 20:1. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kloroformissa oleva jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloorivedyn eetteriliuoksella. Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen metanoli/dioksaani-seoksesta ja sen jälkeen metanoli/asetonitriili-seoksesta, saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/3-(N-^2,2-dimetyylipropvyliJ-karbamo-yylimetyyli)piperidino7kinatsoliinihydrokloridi-puolihvdraattia (0,45 g), SP. 228-231°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 57,3; H, 7,8; M, 15,3

Laskettu yhdisteelle C22H44N5°3*HCl·1/2H20: C' 57,3;H, 7,7; N, 15,2.

37 64589

Esimerkki 59 4-amino-6 , 7-dimetoksi-2-/'4- (N-n-propyylikarbamoyyli)piperi- dinoy-kinatsoliini-hydrokloridin valmistus Tätä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä 4-amino-2-(4-karboksipiperidino)-6,7-dimetoksikinatsolii-nista ja n-propyyliamiinista puhdistamatta kuitenkaan kromatograa-fisesti. Hydrokloridi-puolihydraatti kiteytettiin uudelleen metano-li/isopropanoli-seoksesta ja sen jälkeen etanolista ja sen sp. oli 263-264°.

Analyysi, %:

Saatu: C, 54,4; H, 6,6; N, 16,8

Laskettu yhdisteelle C19H27N503-HC1.1/2H20: C, 54,5; H, 7,0; N, 16,7.

Claims (1)

1. 38 6 4 5 8 9 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, teraoeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino- 2-piperidinokinatsoliinijohdannaisten, joilla on kaava I “YYVLV NH2 jossa R on alempi alkyyli; ja X, joka on liittynyt piperidinoryhmän 3- tai 4-asemaan, on ryhmä, jolla on kaava fenyyli -(CH.) CONR1R2, -0(CH_) C0NR1R2 tai -0CHC0NR1R2 2 n 2 n joissa n on 0, 1 tai 2; ja 1 a)joko R on vety tai alempi alkyyli, ja 2 R on alempi alkyyli; fenyyli, joka mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni; C3-C7-sykloalkyyli; tai alempi alkyyli, joka on substituoitu mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni substituoidulla fenyy-lillä, C3-C7-sykloalkyylillä, halogeenilla, trifluorimetyyIillä, hydroksilla, alemmalla alkoksilla, alemmalla alkenyylillä, alemmalla alkynyylillä, alemmalla alkoksikarbonyylillä, mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituenteista alempi alkyyli, alempi alkoksi ja halogeeni substituoidulla fenoksilla, tai ryhmällä, jolla on kaava 3 4 3 4 -MR R , jossa R ja R molemmat merkitsevät vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkanoyyliä tai (alemoi alkyyli) sulfonyyliä; edellyttäen, " 2 että jokainen R :n happi-, typpi- tai halogeeniatomi on ainakin 2 n hiiliatomin etäisyydellä siitä tvppiatomista, johon R^ on liittynyt; 1 2 b) tai R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet^ muodostavat morfolinoryhmän, joka mahdollisesti on substituoitu yh- 64589 39 della tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä, tai 1,2,3,4-tetra-hydro-isokinolyyliryhmän, jonka bentseenirengasosa on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkoksiryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kinatsoliini, jolla on kaava II RtV .1 NH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Q on kloori, bromi, jodi, alempi alkoksi, (alempi alkvyli)tio tai (alempi alkyyli)sulfonyyli, reagoimaan niperidiinin kanssa, jolla on kaava III /~>^x HN >4 III Y_/ jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa X on -(CH_) CONR^R2, jossa n on 0, 1 tai 2; ^ ** 12 -O(CH2)nCONR R , jossa n on 1 tai 2; tai -OCH(fenyyli)CONR^R2; 1 2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan amiini, jolla on kaava 1 2 R R NH 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV 64589 40 ((CH ) C00H J z n _,^AO(CH2)nCOOH /y\ (pCH(fenyyli)COOH R°^T^r'N / T T IV RO NH2 tai asylointiaineena sen kanssa ekvivalentista reagoivan yhdisteen kanssa, joka on kaavan IV mukaisen yhdisteen happokloridi tai -bro-midif "aktivoitu" esteri, seka-anhydridi tai imidatsolidi, jolloin kaavassa IV n on edellä tässä menetelmässä b) määritelty ja R merkitsee samaa kuin edellä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa. 41 Patentkrav 64589 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt an-vändbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat. med formeln I / \ ^ X V/N 7' I .i I '__/ T NH 2 väri R Mr lägre alkyl; och X, som Mr bunden vid 3- eller 4-ställning av piperidino-grunpen, är en grunn med formeln Jenyl - (CH_) CONR1R2, -O (CHn) CONrV eller -OCHCONR^-R2, 2 n 2 n väri n, är 0, 1 eller 2; och a) antingen R1 är väte eller lägre alkyl, och 2 R är lägre alkyl; fenyl, som eventuellt substitu-erats med en eller tvä av substituenter lägre alkyl, lägre alkoxi och halogen C^-C^-cykloalkyl; eller lägre alkyl, som substituerats med fenyl, som eventuellt substituerats med en eller tvä av substituenter lägre alkyl, lägre alkoxi och halogen, C^-C^-cykloalkyl, halogen, trifluormetyl, hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkenyl, lägre alkynyl,lägre alkoxikarbonyl, fenoxi, som eventuellt substituerats med en eller tvä av substituenter lägre alkyl, lägre alkoxi och 3 4 3 4 halogen, eller en grupp med formeln -NR R , väri R och R vardera betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkanoyl eller (lägre alkyl) sulfonyl; med villkor att varje syre-, kväve- eller halogenatom i R separeras av ätminstone 2 kolatomer frän kväveatomen, vid vil-2 ken R är bunden; 2 b) R och R tagna tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bildar en morfolinogrupp, som eventuellt substituerats med en eller tvä lägre alkylgrupper, eller en 1,2,3,4-tetrahydroisokinolylgrupp, som eventuellt substituerats i bensen-ringdelen med en eller tvä lägre alkoxigruoper; 2 och farmaceutiskt godtagbara syra-additionssalter därav, 64589 42 kännetecknat därav, att a) för framställning av föreningar med formeln I, väri R och X betecknar detsamma som ovan, omsätter ett kinazolin med formeln II RO r ij i RO NH2 väri R betecknar detsamma som ovan och Q är klor, brom, jod, lägre alkoxi, (lägre alkyl) tio eller (lägre alkyl) sulfonyl, med ett piperidin med formeln III hi/ \_? väri X betecknar detsamma som ovan, eller b) för framställning av föreningar med formeln I, varvid X är -(CHj)nCONR^R^, väri n är 0, 1 eller 2; -O(CH-) CONR^R^, väri n är 1 eller 2; eller ^ n 12 1 2 -OCH(fenyl)CONR R ; varvid R och R betecknar detsainma som ovan, omsätter man en amin med formeln 1 2 R^R nH 1 2 väri R och R betecknar detsainma som ovan, med en förening med formeln IV f(CH2)nCOOH /-V'' 70(CH2»nCOOH N " \Λ ( OCH(fenyl)COOH IV nh2