CS214796B2

CS214796B2 - Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline

Info

Publication number: CS214796B2
Application number: CS793372A
Authority: CS
Inventors: Simon F Campbell; John Ch Danilewicz; Colin W Greengrass; Rhona M Plews
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-16
Publication date: 1982-05-28
Also published as: IT7922720A0; BE876297A; ZA792390B; AU512947B2; YU115279A; ES480671A1; PL120651B1; US4243666A; FI791562A7; IT1114222B; NL7903853A; ES8101584A1; PL215626A1; ES488210A0; YU256382A; CA1240325A; JPS5623992B2; PL121158B1; JPS554370A; FR2434162B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby terapeutických činidel, jimiž jsou nové deriváty 4-amino-2-piperidinochinazolinu. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako regulátory kardiovaskulárního systému a jsou upotřebitelné zejména při léčbě hypertense.

Nové sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I

CH\O

CH₅O

ve kterém symbol X, navázaný v poloze 3 nebo 4 piperidinové skupiny, znamená zbytek obecného vzorce —CONRiR² kde

R¹ představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disub ggstituovanou na fenylovém kruhu halogenem Uf nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ; skupinu -СН(СНз)РЬ, kde Ph znamená feC nylový zbytek, skupinu -(СНг)гОН nebo sku·· pinu -[CH2)2OAlk, kde Alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří 1,2,3,4-tetrahydrolsochinolylovou skupinu, dále X znamená zbytek vzorce -CH2C0NHAlk, -OCHžCONHAlk nebo

-OCONHAlk, kde Alk má shora uvedený význam.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky upotřebitelné bioprekursory těchto sloučenin a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

V tomto textu se výrazem „halogen“ míní fluor, chlor, brom nebo jod. Uváděné alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi s kyselinami se míní soli vytvořené s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či bisulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumará*” laktáty, tartráty, citráty, . glukonáty, sacharátý' liChO p-tolucnSulfOnáty.

’ ŠloUčěhiny podle' vynálezu, obsahující jedno nebo někblik center asymetrie, mohou existovat ve formě jednoho nebo několika párů ' enantiomerů, kteréžto páry ' neijo 'individuální 'isortfeřy jé možno oddělovat fyzikálrftfiii ' metodami, ' například frakční krystalizací vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělené páry, jakož i jejich směsi, stejně jako racemické směsi nebo separované opticky aktivní d- a 1--someřní formy.

Nejvýhodnější sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu ' ' odpovídají shora uváděnému obecnému vzorci I, v němž symbol X, který je navázán v poloze 4, představuje skupinu

-CONHC2H5

-CONH(íJH2)3CH3

-CONH.benzyl -CH2C(^1^H(CH2]^;^CH^3.

Shora' použitý výraz „farmaceuticky upotřebitelný bioprekursor“ vyžaduje určitého vysvětlení. Ve' farmaceutické chemii je obvyklou praxí ' překonávat ' určité nežádoucí fyzikální nebo chemické vlastnosti léčiv konverzí tohoto léčiva na chemický derivát, který tuto nežádoucí ' vlastnost nemá, jenž se však po aplikaci ' ' _ zvířeti nebo člověku přeměňuje zpět ňá ' původní léčivo.

Tak například v případě, že se léčivo při orálním podání zvířeti nebo člověku dobře neabsorbuje, je možno jej převést na chemický derivát, který', se absorbuje dobře a jénž še v séru nebo 'tkáních přeměňuje opět na původní léčivo. V ' jiném případě, je-li ' léčivo v roztoku nestálé, je možno ' jej převést na chemický derivát, ' který ' jé 'stálý a ' který je možno ' aplikovat ' v’ ' roztoku, jenž še však v těle ' přeměňuje ' na ' ' původní ' léčivo. ' Odborníkům ' ve ' farmaceutické chemii jsou ' ďóbře znáHný možností překonávání nežádoucích vlastností léčiv jejich' chemickými ' ' modifikacemi, ktérě ' jsou ' pouze ' přechodné’ ' á po aplikaci zvířeti nebo' 'Člověku reversibilní.

Pro účely tohoto ''' výnálézu se výrazem „farmaceuticky 'upotřebitelný bioprekursor“ sloučeniny obecného' ' vžorč'é ' I míh!'' sloučenina strukturního vzorce ' odlišného 'od obecného 'vzorce I, která''' se ' vš’ak po ' aplikaci zvířeti nebo ' člověku' . znovu přeměňujé ' v thlc pacienta na 'sloučeninu' ' obecného ' vzorce ' ' i·

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora ' uváděného 'obecného vzorce I a' jejích farmaceuticky upotřebitelné ' adiční soli š ' kyselinami přlpřavújí 'tak, ze še ‘čhihažolin obecného vzorce II ve kterém q představuiié '.chlor nebo brom nechá reagovat' s pipeřidihěm Qbecpé.ho vzorce IJI

(lll) ve kterém

X má shora uvedený význam a získaný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky ' upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Kromě chloru nebo bromu může symbol Q představovat i jinou běžwu s^dno oďárepitelnou skupinu, _ jako jod, nižší*'álkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu.

Shorá popsaná '' reakce se obvykle provádí v přítomnosti bazického terciárního organického 'áihiňu, jáko ' thethylamlnu nebo . nadbytku výchozí látky obecného ' vzorce III, přítomnost těchto látek však není nezbytně nutná.

V souhlase s typickým . provedením se reakce provádí tak, že se reakční složky zahřívají, například k ' varu pod zpětným chladičem, v inertním organickém rozpouštědle, například ' v h-bUtaňOlu, po dobu zhruba až do 48 hodin. Reakční produkt je možno izolovat a vyčistit obvyklým způsobem. Obecně je možno postupovat tak, že se reakční směs ochladí, rozpouštědlo se 'odpaří ve vakuu ' ' a ' pevný zbytek se ' přOtřěpě' 'пярИЮвр s 'chloroformem a ' vodou· Pp odfiltrování . '' je možno''pevný produkt (nebo jeho sPí) pře· krystalovat z vhodného rozpouštědla,' například ethanolu, nebo jej lže ' vyčistit ' chypipatografií. ..... ........

Adiční sůl s kyselihpp je rppžpo připravit tak, že se surový produkt vyjme minimálním množstvím vhodného rozpouštědla, například chloroformu, a k roztoku se přidá roztok příslušné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například etherický chlorovodík. Vzniklou vysráženou adiční sůl s kyselinou je možno odfiltrovat a v případě potřeby překrystalovat z vhodného rozpouštědla, například ze směsi isopropanolu a methanolu.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzor^ce II js^ou ráecně. ^ár^ým ŠlOUČěhf^ňámi ' nebo je lže připravit 'nie't'ódami' analogickými metodám 'známým ž ' 'dosavádního. ' stavu techniky.

Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III jsou bua¹ ž'n^ámé' nebo je ^lze ^připravit obvyklými metodami, z nichž se jako příklady možných metod uvádějí:

914799

(СкДСОяУ ' hydrogenace ^-----——>

H ich^con/r¹

Namísto chloridu kyseliny je možno použít bromid kyseliny, „aktivovaný“ ester nebo smíšený anhydrid.

(b)

coct

R¹R²nh —>

C-0CH_zC_eH₅ o

CONf^R* , H^lPd * o

.CONR¹R^L

Výchozí chlorid 1-benzyloxykarbonylpipOridin-3- nebo -4-karboxylové kyseliny je možno připravit analogickým postupem, jaký je popsán v J. Org. Chem., 31, 2957 (1966).

(c)

O aOCNHR²· Pd(H_z

V сн_гс₄н₅o ocnhr^z

H

NCOCi. ------->

O •l -2.

o ¹¹ i

OCnRR (f)

nebo ^OCA1

O(cjcoz (i) R¹R^ZNH _ (či) PtO(H_L

Chloridy a estery kyselin, používané při práci postupem podle odstavce (f), je možno připravit běžnými způsoby z odpovídajících volných kyselin. Kyseliny odvozené od pyridinu, v nichž n má hodnotu 1, jsou buď známé nebo je lze připravit postupy analogickými ' postupům známým z dosavadního stavu techniky, a. ty 'kyseliny, v nichž n má hodnotu 2, lze rovněž připravit běžnými postupy, například z. odpovídajících alkoholů ve smyslu následujícího reakčního schématu: Ξ

OlCjOH KMnOjf

O(CH,),COOH

I

CH₂Ph (d Na-H.

------------------->

(čú) Cl-CHjCOOH (iii) hydrogenace

O-CH;CO,H

O

H

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá jejich schopnost snižovat při orálním podání v dávkách ' .od·. ' ' 5 mg/kg krevní tlak bdících, spontánně hypertensivních krys a bdících, renálně hypertensivních psů.

Konkrétní hodnoty této účinnosti pro reprezentativní. sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následujícím přehledu. Pokles krevního tlaku v %,.· · vyvolaný orální aplikací testované sloučeniny, se vypočítává podle následujícího vztahu:

x 100 měřeno po níže uvedeném počtu hodin ,, . ~ x, , n/ maximální pokles pokles krevního tlaku v % =—,—-— ---—^F kontrolní krevní tlak — 130 produkt z příkladu č. maximální pokles krevního tlaku v % po orální aplikaci krysám v dávce 5 · mg/kg

1	76	2
2	70	4
3	100	4
4	109	4
5	43	6
6	12	4
7	69	4
8	86	4
9	47	1
10	90	1
11	67	6
12	51	1
v dávce 1 mg/kg)
13	56	4
14	110	4
15	33	6
16	52	1
17	49	2
18	37	4

Sloučeniny podle vynálezu Je možno aplikovat samotné, obecně . se však podávají ve směsi s · farmaceutickým· nosičem vybraným s· pMMédnutím k zamýšlenému· způsobu· podálí . ® standardní · farmaceutické· praxi. Tak . wpříklad je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obiafcafleích jako ho- , siče například škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosiči, nebo · ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo barviva. Zmíněné látky je možno rovněž podávat parenterálně injekční cestou, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně.

K parenterální aplikaci se sloučeniny podle vynálezu nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat ještě další rozpustné látky, například chlorid sodný nebo glukózu v množství postačující k isotonizaci roztoku.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, spolu s farmaceuticky upotřebitelným . ředidlem nebo nosičem.

Sloučeniny podle vynálezu je možno k léčbě hypertenze podávat lidem buď orálně nebo parenterálně, obvykle v jednotkové dávkovači formě. Orálně je možno tyto látky aplikovat v množství pohybujícím, se v · případě · průměrného dospělého pacienta (hmotnost 70 kg) v rozmezí zhruba od 0,5 do 50· mg/den, přičemž tato celková · · dávka se podává buď jednorázově nebo ve· formě až tří dílčích dávek. Je možno· očekávat, · · že dávkování při intravenózní aplikaci so bude pohybovat od 1/5 do 1/10 denní dávky používané při orální podání. Tableta nebo kapsle pro individuální orální podání průměrnému dospělému pacientovi bude tedy obsahovat zhruba od 0,25 do 25 mg účinné látky. V praxi pochopitelně dojde k odchylkám od shora uvedeného dávkování v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na · zvoleném způsobu podání, · jak je v daném oboru běžně známé.

Vynález rovněž popisuje způsob léčení živočichů, včetně lidí, trpících hypertenzí, který se vyznačuje tím, že se živočichovi . podá · antihypertenzívně účinné množství sloučeniny shora · uvedeného obecného vzorce I, · její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

Příprava 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (N-n-butylkar bamoyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu

1 4 7 9 6

		CONHC.Hg 6-
³ Yl	( Y t	ÍJ --*
ChLO	XyN
3	NH_Č	H

1,2 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, . 1,01 g 4-(N-n-butylkarbamoyl)piperidinu a 2,52 g triethylaminu se ve 105 ml n-butanolu 24 hodiny . zahřívá k varu . pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a pevný zbytek se protřepe s chloroformem a vodou. Pevný produkt se odfiltruje a po dvojnásobném překrystalování z ethanolu poskytne 0,57 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4- (N-n-butylkarbamoyl) piperidino ] chinazolin-hydrochloridu o teplotě tání 263 až 264 °C.

Analýza: pro C20H29N5O3. HC1 vypočteno:

56.7 0/0 c, 7,1 % H, 16,5 % N;

nalezeno:

56.8 % C, 7,4 % H, 16,5 % N.

ÍZWfe* .

Příklady 2 — 18

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinažolinu a vždy příslušně substituovaného pipe'.ridlnu připraví následující chinazoliny, které se izolují ve formě uvedené v následují'^íím přehledu. V příkladech 9 a 16 se surový produkt čistí chromatografií.

214 7 96

i . i

Tjt ТГ1

CD tS

CD^ CD'CM CD CM OO' Lf^ CM^ CM^ O? t<\cD CQ Ц-Γ co co cd ННгННтННгНННН ’Ф CO, CD СМ' гЧ гЧ CM' CD'

CD CD CD CD t< К IS !< CD CD

CD Ю, Ф CO OD' 1П bx CD' 1П 00 CM⁴ cm co co in in cd cd oo oo ЮЮЮЮЮЮЮЮЮЮ o rH O 00

^scd z-i

Ό >>

β^ Φ CO 43 <N Š I °S Д CM

CD

O f-t TJ >4 Λ

CD O CM 'cd

I I . I

CO

CD

яc6’có αία·' гч·^

in СМ C4Tfl^v ÚŠ .^ vHrH co ς£ irT uf čfyéĚ oo oo rH rH” řH r^T· γί rH rH H

O^A# rH 00' -ČÉřcýí ofeíř·

Л' гЧ O 04 rl H IS C® . ťH- Tři s rs c< tsT s ts eď'co co ί$Γ

' ťO rH	□5’iň·	oč^of	irrr<
		cř<SF Sw	sf$
			'—я'

СО 1Л 00 CÓ*‘ cd CD ю uf ю 0$ <*ýw in 1Л IO Uf 1Л in o uf co in in

*2	•рМ	§_о	í2 о
’£r&	б Ь··		’fa 00
a.B	Ф ТГ	Q оо	Q’ CM
<—4' Ал л 7	Λ см 1 ,	*Д СМ д .	27
ω·	Ό		У
О’ 1	.ян 1 О ОУ	а ¹	o ¹
t<r™ý	а	M co
1F	г2 с*т	*σ оО	« CM
Л ™ о	»otf Д	»04 Д

>—< i—I

S-H >CJ

Tjf 4¹

Mi	Ю	CĎ	K	&
H	rH	rH	rH	w

Pí

2147 13

Následující přípravy, v nichž jsou všechny teploty udávány ve' stupních Celsia, ilustrují přípravu některých výchozích materiálů používaných v předcházejících příkladech.

Příprava A

Příprava 4- (N - fenylkarbamoyl) piperidinu

75,0 g 4-(N-fenylkarbamoyl)pyridinu [připraven postupem podle Chem. Abs., 2013h (1958)] se v 800 ml kyseliny octové hydrogenuje za použití kysličníku platičitého jako katalyzátoru za tlaku 0,35 MPa při teplotě 30°. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se , odpaří, zbytek se hydroxidem sodným zalkalizuje zhruba na pH 12, extrahuje se chloroformem a organický extrakt se odloží. Vodná fáze se odpaří k suchu, odparek se rozvaří s chloroformem, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 17,0 g 4-(N-fenylkarbamoyl) piperidinu tajícího při 121 až 127°. Hydrochlorid o teplotě tání 231 až 233' se připraví rozpuštěním báze v isopropanolu a přidáním chlorovodíku, a překrystaluje se ze směsi isopropanolu a ethylacetátu.

Analýza: pro C12H16N2O . HC1 vypočteno: ,

59,9 0/0 ' C, 7,1 o/o И, 11,6 % N;

nalezeno:

60,1 % C, 7,2 о/, H, IV % N.

Příprava B

Příprava 4- (N-n-buty lRarbamoy 1) piperidinu

K roztoku 51,6 g n-butylaminu v 600 ml toluenu se při teplotě 0° během 1 hodiny přidá 100,0 g isonikotinoylchloridu. Směs se nechá přes noc stát, pak se 0,5 hodiny zahřívá na parní lázni a přidá se k ní voda. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje se hydroxidem sodným zhruba na pH 12 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek o hmotnosti 36,0 g se rozpustí ve 400 ml kyseliny octové a v přítomnosti kysličníku platičitého se hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa a při teplotě · 30°. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří k suchu, odparek se zalkalizuje uhličitanem sodným zhruba na pH 12 a extrahuje se chloroformem. Chl/rof/rm/vé extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se

18,7 g 4-(N-n-butylkarbamoyl)piperidinu o teplotě tání 75 až 79°. Oxalát se připraví v isopropanolu z volné báze a kyseliny šťavelové, a po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethylacetátu taje při 143 až 144°.

Analýza: pro C10H20N2O . C2H2O4 vypočteno:

52,5 % C, 8,1 0/₀ H, 10,2 % N;

nalezeno:

52.9 % C, 8,0 % H, 10,3 0/0 N.

Příprava C

Příprava 4- (N-2,4-dichlorbenzylkarbamoyljpiperidinu

K roztoku 3,87 g 2,4-dichlorbenzylaminu a 2,2 g triethylaminu ve 100 ml chloroformu, ochlazenému ve , vodě s ledem, se přikape roztok 4,6 g chloridu 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny [připraven podle J. Org. Chem. 31, 2957 (1966)] ve 25 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá ' 1 hodinu stát při teplotě místnosti, pak se promyje vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Krystalizaci pevného zbytku ze směsi toluenu a methanolu se získá 7,04 g 1-benzyloxykarbonyl-4- (N-2,4-dichlorbenzylkarbamoyl) piperidinu o teplotě tání 141 až 145°.

Analýza: pro C21H22N2O5CI2 vypočteno:

59.9 % C, 5,3 % H, 6/7 0/0 N4;

nalezeno:

60,0 % C, 5,2 % H, 63,0 /у, N.

K roztoku 6,5 , g shora připraveného produktu ve 25 ml kyseliny octové, chlazenému směsí vody a ledu, se za míchání pomalu přidá , nasycený roztok bromovodíku v kyselině octové (25 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 20°, během kteréžto doby se vyloučí sraženina. Po přidání 100 ml suchého etheru se pevný produkt odfiltruje a po promytí etherem poskytne

3,4 g 4-(N-2,4-dichk)rbenzyIkarbamoyl)piperidin-hydrobromidu o teplotě tání 171 až 173°, jehož IČ a NMR-spektra odpovídají shora uvedené struktuře.

Tento produkt se používá v příkladu 5 bez dalšího čištění.

Příprava D

Příprava 4- (N-2-methoxybenzylkarbamoyl) piperidinu

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v přípravě C za použití chloridu 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 2-methoxybenzylaminu jako výchozích látek. Produkt taje při 139 až 140°.

Analýza: pro C14H20N2O2 vypočteno:

67,7 % C, 8,1 % H, 11,3 0/_e NI;

nalezeno:

67,3 % C, 8,1 % H, 11,0 0/0 N.

1S

Příprava E

Příprava 4- (N-methyl-N-benzylkarbamoyl) piperidinu

Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v přípravě C za použití chloridu l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a N-methylbenzylaminu jako výchozích látek, a přímo se používá v příkladu 10. Tento meziprodukt byl charakterizován jako hydrochlorid tající při 175 až 176°.

Analýza: pro C14H20N2O . HC1 vypočteno:

62.6 % C, 7,9 % H, 10,4 o/_o N;

nalezeno:

62,4 % C, 7,7 % H, 10,1 0/₀ N.

Příprava F

Příprava 4- (l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylkarbonyl) piperidinu

Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v přípravě C za použití chloridu l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu jako výchozích látek, a přímo se používá v příkladu 13. Tento meziprodukt byl charakterizován jako hydrochlorid tající při 245 až 247°.

Analýza: pro C14H20N2O . HC1 vypočteno:

64,2 % C, 7,6 % H, 10,0 0/₀ N;

63.6 % C, 7,6 % H, 9,9 0/0 N.

Příprava H

Příprava 4- [ N-(2-methoxyethyl jkarbamoyl] piperidinu

5,76 g l-benzyloxykarbonyl-4-[N-( 2-methoxyethyl ) karbamoyl ] piperidinu [ teplota tání 85 až 86°, analýza: vypočteno: 63,7 % C,

7,6 % H, 8,8 % N; nalezeno: 63,9 % C, 7,5 proč. H, 8,4 % N; připraven analogickým postupem jako v přípravě C, ale za použití toluenu namísto chloroformu a za použití chloridu l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 2-methoxyethylaminu jako výchozích látek] v 75 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 5% paládia na uhlí za tlaku 0,35 MPa při teplotě 50°. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitý 4-[N-(2-methoxyethyl] karbamoyl Jpiperidin, který stáním ztuhne. IČ a NMR-spektra odpovídají shora uvedené struktuře a produkt se užívá v příkladu 7 bez dalšího čištění.

Příprava 4- [ N- (2-hydroxyethyl) karbamoyl ] piperidinu

6,24 g l-benzyloxykarbonyl-4-[N-( 2-hydroxyethyl jkarbamoyl] piperidinu [teplota tání 107 až 108°, analýza: vypočteno: 62,7 % C, 7,2 o/_o H, 9,1 % N; nalezeno: 62,8 % C,

7,2 % H, 9,0 % N; připraven analogickým postupem jako v přípravě C, ale za použití chloridu l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 2-hydroxyethylaminu jako výchozích látek] se hydrogenuje jako v přípravě G, čímž se získá 4-[N-(2-hydroxyethyl Jkarbamoyl ]piperidin. IC a NMR-spektra odpovídají shora uvedené struktuře a produkt se používá v příkladu 6 bez dalšího čištění.

Příprava I

Příprava 4- [ N- (α-methylbenzyl jkarbamoyl] piperidinu

5,5 g l-benzyloxykarbonyl-4-[N-(a-methylbenzylJkarbamoyl]piperidinu [teplota tání 136°, připraven analogickým postupem jako v přípravě C za použití chloridu 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4'karboxylové kyseliny a α-methylbenzylaminu jako výchozích látek, analýza: pro C22H26N2O3 vypočteno: 72,1 % C, 7,2 0/0 H, 7,7 % N; nalezeno: 72,2 proč. C, 7,1 % H, 7,5 % N] se hydrogenuje jako v přípravě G a získaný surový produkt se používá v příkladu 11 bez dalšího čištění.

Příprava J

Příprava 4- (N-ethylkarbamoyloxy)piperidinu

Směs 293,4 g l-benzyl-4-piperidinolu, 120 gramů ethylisokyanátu a 1467 ml 1,2-dichlorethanu se za míchání 7 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá dalších 10,9 g ethylisokyanátu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 6 hodin. Po ochlazení a třicetišestihodinovém stání při teplotě místnosti bylo zjištěno, že reakce ještě úplně neproběhla, a proto se к reakční směsi přidá dalších 33 g ethylisokyanátu a v zahřívání к varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 6 hodin. Výsledná směs se ochladí, vylije se do 2000 ml vody, 1,5 hodiny se míchá, načež se organická vrstva oddělí, promyje se 2000 mililitry nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a 2000 ml vody.

Spojené vodné fáze se extrahují 150 ml dichlorethanu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získaný surový produkt poskytne po rozmíchání s vroucím hexanem, ochlazení a filtraci 354,4 g l-benzyl-4-(N-ethylkarbamoyloxy [piperidinu o teplotě tání 96 až 98’.

118 g tohoto produktu v 826 ml alkoholu denaturovaného methanolem se v přítomnosti 12 g 5o/_o paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 50° a za tlaku 0,35 MPa až do · odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zby214796 tek se překrystaluje ze směsi 450 ml hexanu a 112 ml ethylacetátu. Získá se 208,1 g 4-(N-ethylkarbamoyloxy)plperldinu o teplotě tání 85 až 87°, používaného přímo v příkladu 12.

Příprava К

A. Příprava hydrochloridu 2-(l-benzylpiperidln-4-oxy) octové kyseliny

К suspenzi 5 g natriumhydrldu (50% disperze v minerálním oleji) v 50 ml suchého dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře při teplotě 20° za míchání přikape 10 g 1-benzyl-4-hydroxypiperidinu v 50 ml suchého dimethylformamidu. Výsledná suspenze se 4 hodiny míchá při teplotě 20°, načež se к ní pomalu přidá 4,95 g 2-chloroctové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu, a to ve 2 stejných podílech, z nichž druhý se přidává za 2 hodiny po přidání prvního podílu. Vzniklá hustá suspenze se 24 hodiny míchá při teplotě 20°, pak se к ní přidá 75 ml isopropanolu, suspenze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 a zahustí se ve vakuu.

Vodný zbytek se roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Vodná vrstva se oddělí, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Tyto organické extrakty se stejně jako předcházející organické extrakty odloží a vodná fáze se zahustí na poloviční objem. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získají 3 g hydrochlorldu 2-(l-benzylpiperidln-4-oxy) octové kyseliny, charakterizovaného NMR spektroskopií.

B. Příprava hydrochloridu N-n-butyl-2-(piperidin-4-oxy) acetamidu

Směs 7,0 g hydrochloridu 2-(l-benzylpiperidin-4-oxy) octové kyseliny a 5 ml thionylchloridu se ve 100 ml suchého chloroformu 2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, vzniklý chlorid kyseliny se vyjme 50 ml chloroformu a přikape se za míchání při teplotě 0° к roztoku 5 ml n-butylaminu v 50 mililitrech chloroformu. Výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě 0^c, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, chloroformový roztok se promyje třikrát vždy 50 mililitry vody, pak třikrát vždy 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a nakonec třikrát vždy 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný roztok se zalkalizuje na pH 12 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší a rozpouštědlo se ochladí ve vakuu. Zbytek se vyjme etherem а к roztoku se přidá etherický chlorovodík. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se 3,5 g hydrochlo ridu N-n-butyl-2- (l-benzylpiperidin-4Oxy) acetamidu, identifikovaného NMR-spektroskoplí.

g tohoto produktu ve 100 ml ethanolu se v přítomnosti 5% paládla na uhlí (Engelhardtův speciální debenzylační katalyzátor) hydrogenují při teplotě 50° za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem a bílý pevný produkt se odfiltruje. Získá se 1,7 g hydrochloridu N-n-butyl-2- (piperidin-4-oxy) acetamidu. Vzorek tohoto produktu taje po překrystalování nejprve ze směsi isopropanolu a diethyletheru a pak z ethylacetátu při 145 až 146°.

Analýza: pro C11H22N2O2. HC1 vypočteno:

52.7 % C, 9,3 % H, 11,2 0/₀ N;

пя1р7рпп*

52,3 % С, 9,2 % Η, 10,9 % Ν.

Příprava L

Příprava N-ethyl-2-( piperidin-4-oxy) acetamidu

Hydrochlorid 2- (l-benzylpiperidin-4-oxy) octové kyseliny, připravený analogickým postupem jako v části A přípravy K, se varem pod zpětným chladičem v methanolu obsahujícím koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou převede na methylester. Směs 10 g methyl-2-(l-benzylpiperidin-4-oxy)acetátu a 50 ml ethylaminu se v přítomnosti molekulárního síta (3.10¹⁰ m) 6 hodin zahřívá v tlakové nádobě na teplotu 120°. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s etherem, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 7,7 g olejovitého N-ethyl-2- (1-benzy lpiperidln-4'Oxy) acetamidu. 7,00 g tohoto produktu ve 150 ml ethanolu se v přítomnosti 5% paládia na uhlí (Engelhardtův speciální debenzylační katalyzátor) hydrogenuje při teplotě 50° za tlaku 0,35 MPa.

Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se vyjme toluenem a roztok se odpaří ve vakuu. Získá se 4,8 g olejovitého N-ethyl-2- (piperidin-4-oxy) acetamidu. Vzorek tohoto produktu se v etheru převede působením etherického chlorovodíku na hydrochlorid, který po překrystalování nejprve ze směsi methanolu a etheru a pak z isopropanolu taje při 172 až 173°.

Analýza: pro C9H18N2O2. HC1 vypočteno:

48,5 % C, 8,6 % H, 12,6 % N; nalezeno:

48.8 % C, . 8,8 % H, 12,4 % N.

Příprava M

Příprava 3- (N-n-butylkarbamoyl) piperidinu

7,0 g N-n-butylnikotinamidu ve 100 ml kyseliny octové se v přítomnosti kysličníku platičitého hydrogenuje při teplotě 50° za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá s toluenem a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu, roztok se promyje třikrát vždy 50 ml roztoku kyselého uhličitanu sodného, organická vrstva · se oddělí, vysuší se · síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,8 g olejovitého 3- (N-n-butylkarbamoyl ] piperidinu.

Vzorek tohoto produktu se rozpustí v chloroformu a přidáním kyseliny šťavelové v etheru se převede na oxalát. Vzniklý polotuhý materiál se trituruje s etherem a ethylacetátem, a pak se překrystaluje z isopropanolu. Produkt taje při 145 až 146°.

Analýza: pro C10H20N2O . C2H2O4 vypočteno:

52,5 % C, 8,1 0/o Ff, 10,2 % N, πΐρ'/οππ·

52,9 θ/ο C, 8,4 0/0 Ff, 10,0 % N.

Příprava N

Příprava 4- [ N- (2,4-dimethoxybenzyl) - karbamoyl ] piperidinu

Analogickým postupem jako v přípravě C se za použití chloridu 1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylové kyseliny a 2,4-dimethoxybenzylaminu jako výchozích látek připraví l-benzyloxykarbonyl-4- [ N-2,4-dimemethoxybenzylkarbamoyl ] piperidin. Identifikace produktu byla provedena NMR spektroskopií.

7,6 g tohoto produktu ve 150 ml ethanolu se v přítomnosti 5% poládia na uhlí hydrogenuje při teplotě 50° za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se . odpaří ve vakuu, čímž se získá 5,0 g 4-[N-( 2,4-dimethoxybenzyl) karbamoyl] piperidinu ve formě pevné látky. .Vzorek tohoto produktu se rozpustí v chloroformu a působením etherického chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Po překrystalování z isopropanolu taje tato sůl . při 222 · až 224°.

Analýza: pro C15H22N2O3. HC1 vypočteno:

57,2 % C, ',7,4 .O/₀ H2 8,9 o/ο N, nalezeno:

57,4 % C, 7,5 % H, 8,9 0/0 21.

Je třeba poznamenat, že - 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin a intermediární substituované piperidiny používané v příkladech 3, 8 a 9 jsou · · známými látkami. Rovněž příprava intermediárního piperidinu používaného v příkladu 14 je popsána.

Claims

Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu, obecného vzorce I ve kterém symbol X, navázaný v poloze 3 nebo 4 piperidinové skupiny, znamená zbytek obecného vzorce —CONRiR² , vynalezu

R1 a R² společně s · dusíkovým atomem, na který jsou navázány, · tvoří 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou skupinu, dále X znamená zbytek vzorce —CHzCONHAlk,· — OCH2CONHAlk nebo —OCONHAlk, kde Alk má shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, · vyznačující se tím, že se chinazolin obecného . vzorce II

v 1 ^CHj° J. mi) ve kterém NHt

kde

R¹ představuje atom vodíku, ' methylovou nebo ethylovou skupinu, a

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou na fenylovém kruhu halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu —CH(CH3)Ph, kde Ph znamená · fenylový zbytek, skupinu — (CHzjzOH nebo skupinu — (CHžjžOAlk, kde Alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

Q představuje chlor nebo brom, nechá reagovat ' s piperldinem obecného vzor ce III ve kterém

X má shora uvedený- ' význam, a . výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.