PL186708B1 - Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków - Google Patents
Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL186708B1 PL186708B1 PL96325637A PL32563796A PL186708B1 PL 186708 B1 PL186708 B1 PL 186708B1 PL 96325637 A PL96325637 A PL 96325637A PL 32563796 A PL32563796 A PL 32563796A PL 186708 B1 PL186708 B1 PL 186708B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dibenzo
- propyl
- dioxocin
- compound
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 2,10-dichloro-12H-dibenzo [d, g] [1,3] dioxocin-12-ylidene Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWADWSUJEMCSST-UNTBIKODSA-N (3r)-1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 IWADWSUJEMCSST-UNTBIKODSA-N 0.000 claims description 2
- PNLXOOSOGHWQKP-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-[2-(5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-yloxy)ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOC1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 PNLXOOSOGHWQKP-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- DSWAYGASRRYVFK-MRXNPFEDSA-N (3r)-1-[3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 DSWAYGASRRYVFK-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- VHZAJZJNLAGSAK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 VHZAJZJNLAGSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOWZNPXUAXKNPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 DOWZNPXUAXKNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIPLNHMEQZBDJX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)pyrrolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 JIPLNHMEQZBDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXEHQSINRTUVON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-ylpropyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 SXEHQSINRTUVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DMQCGFLPFTXNPH-LJQANCHMSA-N ethyl (3r)-1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 DMQCGFLPFTXNPH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 61
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 7
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWHOMMJCORFJIA-UHFFFAOYSA-N dioxocine Chemical compound C1=CC=COOC=C1 YWHOMMJCORFJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- QOXNWWUOVFGRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylidene)benzo[d][1,3]benzodioxocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2C(=CCCBr)C2=CC=CC=C21 QOXNWWUOVFGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DCGLLVNYKPKJDK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)formamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC=O DCGLLVNYKPKJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBZEOPNLLITGS-KLPPUMKISA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid (3R)-piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FWBZEOPNLLITGS-KLPPUMKISA-N 0.000 description 1
- HHPGQKZOPPDLNH-NWAAXCJESA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;ethyl (3r)-piperidine-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCOC(=O)[C@@H]1CCCNC1 HHPGQKZOPPDLNH-NWAAXCJESA-N 0.000 description 1
- VHZAJZJNLAGSAK-QGZVFWFLSA-N (3r)-1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 VHZAJZJNLAGSAK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FVBXETHECFJTKK-CQSZACIVSA-N (3r)-1-[2-[(3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-yl)oxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOC1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C21 FVBXETHECFJTKK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BXHPMTLHASOZFM-PFEQFJNWSA-N (3r)-1-[2-[(3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-yl)oxy]ethyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCOC1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C21 BXHPMTLHASOZFM-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- RICONGXHUIHFHF-OAHLLOKOSA-N (3r)-1-[3-(3,7-dichlorobenzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C21 RICONGXHUIHFHF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PLPFDGODHDWUKE-XFULWGLBSA-N (3r)-1-[3-(3,7-dichlorobenzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C21 PLPFDGODHDWUKE-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- WHYTWJSTXRBDRK-PKLMIRHRSA-N (3r)-1-[3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)propyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 WHYTWJSTXRBDRK-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOGUCRLPUHEFW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-ylpropyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 FVOGUCRLPUHEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWADWSUJEMCSST-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 IWADWSUJEMCSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxybenzophenone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O YIYBRXKMQFDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGOAAZQULCXLS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)pyrrolidin-3-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CC(=O)O)CCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 NGGOAAZQULCXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HWJQLZFUKICKNC-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichloro-5-cyclopropylbenzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CC1 HWJQLZFUKICKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILPIRZABUUCOL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3]benzodioxocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2CC2=CC(Cl)=CC=C21 QILPIRZABUUCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDKYXHVNODPCK-UHFFFAOYSA-N 3,7-dichlorobenzo[d][1,3]benzodioxocin-5-one Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 URDKYXHVNODPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTOYMDSGPIOKO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(3-chloropropyl)benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCCl)C2=CC=CC=C21 KDTOYMDSGPIOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C21 BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXCEYCRADONGM-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrobenzo[d][1,3]benzodioxocin-3-one Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2CC2=C1C=CC(=O)C2 YZXCEYCRADONGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical compound C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXAOYWCCPRJRB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylidene)-3,7-dichlorobenzo[d][1,3]benzodioxocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2C(=CCCBr)C2=CC(Cl)=CC=C21 WDXAOYWCCPRJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOMUOXKNPVPOW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2N(CCCCl)C2=CC=CC=C21 MGOMUOXKNPVPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKCZLOONFNCGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3]benzodioxocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2C(Br)C2=CC(Cl)=CC=C21 FSKCZLOONFNCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOODCLPNFPIAHF-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ol Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=CC=C21 UOODCLPNFPIAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCQKGJMGWEDCH-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,3]benzodioxocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 IXCQKGJMGWEDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KEVSPSAWCLFTFE-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[SiH2]Br Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH2]Br KEVSPSAWCLFTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940091860 GABA uptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical group C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQYFSAISGUYAL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl 2-pyrrolidin-3-ylacetate Chemical compound CC(O)=O.COC(=O)CC1CCNC1 LBQYFSAISGUYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl acetate Chemical compound CC(O)=O.COC(C)=O REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VTPYHWVCPUXVEK-UHFFFAOYSA-N bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O VTPYHWVCPUXVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZSBIXBDWTPUCAZ-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-1-[2-(5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-yloxy)ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOC1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 ZSBIXBDWTPUCAZ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NNXGCCOJIUXDKC-MRXNPFEDSA-N ethyl (3r)-1-[2-[(3,7-dichloro-5h-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-yl)oxy]ethyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCOC1C2=CC(Cl)=CC=C2OCOC2=CC=C(Cl)C=C21 NNXGCCOJIUXDKC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YYPRSGRNLMCRAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-ylpropyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 YYPRSGRNLMCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002843 gaba uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOFDHSCVVOZNO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(3-benzo[d][1,3]benzodioxocin-5-ylidenepropyl)pyrrolidin-3-yl]acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OC)CCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2OCOC2=CC=CC=C21 JEOFDHSCVVOZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical group ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. N ow e zwiazki heterocykliczne o wzorze I ( I ) w którym R 1 i R2 oznaczaja niezaleznie wodór lub chlorowiec, R3 oznacza wodór; oraz A oznacza C1 -3 -alkilen; i Y oznacza C=CH-, C H -0-, lub N-CH2- w których tylko podkreslony atom uczestniczy w ukla- dzie pierscienia; oraz Z wybiera sie sposród.. R1 2 oznacza wodór, i R 1 3 oznacza wodór, R1 4 oznacza -(CH2)tC 0 R 1 5 , gdzie t oznacza 0 lub 1 i gdzie R1 5 oznacza -OH, lub C 1 -6 -alkoksyl; oraz __oznacza ewentualnie pojedyncze wiazanie lub podwójne wiazanie; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zwiazkiem nie jest 2-{4-[3-(12H -dibenzo[d,g]- -[1,3,6]dioksazocyn-12-ylo)-1-propylo]-piperazyn-1-ylo}-etanol PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowanie do wytwarzania leków, a zwłaszcza N-podstawione aminoalkohole, aminokwasy i ich kwasowe pochodne, w których podstawiony łańcuch alkilowy tworzy część N-podstawnika, albo ich sole, sposoby ich wytwarzania, kompozycje zawierające je i ich zastosowanie do klinicznego leczenia stanów bólu, przeczulicy bólowej i/lub zapalnych, w których włókna C grają patofizjologiczną rolę przez wywoływanie neurogennego bólu lub zapalenia.
Związki według wynalazku mogą ewentualnie znaleźć zastosowanie do leczenia oporności insulinowej w insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM) lub starzeniu, bowiem wiadomo, że niniejsze związki oddziaływują z zawierającymi neuropeptyd włóknami C i dlatego inhibitują sekcję i cyrkulację antagonizujących insulinę peptydów jak CGRP lub amylina.
Układ nerwowy wywiera silny wpływ na odpowiedź zapalną. Antydromowa stymulacja nerwów czuciowych powoduje rozszerzanie naczyń krwionośnych i zwiększoną przepuszczalność naczyń (Janecso i in. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) i podobną odpowiedź obserwuje się po iniekcji peptydów występujących w nerwach czuciowych. Z tych i innych danych wyciąga się wniosek, że peptydy uwalniane z zakończeń nerwu czuciowego mediują wiele odpowiedzi zapalnych w tkankach takich jak skóra, staw, przewód moczowy, oko, opony, drogi żołądkowo-jelitowe i oddechowe. Tak więc inhibicja uwalniania i/lub aktywności peptydu nerwu czuciowego może być przydatna w leczeniu np. zapalenia stawów, zapalenia skóry, zapalenia nosa, astmy, zapalenia pęcherza, zapalenia dziąseł, zapalenia zakrzepowego żył, jaskry, chorób żołądkowo-jelitowych lub migreny.
Z kolei silny wpływ CGRP na aktywność syntazy glikogenu mięśni szkieletowych i metabolizmu glukozy mięśni, wraz z uwagą, ze ten peptyd jest uwalniany z połączenia nerwowo-mięśniowego przez wzbudzenie nerwu, sugeruje, że CGRP może grać fizjologiczną rolę w metabolizmie glukozy mięśnia szkieletowego przez kierowanie fosforylowanej glukozy daleko od magazynu glikogenowego do dróg glikolitycznych i utleniających (Rossetti i in. Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Ten peptyd może reprezentować ważny fizjologiczny modulator wewnątrzcząsteczkowego zarządzania glukozą w warunkach fizjologicznych, takich jak wysiłek i może także dawać wkład do osłabiania działania insuliny i syntazy glikogenu mięśni szkieletowych w stanach patofizjologicznych takich jak NIDDM lub otyłość związana ze starzeniem (Melnyk i in. Obesity Res. 3, 337-344, 1995), gdy zwiększają się znacznie poziomy w osoczu CGRP. Tak więc inhibicja uwalniania i/lub aktywności neuropeptydu CGRP może być przydatna w leczeniu oporności insulinowej związanej z cukrzycą typu 2 lub starzeniem.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4383999 i 4514414 i w europejskim opisie patentowym nr EP 236342, jak tez w europejskim opisie patentowym nr EP 231996 pewne pochodne N-(4,4-dipodstawionych-3-butenylo)azaheterocyklicznych kwasów karboksylowych są zastrzeżone jako inhibitory poboru GABA. W europejskich opisach patentowych nr EP 342635 i 374801, N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe, w których oksymowa grupa eterowa i winylowa grupa eterowa tworzą odpowiednio część N-podstawnika, są zastrzeżone jako inhibitory poboru GABA. Ponadto, w publikacjach WO 9107389 i WO 9220658, N-podstawione azacykliczne kwasy karboksylowe są zastrzeżone jako inhibitoiy poboru GABA. Europejski opis patentowy nr EP 221572 zastrzega, ze kwasy 1-aryloksyalkilopirydyno-3-karboksylowe są inhibitorami poboru GABA.
W niemieckim opisie patentowym nr DE 2833892 pewne 12H-dibenzo[d,g][1,3,'6]-dioksozocynowe pochodne są zastrzeżone jako lokalne środki znieczulające lub do leczenia parkinsonizmu.
186 708
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe N-podstawione aminoalkohole, aminokwasy i ich kwasowe pochodne o wzorze I
w którym r1 i R2 oznaczają niezaleznie wodór lub chlorowiec,
R3 oznacza wodór; oraz A oznacza C1.3-alkilen; i
Y oznacza >C=CH-, >CH-0-, lub >N-CH2- w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; oraz
Z wybiera się spośród
R12 oznacza wodór, i R oznacza wodór, r14 oznacza -(CH2)tCOR15, gdzie t oznacza 0 lub 1 i gdzie R*5 oznacza -OH, lub C1-6alkoksyl;
oraz
... oznacza ewentualnie pojedyncze wiązanie lub podwójne wiązanie;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związkiem nie jest 2-{4-[3-(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyn-12-ylo)-1 -propylo]-piperazyn-1 -ylo}-etanol.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te, w których RM oznacza -(C^tCOR^, gdzie t oznacza 0 lub 1 i gdzie R15 oznacza -OH, a zwłaszcza kwas (R)-1 -(3-(12H-dibenzo-[d,g]-[l,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksylowy i jego sól oraz chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn- 12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydyno-karboksylowego.
Dalsze korzystne związki wybiera się z grupy obejmującej:
kwas 1 -(3-(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydyno-karboksylowy;
ester etylowy kwasu (R)-1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksylowego;
186 708 kwas 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn- 12-ylideno)-1 -propylo)-4-piperydyno-karboksylowy;
kwas (R)-1 -(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3 -piperydynokarboksylowy;
kwas 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-pirolidyno-octowy;
kwas 1 -(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-pirolidynooctowy;
kwas (R)-1 -(2-( 12H-dibenzo [d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)-1 -etylo)-3 -piperydyno-karboksylowy;
kwas (R)-1 -(2-(2,10-dichloro-12H-dibenzo [d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)-1 -etylo)-3-piperydynokarboksylowy;
kwas (R)-1 -(3-(2-chIoro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyn-12-ylo}-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy;
kwas 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioksazocyn- 12-ylo)-1 -propylo)-4-piperydyno-karboksylowy;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Sposób wytwarzania związku o wzorze I w tym 2-{4-[3-(12H-dibenzo[d,g][1,3,6j-dioksazocyn-12-ylo)-1-propylo]-piperazyn-1-ylo}-etanolu, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze II
(II)
193 · w którym R , R, R , A i Y są takie, jak zdefiniowano powyżej i W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak chlorowiec, p-toluenosulfonian lub mezylan, poddaje się reakcji z azaheterocyklicznym związkiem o wzorze III
HZ (III) w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej.
Wynalazek obejmuje stosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowany wyżej do wytwarzania leku do leczenia bólu, przeczulicy bólowej i/lub stanów zapalnych.
Natomiast kompozycja farmaceutyczna według wynalazku obejmująca składnik czynny oraz nośnik, charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze I określony wyżej wraz z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera od 0,5 mg do 1000 mg związku według wynalazku na dawkę jednostkową.
Związki o wzorze I mogą występować jako geometryczne i optyczne izomery i obejmują wszystkie izomery i ich mieszaniny. Izomery mogą być oddzielane standardowymi sposobami takimi jak techniki chromatograficzne lub krystalizacja frakcyjna odpowiednich soli.
Korzystnie, związki o wzorze I występują jako indywidualne geometryczne lub optyczne izomery.
186 708
Związki według wynalazku mogą ewentualnie występować jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów lub - gdy grupa kwasu karboksylowego nie jest estryfikowana jako farmaceutycznie dopuszczalne sole metali lub ewentualnie alkilowane - sole amonowe.
Przykłady takich soli obejmują nieorganiczne i organiczne sole addycyjne kwasów takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, fumaran, maleinian, cytrynian, mleczan, winian, szczawian lub podobne farmaceutycznie dopuszczalne nieorganiczne lub organiczne sole addycyjne kwasów, i obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), dołączony niniejszym jako odnośnik.
Stosowany tutaj, termin „pacjent” obejmuje dowolnego ssaka, który może skorzystać z leczenia neurogennego bólu lub zapalenia albo oporności na insulinę w NIDDM. Termin szczególnie odnosi się do pacjenta ludzkiego, ale nie ma być do niego ograniczony.
Wykazano, że nowe związki o wzorze I inhibitują neurogenne zapalenie związane z uwalnianiem neuropcptydów z obwodowych i centralnych zakończeń zmysłowych włókien C. Można to wykazać doświadczalnie na modelach zwierzęcych indukowanego formaliną bólu lub puchliny łapy (Wheeler i Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), w których nowe związki o wzorze I wykazują silne działanie inhibicyjne. Związki o wzorze I można stosować w leczeniu wszystkich stanów bólu, przeczulicy bólowej i/lub zapalnych, w których włókna C grają patofizjologiczną role przez wywoływanie neurogennego bólu lub zapalenia, to jest: ostrych stanach bólowych takich jak migrena, ból pooperacyjny, oparzenia, sińce, ból poopryszczkowy (półpasiec) i ból zwykle związany z ostrym zapaleniem; przewlekłych, bólowych i/lub zapalnych stanach takich jak różne typy neuropatii (diabetycznej, pourazowej, toksycznej), neuralgia, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kręgosłupa, dna, zapalna choroba jelit, zapalenie gruczołu krokowego, ból rakowy, przewlekły ból głowy, kaszel, astma, przewlekłe zapalenie trzustki, zapalne choroby skóry, w tym łuszczyca i dermatozy autoalergiczne, ból osteoporotyczny.
Następnie wykazano, że związki o wzorze ogólnym I polepszają tolerancje na glukozę u diabetycznych myszy ob/ob i ze może to wynikać ze zmniejszonego uwalniania CGRP z obwodowych zakończeń nerwowych. Zatem związki o wzorze ogólnym I można stosować w leczeniu NIDDM, jak tez otyłości starczej. Wykazano to doświadczalnie metodą podskórnego podawania glukozy myszom ob/ob z lub bez poprzedniego doustnego podawania związku o wzorze ogólnym I.
Związki o wzorze I można wytwarzać następującym sposobem:
3
Związek o wzorze II, w którym R , R“, R , A i Y są takie, jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak chlorowiec, p-toluenosulfonian lub mezylan, można poddać reakcji ze związkiem azaheterocyklicznym o wzorze III, w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej. Tę alkilację można prowadzić w rozpuszczalniku takim
186 708 jak aceton, eter dibutylowy, 2-butanon, metyloetyloketon, octan etylu, tetrahydzofuran (THF) lub toluen w obecności zasady np. wodorku sodu i katalizatora, np. jodku metalu alkalicznego w temperaturze do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika przez np. 1 do 120 godzin. Jeśli wytworzono estry, w których R?5 oznacza alkoksyl, związki o wzorze I, w których Rn oznacza OH, można wytwarzać przez hydrolizę grupy estrowej, korzystnie w temperaturze pokojowej w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i alkoholu takiego jak metanol lub etanol, np., przez około 0,5 do 6 godzin.
Związki o wzorze II i III można łatwo wytwarzać sposobami znanymi specjalistom.
W pewnych warunkach może być konieczne zabezpieczenie związków pośrednich stosowanych w powyższych sposobach np. związku o wzorze III odpowiednimi grupami zabezpieczającymi. Grupa kwasu karboksylowego może, np., być estryfikowana. Wprowadzanie i usuwanie takich grup opisano w „Prote^ye Groups in Organie Chemistry” wyd. J.F.W. McOmie (New York, 1973).
Metody f armakologiczne
I. Indukowany formaliną ból lub puchlina łapy
Wartości inhibicji in vivo indukowanego formaliną bólu lub puchliny dla związków według niniejszego wynalazku oceniono u myszy zasadniczo sposobem Wheelera-Aceto i Cowana (Agents Action 1991, 34, 265-269).
Około 20 g samic myszy NMRI potraktowano zastrzykiem 20 ml 1% formaliny w lewą tylną łapę. Zwierzęta umieszczono następnie na ogrzewanym (31°C) stole i oceniano odpowiedź bólową. Po 1 godzinie zwierzęta zabito i wykrwawiono. Lewe i prawe tylne łapy usunięto i różnicy mas pomiędzy łapami użyto jako wskaźnika puchliny fozmaltnowej potraktowanej łapy.
II. Indukowana histaminą puchlina łapy
Wartości inhibicji in vivo indukowanej histaminą puchliny dla związków według niniejszego wynalazku oceniono u szczurów zasadniczo zgodnie z opisem Amanna i in. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995).
W skrócie 250-300 g samców szczurów Sprague-Dawley znieczulono pentobarbitalem sodowym i umieszczono na ogrzewanym stole o temperaturze 32 stopni. Po 10 minutach wstrzyknięto histaminę (50 μΐ, 3 mg/ml) w prawą tylną łapę i po 20 minutach oceniono obrzęk łapy metodą pletyzmografn wodnej (Ugo Basile). Testowane związki podawano dootrzewnowo na 15 minut przed znieczuleniem.
T a b e1a 1
Inhibicja indukowanej histaminą puchliny przy 1 mg/kg
| Przykład nr | % inhibicji puchliny |
| 2 | 52 |
| 33 |
III. Obniżone uwalnianie CGIPP
Samice ^-tygodniowych myszy ob/ob otrzymały podskórnie zastrzyk glukozy (2 g/kg). Co pewien czas później określano zawartość glukozy w krwi z żyły ogonowej metodą oksydazy glukozy. Na koniec studium zwierzęta odgłowiono i zebrano krew z tułowia. Określono immunoreaktywny CGRP w próbie zadtotmmunologiconej osocza. Użyto dwie grupy zwierząt. Jedną grupę potraktowano nośnikiem, podczas gdy druga otrzymała związek o wzorze I w wodzie do picia (100 mg/l) przez 5 dni przed testem.
186 708
Dla powyższych wskazań dawkowanie będzie się wahać w zależności od użytego związku o wzorze I, trybu podawania i żądanej terapii. Jednakże ogólnie zadowalające wyniki otrzymuje się przy dawce od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I, dogodnie podawanych 1 do 5 razy dziennie, ewentualnie w postaci do spowolnionego uwalniania. Zwykle postaci dawek odpowiednie do doustnego podawania obejmują od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I zmieszanych z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze 1 można podawać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej kwasu lub w miarę możliwości soli metalu lub niższej alkiloamoniowej. Takie sole wykazują w przybliżeniu tego samego rzędu aktywność jak wolne zasady.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i zwykle takie kompozycje zawierają także farmaceutyczny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje zawierające związki według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi technikami i otrzymywać w konwencjonalnych formach, np. kapsułek, tabletek, roztworów lub zawiesin.
Stosowanym farmaceutycznym nośnikiem może być konwencjonalny stały lub ciekły nośnik. Przykładami stałych nośników są laktoza, kaolin, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykładami ciekłych nośników są syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy i woda.
Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może obejmować dowolny znany materiał dający opóźnienie czasowe, taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, same lub mieszane z woskiem.
Jeśli stosuje się stały nośnik do doustnego podawania, preparat można tabletkować, umieszczać w twardej żelatynowej kapsułce w postaci proszku lub grudek, lub może mieć on postać kołaczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika będzie się wahała znacznie, lecz będzie zwykle wynosiła od około 25 mg do około 1 g. Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania takiej jak wodna lub niewodna zawiesina lub roztwór.
Ogólnie, związki według wynalazku rozprowadza się w dawkach jednostkowych zawierających 50-200 mg składnika aktywnego umieszczonego w lub wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem na dawkę jednostkową.
Dawkowanie związków według wynalazku to 1-500 mg dziennie, np. około 100 mg na dawkę, przy podawaniu pacjentom, np. ludziom, jako leku.
Typowa tabletka, którą można wytwarzać konwencjonalnymi technikami tabletkowania, zawiera
| Rdzeń: Związek czynny (jako wolny związek lub jego sól) | 100 mg |
| Koloidalny dwutlenek krzemu (Aerosil®) | 1,5 mg |
| Celuloza mikrokryst. (Avicel®) | 70 mg |
| Zmodyfikowana żywica celulozowa (Ac-Di-Sol®) | 7,5 mg |
| Stearynian magnezu | |
| Powłoka: | |
| HPMC około | 9 mg |
| *Mywacett® 9-40 T około | 0,S> mg |
*Acylowany monogliceryd użyty jako plastyfikator do powłoki.
Droga podawania może być dowolną drogą, która skutecznie transportuje związek czynny do odpowiedniego lub żądanego miejsca akcji, taka jak doustna lub pozajelitowa np. doodbytnicza, przezskórna, podskórna, donosowa, domięśniowa, miejscowa, dożylna,
186 708 docewkowa, jako roztwór do oczu lub maść, przy czym korzystna jest droga doustna.
Przykłady
Poniżej opisano proces wytwarzania związków o wzorze I i preparatów zawierających je w następujących przykładach, które jednakże nie mają charakteru ograniczeń.
Dalej, TLC oznacza cienkowarstwową chromatografię i CDCk oznacza deuterochloroform, a DMSO-dó heksadeuterodimetylosulfotlenek. Struktury związków są potwierdzane metodą analizy elementarnej lub NMR, gdzie piki przypisane charakterystycznym protonom w tytułowych związkach przedstawiono tam, gdzie to było właściwe. Przesunięcia 1 H-NMR (Óh) podano w częściach na milion (PPM). Tt oznacza temperaturę topnienia i jest podane w °C bez korekcji. Kolumnową chromatografię prowadzono stosując technikę opisaną przez W.C. Stilla i in., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na żelu krzemionkowym 60 Mercka (artykuł 9385). Związki użyte jako substraty są znanymi związkami lub związkami, które można łatwo wytwarzać znanymi sposobami.
Przykład 1
Chlorowodorek kwasu 1 -(3 -(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
2,2'-Dihydroksybenzofenon (10,0 g, 46,7 mmol) i dijodometan (13,1 g, 49 mmol) rozpuszczono w suchym dimetyloformamidzie (180 ml). Dodano osuszony, dobrze rozdrobniony węglan potasu (9,2 g, 66,7 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 105°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (500 ml). Osad odsączono po 0,5 godziny, przemyto wodą na sączku i rozpuszczono w mieszaninie etanolu (80 ml) i 4 N wodorotlenku sodu (20 ml). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, ochłodzono i rozcieńczono wodą (300 ml). Powstały krystaliczny osad odsączono, przemyto wodą (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 12H-dibenzo[d,g] [1,3]dioksocyn-2-on jako ciało stałe (9,5 g, 90% wydajności).
Temperatura topnienia 93-95°C.
Roztwór bromku cyklopropylomagnezu w suchym tetrahydrofuranie (wytworzony z brom-ku cyklopropylu (24,2 g, 0,2 mol), wiórków magnezu (4,86 g, 0,2 mol) i suchego tetrahydro-furanu (70 ml) umieszczono w atmosferze azotu. Dodano kroplami roztwór powyższego ketonu (9,05 g, 40 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 1,5 godziny, ochłodzono i dodano do lodowatej mieszaniny nasyconego chlorku amonu (400 ml) i eteru (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (50 ml), połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (50 ml), osuszono nad MgSOą, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i odpędzono z toluenem (2 x 25 ml) otrzymując 11,2 g 12-cyAll^ropydo-12H-dibenz.o[d.gj[ 1,3]-dioksocyn-12-olu.
186 708 'H NMR (200 MHz, CDCh): 5 0,50 (d, 2H); 0,75 (d, 2H); 2,00 (m, 1H); 5,14 (s, 2H); 6,9-7,4 (m, 6H); 7,81 (d, 2H).
Do roztworu powyższego alkoholu (6,21 g, 22 mmol) w suchym dichlorometanie (225 ml) dodano trimetylosililobromosilan (3,71 g, 24,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wylano na lodowaty nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (75 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą z lodem (2 x 75 ml) i solanką (75 ml), osuszono nad MgSOą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 7,95 g surowej 12-(3-bromo-1-propylideno)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyny, której użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę powyższego surowego bromku (1,83 g, 5,5 mmol), 3-piperydynokarbo-ksylanu etylu (0,865 g, 5,5 mmol), osuszonego węglanu potasu (2,28 g, 16,5 mmol), jodku sodu (0,82 g, 5,5 mmol) i 2-butanonu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano eter dietylowy (50 ml) i wodę (50 ml) do mieszaniny reakcyjnej. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml) i zakwaszono dodatkiem 2 N kwasu chlorowodorowego. Warstwę wodną oddzielono i fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie wodą (50 ml). Połączone wodne ekstrakty ustawiono na pH 8,5 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Organiczny ekstrakt przemyto wodą (50 ml) osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało ester etylowy kwasu 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksylowy jako pianę (1,66 g, 74%).
Powyższy ester (1,66 g, 4,0 mmol) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i dodano 2 N wodorotlenku sodu (6,6 ml, 13,2 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę rozcieńczono wodą (25 ml). Dodano 1 N kwas chlorowodorowy (17,6 ml) i roztwór przemyto eterem dietylowym (25 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad MgSOą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku jako piany, którą utarto z octanem etylu, przesączono i osuszono.
Temperatura topnienia 190-192°C, z rozkładem
Obliczone dla C23H25NO4, HC1, 0,25 C4H8C>2:
C, 65,82%; H, 6,44%; N, 3,20%;
Znalezione: C, 65,76%; H, 6,58%; N, 3,05%.
Przykład 2
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
Mieszaninę 12-(3-bromo-l-propylideno)12H-dibenzo[d,g][l,3]dioksocyny (7,90 g, 22 mmol, wytworzona jak opisano w przykładzie 1), (L)-winianu estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (6,60 g, 22 mmol), suchego węglanu potasu (12,2 g, 88 mmol),
186 708 jodku sodu (3,5 g, 22 mmol) i 2-butanonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano eter dietylowy (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml) i zakwaszono dodatkiem 2 N kwasu chlorowodorowego. Warstwę wodną oddzielono i fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie wodą (50 ml). Połączone wodne ekstrakty ustawiono na pH 8,5 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Organiczny ekstrakt przemyto wodą (50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość (6,21 g) oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluenu i octanu etylu jako eluent z wytworzeniem estru etylowego kwasu (R)-1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn- 12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju (3,96 g, 41%).
Powyższy ester (3,06 g, 7,5 mmol) rozpuszczono w etanolu (40 ml) i dodano 2 N wodorotlenku sodu (12,4 ml, 24,8 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę rozcieńczono wodą (25 ml). Odczyn pH ustawiono na 6 dodatkiem 1 N kwasu chlorowodorowego i roztwór przemyto eterem dietylowym (25 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,75 g piany, którą rozpuszczono w tetrahydrofuranie (75 ml). Dodanie kroplami nadmiaru chlorowodoru w eterze dało tytułowy związek jako kryształy, które odsączono i osuszono (2,65 g, 85%).
Temperatura topnienia 227-228°C, z rozkładem
Obliczone dla C23H25NO4, HC1:
C, 66,42%; H, 6,30%; N, 3,37%;
Znalezione: C, 66,50%; H, 6,61%; N, 3,14%.
Przykład 3
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-l-(3-(12H-dibenzo[d,g][l,3]dioksocyn-12-ylidcno)-1-propylo)-3-piper^;dynokarboksylowegci
Ester etylowy kwasu (R)-1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-pipeiydynokarboksylowego (0,86 g, 2,1 mmol, wytworzony jak opisano w przykładzie 2) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i dodano kroplami 2,6 N roztworu chlorowodoru w eterze (0,97 ml, 2,52 mmol). Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę potraktowano eterem (20 ml). Osad odsączono, przemyto eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek jako proszek.
Obliczone dla C25H29NO4 HC 1, 0,5 H2O:
C, 66,29%; H, 6,90%; N, 3,09%;
Znalezione: C, 65,97%; H, 7,03%; N, 2,87%.
Przykład 4
Chlorowodorek kwasu 1 -(3 -(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3|dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylcwego
HCl
186 708
Mieszaninę 12-(3-bromo-1-propylideno)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyny (4,0 g, 12 mmol, wytworzony jak opisano w przykładzie 1), estru etylowego kwasu 4-piperydynokarboksylowego (1,9 g, 12 mmol), bezwodnego węglanu potasu (5,0 g) i jodku sodu (0,2 g) w N,N-dimetylo-formamidzie (40 ml) ogrzewano w temperaturze 60-70°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu, nieorganiczne sole odsączono i przemyto benzenem (40 ml), a przesącz rozcieńczono dodatkowym benzenem (120 ml). Benzenowy roztwór przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość (4,8 g) oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę benzenu i octanu etylu jako eluent z wytworzeniem estru etylowego kwasu 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowego jako oleju (2,3 g, 47%).
Powyższy ester (2,30 g, 5,6 mmol) rozpuszczono w etanolu (30 ml), dodano 20% roztwór wodorotlenku sodu (3,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (240 ml) i zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym (3 ml). Mieszaninę przemyto wodą (10 ml), fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą. pozostałość przemyto acetonem, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1,8 g, 73%).
Temperatura topnienia 239-245°C.
Obliczone dla C23H25N04, HC1, 0,5 C2H5OH:
C, 65,67%; H, 6,66%; Cl, 8,08%; N, 3,19%;
Znalezione: C, 65,51%; H, 6,35%; Cl, 8,78%; N, 3,27%.
Przykład 5
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]-dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego
2,2'-dihydroksy-5,5'-dichlorobenzofenon (12,1 g, 0,042 mol, wytworzony podobnie jak opisano w Journal of the American Chemical Society 77, 543 (1955)) i dijodometan (11,9 g, 0,044 mol) rozpuszczono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (226 ml). Dodano osuszony i sproszkowany węglan potasu (8,3 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 105°C przez 5 godzin i pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód (220 g). Osad odsączono po 0,5 godzinie i rozpuszczono w eterze dietylowym (500 ml). Warstwę organiczną przemyto 5% wodorotlenkiem sodu (50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 12 g (96%) 2,10-dichloro-12H-dibcnzo-[d,g][l,3]-dioksocyn-12-onu jako ciała stałego.
Do roztworu bromku cyklopropylomagnezu w suchym tetrahydrofuranie (wytworzonego z bromku cyklopropylu (15,7 g, 0,130 mol), wiórków magnezu (3,15 g, 0,130 mol) i suchego tetrahydrofuranu (45 ml)), dodano w czasie 5 minut z chłodzeniem roztwór powyższego ketonu
186 708 (7,65 g, 0,026 mol) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 38-42°C przez 3 godziny, ochłodzono na łaźni lodowej i dodano mieszaninę nasyconego roztworu chlorku amonu (260 ml) i eteru dietylowego (130 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono, warstwę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem dietylo-wym (35 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 70 ml) i solanką (70 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na zelu krzemionkowym (140 g) stosując benzen jako eluent. Dało to 8,75 g (98%) 2,10-dichloro-12-cyklopropylo-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-olu jako ciała stałego.
Do roztworu powyższego alkoholu (8,75 g, 0,027 mol) w suchym dichlorometanie (245 ml) dodano bromek trimetylosililu (4,02 g, 0,026 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wylano na lodowaty nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (80 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 80 ml) i solanką (80 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to 9,12 g oleju, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na zelu krzemionkowym (250 g) stosując mieszaninę cykloheksanu i benzenu (3:1) jako eluent. Dało to 6,61 g (62%) 2,10-dichloro-12-(3-bromo-l-propylideno)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyny jako oleju, który krystalizował po odstawieniu.
Mieszaninę powyższego bromku (3,0 g, 0,0075 mol), winianu estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (3,45 g, 0,0112 mol), osuszonego węglanu potasu (10,35 g, 0,075 mol) i N,N-dimetyloformamidu (42 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (150 ml) i benzen (75 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 x 60 ml), osuszono nad MgSOzj i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na zelu krzemionkowym (65 g) stosując chloroform jako eluent. Dało to 1,44 g (40%) estru etylowego kwasu (R)-l(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksylowego jako oleju..
Powyższy ester (1,44 g, 0,003 mol) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i dodano 4 N wodorotlenek sodu (3,36 ml, 0,013 mol). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano stężony kwas chlorowodorowy (1,68 ml), następnie dichlorometan (170 ml), warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Powtórzono odparowanie z dichlorometanem (120 ml) i acetonem (20 ml). Oleistą pozostałość rozpuszczono w acetonie (10 ml), otrzymując, po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, 0,54 g (37%) tytułowego związku jako kryształów.
*H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 5h 7,49 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,32 (dd, J=2,5 Hz i 8,8 Hz, 1H); 7,26 (dd, J=2,5 Hz i 8,8 Hz, 1H); 7,19 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,09 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 6,97 (d, J=8,8 Hz, 1H); 6,09 (t, J=7,2 Hz, 1H); 5,84 (s, 2H); 2,43 (q, J=7,2 Hz, 2H); 3,15 (t, J=7,2 Hz).
Obliczone dla C23H23Cl2NO2, HCI, 0,5 C3H60:
C, 57,26%; Η, 5,30%; N, 2,73%; Cl, 20,70%;
Znalezione: C, 56,25%; H, 5,31%; N, 2,53%; Cl, 20,75%.
Przykład 6
Chlorowodorek kwasu 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocin-12-ylideno)-1 -propylo)-3-pirolidynooctowego
186 708
HCI
Mieszaninę 12-(3-birnnoH-propyIideni))-12H-dibenzojd.g][1.3]dioksocyny (5,00 g, 15 mmol, wytworzonej jak opisano w przykładzie 1), 3-pirolidyneoctanooctanu metylu (3,04 g, 15 mmol), węglanu potasu («6,2 g, 45 mmol) i jodku potasu (12,:23 g, 13 mmol) w 2-butanonie (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia prz.cz 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano wodę (140 ml) i eter (140 ml). Mieszaninę energicznie mieszano przez 5 minut, warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml) i osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość (4,34 g) poddano kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (100 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (10:1) jako eluent. Dało to 1,05 g estru metylowego kwasu 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-pirolidynooctowego.
Do roztworu powyższego estru (0,85 g, 2,1 mmol) w etanolu (16 ml), dodano 20% wodoro-tlenek sodu (1,3 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i odstawiono na noc. Roztwór wylano do dichlorometanu (100 ml), ochłodzono na łaźni lodowej, zakwaszono 2 N kwasem chlorowodorowym i mieszano przez 10 minut. Dodano jeszcze wody (5 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSOą, częściowo odbarwiono węglem aktywnym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chlorowodorek tytułowego związku oddzielono jako bezpostaciowe higroskopijne ciało stałe (0,64 g, 77%).
Temperatura topnienia 70-90°C.
‘HNMR (250 MHz, CDCh): δΗ 7,15 (m, 8H); 5,95 (t, J=7,2 Hz, 1H); 5,85 (s, 2H); 3,36-1,51 (bm, 13H).
Obliczone dla C 23 H25NO4, HC1, 0,5 C2 H6O:
C, 65,67%; H, 6,66%; N, 3,19%;
Znalezione: C, 65,79%; H, 6,59%; N, 3,21%.
Przykład 7
Chlorowodorek kwasu l-(3-(2,10-dichloro-121 ][1 .Tjdioksocyn-12-y-yideno)-l propylo)-3 -pirolidynooctowego
Cl
186 708
Mieszaninę 2,10-dichloro-12-(3-bromo-1 |or<^rn[p^li^k^ inrn)^ 12H-dibenzo id,g] [ i 3] dioksocyny (4,0 g, 0,01 mol, wytworzona jak opisano w przykładzie 5), estru metylowego octanu kwasu 3-ptzoltdynooctowego (2,23 g, 0,011 mol), węglanu potasu (4,5 g, 0,0325 mol) i jodku sodu (1,1 g, 7,3 mmol) w 2-butanonie (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonem, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na zelu krzemionkowym (200 g), stosując mieszaninę chloroformu (95%) i etanolu (5%) jako eluent. Dało to 0,8 g (17,3%) ester metylowy kwasu 1-(3-(2,10-dichloro-12H-dtbenoo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno')- 1 -pzopylm)-3-pirolidynooctowego jako olej.
Do powyższego estru (0,8 g, 1,78 mmol) w etanolu (11,6 ml) dodano roztwór wodoro-tlenku sodu (0,288 g) w wodzie (1,08 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano stężony kwas chlorowodorowy (1,08 ml), następnie dichlorometan (80 ml). Po wymieszaniu przez 10 minut warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgS(04 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie (20 ml) i odparowano. Odparowanie z acetonu powtórzono dwukrotnie. Pozostałość ponownie rozpuszczono w acetonie (40 ml) i pozostawiono w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Dało to 300 mg (36%) tytułowego związku jako ciała stałego.
Temperatura topnienia 183-193°C, z rozkładem
Obliczone dla C23H23CI2NO4, HCl:
C, 56,98%; H, 4,99%; N, 2,89%;
Znalezione: C, 56,92%; H, 5,02%; N, 3,16%.
Przykład 8
Octan kwasu (R)-1 -(2-( 12H-dibenoo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)^ 1 -etylo)-3-pi perydyno-karboksylowego
Do zawiesiny 12H-dibenzo[d,g][1,3]dtoksocyn-12-onu (9,05 g, 40 mmol) w etanolu (140 ml) dodano kroplami roztwór borowodorku sodu (0,8 g, 21 mmol) w wodzie (5 ml zawierające 2 krople 10% wodorotlenku sodu) w temperaturze 40°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 5 godzin. Dodano jeszcze stały borowodorek sodu (1,0 g, 2,6 mmol) w małych porcjach i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mętny roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano
186 708 toluen (150 ml) i wodę (80 ml), warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano toluenem (50 ml). Połączone toluenowe ekstrakty przemyto wodą (50 ml), osuszono nad MgSCU i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (9,03 g), która krystalizowała po odstawieniu utarto z cykloheksanem i odsączono, i tak otrzymany 12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-ol użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Temperatura topnienia 80-90°C.
Do roztworu powyższego alkoholu (5,0 g, 22 mmol) w benzenie (85 ml) dodano trietylo-aminę (5,5 g, 54 mmol) i dodano kroplami roztwór chlorku metanosulfonylu (3,2 g, 28 mmol) w benzenie (25 ml) w temperaturze 15-20°C w czasie 20 minut z chłodzeniem na zimnej łaźni wodnej. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (35 ml) i warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (25 ml), osuszono nad MgSCh i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju (5,8 g) dodano bezwodny węglan potasu (8,6 g, 62 mmol) i 2-bromoetanol (13,6 ml, 191 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem (60 ml), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą 12-(2-bromoetoksy))12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocynę (5,0 g, 68%) oddzielono od pozostałości po odstawieniu w temperaturze pokojowej i odsączono oraz przemyto eterem naftowym.
Temperatura topnienia 112-114°C
Roztwór powyższego bromku (1,7 g, 5 mmol), winianu estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylowego (2,1 g, 6,7 mmol) i węglan potasu (1,1 g, 8 mmol) mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej. Nieorganiczne sole odsączono i przesącz rozcieńczono wodą (130 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 40 ml). Organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 20 ml), osuszono nad MgSCU i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość, surowy ester etylowy kwasu (R)-l-(2-(12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-yloksy)-1-etylo)-3-piperydynokarboksylowego użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Powyższy ester (1,6 g, 3,9 mmol) rozpuszczono w etanolu (16 ml) i dodano 20% wodoro-tlenek sodu (2,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, wylano do dichlorometanu (320 ml) i zakwaszono stężonym kwasem octowym (5,3 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (50 ml), osuszono nad MgSCU i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość odparowano dwukrotnie z benzenu, następnie utarto z acetonem z wytworzeniem kryształów tytułowego związku (0,96 g, 55%).
Temperatura topnienia 120-128°C
Obliczone dla C24H29NO7:
C, 65,00%; H, 6,59%; N, 3,16%.
Znalezione: C, 65,21%; H, 6,70%; N, 3,06%.
Przykład 9
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(2-(2,10-dichloro-12H-dibenzo [d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)-1 -etylo)-3-piperydynokarboksylowy
186 708
Bis-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)metan (25,0 g, 92,9 mmol) rozpuszczono w N,N-di-metyloformamidzie (350 ml) i dodano dijodometan (7,8 ml, 97,5 mmol) i węglan potasu (18,6 g, 135 mmol). Mieszaninę ogrzewano do 105°C przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody z lodem (1200 ml). Osad powstał natychmiast. Po wymieszaniu przez 30 minut, ciało stałe odsączono i przemyto małą ilością wody. Ciało stałe umieszczono w zawiesinie w mieszaninie (80:20) etanolu i 4 M wodorotlenku sodu, i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę wylano do wody (600 ml) i osad odsączono. Po osuszeniu dało to 2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocynę (24,8 g, 95%), którą użyto do dalszej reakcji bez oczyszczania.
Powyższą dioksocynę (7,7 g, 27 mmol) i N-bromosukcynimid (5,4 g, 30 mmol) umieszczono w zawiesinie w tetrachlorometanie (100 ml). Dodano azobisizobutyronitryl (50 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Podczas pierwszych 7 godzin co drugą godzinę dodawano porcje azobisizobutyronitrilu (50 mg). Ogrzewanie kontynuowano przez noc. Dodano następnie dwie dodatkowe porcje azobisizobutyronitrilu (50 mg) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny łącznie. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano. Dodano dichlorometan (10 ml) i eter dietylowy (15 ml) i ciało stałe odsączono, uzyskując po osuszeniu 12-bromo-2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocynę (3,37 g, 11%).
Powyższy bromek (3,37 g, 9,36 mmol) zmieszano z 2-bromoetanolem (8,0 ml, 110 mmol) i węglanem potasu (3,9 g, 28 mmol). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dichlorometan (10 ml) dodano do rozcieńczonej mieszaniny i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę odparowano i dodano octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Fazy oddzielono i fazę organiczną przemyto wodą (100 ml). Połączone fazy wodne ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Organiczne ekstrakty osuszono (MgSOą) i odparowano z wytworzeniem surowej 12-(2-brcmoetoksy)-2,10-dichloro-12H-dibenzc[d,g]-[1,3]dioksocyny (4,34 g). Produkt użyto do dalszej reakcji bez oczyszczania.
Powyższy bromoetoksyzwiązek (4,25 g, 10,5 mmol) umieszczono w zawiesinie w di-metylosulfotlenku (50 ml). Dodano winian estru etylowego kwasu (R)-3-piperydynokarboksylo-wego (4,1 g, 13,7 mmol) i węglan potasu (3,2 g, 23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Po ochłodzeniu i przesączeniu dodano wodę (250 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml). Organiczne ekstrakty przemyto wodą (75 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Resztowy olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (600 ml) stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (2:1) jako eluent. Dało to ester etylowy kwasu (R)-l-(2-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioksocyn-12-yloksy)-1-etylo)-3-piperydynokarboksylcwego (2,0 g, 40%) jako olej.
Powyższy ester (0,78 g, 1,62 mmol), rozpuszczony w roztworze wodorotlenku sodu (0,54 g, 13,5 mmol) w etanolu (40 ml) i wodzie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Odczyn pH mieszaniny ustawiono na 4 dodatkiem 1 N kwasu chlorowodorowego (14 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 60 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (75 ml), osuszono nad MgS(04 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z acetonem (10 ml) przez 2,5 godziny, stały produkt odsączono i osuszono, uzyskując tytułowy związek (0,56 g, 71%).
Temperatura topnienia 218-220°C.
Obliczone dla C22H23CI2NO3, HC1:
C, 54,06%; H, 4,95%; N, 2,87%;
Znalezione: C, 53,90%; H, 4,80%; N, 2,60%.
186 708
Przykład 10
Chlorowodorek kwasu (R)-1 -(3-(2-chloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyn- 12-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego ci (R)
Zawiesinę 2-chloro-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocyny (10,65 g, 43 mmol, wytworzony jak opisano w Journal of Molecular Structures, 131, 1985, 131-140) i chlorku 3-chloro-propionylu (6,55 g, 51,6 mmol) w suchym toluenie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2-chloro-12-(3-chloropropio-nylo)-12H-dibemzo[d,g][1,3,6]dioksazocynę (12,9 g, 88%).
Osuszoną wcześniej kolbę wodorku litowo-glinowego (3,0 g, 79 mmol), w zawiesinie w suchym tetrahydrofuranie (80 ml), ochłodzono na łaźni lodowej i dodano kroplami stężony kwas siarkowy (3,87 g, 39,5 mmol) z szybkością pozwalającą zachować temperaturę <12°C. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Dodano kroplami roztwór powyższego chlorku (12,8 g, 37,8 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Reakcję zatrzymano przez ostrożne dodanie octanu etylu (100 ml), następnie wody (5,7 ml).
Filtracja mieszaniny i odparowanie przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem dała 2-chloro-12-(3 -chloropropylo)-12H-dibenzo [d,g] [ 1,3,6] dioksazocynę j ako pianę.
Mieszaninę powyższego surowego chlorku (1,14 g, 3,5 mmol), (L)-winianu estru etylowego kwasu (R)-3-piperydyyiokarboksylowego (1,05 g, 3,5 mmol), osuszonego węglanu potasu (1,94 g, 14 mmol), jodku sodu (0,53 g, 3,5 mmol) i 2-butanonu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz przemyto 2-butanonem (10 ml) i połączone filtraty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octanu etylu i heptanu (1:3) zawierającą trietyloaminę (2,5%) jako eluent. Dało to produkt, ester etylowy kwasu (R)-l-(3-(2-chloro-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocyn-12-ylo)-l-pro-pylo)-3-piperydynokarboksylowego (0,77 g, 49%) jako olej.
Powyzszy ester (0,77 g, 1,73 mmol) rozpuszczono w etanolu (7,5 ml) i dodano 2 N wodorotlenek sodu (2,86 ml, 5,71 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę rozcieńczono wodą (25 ml). Odczyn pH ustawiono na 6 dodatkiem 6 N kwasu chlorowodorowego i roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i dodano kroplami 2,5 N chlorowodór w eterze (0,59 ml, 1,47 mmol). Dodano eter (30 ml)
186 708 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, osad odsączono i osuszono, z wytworzeniem 0,53 g (68%) tytułowego związku jako proszku.
Temperatura topnienia 177-180°C.
Obliczone dla C22H25C1N204, HC1:
C, 58,28%; H, 5,78%; N, 6,18%;
Znalezione: C, 58,30%; H, 5,90%; N, 6,10%.
Przykład 11
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(12H-dibenzo[d,g] [1,3,6] dioksazocin-12^^)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylowego
N-(2-hydroksyfenylo)formamid (16,0 g, 130 mmol) rozpuszczono w 99,9% etanolu (65 ml). Metanolan sodu (7,0 g, 130 mmol) umieszczono w zawiesinie w 99,9% etanolu (70 ml) i dodano kroplami w czasie 30 minut. Powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano kroplami 1-bzomo-2-chloromctoksybenoen (26,1 g, 118 mmol, synteza opisana w J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337) w czasie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (500 ml) i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu (2 x 200 ml). Fazę organiczną osuszono (MgS04) i odparowano. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w etanolu (40 ml), przesączono i przemyto etanolem (3x10 ml). Po osuszeniu dało to produkt, N-(2-(2-bromofenoksymetokny)fenylo)formαmtd (14,1 g, 37%).
Powyższy formamid (6,8 g, 21 mmol) umieszczono w zawiesinie w deutermie (75 ml), i dodano węglan potasu (3,9 g, 28 mmol), następnie miedź (1,1 g, 17 mmol) i bromek miedzi (1,5 g, 11 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 180°C przez noc.
Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Deuterm i rozpuszczalnik oddestylowano i etanol (200 ml) dodano do pozostałości, którą pozostawiono na noc. Dodano 4 M wodorotlenek sodu (14 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w octanie etylu (200 ml) i wodzie (100 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (2 x 75 ml). Fazy wodne ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone organiczne ekstrakty odparowano. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w ciepłym cykloheksanie (100 ml) i pozostawiono z mieszaniem do ochłodzenia. Wytrącone ciało stałe odsączono, uzyskując po osuszeniu produkt, 12H-dtbenzo[d,g][-,3,6]dtoktaoocynę (4,57 g, 50%).
Powyższą dtoksαoocynę (4,0 g, 19 mmol) rozpuszczono w suchym N,N-dimetylo-formamidzie (150 ml). Dodano w porcjach wodorek sodu (1,13 g, 28 mmol, 60% dyspersja w oleju) i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Powoli dodano kroplami 1-bromo-3-chloropropan (4,6 ml, 47 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano więcej wodorku sodu (0,56 g, 14 mmol)
186 708 i mieszano jeszcze przez 6 godzin. Dodano więcej wodorku sodu (0,56 g, 14 mmol) i mieszano jeszcze przez noc. Dodano chlorek amonu (3,2 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano wodę (300 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 250 ml). Organiczne ekstrakty osuszono (MgSC>4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heptanu i octanu etylu (6:1) jako eluent. Dało to produkt, 12-(3-chloropropylo)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocynę (2,18 g, 40%).
Powyższy chlorek (1,0 g, 3,5 mmol) i jodek potasu (3,7 g, 22 mmol) w metyloetyloketonie (110 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Dodano ester etylowy kwasu 4-piperydynokarboksylowego (0,8 g, 5,2 mmol) rozpuszczony w metyloetyloketonie (5 ml) i następnie węglan potasu (1,2 g, 8,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, placek filtracyjny przemyto metyloetyloketonem i przesącz odparowano. Resztowy olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (500 ml) stosując octan etylu jako eluent. Dało to ester etylowy kwasu l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocyn-12-ylo)-1-propylo)-4-pipery-dynokarboksylowego (0,80 g, 57%) jako olej.
Powyższy ester (0,50 g, 1,22 mmol), rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu (0,24 g, 6 mmol) w etanolu (30 ml) i wodzie (3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Odczyn pH mieszaniny ustawiono na 3 dodatkiem 1 N kwasu chlorowodorowego (5 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), osuszono nad MgSCU i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z acetonem (20 ml), stały produkt odsączono i osuszono, uzyskując tytułowy związek z ilościową wydajnością (0,52 g).
Claims (10)
1. Nowe związki heterocykliczne o wzorze I w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub chlorowiec,
R3 oznacza wodór; oraz A oznacza C1-3-alkilen; i
Y oznacza >C=CH-, >CH-0-, lub >N-CH2- w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; oraz
Z wybiera się spośród
1 7
R oznacza wodór, i R oznacza wodór,
R14 oznacza -(CH2)tCOR15, gdzie t oznacza 0 lub 1 i gdzie R15 oznacza -OH, lub C1-6alkoksyl;
oraz
... oznacza ewentualnie pojedyncze wiązanie lub podwójne wiązanie;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związkiem nie jest 2-{4-[3-(12H-dibenzo [d,g] [1,3,6] dioksazocyn-12-ylo)-1 -propylo] -piperazyn-1 -ylo} -etanol.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Rw oznacza -(CH2)tCOR^, gdzie t oznacza 0 lub 1 i gdzie R^ oznacza -OH.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas (R)-l-(3-(12I I-dibenzo[d.g|[l.3|diokso-cyn-12-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksylowy i jego sól.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek kwasu (R)-l-(3-(12H-dibenzo [d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowego.
5. Związek według zastrz. 1 albo 2 wybrany z grupy obejmującej:
kwas 1-(3 -(12H-dibenzo [d,g] [ 1,3] dioksocyn- 12-ylideno)-1 -propylo)-3 -piperydyno-karboksylowy;
186 708 ester etylowy kwasu (R.)-l-(3-(12H-dibenzo[d,g][l,3]dioksocyn-12-ylideno)-l-propylo)-3-piperydynokarboksylowego;
kwas 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-4-piperydyno-karboksylowy;
kwas (R)-1 -(3-(.2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy;
kwas l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyn-12-ylideno)-l-propylo)-3-pirolidyno-octowy;
kwas 1 -(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-ylideno)-1 -propylo)-3-pirolidynooctowy;
kwas (R)-1 -(2-( 12H-dibenzo [d,g] [ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)-1 -etylo)-3-piperydyno-karboksylowy;
kwas (R)-1 -(2-(2,10-dichloro--2H-dibenzo[d,g][ 1,3]dioksocyn-12-yloksy)-1-etylo)-3-piperydynokarboksylowy;
kwas (R)-1 -(3-(2-chloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyn-12-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksylowy;
kwas 1 -(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyn--2-ylo)-1-propylo)-4-piperydyno-karboksylowy;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze I zdefiniowfnym w zastrzezeniu 1 en tum
2- {4-[3-( 12H-dtbenoo[d,g] [ 1,3,6]dioZsazocyn-12-ylo)-1 -propy^-piperazyn-1 -ylo} -etanolu, znamienny tym, że związek o wzorze II (II) i ? 3 w którym R , R, R , A i Y są takie, jak zdefiniowano powyżej i W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak chlorowiec, p-toluenosulfonian lub mezylan, można poddać reakcji z azahetezocyZlicznym związkiem o wzorze III
HZ (III) w którym Z jest takie, jak zdefiniowano powyżej.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do stosowania jako lek.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, przeczulicy bólowej i/lub stanów zapalnych.
9. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca składnik czynny oraz nośnik, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek według zastrzeżenia 1 wraz z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastzo. 8, znamienna tym, że zawiera od 0,5 mg do 1000 mg związku według zastrzeżenia 1 na dawkę jednostkową..
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK104195 | 1995-09-19 | ||
| DK104095 | 1995-09-19 | ||
| PCT/DK1996/000382 WO1997011071A1 (en) | 1995-09-19 | 1996-09-12 | Novel heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325637A1 PL325637A1 (en) | 1998-08-03 |
| PL186708B1 true PL186708B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=26065121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325637A PL186708B1 (pl) | 1995-09-19 | 1996-09-12 | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5753678A (pl) |
| EP (1) | EP0851865B1 (pl) |
| JP (1) | JP3499569B2 (pl) |
| KR (1) | KR100437561B1 (pl) |
| CN (1) | CN1090629C (pl) |
| AR (1) | AR004513A1 (pl) |
| AT (1) | ATE220674T1 (pl) |
| AU (1) | AU700784B2 (pl) |
| BR (1) | BR9610524A (pl) |
| CA (1) | CA2231835A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ70998A3 (pl) |
| DE (1) | DE69622415T2 (pl) |
| ES (1) | ES2179206T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9900079A3 (pl) |
| IL (1) | IL123424A (pl) |
| MX (1) | MX9802126A (pl) |
| NO (1) | NO981216L (pl) |
| PL (1) | PL186708B1 (pl) |
| PT (1) | PT851865E (pl) |
| RU (1) | RU2178790C2 (pl) |
| TW (1) | TW406078B (pl) |
| WO (1) | WO1997011071A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952352A (en) * | 1995-04-07 | 1999-09-14 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| DK0934312T3 (da) * | 1996-10-04 | 2003-07-21 | Novo Nordisk As | 1,4-disubstituerede piperaziner |
| US6040318A (en) * | 1997-06-25 | 2000-03-21 | Novo Nordisk A/S | Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids |
| TW200400816A (en) | 2002-06-26 | 2004-01-16 | Lilly Co Eli | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators |
| US7723349B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-05-25 | Incyte Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| CN1074926A (zh) * | 1992-01-29 | 1993-08-04 | 大连石油化工公司有机合成厂 | 混合原油破乳剂的制备方法 |
-
1996
- 1996-09-12 WO PCT/DK1996/000382 patent/WO1997011071A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-09-12 AU AU69234/96A patent/AU700784B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 KR KR10-1998-0702036A patent/KR100437561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 AT AT96930027T patent/ATE220674T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 BR BR9610524A patent/BR9610524A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 EP EP96930027A patent/EP0851865B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-12 RU RU98107807/04A patent/RU2178790C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 HU HU9900079A patent/HUP9900079A3/hu unknown
- 1996-09-12 JP JP51232897A patent/JP3499569B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 CA CA002231835A patent/CA2231835A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 DE DE69622415T patent/DE69622415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 PT PT96930027T patent/PT851865E/pt unknown
- 1996-09-12 PL PL96325637A patent/PL186708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 IL IL12342496A patent/IL123424A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CZ CZ98709A patent/CZ70998A3/cs unknown
- 1996-09-12 MX MX9802126A patent/MX9802126A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-09-12 CN CN96197078A patent/CN1090629C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 ES ES96930027T patent/ES2179206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-18 US US08/715,665 patent/US5753678A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-18 AR ARP960104401A patent/AR004513A1/es unknown
- 1996-09-30 TW TW085111986A patent/TW406078B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-04 US US08/922,977 patent/US5972925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 US US08/957,163 patent/US5912262A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 US US08/957,172 patent/US5917047A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-18 NO NO981216A patent/NO981216L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 US US09/079,599 patent/US6017915A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 US US09/079,935 patent/US5916901A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| US5874428A (en) | N-substituted aza-heterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| US6054458A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6040302A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| RU2186769C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция | |
| US5698551A (en) | Heterocyclic compounds | |
| PL186708B1 (pl) | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków | |
| US6166009A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| US6071901A (en) | Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof | |
| US6060468A (en) | N-substituted azaheterocyclic compounds | |
| US5716949A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5827856A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| US5721260A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP2002506863A (ja) | 新規ヘテロ環式化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050912 |