CZ70998A3

CZ70998A3 - Nové heterocyklické sloučeniny

Info

Publication number: CZ70998A3
Application number: CZ98709A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Hohlweg; Tine Krogh Jorgensen; Knud Erik Andersen; Uffe Bang Olsen; Peter Madsen; Zdeněk Polívka; Otýlie Königová; František Mikšík; Martina Kovandová; Alexandra Šilhánková; Karel Šindelář
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1995-09-19
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 1998-08-12
Also published as: EP0851865A1; PL325637A1; WO1997011071A1; HUP9900079A2; ES2179206T3; DE69622415T2; HUP9900079A3; AR004513A1; JPH11506470A; US6017915A; US5912262A; MX9802126A; US5753678A; US5917047A; EP0851865B1; IL123424A0; IL123424A; NO981216L; RU2178790C2; PL186708B1

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce /1/, kde R¹ a R²jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy, Ci-6-alkyl nebo Ci-6-alkoxy; a Y je CH-CH2-, C=CH-, CH-Ο-, C=N-, NCH2-, jejich přípravy a jejich použití pro klinickou léčbu bolestivých, hyperalgetických a/nebo zánětlivých stavů, v nichž C-vlákna hrají patofyziologickou roli vyvoláním neurogenní bolesti nebo zánětu.

Nové heterocyklické sloučeniny

Oblast techniky

Předložený vynález se aminokyselin a jejich alkylový řetězec tvoří týká nových N-substituovaných aminoalkoholů, kyselých derivátů, v část N-substituentů nebo nichž substituovaný jejich solí, způsobů pro jejich přípravu, klinické léčbě bolestivých, v nichž bolesti směsí, jež je obsahují, hyperalgetických a/nebo zánětlivých stavů, C-vlákna hrají patofyziologickou roli vyvoláním neurogenní nebo zánětu.

a jejich použití ke

Vynález se rovněž týká použití těchto sloučenin pro léčbu odolnosti vůči inzulínu u cukrovky nezávislé na inzulínu (NIDDM) nebo stárnutí, použití sloučenin vadících C-vláknům obsahujícím neuropeptid a tudíž zabraňujícím sekreci a cirkulaci peptidů působících opačně než inzulín, jako jsou CGRP nebo amylin.

Dosavadní stav techniky

Nervový systém vyvolává hluboký

Antidromní stimulace smyslových nervů má (vazodilataci) a zvětšenou cévní propustnost

Pharmacol. 1967, rozšíření cév al. Br. J.

pozorována po smyslových injekc i nervech. Z peptidů, těchto peptidy uvolňované ze mnohé zánětlivé reakce účinek na zánětlivou reakci.

za následek lokalizované zakončení (Janecso reakce et podobná že jsou je předpokládáno.

přítomny je ve že

31, 138-151) a o nichž je známo, jiných údajů smyslových nervů zprostředkovávají jako jsou pokožka, klouby, močový trakt, oko, mozkomíšní pleny, trávicí a dýchací trakt. Tudíž potlačení uvolňování a/nebo činnosti peptidů smyslových nervů může být užitečné v tkáních v léčení např. artrózy, zánětu kůže (dermatitidy), rýmy, astma, zánětu močového měchýře (cystitidy), zánětu dásní, zánětu žil provázeným srážením krve (tromboflebitidy), zeleného očního zákalu, chorob trávicího traktu nebo migrény.

Dále, silně účinné vlivy CGRP na činnost glykogensyntetázy kosterních svalů a metabolizmus svalové glukózy, spolu s názorem, že tento peptid je uvolňován z nervosvalového spojení excitací příslušného nervu, ukazují, že CGRP může hrát fyziologickou roli v metabolizmu glukózy kosterních svalů směrováním fosforylované glukózy pryč ze zásoby • · glykogenu a do glykolytických a oxidačních (aerobních) drah (Rossetti et al. Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid může představovat důležitý fyziologický modulátor nitrobuněčné glukózy cestující ve fyziologických stavech, jako jsou cvičení či tělesná námaha, a může rovněž přispívat ke zmenšené činnosti inzulínu a glykogensyntetázy kosterních svalů v patofyziologických stavech, jako jsou NIDDM nebo se stárnutím spojená obezita (Melnyk et al. Obesity Res. 3^, 337-344, 1995), kde hladiny CGRP cirkulující plazmy jsou značně zvětšeny. Tudíž potlačení uvolňování a/nebo činnosti neuropeptidického CGRP může být užitečné v léčbě inzulínové rezistence spojené s cukrovkou nebo stárnutím typu 2.

V patentech US č. 4,383.399 a č. 4,514.414 a v EP 236.342, jakož i EP 231.996 jsou některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin nárokovány jako inhibitory absorpce GABA. V EP 342.635 a EP 374.801 jsou jako inhibitory absorpce GABA nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, u nichž část substituentu tvoří oximéterová, resp. vinyléterová skupina. Kromě toho jsou v patentech WO 9,107.383 a WO 9,220.658 jako inhibitory absorpce GABA nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. Konečně EP 221.572 uplatňuje nárok, že inhibitory absorpce GABA jsou 1-aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny.

V DE 2,833.892 jsou některé deriváty 12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu nárokovány jako lokální anestetika nebo pro léčení Parkinsonovy choroby.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových N-substituovaných aminoalkoholů, aminokyselin a jejich kyselinových derivátů o vzorci I

(I) • · kde R¹ a R² jsou nezávisle na sobě vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy, Ci-6-alkyl nebo C1-6-alkoxy; a

R³ je vodík nebo Ci-3-alkyl; a

A je C1-3-alkylén; a

Y je >CH-CH2~, >C=CH-, >CH-0-, >C=N-, >N-CH2-, kde se jen podtržený atom účastní vazebně na kruhovém systému; a Z je vybírán z

kde n je 1 nebo 2; a

R¹¹ je vodík nebo C1- 6-alkyl; a

R¹² je vodík,

C1- 6-alkyl,

C1-6-alkoxy nebo fenyl volitelně substituovaný halogenem, trifluormetylem, hydroxyskupinou,

Ci-e-alkylem nebo C1- 6-alkoxyskupinou; a

• · · ·

R^{1 3} je vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy, Ci-6-alkyl nebo Ci- 6-alkoxy; a

R^{1 4} je -(CH2)mOH nebo -(CH2)tCOR¹⁵ , kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a t je 0 nebo 1 a kde R¹⁵ je -OH, NH2, -NHOH nebo C1- 6-alkoxy; a

R^{1 6} je Ci-e-alkyl nebo -B-COR¹⁵, kde B je C1-e-alkylén, C2-6-alkenylén nebo C2-6alkinylén a R^{1 5} je totéž, jak je výše uvedeno; a nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Sloučeniny o vzorci I mohou existovat jako geometrické a optické izomery a všechny izomery a jejich směsi jsou zde zahrnuty. Izomery mohou být odděleny pomocí standardních metod jako jsou chromatografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.

nejlépe existují sloučeniny o vzorci I jako individuální geometrické nebo optické izomery.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou podle možností existovat jako farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo - jestliže karboxylová skupina není esterifikována - jako farmaceuticky přijatelné kovové soli nebo - eventuálně alkylované - amonné soli.

Příklady takových solí obsahují anorganické a organické kyselé adiční soli, jako např. hydrochlorid, hydrobromíd, síran, fosforečnan, octan, fumaran, maleinan, citronan, mléčnan, vínan, šťavelan nebo podobné farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyselé adiční soli a obsahují farmaceuticky přijatelné solí uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), jež jsou sem začleněny tímto odkazem.

Termín C1- 6-alky1, jak je zde používán, sám nebo v kombinaci, se vztahuje na přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou např. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbuty1, n-hexyl, 4-metylpenty1, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropy1 a 1,2,2-trimetylpropy1.

Termín C1-6-alkoxy, jak je zde používán, sám nebo v kombinaci, se vztahuje na přímý nebo rozvětvený monovalentní substituent, obsahující

C1- 6-alkylskupinu napojenou přes éterový kyslík, mající svou volnou valenční vazbu z éterového kyslíku a mající 1 až 6 uhlíkových atomů, např. metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, pentoxy.

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Ilustrativní příklady sloučenin zahrnutých tímto vynálezem obsahují:

2-chloro-12-(3-dimetylamino)propylidén-12H-dibenzo[d,g]dioxocin

2,10-dichloro-12-(2-dimetylamino)etoxy-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxoc in

2,10(dichloro)12-(3-dimetylamino)propyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxoc in

2,10-dichloro-12-(3-dimetylamino-l-metyl)etoxy-12H~dibenzo[d, g][1,3] dioxoc in

3-chloro-12-(2-dimetylamínopropylidén)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin

3-chloro-12-(3-dimetylamino)propy1idén-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxoc in

3-chloro-12-(3-dimetylamino-l-metylpropylidén)-12H~dibenzo-[d,g][1,3]dioxocin

2-fluoro-12-(3-dimetylamino)propylidén-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin

2-mety1-12-(3-(4-metyl-l-piperazin)propylidén)-12H-dibenzo[d, g][1, 3]dioxocin

2- chloro-12-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propylidén)-12H-dibenzo[d,g]- [1.3] dioxocin

3- chloro-12-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propy1idén)-12H-dibenzo[d,g]- [1.3] dioxoc in etylester kyseliny 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-y1idén)propyl)-3-piperidinkarboxylové kyselina 1-(3-(12H~dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)propy1)3-piperid inkarboxylová • · · · • ·

· • · • · • · • · nebo její farmaceuticky přijatelná sul.

Jak je zde používáno, termín pacient zahrnuje jakéhokoliv savce, jenž by mohl mít užitek z léčby neurogenní bolesti nebo zánětu nebo odolnosti vůči inzulínu v NIDDM. Termín se vztahuje zejména na člověka, ale není zamýšleno, aby to bylo takto omezeno.

Bylo ukázáno že nové sloučeniny o vzorci I vykazují neurogenní zánět či zápal, jenž zahrnuje uvolnění neuropeptidů z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně to může být prokázáno na živočišných modelech formalínem indukované bolesti nebo otoku tlapy zvířete (Wheeler a Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), u nichž nové sloučeniny o vzorci I vykazují silný útlumový (inhibiční) účinek. Sloučeniny o vzorci I mohou být užitečné pro léčení všech bolestivých, hyperalgetických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět či zápal, tj.:

akutně bolestivé stavy příkladně doložené migrénou, postoperativní bolestí, spáleninami, pohmožděninami, postherpetickou bolestí (pásovým oparem) a bolestí, jež je obecně spojena s akutním zánětem či zápalem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy doložené různými typy neuropatie (diabetické, posttraumatické, toxické), neuralgie, revmatické artritid, zánětu obratlů (spondylitidy), dny či pakostnice, zánětlivých střevních chorob, zánětu předstojné žlázy (prostatitidy), rakovinných bolestí, chronických bolestí hlavy, kašle, astmatu, chronického zánětu slinivky břišní, zánětlivých kožních chorob včetně lupénky a autoimunitnich dermatóz, osteoporotických bolestí.

Dále bylo ukázáno, že sloučeniny o obecném vzorci I zlepšují snášenlivost glukózy u diabetických myší a to může mít za následek snížené uvolňování CGRP ze zakončení periferních nervů. Proto mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány při léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stárnutím. Experimentálně to bylo prokázáno podkožním podáváním glukózy myším s nebo bez předchozí orální léčby některou sloučeninou o obecném vzorci I.

Sloučeniny o vzorci I mohou být připraveny následujícím způsobem:

HZ ---------> (I) (II)

(III)

Sloučenina o vzorci II, kde R¹ , R² , R³, A a Y jsou, jak bylo definováno výše, a W je vhodná funkční skupina jako halogen, sulfonát nebo mezylát p-toluenu, muže reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou o vzorci III, kde Z je, jak je definováno výše. Tato alkylační reakce může být prováděna v rozpouštědle, jako jsou aceton, dibutyléter, 2-butanon, metyletylketon, octan etylnatý, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen, v přítomnosti zásady, např. hydridu sodného, a katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu, při teplotě až do teploty zpětného toku (refluxu) použitého rozpouštědla po dobu např. 1 až 120 hodin. Jestliže byly připraveny estery, v nichž R¹⁵ je alkoxyskupina, mohou být hydrolýzou esterové skupiny připraveny sloučeniny o vzorci I, kde R¹⁵ je OH, nejlépe při teplotě místnosti ve směsi vodného roztoku alkalického hydroxidu a alkoholu, jako např. metanol nebo etanol, po dobu např. zhruba od 0,5 do 6 hodin.

Sloučeniny o vzorci II a III mohou být snadno připraveny způsoby známými kvalifikovaným osobám v oboru.

Za určitých okolností může být nutné chránit meziprodukty použité u výše uvedených způsobů, např. sloučenina o vzorci III s vhodnými chránícími skupinami. Např. karboxylová skupina může být esterifikována. Zavádění a odstraňování takových skupin je popsáno v publikaci Protective Groups in Organic Chemistry (Ochranné skupiny v organické chemii), J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973).

Farmakologické metody <□ ·:.··· ··· o · · · · ·· ·· — ···· ·· ·· ··

I. Formalínem indukovaná bolest nebo otok pracky

Hodnoty pro in vivo tlumení formalínem indukované bolesti nebo otoku pro sloučeniny podle tohoto vynálezu byly stanoveny u myší hlavně způsobem podle Wheeler-Aceta a Cowana (Agents Action 1991, 34,

265-269).

Asi 20 g NMRI samičích myší bylo injikováno 20 ml 1% formalínu do levé zadní pracky. Zvířata byla pak umístěna na vyhřívaný (31°C) stůl a byla zaznamenávána reakce na bolest. Po 1 hodině byla zabita a byla jim odebrána krev. Levá a pravá zadní pracka byla odstraněna a hmotnostní rozdíl mezi prackami byl použit jako indikace otoku pracky s injikovaným formalínem.

II. Histamínem indukovaný otok pracky

Hodnoty pro in vivo útlum histamínem indukovaného otoku pro sloučeniny podle tohoto vynálezu byly hodnoceny u krys v podstatě tak, jak bylo popsáno Amannem et al. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995).

Asi 250-300 g samčích Sprague-Dawleyových krys bylo znecitlivěno pentobarbitalem sodným a umístěno na stůl zahřátý na 32°C. O deset minut později byl zvířatům injikován do pravé zadní pracky histamín (50 pl, 3 mg/ml) a 20 minut nato byl otok pracky stanoven vodní pletysmografií (měřením změny objemu) (Ugo Basile). Testované sloučeniny byly podávány nitropobřišnicově (intraperitoneálně) 15 minut před aplikací anestetika.

TABULKA 1

Utlum histamínem indukovaného otoku při 1 mg/kg

Příklad č.	% útlumu otoku
2	52
3	33

• ·· • · · • · · • · • · · · · · ·· · ·

III. Snížené uvolňování CGRP

Byly pozorovány samičky myši, 16 týdnů staré, jimž byla podkožně injikována glukóza (2 g/kg). Hned potom byla v žilní krvi ocasu určena krevní glukóza podle způsobu glukózooxidázy. Na konci studie byla zvířata dekapitována a byla shromážděna cévní krev. Pomocí radioimunologického stanovení byl určen imunoreaktivní CGRP v plazmě. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla ošetřována jako kontrolní skupina, kdežto druhá skupina dostávala příslušnou sloučeninu o vzorci I s pitnou vodou (100 mg/1) po dobu pěti dní před 'daným testem.

Pro výše uvedené indikace se bude dávkování měnit v závislosti na použité sloučenině o vzorci I, způsobu podávání a žádoucí léčbě. Avšak obecně jsou uspokojivé výsledky získány s dávkou zhruba od 0,5 mg do 1000 mg, spíše zhruba od 1 mg zhruba do 500 mg sloučenin o vzorci I, jež je vhodně podávána 1 až 5krát denně, volitelně ve vytrvalé uvolňovací formě. Obvykle dávkovači formy vhodné pro ústní podávání obsahují zhruba od 0,5 mg do 1000 mg, spíše zhruba od 1 mg do 500 mg sloučenin o vzorci I, sloučenin o vzorci I smíchaných s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny o vzorci I mohou být podávány ve farmaceuticky přijatelné formě kyselé adiční soli nebo, kde je možné, jako kovová nebo nižší alkylamonná sůl. Takové solné formy vykazují přibližně stejný řád aktivity jako volné bázické formy.

Tento vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické směsi obsahující některou sloučeninu o vzorci I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a obvykle takové směsi obsahují rovněž farmaceutický nosič nebo ředidlo. Směsi obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány běžnými technikami a objevují se v běžných formách, např. kapslích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.

Použitý farmaceutický nosič může být běžný pevný nebo kapalný nosič. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, bílá hlinka (sádrovec), sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, klovatina, stearan hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej a voda.

··· *

Podobně nosič nebo ředidlo mohou obsahovat jakýkoliv materiál potřebný pro časové zpoždění, jenž je znám v tomto oboru, jako např. glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to samotný nebo ve směsi s voskem.

Je-li používán pro ústní podávání pevný nosič, může být daný přípravek tabletován, umistován do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pilulky nebo může být ve formě pastilky nebo tabletky. Množství pevného nosiče se bude široce měnit, ale bude obvykle zhruba od 25 mg do zhruba 1 g. Je-li používán kapalný nosič, může být přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injikovatelné kapaliny, jako je vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.

Obecně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu připravovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50-200 mg aktivní složky v nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem pro jednotkovou dávku.

Dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu je 1-500 mg denně, tj. asi 100 mg na dávku, je-li podávána pacientům, např. lidem, jako lék.

Typická tableta, která může být připravena obvyklými tabletovacími technikami, obsahuje:

Jádro:

Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl)

Koloidní oxid křemičitý (Aerosil⁰)

Celulóza, mikrokrystalická (Avicel⁰)

Modifikovaná celulózová klovatina (Ac-Di-Sol°)

Stearan hořečnatý

100 mg

1.5 mg mg

7.5 mg

Povlak:

HPMC ’ Mywacett’ př ibl. přibl.

mg

0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor (změkčovadlo) pro filmový povlak.

···♦ • ·

Způsob podávání léku může být jakýkoliv způsob podávání (aplikace), jenž účinně dopravuje aktivní sloučeninu na příslušné nebo žádoucí místo působení, jako je ústní aplikace nebo mimostřevní (parenterální) způsob podávání, např. rektální (konečníkový), transdermální, podkožní, intranazální, nitrosvalový, nitrožilní, intrauretální, topický (působící zevně), oftalmický (oční) roztok nebo mast, přičemž je preferován místní způsob podávání léku.

Příklady provedení vynálezu

Způsob přípravy sloučenin o vzorci I a přípravky, jež je obsahují, jsou doloženy dále v následujících příkladech, což však nemusí být interpretováno jako limitující.

Dále je TLC chromatografií na tenké vrstvě a CDCI3 je deuterochloroform a DMSO-άε je hexadeuterodimetylsufoxid. Složení sloučenin jsou potvrzována buď elementární analýzou nebo NMR (nukleární magnetickou rezonancí), kde příslušné vrcholy (píky) přiřazené charakteristickým protonům ve výše uvedených sloučeninách jsou předloženy, kde je to patřičné. ¹H-NMR posuny (5h) jsou uváděny v promilích (ppm). M.p. je bod tání a je uváděn v °C a není korigován. Sloupcová chromatografie byla prováděna s použitím techniky popsané W.C. Stillem et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na silikagelu 60 kvality Měrek (čl. 9385). Sloučeniny používané jako výchozí materiály jsou buď známými sloučeninami nebo sloučeninami, jež mohou být snadno připraveny způsoby známými samy o sobě (per se).

PŘÍKLAD 1

Hydrochlorid kyseliny 1-(3-(12H-dibenzo[d,g](1,3]dioxocin-12-ylidén)1-propyl) -3-piper i din. karboxylové

HCI • ·

2,2'-dihydroxybenzofenon (10,0 g, 46,7 mmol) a dijodometan (13,1 g, 49 byly rozpuštěny v suchém dimetylformamidu (180 ml). Dále byl , jemně práškový uhličitan zahřívána při 105°C po dobu byla reakční směs nalita mmol) přidán sušený směs byla místnosti draselný hodin.

do ledové sraženina byla filtrována 0,5 hodiny, (500 ml). Daná filtru vodou a (9,2 g, 66,7 mmol) a Po ochlazení teploty vody pak promyta na rozpuštěna ve směsi etanolu (80 ml) a 4 N-roztoku NaOH byl míchán vodou (300 ml). Vzniklá krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta vodou (50 ml) a sušena za vakua, čímž je získán 12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-2-2-on jako pevná látka (9,5 g, 90%-ní výtěžek).

(20 ml). Roztok při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny, ochlazen a zředěn

Vzniklá krystalická sraženina

Bod tání 93-95°C.

Roztok cyklopropylmagneziumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připravený z cyklopropylbromidu (24,2 g, 0,2 mol), hořčíkových třísek (4,86 g, 0,2 mol) a suchého tetrahydrofuranu (70 ml)) byl umístěn pod dusíkovou atmosféru. K němu byl přidáván po kapkách roztok výše uvedeného ketonu (9,05 g, 40 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs byla míchána při 40°C po dobu 1,5 hodiny, ochlazena a přidána k ledově chladné směsi nasyceného chloridu amonného (400 ml) a éteru (200 ml). Organická vrstva byla oddělena, vodná fáze byla extrahována éterem (50 ml), spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml) a solným roztokem (solankou) (50 ml), sušeny nad MgSO4, odpařeny ve vakuu a zbaveny lehkých frakcí pomocí toluenu (2 x 25 mm), čímž se získá 11,2 g 12-cyklopropyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-olu.

¹H NMR (200 MHz, CDCls): δ 0,50 (d, 2H); 0,75 (d, 2H); 2,00 (m, IH); 5,14 (s, 2H); 6,9-7,4 (m, 6H); 7,81 (d, 2H).

K roztoku výše uvedeného alkoholu (6,21 g, 22 mmol) v suchém dichlormetanu (225 ml) byl přidán trimetylsilylbromsilan (3,71 g, 24,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a nalita na ledově chladný nasycený roztok hydrouhličitanu sodného (75 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta ledovou vodou (2 x 75 ml) a solankou (75 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu, což dalo 7,95 g surového 12-(3-brom-l-propy1idénu)-12H-dibenzo-[d,g]- [1,3]dioxocinu, jenž byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

Směs výše uvedeného surového bromidu (1,83 g, 5,5 mmol), etyl-3-piperidinkarboxylátu (0,865 g, 5,5 mmol), suchého uhličitanu draselného (2,28 g, 16,5 mmol), jodidu sodného (0,82 g, 5,5 mmol) a 2-butanonu (25 ml) byla zahřívána při teplotě refluxu pod dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly dietyléter (50 ml) a voda (50 ml) přidány k reakční směsi. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 50 ml) a okyselena přidáním 2 N-HC1. Vodná vrstva byla oddělena a organická fáze byla dvakrát extrahována vodou (50 ml). Spojené vodné extrakty byly nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného upraveny na pH 8,5 a extrahovány dichlormetanem (2 x 25 ml). Organický extrakt byl promyt vodou (50 ml), sušen nad MgSO4 a odpařen ve vakuu, což poskytlo etylester l-(3-(12H~dibenzo[d,g][1,3]dixoc in-12-ylidén)-l-propyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny jako pěnu (1,66 g, 74%).

Uvedený ester (1,66 g, 4,0 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (20 ml) a k němu byl přidán 2 N-hydroxid sodný (6,6 ml, 13,2 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Etanol byl odpařen za vakua a zbytek byl zředěn vodou (25 ml). Dále byl přidán 1 N-roztok kyseliny chlorovodíkové (17,6 ml) a daný roztok byl promyt dietyléterem (25 ml). Vodná fáze byla extrahována dichlormetanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSCU a odpařeny za vakua, což dalo 1,1 g v titulu uvedené sloučeniny jako pěnu, jež byla rozetřena s etylacetátem, odfiltrována a vysušena.

Bod tání 190—92°C, rozkl.

Vypočteno pro C23H25NO4, HCI, 0,25 C4H8O2:

C, 65,82%;	H,	6,44%;	N, 3,20%
Zj ištěno:
C, 65,76%;	H,	6,58%;	N, 3,05%

PŘÍKLAD 2 dén)-l-propyl)-3-piperidinkarboxylové

Hydrochlorid kyseliny (R)-l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-y1 i14

HCI

Směs 12-(3-brom-l-propylidén)12H-dibenzo[d,g][ 1,3 ] dioxocinu (7,90 g, 22 mmol), připraveného podle popisu v příkladě 1, (L)-vínanu etylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (6,60 g, 22 mmol), suchého uhličitanu draselného (12,2 g, 88 mmol), jodidu sodného (3,5 g, 22 mmol) a 2-butanonu (100 ml) byla zahřívána při teplotě refluxu po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly přidány dietyléter (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 50 ml) a a okyselena přidáním 2 N-HC1. Vodná vrstva byla oddělena a organická fáze byla extrahována dvakrát vodou (50 ml). Spojené vodné extrakty byly nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného upraveny na pH 8,5 a extrahovány dichlormetanem (2 x 25 ml). Organický extrakt byl promyt vodou (50 ml), sušen nad MgSCU a odpařen ve vakuu. Výsledný zbytek (6,21 g) byl čištěn chromatograficky na silikagelu s použitím toluenu a etylacetátu jako eluentu, čímž vznikne etylester kyseliny (R0-l-(3-(l2H-d ibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové jako olej (3,96 g, 41¾).

Výše uvedený ester (3,06 g, 7,5 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (40 ml) a byl přidán 2 N-hydroxid sodný (12,4 ml, 24,8 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Etanol byl odpařen za vakua a zbytek byl zředěn vodou (25 ml). Přidáním 1 N-HC1 bylo pH upraveno na 6a daný roztok byl promyt dieťyléterem (25 ml). Vodná fáze byla extrahována dichlormetanem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu, čímž bylo poskytnuto 2,72 g pěny, jež byla rozpuštěna v tétrahydrofuranu (75 ml). Přidávání nadbytečného chlorovodíku v éteru po kapkách dalo titulní sloučeninu jako krystaly, jež byly odfiltrovány a vysušeny (2,65 g, 85¾).

Bod tání 227-228°C, rozkl.

«V «· • · ·

·« *» • · • ♦

Vypočteno pro C23H25NO4, HC1:

C, 66,42%; H, 6,30%; N, 3,37%.

Nalezeno:

C, 66,50%; H, 6,61%; N, 3,14%.

PŘÍKLAD 3

Hydrochlorid etylesteru kyseliny (R)-1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-l-propyl)-3-piperidin karboxylové

Etylester kyseliny (R)-l-(3-(12H-dibenzo[d,g](1,3]dioxocin-12-y1idén)1-propyl)-3-piperidinkarboxylové (0,86 g, 2,1 mmol, připravený, jak bylo popsáno v příkladě 2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a po kapkách byl přiváděn 2,6 N-normální roztok chlorovodíku v éteru (0,97 ml, 2,52 mmol).. Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl zpracován s éterem (20 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta éterem a sušena za vakua, čímž je získána titulní sloučenina jako prášek.

Vypočteno pro C2 5 H2 9 NO4 , HC1, 0,5 H2O:

C, 66,29%; H, 6,90%; N, 3,09%.

Nalezeno:

C, 65,97%; H, 7,03%; N, 2,87%.

PŘÍKLAD 4

Hydrochlorid kyseliny 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-1-propyl)-4-piperidinkarboxylové

C

HC1

O

OH

<··	··
• β	•	*	• ·
•		•	•	9
•	•	•	• ·	•
•	•	•	•	•
··* ·	• *	W T

• ·· 4	··	··
	• ·	•	•
··· • ·	• · <··	·· •	•
•		•	•
...		• A

Směs 12-(-3-brom-l-propyli děn)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocinu (4,0 g, 12 mmol, připraveno dle popisu v příkladě 1), etylesteru kyseliny-4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,9 g, 12 mmol), bezvodého uhličitanu draselného (5,0 g) a jodidu sodného (0,2 g) v N,N-dimetylformamidu (40 ml) byla zahřívána při 60-70°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení byly anorganické soli odfiltrovány a promyty benzenem (40 ml) a Benzenový roztok byl odpařen ve vakuu.

filtrát byl zředěn dalším benzenem (120 ml), promyt vodou (3 x 50 ml), sušen nad MgSO4 a

Olejnatý zbytek (4,8 g) byl vyčištěn chromatograficky na silikagelu s použitím směsi benzenu a etylacetátu jako eluentu, čímž vznikne etylester kyseliny 1-(3-(12H~dibenzo[d,g]- [1,3]dioxocin-12-ylidén)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylově jako olej (2,3 g, 47%).

Výše uvedený ester (2,30 g, 5,6 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (30 ml), byl přidán 20%-ní roztok hydroxidu sodného (3,5 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 7 hodin. Roztok byl zředěn dichlormetanem (240 ml) a okyselen koncentrovanou kyselinou

chlorovodíkovou (3	ml). Směs byla promyta	vodou	(10 ml)	, organická
fáze byla sušena	nad MgSO4 a odpařena	za	vakua.	Pevný	zbytek byl
promyt acetonem,	odfiltrován a	sušen	za	vakua,	což	dá titulní
sloučeninu (1.8 a.	73%) .
Bod tání 239-245°C.
Vypočteno pro C23H2	5NO4, HCI, 0,5	C2H5OH:
C, 65,67%; H, 6,66%	; Cl, 8,08%; N,	3,19%.	Nalezeno:
C, 65,%1%; H, 6,35%	; Cl, 8,78%; N,	3,27%.

PŘÍKLAD 5

Hydrochlorid kyseliny (R)-l-(3-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3]—di — oxoc in-12-y1 iděn)-1-propy1)-3-piperidinkarboxylově

HCI

• ·

2,2'—dihydroxy—5,5¹ —dichlorbenxofenon (12,1 g, 0,042 mol, připravený podobně, jak je popsáno v Journal of the Američan Chemical Society 77, 543 (1955)) a dijodmetan (11,9 g, 0,044 mol) byly rozpuštěny v suchém N,N-dimetylformamidu (226 ml). Dále byl přidán vysušený a práškový uhličitan draselný (8,3 g) a směs byla zahřívána při 105°C po dobu 5 hodin a pak ponechána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla nalita na led (220 g). Sraženina byla filtrována 0,5 hodiny a pak rozpuštěna v dietyléteru (500 ml). Organická vrstva byla promyta 5%-ním hydroxidem sodným (50 ml), sušena nad MgSOí a odpařena za vakua, což dalo 12 g (96%) 2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]-dioxocin-12-onu jako pevné látky.

K roztoku cyklopropylmagneziumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraveného z cyklopropylbromidu (15,7 g, 0,130 mol), hořčíkových třísek (3,15 g, 0,130 mol) a suchého tetrahydrofuranu (45 ml)), byl během 5 minut za chlazení přidáván roztok výše uvedeného ketonu (7,65 g, 0,0206 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs byla míchána při 38-42°C po dobu 3 hodin, chlazena v ledové lázni a pak byla přidána směs nasyceného chloridu amonného (260 ml) a dietyléteru (130 ml). Reakční směs byla zfiltrována, organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dietyléterem (35 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 70 ml) a solankou (70 ml), sušeny nad MgS04 a odpařeny ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (140 g) s použitím benzenu jako eluentu. To poskytlo 8,75 g (98%) 2,10-dichlor~12-cyklopropyl-12H-dibenzo[d,g]~ [1,3]dioxocin-12-olu jako pevné látky. K roztoku výše uvedeného alkoholu (8,75 g, 0,027 mol) v suchém dichlormetanu (245 ml) byl přidán trimetylsilylbromid (4,02 g, 0,026 mol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a nalita na ledově chladný, nasycený roztok hydrouhličitanu sodného (80 ml). Organická fáze byla oddělena, promyta vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml), sušena nad MgS04 a odpařena ve vakuu. To dalo 9,12 g oleje, jenž byl vyčištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (250 g) s použitím směsi cyklohexanu a benzenu (3:1) jako eluentu. To dalo 6,61 g (62%)

2,10-dichlor-12-(3-brom-l-propy1idén)-12H-dibenzo[d,g][1,3]oxocinu jako oleje, který vykrystalizoval na příslušné místě.

Směs výše uvedeného bromidu (3,0 g, 0,0075 mol), vínanu etylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (3,45 g, 0,0112 mol), vysušeného

• · • ·

uhličitanu draselného (10,35 g, 0,075 mol) a N,N-dimetylformamidu (42 ml) byla zahřívána při 60°C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byly přidány voda (150 ml) a benzen (75 ml), Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (3 x 60 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu. Surový olej byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (65 g) s použitím chloroformu jako eluentu. To dalo 1,44 g (40%) etylesteru kyseliny (R)-l-(3-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3] -dioxocin-12-ylidén)-l-propyl)-3-piperidinkarboxylové jako oleje.

Výše uvedený ester (1,44 g, 0,003 mol) byl rozpuštěn v etanolu (25 ml) a byl přidán 4 N hydroxid sodný (3,36 ml, 0,013 mol). Směs byla ponechána přes noc při teplotě místnosti. Byly přidány koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,68 ml) a pak dichlormetan (170 ml), organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgS04 a odpařena. Odpaření bylo opakováno s dichlormetanem (120 ml) a acetonem (20 ml). Olejoviťý zbytek byl rozpuštěn v acetonu (10 ml), což dalo po 12 hodinách při teplotě místnosti 0,54 g (37%) uvedené sloučeniny jako krystaly.

¹H NMR (250 MHz, DMSO-de ) : čh 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J =

2,5 Hz a 8,8 Hz, 1 H); 7,26 (dd, J = 2,5 Hz A 8,8 Hz, 1 H); 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,09 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 5,84 (s, 2 H); 2,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,15 (t, J = 7,2 Hz).

Vypočteno pro C2 3 H2 3 CI2 NO2 , HC1, 0,5 C3H6O:

C, 57,26%; H, 5,30%; N, 2,73%; Cl, 20,70%. Nalezeno:

C, 56,95%; H, 5,31%; N, 2,53%; Cl, 20,75%.

PŘÍKLAD 6

Hydrochlorid kyseliny 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3] dioxocin-12-ylidén)-1-propyl)-3-pyrrolidinoctové

HC1 • · • · · · • ·

Směs 12-(3-brom-l-propylidén)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocinu (5,00 g, 15 mmol, připraveného dle příkladu 1), 3-pyrrolidinacetoctanu metylnatého (3,04 g, 15 mmol), uhličitanu draselného (6,2 g, 45 mmol) a jodidu draselného (2,23 g, 13 mmol) ve 2-butanonu (70 ml) byla zahřívána při teplotě refluxu (zpětného toku) po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena a byly přidány voda (140 ml) a éter (140 ml). Směs byla prudce míchána po dobu 5 minut, organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (2 x 50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo byla odpařeno ve vakuu a zbytek (4,34 g) byl předložen na sloupcovou chromatografií na silikagelu (100 g) s použitím směsi dichlormetanu a metanolu (10:1) jako eluentu. To dalo 1,05 g metylesteru kyseliny 1—(3—(12H—dibenzo[ d , g ][1,3]dioxocin-12ylidén)-1-propy1)-3-pyrrolid inoctové.

K roztoku výše uvedeného esteru (0,85 g, 2,1 mmol) v etanolu (16 ml) byl přidán 20%-ní hydroxid sodný (1,3 ml), směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a ponechána stát přes noc. Roztok byl nalit do dichlormetanu (100 ml), ochlazen v ledové lázni, okyselen 2 N-kyselinou chlorovodíkovou a míchán po dobu 10 minut. Byla přidána další voda (5 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, částečně odbarvena aktivním dřevěným uhlím a odpařena ve vakuu. Hydrochlorid titulní sloučeniny je oddělen jako amorfní hygroskopická pevná látka (0,64 g, 11%).

Bod tání 70-90°C.

¹H NMR (250 MHz, CDC13 ) : čh 7,15 (m, 8 H); 5,95 (t, J = 7,2 Hz, IH);

5,85 (s, 2 H); 3,36 - 1,51 (bm, 13H).

Vypočteno pro C23H25NO4, HC1, 0,5 C2H6O:

C, 65,67%; H, 6,66%; N, 3,19%. Nalezeno:

C, 65,79%; H, 6,59%; N, 3,21%.

PŘÍKLAD 7

Hydrochlorid kyseliny 1-3-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3 ] dioxocin12-ylidén)-1-propy1-3-pyrrolidinoctové • · • · · ·

Směs 2,10-dichlor-12-(3-brom-l-propy1idén)-12H-dibenzo[d,g][l,3]-di-oxocinu (4,0 g, 0,01 mol, připraveného dle popisu v příkladě 5), octanu metylesteru kyseliny 3-pyrrolidinoctové (2,23 g, 0,011 mol), uhličitanu draselného (4,5 g, 0,0325 mol) a jodidu sodného (1,1 g, 7,3 mmol) ve 2-butanonu (60 ml) byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna acetonem, filtrována a odpařena za vakua. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (200 g) s použitím směsi chloroformu (95¾) a etanolu (5¾) jako eluentu. Tím bylo získáno 0,8 g (17,3¾) metylesteru kyseliny l-(3-(2-10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxoc in-12-ylidén)-l-propy1)-3-pyrrolidinoctové ve formě oleje.

K výše uvedenému esteru (0,8 g, 1,78 mmol) v etanolu (11,6 ml) byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,288 g) ve vodě (1,08 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,08 ml) byla přidána a nato byl přidán dichlormetan (80 ml). Po míchání po dobu 10 minut byla oddělena organická vrstva, sušena nad MgSO4 a odpařena za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v acetonu (20 ml) a odpařen. Opětovné odpaření s acetonem bylo dvakrát opakováno. Zbytek byl opět rozpuštěn v acetonu (40 ml) a ponechán při 0°C po 4 hodiny. Tím bylo dáno 300 mg (36¾) titulní sloučeniny jako pevné látky.

Bod tání 183-193°C, rozkl.

Vypočteno pro C23H23CI2NO4, HCI:

C, 56,98%; H, 4,99%; N, 2,89%. Nalezeno:

C, 56,92%; H, 5,02%; N, 3,16%.

• · • ·

PŘÍKLAD 8

Octan kyseliny (R)-1-(2-(12H~dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)-íetyl)-3-piperidinkarboxylové

K suspenzi 12H-dibenzo[d,g]{1,3]dioxocin-12-onu (9,05 g, 40 mmol) v etanolu (140 ml) byl při 40°C přidáván po kapkách roztok borohydridu sodného (0,8 g, 21 mmol) ve vodě (5 ml obsahující 2 kapky 10%-ního hydroxidu sodného) a reakční směs byla míchána při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Nato byl podáván v malých částech další pevný borohydrid sodný (1,0 g, 2,6 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 70°C po dobu 2 hodin. Kalný roztok byl zfiltrován a rozpouštědlo bylo ve vakuu odstraněno. Byly přidány toluen (150 ml) a voda (80 ml), dané vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována toluenem (50 ml). Spojené toluenové extrakty byly promývány vodou (50 ml), sušeny nad MgSCU a odpařeny ve vakuu. Zbytek (9,03 g), jenž vykrystalizoval po příslušném stání, byl rozmělněn s cyklohexanem a odfiltrován a takto získaný 12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ol byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

Bod tání 80-90°C.

K roztoku výše uvedeného alkoholu (5,0 g, 22 mmol) v benzenu (85 ml) byl přidán trietylamin (5,5 g, 54 mmol), a dále byl po kapkách při 15-20°C během 20 minut přidáván roztok metansulfonylchloridu (3,2 g, 28 mmol) v benzenu (25 ml), což probíhalo za chlazení v lázni se studenou vodou. Po přidání byla reakční směs míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání vody (35 ml) byla oddělena organická vrstva, jež byla promyta vodou (25 ml), sušena nad MgSOí a odpařena za vakua. Ke zbylému oleji (5,8 g) byly přidány bezvodý uhličitan

• · ♦ · • · · · · • · · • · · · draselný (8,6 g, 62 mmol) a 2-brometanol (13,6 ml, 191 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, pak zředěna dichlormetanem (60 ml), zfiltrována a odpařena za vakua. Ze zbytku po stání při teplotě místnosti byl oddělen pevný 12-2(2-brometoxy)-12Hdibenzo[d,g](1,3Jdioxocin (5,0 g, 68%), jenž byl odfiltrován a promyt petroléterem.

Bod tání 112-114°C

Roztok výše uvedeného bromidu (1,7 g, 5 mmol), vínanu etylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (2,1 g, 6,7 mmol) a uhličitanu draselného (1,1 g, 8 mmol) byl míchán 22 hodin při teplotě místnosti. Anorganické soli byly odfiltrovány a filtrát byl zředěn vodou (130 ml) a extrahován dietyléterem (2 x 40 ml). Organické extrakty byly promyty vodou (2 x 20 ml), sušeny nad MgS04 a odpařeny ve vakuu. Olejovitý zbytek, surový etylester kyseliny (R)-1-(2-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)-l-etyl)-3-piperidinkarboxylové byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

Výše uvedený ester (1,6 g, 3,9 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (16 ml) a nato byl přidán 20%-ní hydroxid sodný (2,1 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, nalita do chlormetanu (320 ml) a okyselena s koncentrovanou kyselinou octovou (5,3 ml). Organická fáze byla promyta vodou (50 ml), sušena nad MgS04 a odpařena pod vakuem. Olejovitý zbytek byl dvakrát znovu odpařen s benzenem a pak rozmělněn s acetonem, což poskytlo krystaly titulní sloučeniny (0,96 g, 55%).

Bod tání 120-28°C

Vypočteno pro C24H29NO7:

C, 65,00%; H, 6,59%; N, 3,16%. Nalezeno:

C, 65,21%; H, 6,70%; N, 3,06%.

PŘÍKLAD 9

Hydrochlorid kyseliny (R)-1-(2-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxoc in-12-yloxy)-1-etyl)-3-piperidinkarboxylové • · · · • · • 9 • ·

Bis-(5-chlor~2-hydroxyfeny1)metan (25,0 g, 92,9 mmol) byl rozpuštěn v N,N-dimetylformamidu (350 ml) a dále byly přidány dijodmetan (7,8 ml,

97,5 mmol) a uhliči-tan draselný (18,6 g, 135 mmol). Směs byla zahřívána přes noc na 105°C. Po ochlazení byla směs nalita do ledové vody (1200 ml), přičemž okamžitě vznikla příslušná sraženina. Po míchání po dobu 30 minut byla pevná látka odfiltrována a promyta malým množstvím vody. Pevná látka byla suspendována ve směsi (80:20) etanolu a 4 M hydroxidu sodného a vzniklá směs byla zahřívána na 80°C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla směs nalita do vody (600 ml) a daná sraženina byla odfiltrována. Po vysušení byl získán 2,10-dichlor-12Hdibenzofd,g][1,3]dioxocin (24,8 g, 95%), jenž byl použit pro další reakci bez čištění.

Výše uvedený dioxocin (7,7 g, 27 mmol) a N-bromimid kyseliny jantarové (5,4 g, 30 mmol) byly suspendovány v tetrachlormetanu (100 ml). Byl přidán azobisizohutyronitril (50 ml) a směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku (refluxu). Během prvních 7 hodin byly každou druhou hodinu přidávány další části azobisizobutyronitrilu (50 mg). Zahřívání pokračovalo přes noc. Pak byly přidány další dvě části azobisizobutyronitrilu (50 mg) a zahřívání při teplotě refluxu pokračovalo, až činilo celkem 24 hodin. Po ochlazení byla reakční směs zfiltrována a odpařena. Byly přidány dichlormetan (10 ml) a dietyléter (15 ml), pevná látka byla odfiltrována, což dává 12-brom-2,10-dichlor12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin (3,37 g, 11%).

Výše uvedený bromid (3,37 g, 9,36 mmol) byl smíchán s 2-brometanolem (8,0 ml, 110 mmol) a uhličitanem draselným (3,9 g, 28 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Pak byl ke zředění směsi přidán dichlormetan (10 ml) a míchání pokračovalo přes noc při

• · · · ····· • · · ····· ·«· • · η · · ·· ····· • · · · ···· « · · · · · · · · · · teplotě místnosti. Směs byla zahřívána na 120°C po 24 hodin. Po ochlazení byla daná směs odpařena a byly přidány octan etylnatý (100 ml) a voda (100 ml). Dané fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou (100 ml). Spojené vodné fáze byly extrahovány octanem etylnatým (100 ml). Organické extrakty byly sušeny (MgS04) a odpařeny, čímž vznikl surový 12-(2-brometoxy)-2,210-dichlor-12H-dibenzo[d,g]- [1,3]dioxocin ($,#$ g) . Produkt byl použit pro další reakci bez čištění.

Výše uvedená brometyoxysloučenina (4,25 g, 10,5 mmol) byla suspendována v dimetylsulfoxidu (50 ml), kam byly přidány vínan etylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxylové (4,1 g, 13,7 mmol) a uhličitan draselný 93,2 g, 23 mmolO. Reakční směs byla míchána přes noc při 50°C. Po ochlazení a filtraci byla přidána voda (250 ml) a směs byla extrahována dietyléterem (2 x 100 ml). Organické extrakty byly promyty vodou (75 ml), sušeny (MgS04) a odpařeny. Zbývající olej byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (600 ml) s použitím směsi heptanu a etylacetátu (2:1) jako eluent. To poskytlo etylester kyseliny (R)-l-(2-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxoc in-12-yloxy)-l-etyl)-3-piperidinkarboxylové (2,0 g, 40%) jako olej.

Výše uvedený ester (0,78 g, 1,62 mmol), rozpuštěný v roztoku hydroxidu sodného (0,54 g, 13,5 mmol) v etanolu (40 ml) a vodě (5 ml), byl míchán při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. Hodnota pH směsi byla přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové (14 ml) upravena na 4. Směs byla extrahována dichlormetanem (2 x 60 ml), spojené organické fáze byly promyty solankou (75 ml), sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl míchán s acetonem (10 ml) po dobu 2,5 hodiny, pevný produkt byl pak odfiltrován a sušen, což poskytlo titulní sloučeninu (0,56 g, 71%).

Bod tání 218-220°C.

Vypočteno pro C22H23CI2NOs, HC1:

C, 54,06%; H, 4,95%; N, 2,87%%. Nalezeno:

C, 53,9%; H, 4,8%; N, 2,6%.

PŘÍKLAD 10

Hydrochlorid kyseliny (R)-l-(3-(2-chlor~12H-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazoc in-12-yl )-l-pr opyl)-3-piper i dinkar boxy 1 ové

Suspenze 2-chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinu (10,65 g, 43 mmol, připraveného dle popis v Journal of Molecular Structures, 131, 1985, 131-140) a 3-chlorpropionylchloridu (96,55 g, 51,6 mmol) v suchém toluenu (100 ml) byla zahřívána při teplotě zpětného toku (refluxu) po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs promyta nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu. což dalo 2-chlor-12—(3-chlorpropiony1)-l2H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin (12,9 g, 88¾).

Předsušená baňka s hydridohlinitaném litným (3,0 g, 79 mmol), suspendovaným v suchém tetrahydrofuranu (80 ml), byla ochlazena v ledové lázni a po kapkách byla přidávána koncentrovaná kyselina sírová (3,87 g, 39,5 mmol) takovou rychlostí, aby teplota byla udržována na hodnotě < 12°C. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Roztok výše uvedeného chloridu (12,8 g, 37,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) byl přidáván po kapkách a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena pečlivým přidáváním octanu etylnatého (100 ml) a vody (5,7 ml). Filtrace směsi a odpaření filtrátu za vakua poskytla 2-chlor-12—(3-chlorpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin jako pěnu.

Směs výše uvedeného surového chloridu (1,14 g, 3,5 mmol), (L)-vínanu etylesteru kyseliny (R)-3-piperidinkarboxvlové (1,05 g, 3,5 mmol), sušeného uhličitanu draselného (1,94 g, 14 mmol), jodidu sodného (0,53 ···· ·· g, 3,5 mmol) a 2-butanonu (15 ml) byla zahřívána při teplotě refluxu po dobu 60 hodin. Reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl promyt 2-butanonem (10 ml) a spojené filtráty byly odpařeny ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi etylacetátu a heptanu (1:3) obsahující trietylamin (2,5%) jako eluent. To poskytlo produkt - etylester kyseliny (R)-l-(-3-(2~chlor12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazoc in-12-y1-1-propyl)-3-piperid inkarboxylové (0,77 g, 49%) jako olej.

Výše uvedený ester (0,77 g, 1,73 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (7,5 ml) a byl přidán 2 N hydroxid sodný (2,86 ml, 5,71 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Etanol byl za vakua odpařen a zbytek byl zředěn vodou (25 ml). Přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové bylo hodnota pH upravena na 6 a vodný roztok byl extrahován dichlormetanem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml) a po kapkách byla přidána 2,5 N kyselina chlorovodíková v éteru (0,59 ml, 1,47 mmol). Bylo přidáno 30 ml éteru a směs byla míchána po 3 hodiny, daná sraženina byla odfiltrována a sušena, čímž bylo získáno 0,53 g (68%) titulní sloučeniny jako prášek.

Bod tání 177-180°C.

Vypočteno pro C22H25CIN204, HC1:

C, 58,28%; H, 5,78%; N, 6,18%. Nalezeno:

C, 58,30%; H, 5,90%; N, 6,10%.

PŘÍKLAD 11

Hydrochlorid kyseliny l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3, 6]dioxazocin-12-y1)1-propy1-4-piperidinkarboxylové

HC1 • · • ·

N-(2-hydroxyfeny1)formamid (16,0 g, 130 mmol) byl rozpuštěn v 99%-ním etanolu (65 ml). Metoxid sodný (7,0 g, 130 mmol) byl suspendován v 99,9%-ním etanolu (70 ml) a přidáván po kapkách během 30 minut. Výsledná směs byla míchána 30 minut. Pak byl po kapkách přidáván během 15 minut l-brom-2-chlormetoxybenzen (26,1 g, 118 mmol, syntéza popsána v J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337). Reakční směs byla míchána

2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak zahřívána na teplotu refluxu po dobu 2 hodin a nakonec míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla zfiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (500 ml) a prdmyt nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 200 ml). Organická fáze byla sušena nad MgS04 a odpařena. Zbytek byl suspendován v etanolu (40 ml), zfiltrován a promyt etanolem (3 x 10 ml). Po vysušení byl získán produkt, N-(2-(-bromfenoxymetoxy)feny1)formamid (14,1 g, 37%) .

Výše uvedený formamid (6,8 g, 21 mmol) byl suspendován v Dowthermu (75 ml), pak byl přidán uhličitan draselný (3,9 g, 28 mmol), dále měď (1,1 g, 17 mmol) a bromid měďnatý (1,5 g, 11 mmol). Reakční směs byla zahřívána při 180°C přes noc. Po ochlazení byla směs zfiltrována a filtrační koláč byl promyt dichlormetanem. Dowtherm a rozpouštědlo byly oddestilovány, ke zbytku byl přidán etanol (200 ml) a vše bylo ponecháno přes noc. Pak byl přidán 4 M hydroxid sodný (14 ml) a směs byla zahřívána při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla směs zfiltrována a odpařena. Zbytek byl suspendován v etylacetátu (200 ml) a vodě (100 ml). Spojené organické extrakty byly odpařeny. Zbytek byl suspendován v teplém cyklohexanu (100 ml) a a pak za míchání ochlazován. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována a po vysušení vznikl produkt 12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin (4,57 g, 50%).

Výše uvedený dioxazocin (4,0 g, 19 mmol) byl rozpuštěn v suchém N,N-dimetylformamidu (150 ml). Po částech byl přidán hydrid sodný (1,13 g, 28 mmol, 60%-ní disperze v oleji) a výsledná směs byla míchána po 30 minut při teplotě místnosti. Pak byl pomalu po kapkách přidáván l-brom-3-chlorpropan (4,6 ml, 47 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán další hydrid sodný (0,56 g, 14 mmol) a míchání pokračovalo 6 hodin. Opět byl přidán hydrid sodný (0,56 g, 14 mmol) a míchání pokračovalo přes noc. Po přidání chloridu amonného (3,2 g) byla směs míchána po dobu 30 minut. Byla přidána voda (300 ml) a směs byla extrahována dichlormetanem (2 x ···· ♦ · ♦ ···♦ • · · · · · ·· · · · · ·· ·*· · · · ♦ · · ♦ · 9 ρ · · · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··

250 ml). Organické extrakty byly sušeny (MgS04) a odpařeny. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi heptanu a etylacetátu (6:1) jako eluentu. To dalo produkt 12-(3-chlorpropy1)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin (2,18 g, 40%).

Výše uvedený chlorid (1,0 g, 3,5 mmol) a jodid draselný (3,7 g, 22 mmol) v metyletylketonu (110 ml) byly zahřívány při teplotě refluxu po dobu 4 hodin. Pak byl přidán etylester kyseliny 4-piperidinkarboxylové (0,8 g, 5,2 mmol) rozpuštěný v metyletylketonu (5 ml) a dále byl přidán uhličitan draselný (1,2 g, 8,6 mmol). Reakční směs byla zahřívána při teplotě refluxu po dobu 48 hodin. Po ochlazení byla směs zfiltrována, filtrační koláč byl promyt metyletylketonem a filtrát byl odpařen. Zbytkový olej byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (500 ml) s použitím etylacetátu jako eluentu. To dalo etylester kyseliny 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3,6]d ioxazocin-12-yl)-1propyl)-4-piperidinkarboxylové (0,80 g, 57%) jako olej.

Výše uvedený ester (0,50 g, 1,22 mmol), rozpuštěný v roztoku hydroxidu sodného (0,24 g, 6 mmol) v etanolu (30 ml) a vodě (3 ml), byl míchán při teplotě místnosti pod dobu 3 hodin. Přidáním 1 N-kyseliny chlorovodíkové (5 ml) byla hodnota pH směsi upravena na 3. Směs byla extrahována dichlormetanem (2 x 40 ml), spojené organické fáze byly promyty solankou (50 ml), sušeny nad MgSCU a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozmělněn s acetonem (20 ml), načež byl pevný produkt odfiltrován a sušen, což dalo titulní sloučeninu v kvantitativním výtěžku (0,52 g).

Claims

1. Sloučenina o vzorci I kde R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy, Ci-6-alkyl něho Ci-6-alkoxy; a

R³ je vodík nebo Ci- 3-alkyl; a

A je C1-3-alkylén; a

Y je >CH-CH-2, >C=CH~, >CH-O, >C=N-, >N-CH2~, kde se jen podtržený atom účastní na kruhovém systému; a

Z je vybíráno z • · · • · · · • · · 30 .· : :

kde n je 1 nebo 2; a

R¹¹ je vodík nebo Ci- 6-alkyl; a

R^{1 2} je vodík, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy nebo fenyl podle volby substituovaný halogenem, trifluormetyl, hydroxy-, Ci- 6-alkyl- nebo Ci-6-alkoxyskupinou; a

R^{1 4} je -(CH2)_mOH nebo - (CH2 )t COR^{1 5} , kde n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a t je 0 nebo 1 a kde R¹⁵ je -OH, NH2 , -NHOH nebo Ci-6~alkoxy; a

R¹⁶ je Ci-6-alkyl nebo -B-COR¹⁵, kde B je Ci6-alkylén, C2-6-alkenylén nebo C2-6-alkinylén a R¹⁵ je totéž jako výše; a nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Sloučenina o vzorci I kde R¹ a R² jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy,

Ci-6-alkyl nebo Ci-6-alkoxy; a

R³ je vodík nebo C1- 3-alkyl; a

A je Ci-3alkylén; a

Y je >CH-CH2~, >C=CH-, >CH-O, >C=N-, >N-CH2- kde se na kruhovém systému účastní jen podtržený atom; Y je vybírán z

R¹¹ kde n je 1 nebo 2; a

R¹¹ je vodík nebo Cí- 6-alkyl; a

R^{1 2} je vodík, Ci-6-alkyl, C-t-e-alkoxy nebo fenyl substituovaný podle možnosti halogenem, trifluormetylem, hydroxy-, Ci-6-alkyl- nebo

Cí- 6-alkoxyskupinou; a

R¹³ je vodík, halogen, trifluormetyl, hydroxy, Ci-e-alkyl nebo

Ct- 6 alkoxy; a

R¹⁴ je -(CH2)mOH nebo -(CH2)tCOR¹⁵, kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a t je 0 nebo 1 a kde R¹⁵ je -OH, NH2, -NHOH nebo C1- 6-alkoxy; a

R¹⁶ je Ci-6alkyl nebo -B-COR¹⁵, kde B je Ci- 6-alkylén, Cž-6-alkenylén nebo C2-6-alkinylén a R¹⁵ je totéž, jak je uvedeno výše; a nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, za předpokladu, že když Y je >N-CH2-, je R¹⁶ Cs - 6-alkyl nebo -B-COR¹⁵.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ nebo R² jsou nezávisle vodík nebo halogen.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv předchozího nároku, kde Y je >C=CH-, >CH-O- nebo >N~CH2~, kde se jen podtržený atom účastní na kruhovém systému.

5. Sloučenina podle jakéhokoliv předchozího nároku, kde Z je volen z

6. Sloučenina podle předchozího nároku, kde R¹⁴ je - (CH2 )t COR^{1 5} , kde t je 0 nebo 1 a kde R¹⁵ je -OH.

7.

Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 zvolená z následuj ícího: kyselina l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-l2-ylidén)-1-propyl)-3piperidin karboxylové;

kyselina (R)-1-(3-12H-dibenzo[d,g][1,3] dioxocin-l2-ylidén)-1-propy1)3-piperidinkarboxylová;

etylester kyseliny (R)-l-(3-(12H~dibenzo[d,g][1,3] dioxocin-l2-ylidén)1-propyl-3-piperidinkarboxylové;

kyselina 1-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-1-propyl)-433

-piperidinkarboxylová;

kyselina (R)-l~(3-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-1-propyl)-3-piperidinkarboxylové;

kyselina l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-ylidén)-l-propyl)-3pyrrolidinoctová;

kyselina 1-(3-(2,10-di chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]d ioxocin-12-y1idén)-lpropyl)-3-pyrrolidinoctová;

kyselina (R)-l-(2-(12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy-)-l-etyl)3-piperidinkarboxylové’ kyselina (R)-l-(2-(2,10-dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin-12-yloxy)1-etyl)-3-piperidin karboxylové;

kyselina (R)-l-(3-(2-chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-12-y1)-lpropyl)-3-piperidinkarboxylové;

kyselina l-(3-(12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazoc in-12-yl)-l-propy1)-4piperidinkarboxylové;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

8, Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se sloučeninou o vzorci II kde R¹ , R² , R³ , A a Y jsou, jak je definováno výše a W je vhodná funkční skupina, jako jsou např. halogen, p-toluensulfonát nebo mezylát, může reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou o vzorci III ·· ···· (III)

HZ kde Z je definováno, jak je výše uvedeno.

9. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 jako lék.

10. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léku na léčení neurogenních zánětů či zápalů.

11. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léku na léčení inzulínové rezistence v NIDDM nebo stárnutí.

12. Farmaceutická směs obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

13. Farmaceutická směs vhodná pro léčení neurogenních zánětů (zápalů) obsahující účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

14. Farmaceutická směs vhodná pro léčení inzulínové rezistence v NIDDM nebo stárnutí obsahující účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

15. Farmaceutická směs podle nároku 12, 13 nebo 14 zahrnující množství mezi 0,5 až 1000 mg sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 na jednotkovou dávku.

16. Způsob léčení neurogenních zánětů či zápalů u subjektu, jenž potřebuje takovou léčbu, obsahující způsob podávání řečenému subjektu účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7.

17. Způsob léčení inzulínové rezistence v NIDDM nebo stárnutí u subjektu, který potřebuje takovou léčbu, obsahující způsob podávání řečenému subjektu účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7.

·· *· ·· ···· ·· ·* • » • » « · ·· • · · · · • · · • « * · · · • · · • ·

18. Způsob léčení neurogenního zánětu u subjektu, jenž potřebuje takovou léčbu, zahrnující způsob podávání řečenému subjektu farmaceutické směsi podle nároku 13.

19. Způsob léčení inzulínové rezistence u NIDDM nebo stárnutí u subjektu, jenž potřebuje takovou léčbu, obsahující podávání řečenému subjektu farmaceutické směsi podle nároku 14.

20. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léku pro léčení neurogenního zánětu či zápalu.

21. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léku pro léčbu inzulínové rezistence u NIDDM nebo stárnutí.