PL121158B1 - Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- PL121158B1 PL121158B1 PL1979223844A PL22384479A PL121158B1 PL 121158 B1 PL121158 B1 PL 121158B1 PL 1979223844 A PL1979223844 A PL 1979223844A PL 22384479 A PL22384479 A PL 22384479A PL 121158 B1 PL121158 B1 PL 121158B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- lower alkyl
- halogen atom
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1N1CCCCC1 MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 carmanate Chemical compound 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(O)CC1 KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUUEDQTOQAKTD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.OC(=O)C(O)=O RUUUEDQTOQAKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical class C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl VGKODZCNDHJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-2-piperydynochi- nazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze -/CH2/ n CONR1!*2, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -CKCH2) n CONR^2, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, lub grupe o wzorze 2, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupe cykloalkilowa o 3—7 a- tomach wegla, nizsza grupe alkilowa podsta¬ wiona grupa fenylowa, ewentualnie podstawio¬ na 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza gru¬ pa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupa cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla, atomem chlorowca, grupa trójfluoro- metylowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa al- kinylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupa fenoksylowa ewentualnie podstawiona 1—2 pod¬ stawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca lub grupa o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, niz¬ sze grupy alkilowe, nizsze grupy alkanoilowe lub nizsze grupy alkilosulfonylowe, przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wystepujacy w 10 20 25 30 ppdstawniku R2 oddzielony jest od atomu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe morfolinowa ewentualnie pod¬ stawiona 1-2 nizszymi grupami alkilowymi albo grupe 1,2,3,4,-tetrahydroizochinolilowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu benzenowym 1—2 niz¬ szymi grupami alkoksylowymi, a takze farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych bioprekursorów tych zwiaz¬ ków i farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki regulujace prace ukladu sercowo-naczyniowego o- raz srodki hipotensyjne.Okreslenie „atom chlorowca" dotyczy atomów ta¬ kich chlorowców jak fluor, chlor, brom lub jod.Okreslenie „nizsza" stosowane w odniesieniu do grupy alkilowej, alkoksylowej, alkanoilowej, alke- nylowej i alkinylowej oznacza, ze grupy te zawie¬ raja do 6 atomów wegla, korzystnie do 4 atomów wegla, przy czym moga to byc grupy prostolinio¬ we lub rozgalezione.W grupie o wzorze 2 rodnik fenylowy moze byc podstawiony 1—2 podstawnikami, takimi jak niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycy¬ jnymi zwiazków o wzorze 1 z kwasami, sa nie¬ toksyczne sole zawierajace farmakologicznie do- 121 1583 121158 4 puszczalne aniony, np. chlorowodorek, bromowodo- rek, siarczan/wodorosiarczan, fosforan, wodorofo- sforan, octan, maleinian, furman, mleczan, winian, cytrynian, glikonian, cukran i — toluenosufonian.Zwiazki p wzorze 1 zawierajace jedno lub wie¬ cej niz .jedno centrum asymetrii moga- istniec w postaci jednej lub wiecej niz jednej pary enancjo- merów, przy czym takie pary lub poszczególne izo¬ mery mozna wyodrebniac metodami fizycznymi, np. droga frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli. Zakres wynalazku obejmuje sposób wytwarza¬ nia wyodrebnionych par enancjomerów lub ich mieszanin, mieszanie racemicznych i poszczególnych offeznle^Tj.yuiij th izomerów d lub 1. jzgocfnie ^ze sposiabm wedlug wynalazku wyt- 3arza sie miedzy innymi zwiazki o wzorze 1, w ÓC3TO ^^a. inne pnaczenie niz grupa o wzorze 2| a R2 ma inae„znaczenie niz nizsza grupa alkilo- wa^pb<3SlawUrna'1 mifcza grupa alkonylowa, nizsza grupa alkinylowa lub nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa.Korzystnymi pochodnymi 4-amino-2-piperydyno- chinazoliny wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa zwiazki o wzorze 1, w których R ozna- cza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze -CONRaR2, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a R2 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenylo- wa ewentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupe cykloal- kilowa o 3—6 atomach wegla albo grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa fe- nylowa ewentualnie podstawiona 1—2 podstawni¬ kami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupa c/- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupa hydro¬ ksylowa, grupa alkoksylowa o 1—2 atomach we¬ gla, grupa etanyIowa, grupa 1-metyloetenylowa, grupa etynylowa, grupa alkoksykarbonylowa o 1— 2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, grupa fenoksylowa ewentualnie podstawiona 1—2 podsta¬ wnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupa o wzorze -N(CH3)*, grupa o wzorze -NHCOCHa, gru¬ pa o wzorze -NHSOiCHa lub atomem chlorowca, przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wystepujacy w podstawniku R2 oddzielony jest od atomu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem a- zotu, z którym sa zwiazane grupe morfolinowa lub grupe 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu benzenowym i—2 gru¬ pami metoksylowymi, albo tez X oznacza grupe o wzorze -CH2CONHR2, w którym R2 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe benzy¬ lowa, grupe cyklopropylometylowa lub grupe alli- lowa, albo tez X oznacza grupe o wzorze -0(CHs)n CONHAlk, w którym n oznacza liczbe zero lub 1, a Alk oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, albo tez X oznacza grupe o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe ben¬ zylowa lub grupe cyklopropylometylowa.Najkorzystniejszymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, a X oznacza grupe o wzorze -CONHC2R5, grupe o wzorze -CONH(CH2)3CH3, grupe o wzorze 3, grupe o wzorze 4, grupe o wzore -CONHCH2CH=CH2, grupe o wzorze -CH2CONH(CH2)2CHa lub grupe o wzorze 5.Uzyte w opisie okreslenie „farmakologicznie do¬ puszczalny prekursolr,, wymaga pewnych wyjasnien.Praktyka czesto stosowana w chemii leków jest przeprowadzanie leków wykazujacych niekorzystne wlasciwosci fizyczne lub chemiczne w ich pochod¬ ne pozbawione takich wlasciwosci, które po po¬ daniu zwierzeciu lub czlowiekowi wracaja w or¬ ganizmie do postaci leku macierzystego.Przykladowo gdy lek trudno sie wchlania po do¬ ustnym podaniu zwierzeciu lub czlowiekowi, istnie¬ je mozliwosc przeprowadzenia go w latwo wchla- nialna pochodna, która ulega przemianie w lek macierzysty w surowicy lub tkankach. Z kolei gdy lek w roztworze jest nietrwaly, mozna przepro¬ wadzic go w pochodna trwala w roztworze, a za¬ tem nadajaca sie do podania w takiej postaci, która to pochodna zmienia sie w organizmie w lek macierzysty. Mozliwosci eliminowania wad leków droga chemicznych modyfikacji prowadzacych do zyskania zwiazków, które w organizmie pacjenta wracaja do postaci zwiazku wyjsciowego, sa dob¬ rze znane fachowcom z dziedziny farmakologii.Stosowane tu okreslenie „farmakologicznie do¬ puszczalny prekursor" zwiazku c wzorze 1 ozna¬ cza zwiazek o wzorze strukturalnym rózniacym sie od wzoru 1, lecz zmieniajacy sie w zwiazek 0 wzorze 1 po wprowadzeniu do organizmu pacjen¬ ta.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze amine o wzorze RiR^H, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem ó wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X1 oznacza grupe o wzorze -(CH2)nCOOH, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -CKCH2) COOH, w któ¬ rym n oznacza liczbe 1 lub 2, lub grupe o wzorze 7, wzglednie ze stanowiaca srodek acylujacy fun¬ kcyjna pochodna zwiazku o wzorze 6, np. z chlor¬ kiem lub bromkiem kwasowym, „zaktywowanym" estrem, mieszanym bezwodnikiem lub imidazolem, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza grupe alkenyloalkilowa, poddaje sie uwodnieniu, wytwarzajac zwiazek o wzorze .2, w którym R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilo¬ wa.Gdy stosuje sie* zwiazek o wzorze 6 w postaci wolnego kwasu, reakcje powinno sie na ogól pro¬ wadzic w obecnosci srodka odwadniajacego, np. dwuc^kloheksylokarbodwuimidu.Chlorki i bromki kwasowe mozna otrzymywac znanymi sposobami, np. poddajac wolny kwas re¬ akcji z odpowiednio chlorkiem lub bromkiem tio- nylu.Korzystnymi „zaktywowanymi" estrami sa estry sukcynimidowe i ftalamidowe, które równiez moz¬ na otrzymywac znanymi sposobami, np. poddajac wolny kwas reakcji z H-hydroksysukcynimidem 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60121 158 6 lub N-hydroksyftalimidem w obecnosci srodka od wadniajacego np. dwucykloheksylokarbodwuimidu.Odpowiednimi mieszanymi bezwodnikami sa zwiazki o wzorze 8, w których R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, a X2 oznacza grupe o wzorze -(CH2)n 5 CO(0)COAlk, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, a Alk ma wyzej podane znaczenie, grupe 0 wzorze -0(CH2)nCO(0)COAlk, w którym liczbe 1 lub 2, a Alk ma wyzej podane znaczenie, lub grupe o wzorze 9, w którym Alk ma wyzej podane io znaczenie. Bezwodniki takie mozna wytwarzac zna¬ nymi sposobami, np. poddajac wolny kwas reakcji z odpowiednim chlorkiem alkanoilu, np. z chlorkiem piwaloilu, w obecnosci zasady, np. trójetyloaminy.Imidazolidy zwiazków o wzorze 6, to jest zwiaz- 15 ki o wzorze 10, w których R ma wyzej podane znaczenie, a X3 oznacza grupe o wzorze 11, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze 12, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, lub grupe o wzorze 13, wytwarza sie znana metoda 20 poddajac %wolny kwas o wzorze 6 reakcji z N,N- karbonylodwuimidazolem, w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, np. dwumetyloformamidzie. Zgodnie z zazwyczaj stosowana metoda postepowania, N,N'- karbonylodwuimidazol mozna dodawac do roztworu 25 wolnego kwasu o wzorze 6 w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, np. w dwumetyloformamidzie, ewen¬ tualnie w obecnosci sita molekularnego, w tempe¬ raturze 50-100°C. Roztwór miesza sie w tej tempe¬ raturze w ciagu 2—4 godzin, po czym dodaje sie 30 amine o wzorze R1R2NH i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 50—100°C w ciagu do okolo 10 godzin. Po ochlodzeniu sito molekularne mozna od¬ saczyc i przemyc dokladnie chloroformem.Chloroform z przemywania i przesacz przemywa 35 sie po polaczeniu woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy pro¬ dukt, który mozna oczyszczac znanymi sposobami.Roztwarzajac surowy produkt w niewielkiej ilosci odpowiedniego rozpuszczalnika, np. chloroformu, 40 mozna otrzymac zwiazek w postaci addycyjnej soli z kwasem. Na roztwór tego zwiazku dziala sie roz¬ tworem odpowiedniego kwasu w odpowiednim roz¬ puszczalniku, np. roztworem chlorowodoru w ete¬ rze. Wytracony osad poddaje sie rekrystalizacji z 45 odpowiedniego rozpuszczalnika, np. z mieszaniny izopropanolu i metanolu.Wolne kwasy o wzorze 6 mozna wytwarzac zna¬ nymi sposobami, np. poddajac odpowiednia 4-ami- no-6,7-dwualkilo-2-chlorochinazoline, w której gru- 50 py alkilowe w pozycjach 6 i 7 sa nizszymi grupa¬ mi alkilowymi, reakcji z odpowiednio podstawiona piperydyna.Zwiazki o wzorze 1 mozna poddawac bez zad¬ nych domieszek lecz na ogól podaje sie je wespól 55 z farmakologicznym nosnikiem, którego wybór za¬ lezy od drogi podawania leku. Przykladowo, zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsulek zawierajacych sam 60 zwiazek o wzorze 1 lub jego mieszanine z zarob¬ kami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin za¬ wierajacych srodki smakowe lub barwniki. Zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna takze wstrzykiwac, np. sród miesniowo, dozylnie lub podskórnie. W przypadku 65 podawania pozajelitowego najkorzystniejsza posta¬ cia leku jest jego jalowy roztwór wodny, który moze zawierac takze inne rozpuszczone substancje, np. taka ilosc soli lub glikozy, by roztwór ten byl: roztworem izotonicznym.Tak wiec preparat farmakologiczny moze zawie¬ rac zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem oraz far¬ makologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczal¬ nik.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom w celu leczenia nadcisnienia, stosujac doustne lub pozajelitowe, zazwyczaj w postaci dawki jedno¬ stkowej. Przy podawaniu doustnym rozpietosc da¬ wki wynosi okolo 0,5—50 mg dziennie w przeli¬ czeniu na przecietnego doroslego pacjenta o wa¬ dze ciala 70 kg, przy czym lek podaje sie raz dziennie lub w dawkach podzielonych (do trzech dawek podzielonych). Rozpietosc dawki przy po¬ dawaniu dozylnym odpowiada okolo 1/5—1/10 dzie¬ nnej dawki doustnej. Tak wiec w przypadku prze¬ cietnego doroslego pacjenta dzienna dawka leku w postaci tabletek lub kapsulek do podawania doustnego odpowiada 0,25—25 mg substancji czyn¬ nej. Wartosci te oczywiscie ulegaja zmianie w za¬ leznosci od wagi pacjenta, stanu w jakim sie on znajduje oraz wybranej drogi podawania leku.Sposób leczenia nadcisnienia u zwierzat i ludzi za pomoca zwiazków o wzorze 1, polega na po¬ dawaniu pacjentowi hipotensyjnie skutecznej ilo¬ sci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, wzglednie opisanego powyzej srodka farmakologicznego.Dzialanie hipotensyjne zwiazków o wzorze 1 wy¬ kazano na podstawie zdolnosci obnizania cisnienia krwi u przytomnych szczurów z wrodzonym nad¬ cisnieniem i przytomnych psom z nadcisnieniem nerkowym, którym lek podano doustnie w dawce do 5 mg/kg.Szczurom podawano doustnie zwiazki o wzorze 1, stosujac dawke 5 mg/kg wagi ciala, po czym zarejestrowano okres czasu, po którym nastapil maksymalny spadek cisnienia krwi. W celu ob¬ liczenia procentowego maksymalnego spadku cis¬ nienia krwi skorzystano z nastepujacego równa¬ nia: Pro¬ cento¬ wy ma ksymai maksymalny spadek cisnienia krwi ny spa= 1 X 100 fnferS cisnienie krwi krwi osobnika kon 130 trolnego W tablicy 1, w kolumnie pierwszej podano nu¬ mery przykladów opisujacych wytwarzania danego zwiazku o wzorze 1 podawanego szczurom, w ko¬ lumnie drugiej wartosc procentowego maksymalne¬ go spadku cisnienia krwi, a w kolumnie trzeciej okres czasu, po którym nastapil maksymalny spa¬ dek cisnienia.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4- amino-6,7-dwumetoksy-2[4-/N-fenylokarbamoilo/pi- perydynojchinazoliny (schemat 1)7 121158 8 Tablica 1 Zwiazek o wzorze 1 (numer przy¬ kladu) I II III IV V VI VII . VIII IX X XI XII XIII XIV xv XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI Maksymalny spadek ci¬ snienia krwi 73 83 62 57 64 31 44 39 34 36 38 63 30 43 23 90 27 23 42 78 42 82 46 41 53 59 78 62 42 47 55 49 45 33 64 33 '27 19 40 45 69 Okres czasu, po którym na¬ stapil ma¬ ksymalny spadek ci¬ snienia krwi (godziny) 4 6 2 4 4 1 6 6 4 1 4 4 6 4 4 6 6 4 6 2 2 1 2 6 4 6 6 4 4 6 4 6 6 6 6 6 6 6 4 4 _J 2,0 g N,N'-karbonylodwuimidazolu dodaje sie w temperaturze 70°C do 2,0 g 4-amino-2-/4-karbo- ksypiperydyno/-6,7-dwumetoksychinazoliny w 100 ml dwumetyloformamidu zawierajacego sita moleku¬ larne 3A. Roztwór miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie dodaje 1,0 g 2-feny- loetyloaminy i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 70°C w ciagu dalszych 5 godzin.Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie miesza w tempe¬ raturze 70°C w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie sita molekularne i przemywa je do¬ kladnie chloroformem. Przesacz i chloroform z przemywania laczy sie, a powstaly roztwór prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i 5 odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc roztwarza sie w niewielkiej ilosci chloroformu i poddaje dzialaniu roztworu chloro¬ wodoru w eterze, a powstala stala substancje prze¬ sacza sie, przemywa eterem i krystalizuje w mie¬ szaniny izopropanolu i metanolu, otrzymujac 0,81 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 284 —285°C.Analiza elementarna (°/o) dla C24H29N5O3 . HC1: 15 stwierdzono: C 61,0 H 6,5 N 14,5 obliczono: C 61,1 H 6,4 N 14,8 Przyklady II—XXV Stosujac tok postepowania z przykladu I podda- 20 je sie reakcji odpowiednia pochodna chinazoliny zawierajaca grupe karboksylowa, N,N'-karbonylo- dwuimidazol i odpowiednia amine o wzorze NHR1 R2. Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, a X ma znaczenie po- 25 dane w tablicy 2. W przypadku przykladów li¬ ry, VII, X—XII, XVI i XXII—XXV, surowy pro¬ dukt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krze¬ mionkowym, stosujac jako eluent mieszanine chlo¬ roformu i metanolu. 30 Przyklad XXVI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-amino-2-[4-/N-allilokarbomoilo/piperydyno]-6,7- dwumetoksychinazoliny (schemat 2). 2,3 g 4-amino-2-/4-karboksypiperydyno/-6,7-dwu- 35 metoksychinazoliny, 1,4 dwucykloheksylokarbodwu- imidu i 0,8 g N-hydroksyimidu kwasu bursztyno¬ wego miesza sie razem w bezwodnym dwumetylo- formamidzie w temperaturze 60°C w ciagu 2 go¬ dzin. Do powstalej zawiesiny dodaje sie 0,4 g alli- 40 loaminy, po czym mieszanie w temperaturze 60°C kontynuuje sie w ciagu 6 godzin. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie 50 ml 5n kwasu solnego, a nastepnie 50 ml chloroformu, po czym mieszanine wytrzasa sie i rozdziela. Odczyn fazy wodnej do- 45 prowadza sie do wartosci pH 12 za pomoca 5n wodorotlenku sodu, po czym prowadzi sie jej eks¬ trakcje chloroformem (2X50 ml). Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólto zabar- 50 wiona zywice,. która roztwarza sie w niewielkiej ilosci izopropanolu i poddaje dzialaniu bezwod¬ nego gazowego chlorowodoru w niewielkim nad¬ miarze. Po rekrystalizacji produktu z mieszaniny octanu etylowego i metanolu, otrzymuje sie 0,6 g 55 czystego pólwodzianiu chlorowodorku 4-amino-2- [4-/N-allilokarbamoilo/piperydyno]-6,7-dwumetoksy- chinazoliny o temperaturze topnienia 277°C.Analiza elementarna (%) #dla C19H25N5O3 . HC1 .» V» H2O: stwierdzono: C 54,9, H 6,5, N 16,9 obliczono: C 54,6, H 6,6, N 16,8.Przyklady XXVII—XXXVII Stosujac tok postepowania z przykladu XXVI 65 poddaje sie reakcji odpowiednia pochodna pipery-121158 9 10 dynochinazoliny zawierajaca grupe karboksylowa, rze HNRiR2. Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w N-hydroksyimid kwasu bursztynowego, dwucyklo- którym R oznacza grupe metylowa, a X ma zna- heksylokarbodwuimid i odpowiednia amine o wzo- 5 czenie podane w tablicy 3.Tablica 2 Numer przykladu 1 II III IV V VI VII VIII IX 1 x XI XII XIII XIV XV XVI XVII X 2 -CONHC2H5 -CONHCH(CH3)2 wzór 14 wzór 15 -CONHCH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2CONHCH2CH3 wzór 16 -CH2CH2CONH(CH2)3CH3 -CH2CONHCH2CH3 wzór 17 wzór 18 -CONH(CH2)3NHCOCH3 wzór 19 -CONH(CH2)2NHCOCHs -CH2CONHCH2CH=CH2 -CONHCH2COOC2H5 Postac wyodrebnionego zwiazku i temperatura topnienia (°C) 3 wodzian chlorowodorku 287—288 pólwodzian chlorowodorku 281—282 wodzian chlorowodorku 263—264 chlorowodorek 300 póltorawodzian dwuchlorowodorku 244—245 chlorowodorek 242—243 chlorowodorek 238—239 chlorowodorek 219—220 pólwodzian chlorowodorku 238—239 pólwodzian chlorowodorku 254—255 pólwodzian chlorowodorku 247—249 pólwodzian chlorowodorku 256—257 wolna zasada 210—212 pólwodzian wolnej zasady 252—255 pólwodzian chlorowodorku 239—241 pólwodzian chlorowodorku 250—251 Wyniki analizy elementarnej w °/o (w nawiasach wartosci obliczone) 4 53,7 6,7 17,4 (53,4 6,7 17,3) 54,6 6,9 16,9 (54,5 7,0 16,7) 55,5 6,8 15,4 (55,6 7,1 15,4) 54,6 6,3 16,0 (54,9 6,4 16,0) 47,5 6,4 16,5 (48,0 6,7 16,8) 56,7 7,2 16,9 (56,7 7,1 16,5) 61,8 6,3 14,1 (61,8 6,6 14,4) 58,1 7,5 15,6 1 (58,5 7,6 15,5) 54,6 7,0 16,5 (54,5 7,0 16,7) 59,6 6,3 14,8 (59,9 6,5 14,6) 56,6 7,0 15,6 (56,7 7,0 15,7) 53,3 6,6 18,0 (53,0 6,8 17,7) 63,4 6,7 15,3 (63,8 6,5 15,5) 56,8 6,7 19,5 (56,5 6,9 19,8) 56,0 6,6 16,7 (55,7 6,8 16,3) 51,8 6,0 15,2 (51,9 6,3 15,1)121 158 11 12 ciag dalszy tablicy 2. 1 1 XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV 1 N 2 -CONHCH2CH2NHS02CH3 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzfrr 24 -CONHCH2CH2CI -CONHCH2CH2OC2H5 1 3 pólwodzian chlorowodorku 256—258 pólwodzian chlorowodorku 242—243 chlorowodorek 256—258 wodzian chlorowodorku 175—180 pólwodzian chlorowodorku 1"95—198 chlorowodorek 210—213 wodzian wolnej zasady 251—253 pólwodzian chlorowodorku 255—258 4 1 59,6 6,5 14,2 (59,8 6,4 13,9) 58,3 7,3 14,6 (58,4 7,5 14,8) 59,6 6,5 14,2 (59,8 6,4 13,9) 61,2 6,1 11,8 (61,9 6,2 12,0) 60,1 6,7 13,0 (60,2 6,9 13,0) 1 61,0 6,6 13,7 (61,4 6,5 13,3) 53,6 6,4 16,7 (53,6 6,6 16,4) 53,6 6,8 15,8 (53,5 7,0 15,6) Tablica 3 Numer przykladu X 1 | 2 XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII wzór 25 -CONHCH2(CH3)C=CH2 -CONHCH2C=CH wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 Wyodrebniona postac zwiazku i temp. topnienia (°C) 3 pólwodzian chlorowodorku 270—272 wodzian szczawianu 242 cwiercwodzian szczawianu 249—250 wodzian chlorowodorku 260 wodzian chlorowodorku 241—242 póltorawodzian chlorowodorku 250—251 (temperatura mieknienia 180°C) dwuwodzian chlorowodorku 250—251 Wyniki analizy elementarnej w °/o (wartosci obliczone w nawiasach) 4 55,5 6,6 16,3 (55,7 6,8 16,3) 53,5 5,8 14,4 (53,5 6,3 14,2) 54,3 5,5 14,7 (54,4 5,5 15,1) 57,4 6,2 13,6 (57,0 6,4 13,8) 57,8 6,3 13,8 (57,7 6,6 13,5) 54,9 5,9 13,0 (55,1 6,5 12,9) 56,8 6,2 13,8 (56,7 6,8 13,8)121 158 13 14 Ciag dalszy tablicy 3 1 1 XXXIV xxxv • XXXVI XXXVII 1 1 2 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 1 3 póltorawodzian chlorowodorku _ 215—216 pólwodzian chlorowodorku 290—292 dwuwodzian chlorowodorku 210—212 pólwodzian chlorowodorku 266—267 1 4 ' A 53,2 5,9 13,6 1 (53,2 5,8 13,5) 59,6 6,6 14,7 (59,9 6,5 14,6) 56,3 6,2 12,3 (55,9 6,6 12,1) 57,1 6,3 13,6 (57,0 6,3 13,3) | Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie wodzianu chlorowodorku 4-amino-6,7-dwumetoksy-2- (4-[N- /2,2-dwumetylo-2-hydroksyetylo/karbomilo]-pipery- dyno} chinazoliny. 2,0 g 4-amino-6,7-dwumetoksy-2- J4-{N-/2-mety- loalilo/karbamoilo]-piperydyno {chinazoliny rozpu¬ szcza sie w 100 ml 50f/o wodrlego roztworu kwasu siarkowego i roztwór pozostawia sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine chlodzi sie woda i lodem i odczyn jej doprowadza do wartosci pH 8,0 za pomoca stezonego amoniaku (gestosc 0,88), po czym mieszanine odparowuje sie do sucha.Z pozostalosci sporzadza sie zawiesine w 200 ml goracego etanolu, która przesacza sie w celu usu¬ niecia soli nieorganicznych. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,6 g stalej substancji bialej barwy, która rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i poddaje dzialaniu niewielkiego nadmiaru roztworu chlorowodoru w eterze.Powstala stala substancje rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylowego i metanolu, otrzymu¬ jac 0,6 g zadanego produktu o temperaturze top¬ nienia 232—234°C.Analiza elementarna (•/•) dla C20H29N5O4 . HC1 .H2O: stwierdzono: C 52,4, H 6,8, N 15,1 obliczono: C 52,5, H 7,0, N 15,3.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 4-amino-2^4-/N-n-butylokarbamoilometylo/pi- perydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny. 3,0 g 4-amino-2-/4-karboksymetylopiperydyno/-6, 7-dwumetoksychinazoliny, 1,83 g N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 1,04 g N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego miesza sie w 50 ml bezwo¬ dnego dwumetylQformamidu w temperaturze 70°C, w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 10; ml n- butyloaminy i roztwór miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 4 godzin. Ochlodzony roztwór prze¬ sacza sie, a na przesacz dziala sie 50 ml 50 n kwa¬ su solnego i ekstrahuje go trzema 50 ml porcjami chloroformu. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac olej, który roztwarzacie w 10 ml 2n kwasu solnego i wytrzasa -z octanem etylowym. Faze wodna oddziela sie, odczyn jej do- * 20 25 35 40 45 50 55 65 prowadza do wartosci pH 11 za pomoca wodoro¬ tlenku sodowego, po czym prowadzi sie ekstrakcje trzema 20 ml porcjami chloroformu. Ekstrakt su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem ~ rozpuszczalnik, a na pozostalosc dziala sie dioksa¬ nem. Po przesaczeniu powstalej zawiesiny przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 100 g krze¬ mionki stosujac jako eluent chloroform, a nastep¬ nie mieszanine chloroformu i metanolu (30:1).Frakcje zawierajace zadany produkt laczy sie i zateza, a pozostalosc przeprowadza sie w chloro¬ formie w chlorowodorek dzialajac roztworem chlo¬ rowodoru w eterze. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i dioksanu otrzymuje sie 0,25 g pólwo- dzianu chlorowodorku 4-amino-2-[-4-/N-n-butylo- karbamoilometylo/piperydyno]-6,7-dwumetoksychi- nazoliny o temperaturze topnienia 238—239°C.Analiza elementarna (•/•) dla Cn&iNsOa . HC1 YiHsO: stwierdzono: C 56,5, H 7,3, N 15,4 obliczono: C 56,4, H 7,4, N 15,7.Przyklad XL. Wytwarzanie chlorowodorku 4- amino-6,7-dwumetokssy-2- {4-[N^/2,2-dwunietylo- propylo/karbamoilometylo]piperydyno } chinazoliny. 3,9 g 4-amino-2^4-/karboksymetylo/piperydyno]- 6,7-dwumetoksychinazoliny, 1,83 g N,N*-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 1,04 g N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego miesza sie w bezwodnym dwumetyloformamidzie w temperaturze 70°C w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 0,78 g 2,2- dwumetylopropylóaiminy i mieszanine miesza siew temperaturze 50°C 'w ciagu 4 godzin. Ochlodzony roztwór przesacza sie i przesacz odparowuje1 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie 50 ml chloroformu i ekstrahuje roztworem wo- woroweglanu sodowego. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, a pozo¬ stalosc chromatografuje sie na 120 g krzemionki, stosujac jako eluent chloroform, a nastepnie mie¬ szanine chloroformu i metanolu (20:1).Frakcje zawierajace produkt laczy sie i zateza, a pozostalosc przeprowadza sie w chloroformie w chlorowodorek dzialajac roztworem chlorowodoru w eterze. Po rekrystalizacji powstalej stalej sub-15 121 158 16 25 stancji z mieszaniny metanolu i dioksanu otrzy¬ muje sie 0,45 g pólwodzianu chlorowodorku 4-ami- no-6,7-dwumetoksy-2- {4n[2,2-dwumetylopropylo/ karbamoilometylo]piperydyno] chinazoliny o tempe¬ raturze topnienia 228—231°C.Analiza elementarna (°/o) dla C22H33N5O3 . HC1 . 1AH20: stwierdzono: C 57,3, H 7,8, N 15,3 obliczono: C 57,3, H 7,7, N 15,2. 10 Przyklad XLI. Wytwarzanie chlorowodorku 4-amino-6,7dwumetoksy-2-[4-/N-n-propylokarba- moilo/piperydyno]chinazoliny.Powyzszy zwiazek wytwarza sie stosujac tok po¬ stepowania z przykladu XL i poddajac reakcji 4- 15 amino-2-/4-karboksypiperydyno/6,7-dwumetoksy- chinazoline i n-propyloamine. Nie stosuje sie o- czyszczania chromatograficznego. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i izopropanolu, a nastep¬ nie z etanolu, otrzymujac produkt w postaci pól- 20 wodzianu o temperaturze topnienia 263—264°C.Analiza elementarna (•/•) dla C19H27N5O3 . HC1 .Y2H20: stwierdzono: C 54,5, H 6,6, N 16,8 obliczono: . O 54,5, H 7,0, N 16,7.W ponizszych przykladach podano sposoby wyt¬ warzania niektórych zwiazków stosowanych jako substancje wyjsciowe w poprzednich przykladach.Przyklad XLII. Wytwarzanie wodzianu 4- 30 amino-2-/4-karboksypiperydyno/6,7-dwumetoksy- chinazoliny.Powyzszy zwiazek otrzymuje sie stosujac jako zwiazki wyjsciowe 4-amino-2-chloro-6,7—dwumeto- sychinazoline i 4-karboksypiperydyne. Temperatu- 35 ra topnienia produktu wynosi 295°C.Analiza elementarna (*/e) dla C16H20N4 . H2O: stwierdzono: C 54,9, H 6,0, N 16,1 obliczono: C 54,8, H 6,4, N 16,0. 40 P r z y klad XLIII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 4-amino-2-/4-karboksymetylopiperydyno/-6,7- dwumetoksychinazoljny. 17,3 g 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazo¬ liny, 12,0 g chlorowodorku kwasu piperdyno-4-oc- 45 towego i 20 ml trójetyloaminy w 500 ml butanolu miesza sie w temeraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0—4°C i odsacza staly pro¬ dukt, który rozciera sie ze 100 ml acetonu, odsa- M cza, rozciera ze 100 ml chloroformu, odsacza i prze¬ mywa eterem, otrzymujac 19,0 g chlorowodorku 4- amino-2-/4-karboksymetylopiperydyno/-6,7-dwu- metoksychinazoliny. Próbke tego produktu rekry- stalizuje sie z kwasu octowego, otrzymujac zwia- 55 zek o temperaturze topnienia 250—252°C.Analiza elementarna (°/o) dla C17H22N4O4 . HC1: stwierdzono: C 53,1, H 6,4, N 14,2 obliczono: C 53,3, H 6,1, N 14,6.Przyklad XLIV. Wytwarzanie chlorowodorku 60 4-amino-2^[4-/2-karboksyetylo/-piperydyno]-6,7- dwumetoksychinazoliny. 24,9 g 4-amino-2-chloro*6,7-dwumetóksychinazoli- ny i 20 g chlorowodorku kwasu 3-/piperydynylo-4/ propionowego w 1000 ml n-butanolu miesza sie w 65 temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagli 20 godzin. Goraca zawiesine przesacza sie i odrzuca substancje nierozpuszczalna. Przesacz chlodzi sie woda z lodem, odsacza wytracony o- sad i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Osad i pozostalosc po odparowaniu laczy sie i krystalizuje z izopropanolu otrzymujac 27,0 g chlorowodorku 4-amino-2- 4-[2-/n-butoksykarbo- nylo/etylo]piperydyno -6,7-dwumetoksychinazoliny o temperaturze topnienia 250—252°C.Analiza elementarna (°/o) dla C22H32N4O4 . HC1: stwierdzono: C 58,0, H 7,3, N 12,5 obliczono: C 58,3, H 7,3, N 12,4. 20 g tego estru n-butylowego w 50 ml metanolu ogrzewa sie z 50 ml 5n wodorotlenku sodowego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik organiczny odparo¬ wuje sie, a wodna pozostalosc zakwasza sie 2n kwasem solnym i chlodzi. Wytracona stala sub¬ stancje odsacza sie, suszy, rozciera z eterem i od¬ sacza, otrzymujac 17,9 g zadanego produktu. Prób¬ ke tego produktu rekrystalizuje sie z wody, a na¬ stepnie z dwumetyloformamidu, otrzymujac zwia¬ zek o temperaturze topnienia 238—241°C.Analiza elementarha (®/o) dla C18H24N4O4 . HC1: stwierdzono: C 54,2, H 6,3, N 14,3 obliczono: C 54,3, H 6,4, N 14,1.Przyklad XLV. A. Wytwarzanie 2-/l-acetylo- piperydynoksy-4/fenylooctanu etylu 2. 27,5 g N-acetylo-4-hydroksypiperydyny w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie po¬ woli do mieszanej zawiesiny 25 g wodorku sodu (5 °/o dyspersja w oleju mineralnym) w 150 ml dwu¬ metyloformamidu i 10 ml dwumetoksyetanu. Za¬ wiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Nastepnie, stosujac chlodzenie wo¬ da z lodem, dodaje .sie powoli 45 g kwasu 2-bro- mofenylooctowego w 250 ml dwumetyloformamidu.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu. 20 godzin, po czym dodaje sie izopropanol i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpu¬ szczalnik.Pozostalosc roztwarza sie w wodzie, zakwasza do wartosci pH 1 2n kwasem solnym i czterokrot¬ nie ekstrahuje chloroformem (300 ml). Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda i so- t lanka, suszy nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc ogrzewa sie* w 450 ml bezwod¬ nego etanolu z 9 ml stezonego kwasu siarkowego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin.Ochlodzony roztwór zobojetnia sie ostroznie wod¬ nym roztworem weglanu sodowego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik orga¬ niczny. Odczyn wodnej pozostalosci doprowadza sie do wartosci pH 10 roztworem weglanu sodowego, po czym prowadzi sie dwukrotna ekstrakcje chlo¬ roformem. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po destylacji pozostalosci otrzy¬ muje sie 37,2 g 2-/l-acetylopiperydynoksy-4/feny-17 121 158 18 looctanu etylu o temperaturze . wrzenia 190— 194°C (0,18 mm Hg).Analiza elementarna (°/o) dla C17H23NO4: stwierdzono: C 66,4, H 7,8, N 4,5 obliczono: C 66,9, H 7,6, N 4,6.B. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 2-/pipery- dynoksy-4/-fenylooctowego 10,0 g 2-/l-acetylopiperydynoksy-4/fenylooctanu e_ tylu w 50 ml metanolu i 30 ml 5n wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod- chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika organicznego pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odczyn wodnej mieszaniny dopro¬ wadza sie do wartosci pH 2 za pomoca kwasu solnego, po czym prowadzi sie saczenie.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, do pozostalosci dodaje toluen i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Na pozostalosc dzia¬ la sie 50 ml izopropanolu, odsacz i stala substancje przemywa sie izopropanolem. Przesacz i roztwór z przemywania laczy sie i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ ciera sie w .acetonie, odsacza sie stala substancje bialej barwy i krystalizuje ja z propanolu, otrzy¬ mujac 5,05 g chlorowodorku kwasu 2-/piperydyno- ksy-4/-fenylooctowego o temperaturze topnienia 180 —182°C.Analiza elementarna (Ve) dla C13H17NO3 . HC1: stwierdzono: C 57,4, H 6,8, N 5,5 obliczono: C 57,5, H 6,7, N 5,2.C. Wytwarzanie 4-amino-2-[4-/l-karboksy-l-feny- lometoksy/piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny. 4,8 g 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazoli- ny, 4,9 g produktu z czesci B i 5 ml trójetyloami- ny w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Mieszanine chlodzi sie, a wytracony osad odsacza i przemywa eterem. 0,7 g tego produktu rekrystalizuje sie z kwasu octowego, a otrzymana stala substancja przemywa sie eterem, otrzymujac 0,56 g octanu 4-amino-2-[4-/l-karboksy-l-fenylome- toksy/piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny o tem¬ peraturze topnienia 271—274°C.Analiza elementarna (°/o) dla C23H26N4O5 . CHs CO2H: stwierdzono: C 60,0, H 6,0, N 11,3 obliczono: C 60,2, H 6,1, N 11,2.Pozostala czesc produktu rozciera sie w goracym izopropanolu, odsacza i przemywa izopropanolem i eterem, otrzymujac 6,49 g 4-amino-2-[4-l-karbok- sy-l-fenylometoksy/piperydyno]-6,7-dwumetoksychi- nazoliny.Przyklad XLVI. Wytwarzanie N-/metanosul- fonylo/etylenodwuaminy. 16,8 g chlorku metanosulfonylu w 25 ml bezwo¬ dnego chloroformu wkrapla sie powoli do- roztwo¬ ru 15 g N-acetyloetylenodwuaminy i 15 ml trój- etyloaminy w 25 ml bezwodnego chloroformu mie¬ szanego w temperaturze 0°C, po czym roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 60 godzin.Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie woda (3X50 ml), a ekstrakty wytrzasa sie chloroformem. Po rozdzielaniu frakcji faze wodna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ogrze¬ wa sie w 100 ml metanolu 50 ml stezonego kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozo- 5 stalosc ogrzewa sie z metanolem w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym nierozpu¬ szczalna substancje stala odsacza sie i odrzuca.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc ogrzewa sie z chloroformem 10 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po zdekantowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie chlorowodorek N-/metanosulfonylo/etylenodwuami- ny w postaci pólstalej substancji zawierajacej do¬ mieszke chlorowodorku trójetyloaminy. Produkt ten 15 stosuje sie bez dalszego oczyszczania w przykladzie XVIII.Aminy stosowane w przykladach I i dalszych sa równiez zwiazkami znanymi, z wyjatkiem ami¬ ny stosowanej w przykladzie XVIII, której wyt- 20 warzanie opisano powyzej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- 25 amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze -(CH^nCONR^R2, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -0(CH2)nCON R*R2, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2 lub gru- 30 pe o wzorze 2, w których to. wzorach R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- 35 Iowa lub atom chlorowca, grupe cykloalkilowa o 3 —7 atomach wegla, nizsza grupe alkilowa podsta¬ wiona grupa fenylowa ewentualnie podstawiona 1 —2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorow- 40 ca, grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, a- tomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, gru¬ pa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkinylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupa fenoksylowa e- 45 wentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, ta¬ kimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa lub atom chlorowca lub grupa o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, 50 nizsze grupy alkanoilowe lub nizsze grupy alkilo- sulfonalowe, przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wystepujacy w podstawniku R2 od¬ dzielony jest od atomu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami 55 wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe morfolinowa ewentualnie podstawiona 1—2 nizszymi grupami alkilowymi albo grupe 1,2,3,4- tetrahydroizochonoliowa ewentualnie podstawiona 60 w pierscieniu benzenowym 1—2 nizszymi grupami alkoksylowymi, a takze farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze amine o wzorze RWNH, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, 65 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w121 19 którym X1 onzacza grupe o wzorze -(CH2)nCOOH, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -0(CH2)nCOOH, w którym n oznacza li¬ czbe 1 lub 2, grupe o wzorze 7, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo ze stanowiaca srodek acylu- jacy pochodna funkcyjna zwiazku o wzorze 6. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako stanowiaca srodek acylujacy pochodna fun- 158 20 kcyjna zwiazku o wzorze 6 stosuje sie chlorek kwasowy, bromek kwasowy, „zaktywowany ester", mieszany bezwodnik lub imidazolid. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkenyloalkilowa, poddaje sie uwodnieniu wytwarzajace zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa.121 158 RQ RO Wzórl NH3 -OCHCOOH RO Wzór 7 -0CHC0NR'R2 -CONHCOr Wzór 2 Wzór 3 -C0NH-CH2^3 -C4CÓNHCH O O -OCHC 0.-4-Alk RO Wzór 9 Wzór.4 R0Yvv8 NHo Wzór 5 X -(CH2)n-C0-h(j Wzór 11 -0(CH2)nC0-N_ Wzór 6 -CONH Wzór 12 -coiOd JVZCV 14 Wzór 15 0 CH2CH2CNHCH2-{=) Wzór 16 0 -CH2CNHCH2^3 A^zcV- 17 0 -CH2CNHCH: 0 wzc)/- /a -CNHCH2CH20- Wzd/- /P -CONHCH 2.Wzór 20 0CH-C0NHC2H5 Wzór 21 -0CH-C0 Wzór 13 tn121 158 -OCHCONHCH; Wzór 22 -0CHC0NH(CH2)3CH3 Wz0r 23 CNHCH- -OCHCONHCH, O Wzór 24 Wzór 25 CNHCH li O 9 X 2 Wzór 26 -OCH, Wzór 28 OCH; -CNHCH2^ ^ 0C2H5 Wzór 27 OCH-, -CNHCH2 li 0 ^\ -CH, Wzór 29 -CNHCH2-^^C! Ó Wzór 30 CNHCH2 II o O ii ¦c- HX Wzor 31 ¦^ -0CH3 OCH3 Wzór 32 0 ¦CNHCH2 -nfV0CH '2 \_/ — n3 -OCH3 Wzór 33 Ci)NN-karbon4l° ^'z"I Nil Ni f1u.,j„l/c,., dwuimJdózol NL/^-CO^H (2)QH5CHfH2NH2 O CH3°y^NyiO"C00H ' ch3d-^vn (1)daM'° ch3o yy^^y^C^0 C^cA^N H Schemat 1 NH2 NH; (2) allUoamina Schemat 2 CONH CH2 i CH ii CH2 DN-8 z. 966/83 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- 25 amino-2-piperydynochinazoliny o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze -(CH^nCONR^R2, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -0(CH2)nCON R*R2, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2 lub gru- 30 pe o wzorze 2, w których to. wzorach R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- 35 Iowa lub atom chlorowca, grupe cykloalkilowa o 3 —7 atomach wegla, nizsza grupe alkilowa podsta¬ wiona grupa fenylowa ewentualnie podstawiona 1 —2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorow- 40 ca, grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, a- tomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa, gru¬ pa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkinylowa, nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupa fenoksylowa e- 45 wentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, ta¬ kimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa lub atom chlorowca lub grupa o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, 50 nizsze grupy alkanoilowe lub nizsze grupy alkilo- sulfonalowe, przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wystepujacy w podstawniku R2 od¬ dzielony jest od atomu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami 55 wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe morfolinowa ewentualnie podstawiona 1—2 nizszymi grupami alkilowymi albo grupe 1,2,3,4- tetrahydroizochonoliowa ewentualnie podstawiona 60 w pierscieniu benzenowym 1—2 nizszymi grupami alkoksylowymi, a takze farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze amine o wzorze RWNH, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, 65 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w121 19 którym X1 onzacza grupe o wzorze -(CH2)nCOOH, w którym n oznacza liczbe zero, 1 lub 2, grupe o wzorze -0(CH2)nCOOH, w którym n oznacza li¬ czbe 1 lub 2, grupe o wzorze 7, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo ze stanowiaca srodek acylu- jacy pochodna funkcyjna zwiazku o wzorze 6.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako stanowiaca srodek acylujacy pochodna fun- 158 20 kcyjna zwiazku o wzorze 6 stosuje sie chlorek kwasowy, bromek kwasowy, „zaktywowany ester", mieszany bezwodnik lub imidazolid.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkenyloalkilowa, poddaje sie uwodnieniu wytwarzajace zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza nizsza grupe hydroksyalkilowa.121 158 RQ RO Wzórl NH3 -OCHCOOH RO Wzór 7 -0CHC0NR'R2 -CONHCOr Wzór 2 Wzór 3 -C0NH-CH2^3 -C4CÓNHCH O O -OCHC 0.-4-Alk RO Wzór 9 Wzór.
4.R0Yvv8 NHo Wzór 5 X -(CH2)n-C0-h(j Wzór 11 -0(CH2)nC0-N_ Wzór 6 -CONH Wzór 12 -coiOd JVZCV 14 Wzór 15 0 CH2CH2CNHCH2-{=) Wzór 16 0 -CH2CNHCH2^3 A^zcV- 17 0 -CH2CNHCH: 0 wzc)/- /a -CNHCH2CH20- Wzd/- /P -CONHCH2. Wzór 20 0CH-C0NHC2H5 Wzór 21 -0CH-C0 Wzór 13 tn121 158 -OCHCONHCH; Wzór 22 -0CHC0NH(CH2)3CH3 Wz0r 23 CNHCH- -OCHCONHCH, O Wzór 24 Wzór 25 CNHCH li O 9 X 2 Wzór 26 -OCH, Wzór 28 OCH; -CNHCH2^ ^ 0C2H5 Wzór 27 OCH-, -CNHCH2 li 0 ^\ -CH, Wzór 29 -CNHCH2-^^C! Ó Wzór 30 CNHCH2 II o O ii ¦c- HX Wzor 31 ¦^ -0CH3 OCH3 Wzór 32 0 ¦CNHCH2 -nfV0CH '2 \_/ — n3 -OCH3 Wzór 33 Ci)NN-karbon4l° ^'z"I Nil Ni f1u.,j„l/c,., dwuimJdózol NL/^-CO^H (2)QH5CHfH2NH2 O CH3°y^NyiO"C00H ' ch3d-^vn (1)daM'° ch3o yy^^y^C^0 C^cA^N H Schemat 1 NH2 NH; (2) allUoamina Schemat 2 CONH CH2 i CH ii CH2 DN-8 z. 966/83 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2035178 | 1978-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL223844A1 PL223844A1 (pl) | 1981-01-02 |
| PL121158B1 true PL121158B1 (en) | 1982-04-30 |
Family
ID=10144517
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215626A PL120651B1 (en) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina |
| PL1979223844A PL121158B1 (en) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215626A PL120651B1 (en) | 1978-05-18 | 1979-05-16 | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4243666A (pl) |
| JP (1) | JPS554370A (pl) |
| AR (2) | AR223487A1 (pl) |
| AT (1) | ATA363379A (pl) |
| AU (1) | AU512947B2 (pl) |
| BE (1) | BE876297A (pl) |
| CA (1) | CA1240325A (pl) |
| CH (1) | CH643553A5 (pl) |
| CS (1) | CS214796B2 (pl) |
| DD (1) | DD143613A5 (pl) |
| DE (1) | DE2919800A1 (pl) |
| DK (1) | DK159079A (pl) |
| ES (2) | ES480671A1 (pl) |
| FI (1) | FI64589C (pl) |
| FR (1) | FR2434162A1 (pl) |
| GR (1) | GR72824B (pl) |
| HU (1) | HU182562B (pl) |
| IL (1) | IL57297A (pl) |
| IN (1) | IN153045B (pl) |
| IT (1) | IT1114222B (pl) |
| LU (1) | LU81284A1 (pl) |
| NL (1) | NL172157C (pl) |
| NO (1) | NO791648L (pl) |
| NZ (1) | NZ190465A (pl) |
| PH (1) | PH14802A (pl) |
| PL (2) | PL120651B1 (pl) |
| PT (1) | PT69622A (pl) |
| SE (1) | SE439306B (pl) |
| YU (2) | YU115279A (pl) |
| ZA (1) | ZA792390B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4607034A (en) * | 1979-10-29 | 1986-08-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPS5962766U (ja) * | 1982-06-30 | 1984-04-25 | 守田 智 | 小動物用給水器 |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US6248888B1 (en) | 1997-11-14 | 2001-06-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| CA2434934A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparation of benzylpiperidine compounds |
| US6746460B2 (en) * | 2002-08-07 | 2004-06-08 | Satiety, Inc. | Intra-gastric fastening devices |
| CA2543710A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Warner-Lambert Company Llc | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
| TW200831497A (en) * | 2006-10-12 | 2008-08-01 | Epix Delaware Inc | Carboxamide compounds and their use |
| US8642758B2 (en) * | 2007-04-04 | 2014-02-04 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8569282B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-10-29 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use |
| WO2010054968A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156973A (en) * | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| FR2321890A1 (fr) * | 1975-08-26 | 1977-03-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DK140695C (da) * | 1976-05-07 | 1980-05-12 | Synthelabo | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf |
-
1979
- 1979-04-18 DK DK159079A patent/DK159079A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 US US06/038,509 patent/US4243666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-16 DE DE19792919800 patent/DE2919800A1/de not_active Ceased
- 1979-05-16 IN IN337/DEL/79A patent/IN153045B/en unknown
- 1979-05-16 CS CS793372A patent/CS214796B2/cs unknown
- 1979-05-16 PL PL1979215626A patent/PL120651B1/pl unknown
- 1979-05-16 PH PH22500A patent/PH14802A/en unknown
- 1979-05-16 AR AR276536A patent/AR223487A1/es active
- 1979-05-16 AT AT0363379A patent/ATA363379A/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 PL PL1979223844A patent/PL121158B1/pl unknown
- 1979-05-16 IL IL57297A patent/IL57297A/xx unknown
- 1979-05-16 BE BE0/195197A patent/BE876297A/xx unknown
- 1979-05-16 NO NO791648A patent/NO791648L/no unknown
- 1979-05-16 NL NLAANVRAGE7903853,A patent/NL172157C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 FI FI791562A patent/FI64589C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 GR GR59104A patent/GR72824B/el unknown
- 1979-05-16 YU YU01152/79A patent/YU115279A/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47101/79A patent/AU512947B2/en not_active Ceased
- 1979-05-16 IT IT22720/79A patent/IT1114222B/it active
- 1979-05-16 NZ NZ190465A patent/NZ190465A/xx unknown
- 1979-05-17 ZA ZA792390A patent/ZA792390B/xx unknown
- 1979-05-17 CH CH459879A patent/CH643553A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 LU LU81284A patent/LU81284A1/fr unknown
- 1979-05-17 ES ES480671A patent/ES480671A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 HU HU79PI678A patent/HU182562B/hu unknown
- 1979-05-17 PT PT69622A patent/PT69622A/pt unknown
- 1979-05-17 SE SE7904358A patent/SE439306B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 CA CA000327839A patent/CA1240325A/en not_active Expired
- 1979-05-17 JP JP6100079A patent/JPS554370A/ja active Granted
- 1979-05-17 FR FR7912635A patent/FR2434162A1/fr active Granted
- 1979-05-18 DD DD79213010A patent/DD143613A5/de unknown
-
1980
- 1980-02-01 ES ES488210A patent/ES488210A0/es active Granted
- 1980-10-28 AR AR283021A patent/AR224784A1/es active
-
1982
- 1982-11-16 YU YU02563/82A patent/YU256382A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69717160T2 (de) | Thienotriazolodiazepinverbindungen und ihre medizinischen anwendungen | |
| AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
| DE69212346T2 (de) | Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| HU219778B (hu) | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL121158B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina | |
| US4267174A (en) | Immune-stimulating and cancerostatic 1-acyl-2-cyanoaziridines | |
| PT98143A (pt) | Processo de preparacao de histidinas substituidas e de composicoes farmaceuticas | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| FR2475548A1 (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH05213894A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| US4703056A (en) | New alkyl diamine derivatives | |
| DE3008904A1 (de) | 1-mercaptoacyldihydropyrazol-5-carbonsaeure-derivate und ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie | |
| CA1203798A (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
| CH663616A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4835172A (en) | Novel benzamides, intermediates and process for the preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2602037B2 (ja) | １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 | |
| AU597600B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4230706A (en) | Antihypertensive quinazoline compounds | |
| JPS63275572A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR950006712B1 (ko) | 1-아실-2,3-디히드로-4(1h)-퀴놀리논-4-옥심 유도체 | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| US4749705A (en) | Quinazoline derivative and anti-hypertensive agents |