JP2008545010A - Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＣＲアゴニストであり、肥満症および糖尿病の治療に有用である。

Description

本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹の調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＣＲアゴニストに関する。

肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）²）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。

肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。

インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。

同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、高血圧症およびこれに関連するアテローム性動脈硬化症、脂血症、高脂血症および高コレステロール血症を含む病態が特徴であり、誘発した場合に異常血糖値になりうる減少したインスリン感受性に関連している。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。

新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。

ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。

ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。

国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９（本願優先日の後公開）には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。

本発明は、例えば満腹の末梢制御剤として肥満症の治療、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。

（発明の概要）
式（Ｉ）：

（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満症および糖尿病の予防的または治療的処置のために有用である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｚは、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_1-4アルキルアリールまたは−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール基を表し、それらのいずれもハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＲ⁹、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）₂、ＮＯ₂、シアノまたは−（ＣＨ₂）_j−Ｃ_3-7シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_j−アリール、−（ＣＨ₂）_j−ヘテロサイクリル、−（ＣＨ₂）_j−ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく、それらのシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール基のいずれもＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく；
Ａ₁およびＡ₂の一方はＮまたはＮ⁺−Ｏ^-であり、他方はＣＨ、Ｃ（ＯＨ）またはＮであり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ｅは１または２であるが；但し、
ｄ＋ｅは２、３、４または５であり、Ａ₁およびＡ₂の両方がＮの場合、ｄは２または３であり、ｅは２であり；
ｊは０、１または２であり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｂは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-4アルキレン鎖またはＣ_1-4アルケニレン鎖を表し、それらのいずれもハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく、その中で一つのＣＨ₂基はＯまたはＮＲ⁸で置き換わっていてもよいが、但し化学基＞Ａ₂−Ｂ−は直接のＮ−Ｏ、Ｎ−Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃ−ハロゲン結合を含まず；
ＧはＣＨＲ²またはＮＲ¹を表し；
Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であり；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれもＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ²はＣ_3-6アルキルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、メトキシ、Ｃ_1-4アルキルであり、それらはハロ（例えばフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルＳ（Ｏ）_n−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ¹³、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ³およびＲ⁴は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ⁵およびＲ⁵⁵は独立して、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキレンＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキレンアリール、Ｃ_1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ_1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁷、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ⁷⁷、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁷から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ⁶、Ｒ⁶⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁷⁷は各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶、またはＲ⁷およびＲ⁷⁷は独立して５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ⁹およびＲ⁹⁹は独立して、水素、メトキシ、Ｃ_1-4アルキルであり、それらは、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルコキシ−、−アリールオキシ−、アリールＣ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルＳ（Ｏ）_n−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ¹³、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁹およびＲ⁹⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく、；
Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ¹¹は、水素またはヒドロキシであり、あるいはＢがＣ_1-4アルケニレンを表し、ＣＲ¹¹に隣接する不飽和点がある場合、Ｒ¹¹は不存在であり；
Ｒ¹²は各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、メチルであり；あるいは２個のＲ¹²基は架橋メチレンを形成してもよく；
Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-2アルキルまたはＣ_1-2フルオロアルキルであり；
Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
ｘは、０、１、２または３であり；および
ｙは、１、２、３、４または５であるが；
但し、ｘ＋ｙは２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００より小さく、より好ましくは６００より小さく、特に５００より小さいことが好ましい。

興味のある化合物の一群は、式（Ｉａ）：

（Ｉａ）
［式中、
Ｚは、アリール、ヘテロアリール基を表し、それらのいずれもハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁹、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールまたはシアノから選択される１つまたはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、またはＣ_2-4アルキニルであり、それら３つの置換基のいずれも、１またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ³Ｒ⁴、オキソまたはＣ_1-4アルコキシで適宜置換されていてもよく；
Ａ₁およびＡ₂の一方はＮであり、他方はＣＨまたはＮであり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ｅは１または２であるが；但し、
ｄ＋ｅは２、３、４または５であり、Ａ₁およびＡ₂の両方がＮの場合、ｄは２または３であり、ｅは２であり；
ｍは１、２または３であり；
ＧはＣＨＲ²またはＮＲ¹を表し；
Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であり；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれもＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ²はＣ_3-6アルキルであり；
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、またはアリールであり、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、シアノ、およびＳ（Ｏ）₂Ｍｅから選択されている１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁴およびＲ⁴⁴は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ⁵およびＲ⁵⁵は独立して、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキレンＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキレンアリール、Ｃ_1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ_1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁷、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ⁷⁷、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁷から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ⁶、Ｒ⁶⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁷⁷は各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶、またはＲ⁷およびＲ⁷⁷は独立して５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ⁹およびＲ⁹⁹は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキルであり、それらは、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルチオ−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリルまたはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁹、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ｘは、０、１、２または３であり；および
ｙは、１、２、３、４または５であるが；
但し、ｘ＋ｙは２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。

Ｚが表されうる例示されるアリール基には、フェニルおよびナフタレニル（どちらも上記と同義のように適宜置換されうる）、特にフェニルが含まれる。Ｚが表されうる例示されるヘテロアリール基には、５員単環式環、６員単環式環、８員二環式環、９員二環式環および１０員二環式環（それらのいずれも上記と同義のように適宜置換されうる）、特に６員単環式環（例えば、１または２個の窒素原子が含まれた環）が含まれる。Ｚがヘテロアリールまたは−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール基である場合、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子が典型的には含まれる。Ｚが−Ｃ_1-4アルキルアリールまたは−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリールである場合、好ましくは−Ｃ_1-2アルキルアリールまたは−Ｃ_1-2アルキルヘテロアリールである。

Ｚは好ましくは、フェニル、または好ましくは窒素原子１個を含む６員ヘテロアリールである。

Ｚが置換フェニルまたは窒素原子１個を含む６員ヘテロアリール基である場合、好ましくはメタおよびオルト位に、好ましくは３個までの置換基が置換される。

Ｚを置換しうる好ましい化学基には、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹（例えば、ＳＯＭｅまたはＳＯ₂Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、５または６員ヘテロアリール、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）およびシアノが含まれる。

Ｇは好ましくは、ＮＲ¹である。
Ｒ¹は好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であり；特に好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、Ｃ_1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵またはＣ（Ｏ）Ｒ⁵であり；更に特に好ましくはＣ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵またはＣ（Ｏ）Ｒ⁵である。より好ましくは、Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸またはヘテロアリールである。Ｒ¹は最も好ましくはＣＯＯＲ⁵である。Ｒ¹がヘテロアリールである場合、ヘテロアリール環は好ましくは５または６員ヘテロアリール環であり、例えばピリミジニル、特に好ましくはピリミジン−２−イルである。

好ましくは、Ｒ⁵は、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されている、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリールまたはＣ_1-4アルキルＣ_3-7シクロアルキルであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁷、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ⁷⁷、ＮＯ₂およびＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましいＲ⁵は、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されている、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキルまたはアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁷、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ⁷⁷、ＮＯ₂およびＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。最も好ましいＲ⁵基は、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されているＣ_3-5アルキルであり、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ_1-4アルキルで適宜置換されているＣ_3-5シクロアルキルである。本発明の一つの態様において、Ｒ⁵で表される化学基は無置換である。

本発明の一つの態様において、ｘ＋ｙは２、３、または４である。本発明の好ましい態様において、ｘおよびｙはそれぞれ１を表す。本発明のより好ましい態様において、ｘおよびｙはそれぞれ２を表す。

好ましくは、Ｂは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-4アルキレンを表し、それはハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよい。あるいは、Ｂは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-4アルケニレンを表し、それはハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよい。化学基Ｂが置換されている場合、好ましくは、１、２または３個の置換基（例えば、１または２）で置換される。

本発明の一つの態様において、Ａ₁およびＡ₂はＮを表す。本発明の第二の態様において、Ａ₁はＮを表し、Ａ₂はＣＨを表す。本発明の第三の態様において、Ａ₁はＣＨを表し、Ａ₂はＮを表す。

式（Ｉ）の化合物のサブグループは、式（Ｉｂ）：

（Ｉｂ）
［式中、
Ｅ¹およびＥ²はＣＨであるか、あるいはＥ¹およびＥ²の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
Ａ₂はＮまたはＣＨであり；
Ａ₂がＮの場合、ＹはＣＨ₂であり；
Ａ₂がＣＨの場合、ＹはＯまたはＮＲ⁸であり；
Ｗは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-3アルキレン鎖またはＣ_1-3アルケニレン鎖であり、それらのいずれもハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの１つは、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹および５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cのうちの他の２つは水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルおよびシアノから選択され；および
Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸または５もしくは６員ヘテロアリールである］
の化合物である。

Ｅ¹またはＥ²で表されているＣＨ基中での疑念を避けるために、該Ｈは、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cで上記で挙げられた置換基の一つで置き換わってもよい。
式（Ｉｂ）の化合物において、Ｅ¹またはＥ²の一つは好ましくはＮである。

各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。

言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。

以下の但し書きは、本発明の範囲から、特定の化合物を除外するために（個々に、またはいずれか組み合わせて）、適宜用いてもよい。
ｉ）ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルを表し；Ｂがエチレン基を表し；Ａ₁およびＡ₂が各々Ｎを表し；ｄ、ｅ、ｘ、およびｙが各々２を表し； Ｒ¹¹がＨを表し；ｋが０を表す場合；好ましくは、Ｚは

を表さず、
ｉｉ）Ｚがフェニルを表し； Ｂがメチレン基を表し；Ａ₁がＣＨを表し； Ａ₂がＮを表し；ｄ、ｅ、ｘ、およびｙが各々２を表し； Ｒ¹¹がＨを表し； ｋが０を表す場合；好ましくは、Ｇは

を表さず、
ｉｉｉ）ＧがＮ−（ナフチレン−１−イルスルホニル−）を表し；Ｂがエチレン基を表し；Ａ₁およびＡ₂が各々Ｎを表すか、またはＡ₁がＣＨでＡ₂がＮを表し；ｄおよびｅが各々２を表し；ｘが０を表し；ｙが４を表し；Ｒ¹¹がＨを表し；ｋが０を表す場合；好ましくは、Ｚは、フェニル、ピリジン−２−イル−、２−メチルフェニル−、４−トリフルオロメチルフェニル−および３−トリフルオロメチルフェニルを表さず、
ｉｖ）ＧがＮ−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル−）を表し；Ｂがメチレン基を表し；Ａ₁がＣＨでＡ₂がＮを表し；ｄ、ｅ、ｘおよびｙが各々２を表し；Ｒ¹¹がＨを表し；ｋが０を表す場合；好ましくは、Ｚはピリジン−５−イル−を表さず、
ｖ）Ｚが２−メトキシフェニル−を表し；Ｂがメチレン基を表し；Ａ₁およびＡ₂がＮを表し；ｄおよびｅが各々２を表し；ｘが１でｙが３を表すか、またはｘが２でｙが２を表し；Ｒ¹¹がＨを表し；ｋが０を表す場合；好ましくは、ＧはＮ−Ｃ（Ｏ）−フェニルおよびＮ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルを表さず、
ｖｉ）Ｂがメチレン基を表し；Ａ₁およびＡ₂がＮを表し；ｄおよびｅが各々２を表し；ｘが１でｙが３を表すか、またはｘが２でｙが２を表し；Ｒ¹¹がＨを表し；ｋが０を表し；Ｚが３−（ジメチルアミノ）フェニル−、３−（アセトアミド）フェニル−、２−メトキシフェニル−、−２−ピリジルを表す場合、好ましくは、ＧはＮ−（４−メチルフェニルスルホニル−）、Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル−）およびＮ−（シクロヘキシルメタンスルホニル−）を表さない。

本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。

用語「フルオロアルキル」には、１またはそれ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えば、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂およびＣＦ₃が含まれる。

用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜１０個の環状炭素が含まれ、例えば、３〜６、または８〜１０である。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特に、フッ素または塩素）が含まれる。

用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
特に断りがなければ、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」には、４〜１０員の単環式および二環式飽和環（例えば、４〜７員単環式飽和環）が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。

特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む単環の５または６員ヘテロアリール環である。

本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。例えば、本発明には、Ｂの定義によって包含されてもよいすべてのケトンおよびエノールが含まれる。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。

用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。

本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。

式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。

式（Ｉ）の化合物（化学基Ｚ、Ａ₁、Ａ₂、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｄ、ｅ、ｍ、ｘ、ｙ、およびＧは上記と同義である）は、以下に記載のように製造できる。

Ａ₂がＮである式（Ｉ）の化合物は、反応式１に記載のように、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約２０℃で、適当な還元剤（例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Abdel-Magid, A. F., et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862)を用いて、アミン化合物２をアルデヒド化合物３（Ｂ_xはＢからＣＨ₂を差し引いた化学基を表す）で還元的にアルキル化して製造してもよい。該アルデヒド化合物３並びにアミン化合物２は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造される。

ＢがＮＲ⁸基を含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な中間体、例えば、式２の化合物に対応する化合物（式中、ＮＨの代わりに、Ａ₂は＞ＣＨ−ＮＨ₂を表す）を用いてこのタイプの還元的アルキル化により製造してもよい。
反応式１

式（Ｉ）の化合物は、アミン化合物４および化合物５（式中、Ｌはメシレート／トシレート／ハライドのような脱離基である）から、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたは炭酸カリウムを用いて製造してもよい。Ｒ¹²がオキソで、Ａ₂に隣接する場合、水素化ナトリウムを塩基として用いる。

ＢがＯ基を含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な中間体、例えば、式２の化合物に対応する化合物（式中、ＮＨの代わりに、Ａ₂は＞ＣＨ−ＯＨを表す）を用いて同様の方法により製造してもよい。
反応式２

式（Ｉ）の化合物は、反応式３に示すように、Ｚのブロミドでのリチウムハロゲン交換、続く環状ケトン化合物６への求核攻撃からも製造してもよい。別の有機金属剤を用いてもよい（例えば、ＺＭｇＸ）。
反応式３

式（Ｉ）の化合物は、アミン化合物７とカルボン酸化合物８とをカップリングして、反応式４に示すように、アミドの実施例を得ることで製造してもよい。

反応式４の化学は、Ａ₂がＣＨもしくはＮで、Ｂがアミド部位を含む結合鎖である実施例を製造するのに用いることもできる。
反応式４

Ｂがアルケニレンである式（Ｉ）の化合物はまた、反応式５に示すように、ケトン化合物９とホスホニウム塩１０からのウィッティヒ反応を用いて製造してもよい。更に、変換によって、適当な触媒（例えば、Ｐｄ炭素）を用いて水素化して、式（Ｉ）の飽和類似体を得ることができる。
反応式５

Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁵⁵、またはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、反応式２に示す経路で製造してもよい。ＰＧが適当な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す式４の化合物は、上記で概説されるように合成してもよい。該保護基はまず適当な条件下除去して、式１２の化合物を得る。Ｂｏｃ基の場合、これは、式１１の化合物を、トリフルオロ酢酸のような適当な酸で、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中処理して行うことができる(Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031)。式１２の化合物を、クロロホルメート化合物Ｃｌ−Ｒ¹（これらは一般的に市販品として入手可能か、または容易に合成できる）で、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下処理して(Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417)、Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＯＲ⁵である式（Ｉ）の化合物を得る。同様に、式１７の化合物は、スルホニルクロリド化合物、カルボン酸クロリド化合物、およびカルバミルクロリド化合物Ｃｌ−Ｒ¹（これらは一般的に市販品として入手可能か、または容易に合成できる）と、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下反応させて、Ｒ¹がそれぞれＳ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、およびＣ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸である式（Ｉ）の化合物を得てもよい。更に、Ｒ¹がヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、適当なリガンドおよび塩基の存在下、Ｐｄ（０）触媒下で、アミン化合物１２を適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミドと反応させて製造してもよい(Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423)。あるいは、Ｒ¹がヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下アミン化合物１７をヘテロアリールクロリドで縮合して製造してもよい(Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355)。Ｒ⁸が水素である式（Ｉ）の化合物は、式５の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁵のイソシアネート化合物と反応させて製造してもよい。
反応式６

様々な官能基の変換が式（Ｉ）の化合物で行われて、更に、例えば、Ｚ上に異なる置換基を有する式（Ｉ）の化合物を形成してもよいことは認識されている。従って、例えば、Ｚがアルキルカルボキシアリールの場合、更に加水分解および標準的なアミドカップリングで変換してアミドの実施例が得られる。Ｚがニトロアリールの場合、更にＰｄ炭素触媒での水素化で、対応のアニリン化合物への変換を行ってもよく、そして酸化合物／酸クロリド化合物、スルホニルクロリド化合物およびイソシアネート化合物／カルバミルクロリド化合物で更に官能基化して、アミド、スルホンアミドおよびウレアの実施例が得られる。Ｚがシアノアリールの場合、更に変換して、ヒドロキシルアミンで処理してアミドオキシム体を得て、それを酸化合物で縮合してオキサジアゾールの実施例が得られる。Ｚがメチルチオアリールの場合、更に変換して、スルフィド体を酸化してスルホキシドおよびスルホンに酸化して、スルホン酸化の副生成物としてＮ−オキサイドを単離することができる。

他の式（Ｉ）の化合物は、上述または実施例中の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。

式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。

上記で述べたような、いずれの新規な中間体は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用され得、したがって、本発明の範囲にも包含される。例えば、式１２の化合物：

１２
（式中、基Ｚ、Ａ¹、Ａ²、Ｂ、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｄ、ｅ、ｋ、ｘおよびｙは、式（Ｉ）の化合物の場合と同義である）またはその塩もしくはその保護された誘導体である。

式１２の化合物において：
ｉ）Ｂがエチレン基を表す場合；Ａ₁およびＡ₂は各々Ｎを表し；ｄ、ｅ、ｘ、およびｙは各々２を表し； Ｒ¹¹はＨを表し；ｋは０を表し；好ましくはＺは以下を示さず：

ｉｉ）Ｂがメチレン基を表す場合； Ａ₁およびＡ₂はＮを表し；ｄおよびｅは各々２を表し；ｘは１を表し、ｙは３を表すか、あるいはｘは２を表し、ｙは２を表し；Ｒ¹¹はＨを表し；ｋは０を表し；好ましくはＺは２−メトキシフェニル−を表さず、
ｉｉｉ）Ｂがメチレン基を表す場合； Ａ₁およびＡ₂はＮを表し； ｄおよびｅは各々２を表し；ｘは１を表し、ｙは３を表すか、あるいはｘは２を表し、ｙは２を表し；Ｒ¹¹はＨを表し；ｋは０を表し；好ましくはＺは１Ｈ−４−イノジル−を表さない。

上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。

更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。

医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。

実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。

従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。

経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。

本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。

例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。

注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。

本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。

前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。

一般的に、１日あたり０.０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０.０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約３.５ｇにより効果的に投与され得る。

しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。

式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。

したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。

本発明の化合物は、上記で述べた障害の治療に異なるメカニズムを経由して作用する化合物に優れる利点を提供しう得、その中で化合物はβ細胞保護、ｃＡＭＰ上昇およびインスリン分泌、並びにまたゆっくりとした空腹を提供しうる。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。

本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１類似化合物および模倣物、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。

本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。

本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。

ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。

これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。

実施例
材料と方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ₂（４０〜６３メッシュ）上で実行した。ＬＣＭＳデータを以下のようにして得た：
Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ₁₈カラム（３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分）を用い、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、０．１％ ＨＣＯ₂Ｈを含有するＨ₂Ｏ−ＣＨ₃ＣＮ溶液で６分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜０．３分 １００％ Ｈ₂Ｏ；
０．３〜４．２５分：１０％ Ｈ₂Ｏ−９０％ ＣＨ₃ＣＮまでの勾配；
４．２５−４．４分：１００％ ＣＨ₃ＣＮまでの勾配；
４．４−４．９分：１００％ ＣＨ₃ＣＮで保持；
４．９−６．０分：１００％ Ｈ₂Ｏに戻す。
陽イオン（ＥＳ⁺）または陰イオン（ＥＳ^-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionisation source)を用いて、質量スペクトルを得た。Ｌｕｎａｒ １０μ ＯＤＳ２（２５０×２１．２ｍｍ；流速＝２０ｍＬ／分）を用い、２１５ｎｍでのＵＶ検出で、溶媒Ａ（０．０５％ ＴＦＡ、１０％ ＭｅＣＮ、９０％ 水）および溶媒Ｂ（０．０５％ ＴＦＡ、９０％ ＭｅＣＮ、１０％ 水）で溶離する、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製を実行した。
グラジエント情報：
０．０−０．２分：９０％ Ａ、１０％ Ｂ；
０．２−１０．０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂまでの勾配；
１０．０−１５．０分：１０％ Ａ、９０％ Ｂ；
１５．０−１６．０分：９０％ Ａ、１０％ Ｂに戻す。

略語および頭字語：
Ａｃ：アセチル；
ｔＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
Ｂｎ：ベンジル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｂｚ：ベンゾイル；
１８Ｃ６：［１８］クラウン−６；
（Ｂｏｃ）₂Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＡＢＣＯ：ビシクロ（２，２，２）−１，４−ジアザオクタン；
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアンモニウム硫黄；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；
Ｅｔ：エチル；
ｉ−Ｂｕ：イソブチル；
ＩＨ：イソヘキサン；
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
Ｐｈ：フェニル；
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；
ｒｔ：室温；
ＲＴ：保持時間；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＭＳ：トリメチルシリル。
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Cooper L. C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763；
４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：WO2004/041777；
４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Hetrocycles, 2001, 54, 2, 747-755；
１−（２−ブロモエチル）−４−メタンスルホニルベンゼン：WO199843956。

実施例１：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン（０．４１ｍｍｏｌ）および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を、室温で１７時間攪拌した。ポリマー担持イソシアネートスカベンジャー樹脂(Polymer-supported isocyante scavenger resin)（ＭＰ−ＮＣＯ）（０．２９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、ＬＣＭＳによって出発物質のアミンの完全な消費が示されるまで、振とうし続けた。混合物をさらにＤＣＭで希釈し、水で振とうし、有機層を疎水性のフリットを用いて分離した。粗混合物を、ＳＣＸカラムを用いてイオン交換で精製し、標題の化合物を得た。δ_H(400 MHz, CHCl₃) 1.14 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.70 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.26 (2H, d), 2.58 (4H, t), 2.74 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.38 (4H, t), 4.14 (2H, m), 6.96 (2H, d), 7.80 (2H, d).

以下の表１に示される化合物を、類似する方法によって適当なアルデヒドおよびピペラジンから合成した：
表１

実施例１２：４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホン（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ溶液（２ｍＬ）を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ）で精製して、１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニルフェニル）ピペラジンを得た。１−（５−フルオロ−２−メタン スルホニルフェニル）ピペラジン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７０．１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１３：４−｛２−［４−（４−カルボキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１６．７３ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（１Ｍ）を加えた。反応を６０℃で３時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。水層をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４１８．１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１４：４−｛２−［４−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−カルボキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、７０μｍｏｌ）、アンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、０．２９ｍＬ、１４０μｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１５μＬ、１１０μｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（０．３ｍＬ）に、ＨＢＴＵ（４１ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応を２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣ₂Ｏ₃溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。混合物を、１：９８：２から１：８９：１０まで（Ｅｔ₃Ｎ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）の溶媒グラジエントで、ＯＰＴＩＸ １０におけるクロマトグラフィーで精製した。生じた混合物をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４１７．３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表２に示される化合物を、４−｛２−［４−（４−カルボキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適当なアミンから、類似する方法で合成した：
表２

中間体１：２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．３５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を、室温で７１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ₄（０．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃで二度抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ＳｉＯ₂上に吸着させた。吸着したサンプルを、ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を得、それをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：δ_H(400 MHz, CHCl₃) 1.17 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.69 (2H, d), 2.45 (2H, m), 2.62 (4H, br s), 2.71 (2H, m), 3.09 (4H, m), 3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, br s), 6.68 (2H, d), 6.84 (2H, d).

実施例２６：４−｛２−［４−（４−プロピオニルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロ ヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、塩化プロピオニルを加え（９．９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、反応を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、ＳｉＯ₂上に吸着させ、５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するＯＰＴＩＸ １０におけるクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４４５．３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表３に示される化合物を、４−｛２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適当な酸塩化物から、類似の方法で合成した：
表３

実施例３２：４−［２−（４−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２−メトキシエトキシ）酢酸（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ．Ｈ₂Ｏ（１７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を１０分間攪拌し、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＤＣＭの間で分液した。有機層を回収し、ＳｉＯ₂上に吸着させ、次いで５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するＯＰＴＩＸ １０におけるクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝５０５．４１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表４に示される化合物を、４−｛２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適当なカルボン酸から、類似の方法で合成した：
表４

中間体２：４−（２−｛４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．８５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩酸ヒドロキシルアミン（０．４３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応を８５℃で２４時間加熱し、次いで混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分液した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ＳｉＯ₂上に吸着させた。吸着したサンプルを、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：δ_H(400 MHz, CHCl₃) 1.16 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.70 (2H, d), 2.46 (2H, m), 2.61 (4H, br s), 2.71 (2H, m), 3.28 (4H, m), 4.82 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.54 (2H, d).

実施例３７：４−（２−｛４−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−｛４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ、６０μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３μＬ、５５μｍｏｌ）およびＨＯＢＴ．Ｈ₂Ｏ（９．２ｍｇ、６０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（１２．６ｍｇ、６６μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＥｔＯＡｃの間で分液した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエンに溶解し、６時間還流した。反応混合物をＳｉＯ₂上に吸着させ、３：９７ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．６５分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５６．３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表５に示される化合物を、４−（２−｛４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適当なカルボン酸から、類似の方法で合成した：
表５

実施例４０：４−（２−｛４−［４−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−カルボキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−ヒドロキシイソブチルアミジンから、４−（２−｛４−［４−（５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成するのに用いられるものと同じ手順を用いて、標題の化合物を製造した：ＲＴ＝３．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８４．４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４１：４−（２−｛４−［４−（３−イソプロピル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．４４ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、８８時間還流した。溶媒を蒸発させることによって除去し、生じた固形物をトリチュレート（ＥｔＯＡｃ）して、４−｛２−［４−（４−ヒドラジノカルボニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝２．３１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３２．３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。４−｛２−［４−（４−ヒドラジノカルボニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ、３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．２μＬ、８２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、塩化プロピオニル（４μＬ、４１μｍｏｌ）を加え、反応を室温で２０時間攪拌した。別のバッチの塩化プロピオニル（４μＬ、４１μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＥｔＯＡｃの間で分液した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ＳｉＯ₂上に吸着させた。吸着したサンプルを、５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（２−｛４−［４−（Ｎ’−アセチルヒドラジノカルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。４−（２−｛４−［４−（Ｎ’−アセチルヒドラジノカルボニル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８μＬ、１０５μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＰＯＣｌ₃（４μＬ、３８μｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を回収した。水層をＤＣＭで再抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ＳｉＯ₂上に吸着させた。吸着したサンプルを、５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．７２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７０．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４２：４−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オール（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、アルゴン下０℃で、鉱油中のＮａＨの６０％ディスパージョン（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を反応に加え、混合物を１００℃まで３０分間、マイクロ波照射によって加熱した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を、１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．８１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５３．３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４３：４−｛［１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−４−オール（０．８９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、１０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を３０分間攪拌し、次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。反応をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、残留物を得、それを１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５２．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４４：４−｛２−［４−（４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩

４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２．４６ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の混合物の水溶液（１２ｍＬ）を、１００℃で２０時間加熱した。生じた沈殿を濾過で回収し、水およびトルエンで洗浄し、４−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドを得た：ＲＴ＝０．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２４２．１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
モレキュラーシーブ（０．９０ｇ）を有する、４−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド（０．４６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。生じた固形物を再結晶（ＥｔＯＡｃ）で精製し、次いでＴＨＦおよびＨＣｌ（１Ｍ）のジオキサン溶液（０．９５当量）に溶解し、溶媒を減圧留去し、生じた固形物をＥｔ₂Ｏで洗浄して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５３．３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４５：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを合成するのに用いた手順と同じものを用いた。Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製を行って、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７１．３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例４６：４−｛２−［４−（４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ピロリジン（９５μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１５８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ）に、４−フルオロベンゼン塩化スルホニル（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピロリジンを得た：ＲＴ＝３．０６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２３０．１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ピペラジン（４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピロリジン（２５ｍｇ、０．１１ｍｇ）の混合物の水溶液（３ｍＬ）を、１５０℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。生じた固形物を濾過で回収し、水およびトルエンで洗浄して、１−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピペラジンを得た：ＲＴ＝２．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２９６．１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
モレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を有する１−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ピペラジン（２４ｍｇ、８０μｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。生じた固形物を、５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝５０７．３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表６に示される化合物を、４−フルオロベンゼン塩化スルホニルおよび適当なアミンから、類似の方法で合成した：
表６

中間体３：１−（４−メタンスルフィニルフェニル）ピペラジン

４−フルオロチオアニソール（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（６０％、４．０６ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｍ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、４０：６０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−フルオロ−４−メタンスルフィニルベンゼンを得た。１−フルオロ−４−メタンスルフィニルベンゼン（０．７５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２．０４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物の水溶液（５ｍＬ）を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＳｉＯ₂上に吸着させ、１：３：９６ ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝１．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２２５．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５１：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

氷ＡｃＯＨ（１滴）を有する１−（４−メタンスルフィニルフェニル）ピペラジン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌した。ＮａＢＨ₄（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応をさらに３時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、１：４：９５ ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３６．３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体４：１−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン

ビス（２−クロロエチル）アミン（０．５７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリン（０．５０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物のクロロベンゼン溶液（３ｍＬ）を、１３０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと飽和Ｎａ₂ＨＣＯ₃溶液の間で分液し、次いで水層をＤＣＭで再抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒層を減圧留去した。混合物を、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．１２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２２７．０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５２：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

氷ＡｃＯＨ（１滴）を有する１−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン（１８３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌した。ＮａＢＨ₄（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応をさらに３時間攪拌した。反応を飽和Ｎａ₂ＨＣＯ₃溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、生じた固形物を、５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝２．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３８．３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＭｏＯ₄（３．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびトリブチルアミン（３．５μＬ、１５μｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に、Ｈ₂Ｏ₂溶液（２７％、１０μＬ、７９ｍｍｏｌ）、続いて氷ＡｃＯＨ（４７．５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、最後にＨ₂Ｏ₂溶液（２７％、２７μＬ、２１１μｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃まで３０分間加温し、次いでＮａ₂ＳＯ₃溶液（１０％）でクエンチし、水層をＮａＯＨ溶液（１Ｍ）でｐＨ ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ、次いで１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７０．３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５３：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−１−オキシピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−１−オキシピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、上記の反応で製造し、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．７０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８６．２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体５：１−（４−エチルスルファニルフェニル）ピペラジン

アルゴンを、４−アミノチオフェノール（１．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に通して５分間バブリングした。ヨウ化エチル（１．３７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を反応に加え、続いてＮａＯＭｅ（０．４３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、４−エチルスルファニルアニリンを得た：ＲＴ＝１．７１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝１５４．０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ビス（２−クロロエチル）アミン（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および４−エチルスルファニルアニリン（０．１９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物のクロロベンゼン溶液（２ｍＬ）を、１３０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＯＨ溶液（２Ｍ）の間で分液し、次いで溶媒を有機層から減圧留去した。混合物を、１：３：９６ ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２２３．１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５４：４−｛２−［４−（４−エタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

氷ＡｃＯＨ（１滴）を有する１−（４−エチルスルファニルフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を、アルゴン下、室温で２０分間攪拌した。ＮａＢＨ₄（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応をさらに３時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去し、生じた固形物を、１：２：９７ ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−｛２−［４−（４−エチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝３．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４４８．３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。
４−｛２−［４−（４−エチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）、ＮａＭｏＯ₄（５ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）およびトリブチルアミン（５μＬ、２０．８μｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に、Ｈ₂Ｏ₂溶液（２７％、２０μＬ、１６０μｍｏｌ）、続いて氷ＡｃＯＨ（１３μＬ、２２９μｍｏｌ）、最後にＨ₂Ｏ₂溶液（２７％、３２μＬ、２５６μｍｏｌ）を加えた。反応を１０分後にＮａ₂ＳＯ₃溶液（１０％）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、１：２：９７ ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体６：４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

塩酸４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、続いて水（２．５ｍＬ）を室温で加えた。生じた混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．５２６ｇ、８４％）：ＲＴ＝４．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２９３．１７［（Ｍ−１５）＋Ｈ］⁺。

中間体７：４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（０．３８３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を２．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た（０．２８４ｇ、１００％）：ＲＴ＝３．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３３９．５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５５：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７６ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン（０．１９ｇ、９７％）を生じた。該固形物の（０．１８９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．２１５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として１％ ＮＥｔ₃、２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．２５２ｇ、７９％）：ＲＴ＝２．８０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例５６：４−｛２−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン塩酸（０．２４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ＮＥｔ₃（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．２７３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．１３２ｇ、３２％）：ＲＴ＝２．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４１８．６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体８：（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン

１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（０．６９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（５．３３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を、１５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、生じた固形物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０％）を用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．３７４ｇ、３７％）：ＲＴ＝１．８１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体９：（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピペラジン

１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（０．７４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２．１３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、ＤＣＭおよび水を加えた。二層を分離し、有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た（０．９１６ｇ、８５％）：ＲＴ＝１．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表７に示される化合物を、類似の方法で適当なアミンから合成した：
表７

実施例５７：４−｛２−［（Ｓ）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルピペラジン（０．３８７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．６９２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、室温で２０時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、二層を分離した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＮＥｔ₃（５％）／ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０４７ｇ、７％）：ＲＴ＝２．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下の表８に示される化合物を、類似の方法で適当なアルデヒドおよびアミンから合成した：
表８

実施例６２：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン（０．０６７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．０３８ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加熱し、２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＭｅＯＨ（１０％）／ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．００６ｇ、５％）：ＲＴ＝２．７６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８０．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６３：２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−２−オン（０．０３７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、０．００６５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで溶液を３０分間攪拌し、４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．００７ｇ、１０％）：ＲＴ＝３．３４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１４：２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）アセトアミド

４−メチルスルファニルフェニルアミン（２．５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液（３７ｍＬ）に、ＫＨＣＯ₃（３．１４７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応を０℃まで冷却し、塩化２−クロロアセチル（１．７６ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応を室温まで１時間かけて加温し、二層を分離した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、生じた溶液をエタノールアミン（４．３４ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を６０℃で加熱し、その後溶媒を除去し、残留物をＮＥｔ₃（５％）／ＭｅＯＨ（１０％）／ＥｔＯＡｃでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＡｃから再結晶して、標題の化合物を得た（１．２３４ｇ、２９％）：ＲＴ＝１．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１５：１−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−２−オン

２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）アセトアミド（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に、Ｐ（ｎ−Ｂｕ）₃（０．８１２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、ＤＢＡＤ（０．７４８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を室温まで加温し、次いで４０℃で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．２３５ｇ、４２％）：ＲＴ＝０．９３分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２２３．０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６４：４−｛２−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−２−オン（１２．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２００ｍＬ）に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１５７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９２６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．４６ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間還流で加熱した。溶媒を減圧留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（４．５７８ｇ、４２％）：ＲＴ＝２．７０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３４．１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６５：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、ＮａＭｏＯ₄（０．５０８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ（ｎ−Ｂｕ）₃（０．２５１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（０．６７ｍＬ）を加え、続いてＨ₂Ｏ₂／Ｈ₂Ｏ（３０％、０．５２ｍＬ）を加えた。さらに酢酸およびＨ₂Ｏ₂を、赤色沈殿が観察されなくなるまで５分間隔で加えた。反応を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．８３７ｇ、１７％）：ＲＴ＝２．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６６：４−｛２−［４−（４−メタンスルフィニルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

標題の化合物を、先の反応から単離した（１．３５１ｇ、２９％）：ＲＴ＝２．５６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５０．１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６７：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン（０．０５５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）に、４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で４時間加熱し、次いで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０７ｇ、６５％）：ＲＴ＝２．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６８：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

上記の方法を用いて製造した：ＲＴ＝２．８３分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６９：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、ＮａＭｏＯ₄（０．００７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ（ｎ−Ｂｕ）₃（０．００７ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（３×０．０１８ｍＬ）を加え、続いてＨ₂Ｏ₂／Ｈ₂Ｏ（２７％、０．０１５ｍＬ）を加えた。赤色油状残留物に、酢酸（７×０．０１８ｍＬ）を加え、続いてＨ₂Ｏ₂／Ｈ₂Ｏ（２７％、４×０．０１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和Ｎａ₂ＳＯ₃溶液でクエンチした。水層をＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ ８にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０８ｇ、６０％）：ＲＴ＝２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７０：４−｛２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

先の反応から単離した：ＲＴ＝２．４２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７１：４−｛１，１−ジフルオロ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．６ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、水でクエンチした。二層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０１７ｇ、４０％）：ＲＴ＝３．１０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７２：４−｛１，１−ジフルオロ−２−［４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

上記の方法を用いて製造した：ＲＴ＝３．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７３：４−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０７ｇ、７０％）：ＲＴ＝２．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７４：４−｛１−クロロ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

−５５℃でのＤＡＳＴ（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）に、４−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応を５℃まで３時間かけて加温した。反応を水でクエンチした。二層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０２５ｇ、２４％）：ＲＴ＝２．６０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７５：４−｛１−フルオロ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（０．３９３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で０．５時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、水でクエンチした。二層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．００３ｇ、７％）：ＲＴ＝２．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７６：４−｛２−フルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛１−ヒドロキシ−２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＤＡＳＴ（０．３９３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で０．７時間攪拌した。反応を０℃まで冷却し、水でクエンチした。二層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．００３ｇ、６％）：ＲＴ＝２．７０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１６：４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

−７８℃での４−エトキシカルボニルメチレンピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ トルエン溶液、３３ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、室温まで加温した。水を加え、沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧濃縮し、溶離液として３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を黄色油状物として得た（２．２ｇ、７５％）：δ_H(CDCl₃) 1.30 (9H, s), 2.02 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.22 (4H, m), 4.01 (2H, m), 5.35 (1H, t).

実施例７７：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチリデン｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、Ｅｔ₃Ｎ（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃まで冷却した。この冷却した混合物に、塩化メタンスルホニル（０．９８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を０℃で２０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で処理した。二層を分離し、有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、４−（２−クロロエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ビニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１：１の比で得た（０．９５０ｇ）。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＩ（０．０６８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。このようにしてこの懸濁液を、１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン（０．４８７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、０．１１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の前もって作成した混合物のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に室温で加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで水で処理した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。粗混合物をＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を得た（０．２７ｇ、６％）：ＲＴ＝２．４１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１７：４−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ピペリジン−４−オン（０．０９１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３．５ｍＬ）に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（G.A.Cainら、米国特許5,252,586）（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間攪拌し、次いでさらに６時間還流した。水を加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。二層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０７７ｇ、４２％）：ＲＴ＝２．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７８：４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０℃での４−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７７ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）に、チオメチルベンゼン臭化マグネシウム（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で処理し、続いてＥｔＯＡｃで処理した。二層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０７４ｇ、６９％）：ＲＴ＝２．７６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３５．３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例７９：４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に、ＮａＭｏＯ₄（０．００３９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ（ｎ−Ｂｕ）₃（０．００４ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（０．０１０ｍＬ）を加え、続いてＨ₂Ｏ₂（０．０１０ｍＬ）を加えた。さらに酢酸およびＨ₂Ｏ₂を５分間隔で加え（４×０．０１０ｍＬ）、混合物を６０℃で１５分間加熱した。反応を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃溶液で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として２％ ＮＨ₃、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０３５ｇ、４６％）：ＲＴ＝２．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６７．３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８０：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ₂Ｏ（０．１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ＳｉＯ₂上に吸着させた。吸着したサンプルを、５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６６．３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８１：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に、デス−マーチンペルヨージナン（１．８０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌し、さらにデス−マーチンペルヨージナン（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のバッチを加えた。反応混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）でクエンチし、Ｅｔ₂Ｏで抽出し、水層をＥｔ₂Ｏで再抽出し、次いで有機抽出物を合わせて、水、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を７５℃で１時間加熱し、次いでＮａＢＨ₄（２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、生じた残留物を水とＤＣＭの間で分液した。水層をＤＣＭで再抽出し、有機抽出物を合わせて、３：９７ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８２．４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１８：４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−クロロ−５−ブロモピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．９６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１７９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（３０ｍＬ）を、室温でＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０９５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間還流した。反応を冷却し、セライトを通して濾過した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．８２ｇ、５３％）：ＲＴ＝３．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８２：４−｛２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、黄色固形物として１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジンを生じた（０．０６７ｇ、６８％）。固形物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．０７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４Ａ モレキュラーシーブ（０．１ｇ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃（０．０９４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を、室温で２４時間攪拌した。ＤＣＭを加え、有機層を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して、標題の化合物を得た（０．０９８ｇ、７０％）：ＲＴ＝２．５６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４０９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体１９：４−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリジン（１．０６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．９６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１７９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン溶液（３０ｍＬ）を、室温でＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０９５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間還流した。反応を冷却し、セライトを通して濾過した。有機層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（１．０ｇ、６１％）：ＲＴ＝３．２２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２０：４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０℃での４−（６−メチルスルファニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（０．５６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．１４ｇ、２５％）：ＲＴ＝３．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８３：４−｛２−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、黄色固形物として１−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）ピペラジンを生じた（０．０９５ｇ、１００％）。固形物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．０８８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４Ａ モレキュラーシーブ（０．１ｇ）で処理した。溶液を３時間攪拌し、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃（０．１０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を、室温で２０時間攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗物質を精製して、標題の化合物を得た（０．１０１ｇ、５８％）：ＲＴ＝２．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５３．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２１：２−ブロモ−５−メタンスルホニルピリジン

０℃での２−ブロモ−５−メチルスルファニルピリジン（１．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（３．９５ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃溶液、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。粗生成物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、標題の化合物を得た（１．２５ｇ、７１％）：δ_H(CDCl₃) 3.15 (3H, s), 7.75 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.95 (1H, d).

中間体２２：４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−ブロモ−５−メタンスルホニルピリジン（２．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．３１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール溶液（２５ｍＬ）を、還流で２４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。溶離液として４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（１．８６ｇ、６２％）：ＲＴ＝３．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８４：４−｛２−［４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、白色固形物として１−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）ピペラジンを生じた（０．０７ｇ、１００％）。固形物（０．０６４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、室温でＮ−ｂｏｃ−ピペリジニル−４−アセトアルデヒド（０．０６１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４Ａ モレキュラーシーブ（０．１ｇ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、次いでＮａＨＢ（ＯＡｃ）₃（０．０７４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温で２４時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去した。粗生成物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、標題の化合物を得た（０．０４３ｇ、３５％）：ＲＴ＝２．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５３．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

中間体２３：１−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ピペラジン

４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：３）を滴下して３０分かけて加えた。反応をさらに３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄した。塩基性の水層を合わせて、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た（２．９８ｇ、７７％）：ＲＴ＝０．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８５：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 プロピルエステル

１−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）ピペラジン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、クロロギ酸プロピル（０．０１９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、相分離器カートリッジ(phase separator cartridge)によって二層を分離し、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た（０．０４ｇ、６５％）：ＲＴ＝２．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８６：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル

０℃でのイソプロパノール（０．０５４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮＥｔ₃（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温まで１時間かけて加温し、次いで１−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ピペラジン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に加えた。混合物を２時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。粗固形物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、相分離器によって乾燥し、溶媒を減圧留去して粗固形物を生じ、それをＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た（０．０１ｇ、１６％）：ＲＴ＝２．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８７：４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 １−メチルシクロブチルエステル

上記の方法を用いて製造した：ＲＴ＝２．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６４．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８８：２−（４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル）−５−メチルピリミジン

１−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（２−ピペリジン−４−イルエチル）ピペラジン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）に、２−クロロ−５−メチルピリミジン（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５日間攪拌し、溶媒を減圧留去した。粗混合物をＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た（０．０１８ｇ、２９％）：ＲＴ＝２．２４分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８９：５−フルオロ−２−（４−｛２−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン

実施例８５（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．０７６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で２時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧留去した。溶離液として１％ ＮＨ₃、１％ ＭｅＯＨ／ ＤＣＭを用い、フラッシュクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、標題の化合物を得た（０．０１７ｇ、７％）：ＲＴ＝２．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３は欠失されて、好んで用いられる哺乳類ＧＰＣＲの異種発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。

酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１６（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。

β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１６受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。

本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られた。背景シグナルの少なくとも５倍のシグナルの増加を与える本発明の化合物が好ましい。

ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１６を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を示した。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を生じ、一般に＜１０μＭのＥＣ₅₀を有していた。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。

膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って７０継代未満での細胞で行い、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。

ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ₅₀でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０⁶細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ₂（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＫＨ₂ＰＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。

経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果は、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ^-1 経口）で処置する。血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中、
   Ｚは、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_1-4アルキルアリールまたは−Ｃ_1-4アルキルヘテロアリール基を表し、それらのいずれもハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＲ⁹、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）₂、ＮＯ₂、シアノまたは−（ＣＨ₂）_j−Ｃ_3-7シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_j−アリール、−（ＣＨ₂）_j−ヘテロサイクリル、−（ＣＨ₂）_j−ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく、それらのシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール基のいずれもＣ_1-4アルキルで置換されていてもよく；
   Ａ₁およびＡ₂の一方はＮまたはＮ⁺−Ｏ^-であり、他方はＣＨ、Ｃ（ＯＨ）またはＮであり；
   ｄは０、１、２、または３であり；
   ｅは１または２であるが；但し、
   ｄ＋ｅは２、３、４または５であり、Ａ₁およびＡ₂の両方がＮの場合、ｄは２または３であり、ｅは２であり；
   ｊは０、１または２であり；
   ｋは０、１または２であり；
   ｎは０、１または２であり；
   Ｂは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-4アルキレン鎖またはＣ_1-4アルケニレン鎖を表し、それらのいずれもハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく、その中で一つのＣＨ₂基はＯまたはＮＲ⁸で置き換わっていてもよいが、但し化学基＞Ａ₂−Ｂ−は直接のＮ−Ｏ、Ｎ−Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃ−ハロゲン結合を含まず；
   ＧはＣＨＲ²またはＮＲ¹を表し；
   Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であり；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれもＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
   Ｒ²はＣ_3-6アルキルであり；
   Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、メトキシ、Ｃ_1-4アルキルであり、それらはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルＳ（Ｏ）_n−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ¹³、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ³およびＲ⁴は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ⁵およびＲ⁵⁵は独立して、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＯＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキレンＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキレンアリール、Ｃ_1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ_1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁷、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ⁷⁷、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁷から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ⁶、Ｒ⁶⁶、Ｒ⁷、およびＲ⁷⁷は各々独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶、またはＲ⁷およびＲ⁷⁷は独立して５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ⁹およびＲ⁹⁹は独立して、水素、メトキシ、Ｃ_1-4アルキルであり、それらは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルコキシ−、−アリールオキシ−、アリールＣ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルＳ（Ｏ）_n−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ¹³、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁹およびＲ⁹⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく、；
   Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ¹¹は、水素またはヒドロキシであり、あるいはＢがＣ_1-4アルケニレンを表し、ＣＲ¹¹に隣接する不飽和点がある場合、Ｒ¹¹は不存在であり；
   Ｒ¹²は各々独立して、ヒドロキシ、オキソ、メチルであり；あるいは２個のＲ¹²基は架橋メチレンを形成してもよく；
   Ｒ¹³は水素、Ｃ_1-2アルキルまたはＣ_1-2フルオロアルキルであり；
   Ｒ¹⁴は水素またはＣ_1-4アルキルであり；
   ｘは、０、１、２または３であり；および
   ｙは、１、２、３、４または５であるが；
   但し、ｘ＋ｙは２、３、４または５である］
   の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
2. Ｚが適宜置換されているフェニルである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
3. Ｚが適宜置換されている６員環ヘテロアリールである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
4. ＧがＮＲ¹である、請求項１〜３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
5. Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸またはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
6. Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＯＲ⁵である、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
7. Ｒ⁵が、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されているＣ_3-5アルキルであり、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく、あるいはＣ_1-4アルキルで適宜置換されているＣ_3-5シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
8. 式（Ｉｂ）：
   

   

   （Ｉｂ）
   ［式中、
   Ｅ¹およびＥ²はＣＨであるか、あるいはＥ¹およびＥ²の一方がＮであり、他方がＣＨであり；
   Ａ₂はＮまたはＣＨであり；
   Ａ₂がＮの場合、ＹはＣＨ₂であり；
   Ａ₂がＣＨの場合、ＹはＯまたはＮＲ⁸であり；
   Ｗは、分枝鎖または直鎖のＣ_1-3アルキレン鎖またはＣ_1-3アルケニレン鎖であり、それらのいずれもハロゲン、ヒドロキシまたはオキソから選択される１またはそれ以上の化学基で適宜置換されていてもよく；
   Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの１つは、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ⁹⁹および５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cのうちの他の２つは水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルおよびシアノから選択され；および
   Ｒ¹は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁸または５もしくは６員ヘテロアリールである］
   の請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9. 実施例１〜８９のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
10. 請求項１〜９のいずれかの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
11. 請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９が役割を成す疾患または症状の治療方法。
12. 請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の調節方法。
13. 請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法。
14. 請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、糖尿病の治療方法。
15. 請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖機能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症症または高血圧症の治療方法。
16. 薬物として使用するための請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
17. 請求項１１〜１５のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防のために薬物の製造に用いるための、請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
18. 請求項１１〜１５のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
19. 式（１２）：
    

    

    （１２）
    （式中、化学基Ｚ、Ａ¹、Ａ²、Ｂ、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、ｄ、ｅ、ｋ、ｘおよびｙは請求項１と同義）
    の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体。