KR20080025190A - Ｇ-단백질 결합된 수용체 효능제 - Google Patents

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윌리암 개트렐
마틴 제임스 프록터
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 GPCR 효능제이고, 비만 및 당뇨병의 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112008007892693-PCT00096
GPCR 효능제, 비만, 당뇨병, 고혈압.

Description

Ｇ-단백질 결합된 수용체 효능제{G-protein coupled receptor agonists}
본 발명은 G-단백질 결합된 수용체(GPCR) 효능제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비만의 치료, 예를 들면, 포만감의 조절제로서 및 당뇨병의 치료에 유용한 GPCR 효능제에 관한 것이다.
비만은 신체 크기에 비해 과도한 지방량 조직을 특징으로 한다. 임상적으로, 신체 지방량은 체지방량 지수(BMI; 체중(kg)/키(m)2) 또는 허리 둘레에 의해 평가한다. 개인들은 BMI가 30을 초과하는 경우에 비만인 것으로 간주되며, 과체중이라는 의학적 결과가 확립되어 있다. 특히 복부 체지방의 결과로서 증가된 체중은 당뇨병, 고혈압, 심장 질환 및 다수의 기타 건강상 합병증, 예를 들면, 천식, 발작, 담낭 질환, 근육 및 호흡기 문제, 요통 및 심지어 특정한 암에 대한 위험 증가와 관련된다는 의학적 고찰이 종종 허용되어 왔다.
비만 치료에 대한 약역학적 방법은 에너지 흡수와 배출 사이의 균형을 변경함으로써 지방량의 감소에 주로 집중되어 왔다. 다수의 연구는 비만과 에너지 항상성 조절에 수반된 뇌 순환 사이의 관련성을 명백히 확립하였다. 직접 및 간접적 인 증거는 다수의 뉴로펩타이드 경로(예: 뉴로펩타이드 Y 및 멜라노코르틴) 이외에 세로토닌성, 도파민성, 아드레날린성, 콜린성, 엔도카나비노이드, 오피오이드 및 히스타민성 경로가 에너지 흡수 및 배출의 중추 조절에 관여함을 시사한다. 시상하부 중추는 또한 체중의 유지 및 비만도와 관련된 말초 호르몬, 예를 들면, 인슐린 및 렙틴, 및 지방 조직 유도된 펩타이드를 감지할 수 있다.
인슐린 의존성 타입 I 당뇨병 및 비인슐린 의존성 타입 II 당뇨병과 관련된 병인을 목적으로 하는 약물은 높은 비율의 환자에서 다수의 잠재적인 부작용을 갖고 이상지혈증 및 고혈당증을 적절하게 해결하지 못한다. 치료는 종종 개개 환자가 식이, 운동, 저혈당제 및 인슐린을 사용할 필요에 촛점이 맞추어져 있지만, 신규한 당뇨병 치료제, 특히 보다 작은 부작용과 함께 보다 내성이 있는 것이 지속적으로 요구되고 있다.
유사하게는, 아테롬성 동맥경화증, 지혈증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하는 고혈압 및 이의 관련 병인을 특징으로 하는 대사 증후군(증후군 X)은 발병되는 경우에 이상 혈중 당 수준을 유도할 수 있는 인슐린 감수성 저하와 관련되어 있다. 심근 허혈 및 미세혈관 질환은 무처리 또는 불량하게 조절된 대사 증후군과 관련된 확립된 병적상태이다.
신규한 비만 치료제 및 당뇨병 치료제, 특히 부작용이 보다 적고 내성이 양호한 것들이 지속적으로 요구되고 있다.
GPR119(이전에는 GPR116으로 언급됨)은 사람 및 랫트 수용체를 기재하는 국제 공개공보 제WO 00/50562호에서 SNORF25로서 동정된 GPCR이고, 미국 특허 제 6,468,756호는 마우스 수용체(수탁 번호: AAN95194 (사람), AAN95195 (랫트) 및 ANN95196 (마우스))를 기재한다.
사람에 있어서, GPRl19는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 발현된다. 사람 GPRl19 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 표적으로서의 잠재적인 유용성을 나타낸다.
국제 공개공보 제WO2005/061489호(본원의 우선일 이후에 공개됨)는 GPR119 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체를 기재한다.
본 발명은 비만의 치료, 예를 들면, 포만감의 말초 조절제로서 및 당뇨병의 치료에 유용한 GPR119의 효능제에 관한 것이다.
발명의 요약
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 GPRl19의 효능제이고, 비만 및 당뇨병의 예방적 또는 치료적 치료에 유용하다.
Figure 112008007892693-PCT00001
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008007892693-PCT00002
위의 화학식 I에서,
Z는 아릴, 헤테로아릴, -C1-4 알킬아릴 또는 -C1-4 알킬헤테로아릴 그룹[여기서, 이들 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, OR9, NR3R4, S(O)nR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)R9, NR10C(O)NR9R99, NR10SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, -P(O)(CH3)2, NO2, 시아노 또는 -(CH2)j-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)j-아릴, -(CH2)j-헤테로사이클릴, -(CH2)j-헤테로아릴(여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹은 C1-4 알킬로 치환될 수 있다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다]이고,
A1 및 A2 중의 하나는 N 또는 N+-O-이고, 나머지 하나는 CH, C(OH) 또는 N이며,
d는 0, 1, 2 또는 3이고,
e는 1 또는 2이며,
단, d + e는 2, 3, 4 또는 5이고,
A1 및 A2가 둘 다 N인 경우, d는 2 또는 3이고 e는 2이며,
j는 O, 1 또는 2이고,
k는 O, 1 또는 2이며,
n은 O, 1 또는 2이고,
B는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬렌 쇄 또는 C1-4 알케닐렌 쇄(여기서, 이들 둘 중의 하나는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 하나의 CH2 그룹은 O 또는 NR8로 대체될 수 있으며, 단, 그룹 >A2-B-는 N-O, N-C-O, N-N, N-C-N 또는 N-C-할로겐 직접 결합을 함유하지 않는다)이며,
G는 CHR2 또는 NR1이고,
R1은 C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R8, C1-4 알킬렌-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5 또는 P(O)(O-Ph)2; 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 둘 중의 어느 하나는 치환되지 않거나 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
R2는 C3-6 알킬이고,
R3 및 R4는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, C1-4 알킬옥시-, 아릴옥시-, 아릴C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬S(O)n-, C3-7헤테로사이클릴, -C(O)OR14 또는 N(R10)2로 치환될 수 있는 수소, 메톡시, C1-4 알킬이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이거나, R3와 R4는 함께, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 치환될 수 있고 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
R5 및 R55는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐(여기서, 이들 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자, NR6R66, OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 또는 시아노로 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있다)이거나, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬렌 C3-7사이클로알킬, C1-4 알킬렌아릴, C1-4 알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4 알킬렌헤테로아릴(여기서, 이들 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, SO2Me, NO2 또는 C(O)OR7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R6, R66, R7 및 R77은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R6과 R66 또는 R7과 R77은 함께 독립적으로 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R9 및 R99는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로(예: 플루오로), 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시C1-4 알콕시-, -아릴옥시-, 아릴C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬S(O)n-, C3-7 헤테로사이클릴, -C(O)OR14 또는 N(R10)2로 치환될 수 있는 수소, 메톡시, C1-4 알킬이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이거나, R9와 R99는 함 께, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 치환되고 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
R10은 수소, C1-4 알킬이거나;
그룹 N(R10)2는 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R11은 수소 또는 하이드록시이거나, B가 C1-4 알킬렌이고 CR11에 인접한 불포화점이 존재하는 경우, R11은 부재하며,
R12는 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 메틸이거나; 2개의 R12 그룹은 브릿징 메틸렌을 형성할 수 있고,
R13은 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이며,
R14는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
x는 0, 1, 2 또는 3이며,
y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
단, x + y는 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 I의 화합물의 분자량은 바람직하게는 800 미만, 보다 바람직하게는 600 미만, 보다 더 바람직하게는 500 미만이다.
중요한 화합물의 한 가지 그룹은 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008007892693-PCT00003
위의 화학식 Ia에서,
Z는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹[여기서, 이들 둘 중의 하나는 치환되지 않거나 할로겐, C1-4 알콕시, NR3R4, S(O)mR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, C(O)R9, C(O)OR9, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다)이거나, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐(여기서, 이들 3개 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, NR3R4, 옥소 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있다)이고,
A1 및 A2 중의 하나는 N이고, 나머지 하나는 CH 또는 N이며,
d는 0, 1, 2 또는 3이고,
e는 1 또는 2이며,
단, d + e는 2, 3, 4 또는 5이고,
A1 및 A2가 둘 다 N인 경우, d는 2 또는 3이고 e는 2이며,
m은 1, 2 또는 3이고,
G는 CHR2 또는 NR1이며,
R1은 C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R8, C1-4 알킬렌-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5 S(O)2R5, C(O)R5 또는 P(O)(O-Ph)2; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 둘 중의 어느 하나는 치환되지 않거나 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
R2는 C3-6알킬이고,
R3 및 R4는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로, C1-4 알킬, CF3, C1-4 알콕시, 시아노 및 S(O)2Me로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 수소, C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 아릴이거나, R3와 R4는 함께, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
R5 및 R55는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐(여기서, 이들 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자, NR6R66, OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 또는 시아노로 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있다)이거나, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬렌 C3-7 사이클로알킬, C1-4 알킬렌아릴, C1-4 알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4 알킬렌헤테로아릴(여기서, 이들 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, SO2Me, NO2 또는 C(O)OR7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R6, R66, R7 및 R77은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R6과 R66 또는 R7과 R77은 함께 독립적으로 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
R9 및 R99는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로(예: 플로오로), 하이드록시, C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬티오-, C3-7 헤테로사이클릴 또는 N(R10)2로 치환될 수 있는 수소, C1-4 알킬이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR9, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이며,
x는 0, 1, 2 또는 3이며,
y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
단, x + y는 2, 3, 4 또는 5이다.
Z가 나타낼 수 있는 예시적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸(이들 각각은 치환되지 않거나 상기 기재한 바와 같이 치환될 수 있다), 특히 페닐을 포함한다. Z가 나타낼 수 있는 예시적인 헤테로아릴 그룹은 5원의 모노사이클릭 환, 6원의 모노사이클릭 환, 8원의 바이사이클릭 환, 9원의 바이사이클릭 환 및 10원의 바이사이클릭 환(이들은 치환되지 않거나 상기 기재한 바와 같이 치환될 수 있다), 특히 6원의 모노사이클릭 환(예를 들면, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 것들)을 포함한다. Z가 헤테로아릴 또는 -C1-4 알킬헤테로아릴 그룹인 경우, 이는 통상적으로 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 것이다. Z가 -C1-4 알킬아릴 또는 -C1-4 알킬헤테로아릴인 경우, 이는 적합하게는 -C1-2 알킬아릴 또는 -C1-2 알킬헤테로아릴을 포함한다.
Z는 바람직하게는 페닐 또는 바람직하게는 하나의 질소원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴이다.
Z가 치환된 페닐 또는 하나의 질소원자를 함유하는 6원의 헤테로아릴 그룹인 경우, 이는 바람직하게는 메타 및 파라 위치에서 3개 이하의 치환체로 치환된다.
Z가 치환될 수 있는 바람직한 그룹에는 S(O)nR9, 예를 들면, SOMe 또는 SO2Me, C(O)NR9R99, NR10C(O)NR9R99, 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸 및 시아노가 포함된다.
G는 바람직하게는 NR1이다.
R1은 바람직하게는 C(O)OR5, C(O)NR5R8, C1-4 알킬렌-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, S(O)2R5, C(O)R5 또는 P(O)(O-Ph)2; 특히 C(O)OR5, C(O)NR5R8, C1-4 알킬-C(O)OR5, 헤테로아릴, S(O)2R5 또는 C(O)R5; 특히 C(O)OR5, C(O)NR5R8, 헤테로아릴, S(O)2R5 또는 C(O)R5이다. 보다 바람직하게는, R1은 C(O)OR5, C(O)NR5R8 또는 헤테로아릴이다. R1은 가장 바람직하게는 COOR5이다. R1이 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴 환은 바람직하게는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리미디닐, 특히 피리미딘-2-일이다.
바람직하게는 R5는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환되고 O 또는 S로 대체된 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐이거나, C3-7 사이클로알킬, 아릴 또는 사이클로알킬(이들 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, NO2 및 C(O)OC1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이다. 보다 바람직하게는, R5는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환되고 O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐이거나; C3-7사이클로알킬 또는 아릴(이들 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, NO2 및 C(O)OC1-4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이다. 가장 바람직하는 R5 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환되고 O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C3-5알킬이거나, 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 C3-5 사이클로알킬이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, R5로 나타내어진 그룹은 치환되지 않는다.
본 발명의 한 가지 양태에서, x + y는 2, 3 또는 4이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, x 및 y는 각각 1이다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, x 및 y는 각각 2이다.
적합하게는 B는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬렌(이는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다)이다. 또는, B는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알케닐렌(이는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다)이다. 그룹 B가 치환되는 경우, 적합하게는 이는 1, 2 또는 3개의 치환체 그룹(예를 들면, 1 또는 2)으로 치환된다.
본 발명의 한 가지 양태에서, A1 및 A2는 N이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, A1은 N이고, A2는 CH이다. 본 발명의 제3 양태에서, A1는 CH이고, A2는 N이다.
화학식 I의 화합물의 아그룹은 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112008007892693-PCT00004
위의 화학식 Ib에서,
E1 및 E2는 CH이거나, E1 및 E2 중의 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이고,
A2는 N 또는 CH이며,
A2가 N인 경우, Y는 CH2이고,
A2가 CH인 경우, Y는 O 또는 NR8이며,
W는 분지되거나 분지되지 않은 C1-3 알킬렌 쇄 또는 C1-3 알케닐렌 쇄(여기서, 이들 둘 중의 하나는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
Ra, Rb 및 Rc 중의 하나는 S(O)nR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, Ra, Rb 및 Rc 중의 나머지 2개는 수소, 할로겐, C1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되며,
R1은 C(O)OR5, C(O)NR5R8 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이다.
E1 또는 E2로 나타내어진 CH 그룹에서 의심을 방지하기 위해, H는 Ra, Rb 및 Rc에 대해 상기 기재한 치환체 중의 하나로 대체될 수 있다.
화학식 Ib의 화합물에서, E1 또는 E2 중의 하나는 바람직하게는 N이다.
각 변수에 대한 바람직한 그룹은 일반적으로 각 변수에 대해 개별적으로 상기 일반적으로 기재되었지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서 몇몇 변수 또는 각각의 변수가 각 변수에 있어서 바람직한, 보다 바람직한 또는 특히 바람직한 그룹으로부터 선택된다. 따라서, 본 발명은 바람직한, 보다 바람직한 및 특히 바람직한 그룹의 배합물 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
언급될 수 있는 구체적인 화합물은 실시예에 포함된 것들 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
다음 단서 규정은 본 발명으로부터 특정 화합물을 제외하기 위해 임의로 사용될 수 있다(개별적으로 또는 임의의 조합으로):
(i) G가 N-C(O)O-3급-부틸인 경우, B는 에틸렌 그룹이고, A1 및 A2는 각각 N이며, d, e, x 및 y는 각각 2이고, R11은 H이고, k는 O이며, 적합하게는 Z는 다음 그룹
Figure 112008007892693-PCT00005
이 아니고,
(ii) Z가 페닐인 경우, B는 메틸렌 그룹이고, A1은 CH이며, A2는 N이고, d, e, x 및 y는 각각 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적합하게는 G는 다음 그룹
Figure 112008007892693-PCT00006
이 아니며,
(iii) G가 N-(나프틸렌-l-일설포닐-)인 경우, B는 에틸렌 그룹이고, A1 및 A2는 각각 N이거나, A1은 CH이고 A2는 N이며, d 및 e는 각각 2이고, x는 0이며, y는 4이고, R11은 H이며, k는 0이고, 적합하게는 Z는 페닐, 피리딘-2-일-, 2-메틸페닐-, 4-트리플루오로메틸페닐- 또는 3-트리플루오로메틸페닐이 아니고,
(iv) G가 N-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐-)인 경우, B는 메틸렌 그룹이고, A1은 CH이며, A2는 N이고, d, e, x 및 y는 각각 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적 합하게는 Z는 피리딘-5-일-이 아니며,
(v) Z가 2-메톡시페닐-인 경우, B는 메틸렌 그룹이고, A1 및 A2는 N이며, d 및 e는 각각 2이고, x는 1이며 y는 3이거나, x는 2이고 y는 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적합하게는 G는 N-C(O)-페닐 또는 N-C(O)-사이클로헥실이 아니고,
(vi) B가 메틸렌 그룹인 경우, A1 및 A2는 N이고, d 및 e는 각각 2이며, x는 1이고 y는 3이거나, x는 2이고 y는 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, Z는 3-(디메틸아미노)페닐-, 3-(아세트아미도)페닐-, 2-메톡시페닐-, 피리드-2-일이고, 적합하게는 G는 N-(4-메틸페닐설포닐-), N-(4-플루오로페닐설포닐-) 또는 N-(사이클로헥실메탄설포닐-)이 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, "알킬" 뿐만 아니라 접두사 "알크"를 갖는 기타 그룹, 예를 들면, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄 또는 분지쇄이거나 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등이 포함된다. "알케닐", "알키닐" 등의 용어는 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 결합을 갖는 탄소 쇄를 포함한다.
용어 "플루오로알킬"에는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, CH2F, CHF2 및 CF3이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 헤테로 원자를 함유하지 않는 카보사이클을 포함하 고, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 및 부분 포화된 카보사이클을 포함한다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 부분 포화된 사이클로알킬 그룹의 예에는 사이클로헥센 및 인단이 포함된다. 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 총 3 내지 10개의 탄소원자(예: 3 내지 6개, 또는 8 내지 10개)를 포함할 수 있다.
용어 "할로"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자(특히 불소 또는 염소)가 포함된다.
용어 "아릴"에는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 환"에는 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 10원의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 환, 예를 들면, 4원 내지 7원의 모노사이클릭 포화 환이 포함된다. 헤테로사이클릭 환의 예에는 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 환의 다른 예에는 산화 형태의 황 함유 환이 포함된다. 따라서, 테트라하이드로티오펜 1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란 1-옥사이드 및 테트라하이드로티오피란 1,1-디옥사이드도 또한 헤테로사이클릭 환인 것으로 간주된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"에는 모노- 및 바이사이클릭 5원 내지 10원, 예를 들면, N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하 는 모노사이클릭 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환이 포함된다. 이러한 헤테로아릴 환의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹(여기서, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환은 페닐 또는 또 다른 헤테로방향족 그룹에 융합된다)이 포함된다. 이러한 바이사이클릭 헤테로방향족 환의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 푸린이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환이다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 부분입체이성체 및 광학 이성체를 제공할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 분리된 에난티오머, 모든 가능한 기하 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정한 위치에 명확한 입체화학 없이 도시되어 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 추가로, 분리된 특정 입체이성체 뿐만 아니라 입체이성체의 혼합물도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 공정 과정 도중에 또는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정을 사용할 때 에, 이러한 공정의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 토우토머가 존재하는 경우, 본 발명은, 구체적으로 도시되거나 달리 명시된 경우를 제외하고는, 모든 가능한 토우토머 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 B의 정의에 의해 포함될 수 있는 모든 케토 및 엔올 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 용매화물 또는 다형태로 존재하는 경우, 본 발명은 모든 가능한 용매화물 및 다형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 당해 용매가 약리학적으로 허용되는 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 편리하게는, 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(ic 및 ous), 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민의 염 뿐만 아니라 천연 발생 및 합성된 치환된 아민 등의 사이클릭 아민 및 치환된 아민이 포함된다. 염을 형성할 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에 틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 시스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리메탄아민 등이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 편리하게는, 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 약제학적 용도로 의도되기 때문에, 이들은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 60% 이상 순수한, 보다 적합하게는 75% 이상 순수한, 특히 98% 이상 순수한 형태(여기서, %는 중량 기준이다)이다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 그룹 Z, A1, A2, R11, R12, d, e, m, x, y 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
A2가 N인 화학식 I의 화합물은 적합한 환원제(예: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(Abdel-Magid, A. F., et al., J. Org. Chent. 1996, 61, 3849-3862)를 사용하여 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 대략 20℃에서 아민(2)를 알데 하이드(3)(여기서, Bx는 B - CH2를 나타낸다)로 환원적 알킬화함으로써 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아민(2) 뿐만 아니라 알데하이드(3)은 상업적으로 시판되고 있거나, 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조된다.
B가 NR8 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 중간체(예를 들면, NH 대신에 A2가 >CH-NH2인 화학식 2의 화합물에 상응하는 화합물)를 사용하여 이러한 유형의 환원적 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008007892693-PCT00007
화학식 I의 화합물은 트리에틸아민, DIPEA 또는 탄산칼륨을 사용하여 아민(4) 및 화합물(5)(여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트/토실레이트/할라이드이다)로부터 제조될 수 있다. R12가 옥소이고 A2에 인접하는 경우, 수소화나트륨이 염기로서 사용된다.
B가 O 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 중간체, 예를 들면, NH 대신에 A2가 >CH-OH인 화학식 2의 화합물에 상응하는 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008007892693-PCT00008
화학식 I의 화합물은 또한, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 사이클릭 케톤(6) 상에서 친핵성 공격을 수반하는, Z의 브로마이드를 사용하여 리튬 할로겐 교환으로부터 제조할 수 있다. 또 다른 유기금속 화합물, 예를 들면, ZMgX가 사용될 수도 있다.
Figure 112008007892693-PCT00009
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 4에 도시된 바와 같이 아민(7)과 카복실산(8)의 커플링에 의해 제조하여 아미드 예를 수득할 수 있다.
반응식 4에서의 화학반응을 사용하여 A2가 CH 또는 N이고 B가 아미드 잔기를 함유하는 링커인 예를 제조할 수 있다.
Figure 112008007892693-PCT00010
B가 알케닐렌인 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 5에 도시된 바와 같이 케톤(9) 및 포스포늄 염(10)으로부터 위티그(Wittig) 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 적합한 촉매, 예를 들면, 탄소상 백금을 사용하여 수소화에 의해 추가의 개질을 실시하여 화학식 I의 포화 동족체를 수득할 수 있다.
Figure 112008007892693-PCT00011
R1이 C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R55 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 경로에 의해 제조할 수 있다. PG가 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐(Boc)인 화학식 4의 화합물은 상기 요약된 바와 같이 합성할 수 있다. 보호 그룹을 먼저 적합한 조건하에 제거하여 화학식 12의 화합물을 수득한다. Boc 그룹의 경우, 이는 적합한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산[참조: Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031]을 사용하여 적절한 용매(예: CH2Cl2) 속에서 화학식 11의 혼합물을 처리하여 달성할 수 있다. 통상 상업적으로 시판되고 있거나 용이하게 합성할 수 있는, 클로로포르메이트 Cl-R1을 사용하여 적합한 용매(예: CH2Cl2) 속에서 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 화학식 12의 화합물의 처리[참조: Picard, F., et al. J. Med. Chent. 2002, 45, 3406-3417]는 R1이 C(O)OR5인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 유사하게는, 화학식 17의 화합물을 적합한 용매(예: CH2Cl2) 속에서 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에, 통상 상업적으로 시판되고 있거나 용이하게 합성할 수 있는 설포닐 클로라이드, 카복실산 클로라이드 및 카바밀 클로라이드 Cl-R1과 반응시켜 R1이 각각 S(O)2R5, C(O)R5 및 C(O)NR5R8인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. R1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은 아민(12)를 Pd(O) 촉매하에 적합한 리간드 및 염기의 존재하에 적절한 헤테로아릴 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다[참조: Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G. J. Org. Chent. 2003, 68, 8416-8423]. 또는, R1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은 아민(17)을 염기의 존재하에 헤테로아릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다[참조: Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355]. R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 O=C=N-R5의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008007892693-PCT00012
다양한 관능성 그룹의 개질을 화학식 I의 화합물에 실시하여 추가의 화학식 I의 화합물, 예를 들면, Z 위에 상이한 치환체를 함유하는 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들면, Z가 알킬 카복시아릴인 경우, 가수분해 및 표준 아미드 커플링에 의한 추가의 개질을 실시하여 아미드 예를 수득할 수 있다. Z가 니트로아릴인 경우, 추가의 개질은 아닐린에 대한 탄소 촉매상 Pd를 사용한 수소화로 실시할 수 있고, 산/산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 및 이소시아네이트 카바밀 클로라이드에 의한 추가의 개질은 아미드, 설폰아미드 및 우레아 예를 제공할 수 있다. Z가 시아노아릴인 경우, 추가의 개질을 하이드록실아민에 의한 처리로 실시하여 아미드옥심을 수득하고, 이를 산과 축합시켜 옥사디아졸 예를 제공할 수 있다. Z가 메틸티오아릴인 경우, 추가의 개질을 설폭사이드 설폰에 대해 설파이드의 산화로 실시할 수 있고, N-옥사이드는 설폰 산화의 부산물로서 분리할 수 있다.
화학식 I의 다른 화합물은 상기 기재되거나 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법 또는 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에 대한 추가의 사항은 실시예에서 발견된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조되거나, 화학식 I의 화합물을 2개 이상, 예를 들면, 5 내지 1,000개, 보다 바람직하게는 10 내지 100개 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 공정을 사용하여, 용액 또는 고체상 화학을 사용하는 조합된 "분리 및 혼합" 방법 또는 다중 병렬 합성에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 동안, 중간체 화합물 중의 불안정한 관능성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시 및 아미노 그룹은 보호될 수 있다. 보호 그룹은 화학식 I의 화합물의 합성 중의 임의의 단계에서 제거될 수 있거나, 화학식 I의 최 종 화합물에 존재할 수 있다. 다양한 불안정한 관능성 그룹을 보호할 수 있는 방법 및 생성된 보호 유도체의 분리 방법에 대한 포괄적 언급은, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition]에 제공되어 있다.
임의의 신규한 중간체, 예를 들면, 상기 정의된 중간체, 예를 들면, 화학식 12의 화합물 또는 이의 염 또는 보호 유도체는 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있고, 따라서 본 발명의 범위에 포함된다.
Figure 112008007892693-PCT00013
위의 화학식 12에서,
그룹 Z, A1, A2, B, R11, R12, d, e, k, x 및 y는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
화학식 12의 화합물에 있어서,
(i) B가 에틸렌 그룹인 경우, A1 및 A2는 각각 N이고, d, e, x 및 y는 각각 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적합하게는 Z는 다음 그룹:
Figure 112008007892693-PCT00014
이 아니고,
(ii) B가 메틸렌 그룹인 경우, A1 및 A2는 N이고, d 및 e는 각각 2이며, x는 1이고 y는 3이거나, x는 2이고 y는 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적합하게는 Z는 2-메톡시페닐-이 아니고,
(iii) B가 메틸렌 그룹인 경우, A1 및 A2는 N이고, d 및 e는 각각 2이며, x는 1이고 y는 3이거나, x는 2이고 y는 2이며, R11은 H이고, k는 0이며, 적합하게는 Z는 1H-인오드-4-일-이 아니다.
상기 지시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 GPR119 효능제로서, 예를 들면, 비만 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방용으로 유용하다. 이러한 용도를 위해, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 형태로 투여될 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 무독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
더욱이, 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 담체 및 무독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, GPR119를 조절하여, 예를 들면, 포만감을 조절하여 비만의 예방학적 또는 치료학적 치료를 제공하거나, 당뇨병을 치료하기 위한 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 임의로 기타 치료학적 성분 또는 보조제를 포함할 수 있다. 당해 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 치료에 적합한 조성물을 포함하며, 특정한 경우의 가장 적합한 경로는 특정한 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 증상의 성질과 중증도에 좌우될 것이다. 약제학적 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 존재하며, 약학 분야에 공지된 방법에 의해 제조 될 수 있다.
실제로, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 통상의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물 상태로 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여에 요구되는 제제 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
따라서, 약제학적 조성물은, 소정량의 활성 성분을 함유하는 경구 투여에 적합한 개별 단위, 예를 들면, 캡슐제, 카세제 또는 정제로서 제공될 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 산제, 입제, 액제, 수성 액체 중의 현탁제, 비수성 액제, 수중유 유제 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 기재된 통상의 투여 형태 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 당해 조성물은 임의의 약학 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 이어서, 생성물을 편리하게는 목적하는 형태로 형상화할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용된 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토즈, 테라 알바, 수크로즈, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카 시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예에는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 포함된다. 기체 담체의 예에는 이산화탄소 및 질소가 포함된다.
경구 투여형의 조성물을 제조할 때에, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁제, 엘릭시르 및 액제 등의 경구 액제 제제를 형성할 수 있고, 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미정질 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 산제, 캡슐제 및 정제 등의 경구 고체 제제를 형성할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구 투여 단위이고, 여기서는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 속에서 활성 성분을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 배합하여, 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 속에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유하고, 각각의 사세제 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유한다.
예를 들면, 사람에게 경구 투여용으로 의도된 제형은 적절한 및 편리한 양의 담체 물질(이는 전제 조성물의 약 5 내지 95%로 달라질 수 있다)와 배합하여 활성 화합물을 약 0.5mg 내지 약 5g 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 2g의 활성 성분, 통상적으로 25mg, 50mg, lOOmg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 lOOOmg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 액제 또는 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈가 포함될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 추가로, 방부제를 포함시켜 미생물의 유해한 성장을 방지할 수 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 추가로, 당해 조성물은 이러한 멸균 주사액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 멸균 분말 형태로 존재할 수 있다. 모든 경우, 최종 주사 형태는 멸균 상태이어야 하고, 용이한 주사성을 위해 효과적으로 유동해야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고, 따라서 바람직하게는 세균 및 진균 등의 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 사용에 적합한 형태, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분무 분말 등의 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이들 제형은 통상 의 처리 방법을 통해 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 크림 또는 연고는 친수성 재료 및 물을 화합물 약 5 내지 약 10중량%와 혼합하여 목적하는 밀도의 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체에는 코코아 버터 및 당해 기술분야에 통상 사용되는 기타 재료를 포함한다. 좌제는 편리하게는 당해 조성물을 먼저 연화되거나 용융된 담체와 혼합한 다음, 냉각시켜 주형에서 성형함으로써 형성할 수 있다.
상술한 담체 성분 이외에, 상기 약제학적 제형은, 적합한 경우, 하나 이상의 추가의 담체 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 추가로, 기타 보조제를 포함시켜 당해 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 되게 할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축 형태로 제조할 수 있다.
일반적으로, 1일당 0.01mg/체중kg 내지 약 150mg/체중kg 정도의 용량 수준, 또는 달리는 1일당 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g이 상기 기재된 증상의 치료에 유용하다. 예를 들면, 비만은 1일당 화합물 약 0.01 내지 50mg/체중kg, 또는 1일당 환자당 약 0.5mg 내지 약 3.5g의 투여로 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 특정한 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 나이, 체중, 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
화학식 I의 화합물은 GPR119가 중요한 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 GPR119가 소정 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료방법을 제공한다. GPR119가 소정 역할을 하는 질환 또는 증상에는 비만 또는 당뇨병이 포함된다. 본원과 관련하여, 비만의 치료는 식이 및 체중을 감소시키고 체중 감소를 유지하며 재발 또는 당뇨병(타입 1 및 타입 2 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성 및 당뇨 합병증, 예를 들면, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 심혈관 합병증 및 이상지혈증 포함)을 방지함으로써 비만 등의 질환 또는 증상 및 과도한 음식 섭취와 관련된 기타 식이 질환의 치료를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 섭취한 지방에 대해 이상 민감성을 가져 기능성 소화불량을 유도하는 환자의 치료가 포함된다. 본 발명의 화합물은 대사 증후군(증후군 X), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 고혈압 등의 대사 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이들이 베타-세포 보호, 증가된 cAMP 및 인슐린 분리를 제공하고 위장 배출을 지연시킬 수 있다는 점에서, 상기 언급된 질환을 치료하기 위한 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 화합물과 비교하여 잇점을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 포만감의 조절을 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포만감의 조절방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비만의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병(타입 1 및 타입 2 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 포함)의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 대사 증후군(증후군 X), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 고혈압의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 증상을 치료하기 위한 의약의 제조시에 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에서 용어 "치료"는 치료학적 및 예방학적 치료 둘 다를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 또는 하 나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합하여 투여될 수 있다. 기타 치료학적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일한 질환 또는 증상 또는 상이한 질환 또는 증상의 치료를 위한 것일 수 있다. 치료학적 활성 화합물은 동시에, 순차로 또는 별도로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비만 및/또는 당뇨병을 치료하기 위한 기타 활성 화합물, 예를 들면, 인슐린 및 인슐린 동족체, 위장 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 설포닐 우레아 및 동족체, 비구아나이드, α2 효능제, 글리타존, PPAR-γ 효능제, 혼합된 PPAR-α/γ 효능제, RXR 효능제, 지방산 산화 억제제, α-글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, GLP-1 효능제, 예를 들면, GLP-1 동족체 및 유사체, β-효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 지질 저하제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 비만 치료제, 예를 들면, 췌장 리파제 억제제, MCH-1 효능제 및 CB-1 길항제(또는 역효능제), 아밀린 길항제, 리폭시게나제 억제제, 소모스타틴 동족체, 글루코키나제 활성화제, 글루카곤 길항제, 인슐린 표지 효능제, PTPlB 억제제, 글루코스신합성 억제제, 지질분해 방지제, GSK 억제제, 갈라닌 수용체 효능제, 식욕감퇴제, CCK 수용체 효능제, 렙틴, 세로토닌성/도파민성 비만치료 약물, 재흡수 억제제, 예를 들면, 시부트라민, CRF 길항제, CRF 결합 단백질, 타이로미메틱 화합물, 알도즈 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 솔비톨 데하이드로게나제 억제제와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 비만치료제의 투여를 포함하는 병행 치료는 본 발명의 추가의 양태이다.
본 발명은 또한 비만 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 또 다른 비만치료제를 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비만의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비만을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 또 다른 비만치료제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만을 치료하기 위한, 또 다른 비만치료제와 배합하여 사용하는 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 비만치료제(들)은 동시 투여되거나 순차로 또는 별도로 투여될 수 있다.
동시 투여는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 비만치료제(들)를 포함하는 제형의 투여, 또는 각 제제의 상이한 제형의 개별 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 비만치료제(들)의 약역학적 프로파일이 허용하는 경우, 2종의 제제의 동시 투여가 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 비만 치료용 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 또 다른 비만치료제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 또 다른 비만치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기한 방법에서 이러한 조성물의 용도를 포함한다.
GPR119 효능제는 특히 중추적으로 작용하는 비만치료제와 배합하여 사용된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르는 배합 요법에 사용하기 위한 기타 비만치료제는 바람직하게는 CB-1 조절제, 예를 들면, CB-1 길항제 또는 역효능제이다. CB-1 조절제의 예에는 SR141716(리모나반트) 및 SLV-319((4S)-(-)-3-(4-클로페닐)-N-메틸-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-lH-피라졸-l-카복스아미드); 또한 유럽 공개특허공보 제EP576357호, 제EP656354호, 국제 공개공보 제WO 03/018060호, 제WO 03/020217호, 제WO 03/020314호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/040105호, 제WO 03/051850호, 제WO 03/051851호, 제WO 03/053431호, 제WO 03/063781호, 제WO 03/075660호, 제WO 03/077847호, 제WO 03/078413호, 제WO 03/082190호, 제WO 03/082191호, 제WO 03/082833호, 제WO 03/084930호, 제WO 03/084943호, 제WO 03/086288호, 제WO 03/087037호, 제WO 03/088968호, 제WO 04/012671호, 제WO 04/013120호, 제WO 04/026301호, 제WO 04/029204호, 제WO 04/034968호, 제WO 04/035566호, 제WO 04/037823호, 제WO 04/052864호, 제WO 04/058145호, 제WO 04/058255호, 제WO 04/060870호, 제WO 04/060888호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/072076호, 제WO 04/072077호, 제WO 04/078261호 및 제WO 04/108728호 및 본원에 기재된 참조문헌에 기재된 화합물이다.
GPR119이 소정 역할을 하는 것으로 제안된 기타 질환 또는 증상에는 국제 공개공보 제WO 00/50562호 및 미국 특허 제6,468,756호에 기재된 것들, 예를 들면, 심혈관 질환, 고혈압, 호흡기 질환, 소화 이상, 위장 질환, 면역 질환, 골격근 질환, 우울증, 공포증, 불안, 기분 질환 및 알츠하이머병이 포함된다.
본원에서 인용된 특허 및 특허원(이로써 한정되지 않는다)을 포함하는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 완전히 기재된 바와 같이 본원에서 참조로서 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것처럼 본원에서 참조로서 도입된다.
이제, 본 발명은, 설명을 위해 제공되고 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는 다음 실시예를 참조로 하여 기재될 것이다.
재료 및 방법
컬럼 크로마토그래피는 달리 명시하지 않는 한 SiO2(40-63 메쉬)에서 수행한다. LCMS 데이타는 다음과 같이 수득한다: 0.1% HCO2H를 함유하는 H2O-CH3CN 용액으로 6분에 걸쳐 220nm에서의 UV 검출과 함께 용출시키는 아틀란티스 3μ C18 컬럼 (3.0 ×20.0mm, 유속 = 0.85mL/min). 구배 정보: 0.0-0.3분 100% H2O; 0.3-4.25분: 10% H2O-90% CH3CN 이하로 상승; 4.25-4.4분: 100% CH3CN 이하로 상승; 4.4-4.9분: 100% CH3CN에서 유지; 4.9-6.0분: 100% H2O로 반환. 질량 스펙트럼은 전자분무 초음파 공급원을 사용하여 포지티브(ES+) 또는 네가티브(ES-) 이온 방식에서 수득한 다. 예비 HPLC 정제는 용매 A(0.05% TFA, 10% MeCN, 90% 물) 및 용매 B(0.05% TFA, 90% MeCN, 10% 물)로 용출시키는 루나 lOμ ODS2 (250 ×21.2mm; 유속 = 20mL/분) 및 215nm에서 UV 검출을 사용하여 실시한다. 구배 정보: 0.0-0.2분: 90% A, 10% B; 0.2-10.0분: 10% A, 90% B로 상승; 10.0-15.0분: 10% A, 90% B; 15.0-16.0분: 90% A, 10% B로 반환.
약어 및 두문자어: Ac: 아세틸; tBDMS: 3급-부틸디메틸실릴; Bn: 벤질; t-Bu: 3급-부틸; Bz: 벤조일; 18C6: [18]크라운-6; (Boc)2O: 디-3급-부틸 디카보네이트; DABCO: 비사이클로(2,2,2)-l,4-디아자옥탄; DAST: 디에틸암모늄설푸르 트리플루오라이드: DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸설폭사이드; EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Et: 에틸; z-Bu: 이소부틸; IH: 이소헥산; z-Pr: 이소프로필; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; wCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; Me: 메틸; Ms: 메탄설포닐; Ph: 페닐; n-Pr: n-프로필; RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피; rt: 실온; RT: 체류 시간; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TMS: 트리메틸실릴. 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Cooper L. C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763]; 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르: 국제 공개공보 제WO2004/041777호; 4-에톡시카보닐메틸렌피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Hetrocycles, 2001, 54, 2, 747-755]; l-(2-브로모에틸)-4-메탄설 포닐벤젠: 국제 공개공보 제WO 199843956호.
실시예 1 : 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일메틸]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00015
DCM(3ml) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페라진(0.41mmol) 및 4-포르밀피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.2mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.53mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 중합체 지지된 이소시아네이트 스캐빈저 수지(MP-NCO)(0.29g, 1.44mmol/g)을 첨가하고, LCMS가 출발 아민의 완전한 소비를 나타낼 때까지 계속 진탕시킨다. 혼합물을 추가로 DCM으로 희석하고, 물과 함께 진탕시킨 다음, 소수성 프릿을 사용하여 유기 층을 분리한다. 조 혼합물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. δH (400 MHz, CHCl3) 1.14 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.70 (1H, m), 1.79 (2H, m), 2.26 (2H, d), 2.58 (4H, t), 2.74 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.38 (4H, t), 4.14 (2H, m), 6.96 (2H, d), 7.80 (2H, d).
하기 표 1에 기재된 화합물은 적절한 알데하이드 및 피페라진으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00016
Figure 112008007892693-PCT00017
실시예 12: 4-{2-[4-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00018
3급-BuOH(2ml) 중의 2,4-디플루오로페닐메틸설폰(0.10g, 0.52mmol) 및 피페라진(45mg, 0.52mmol)의 용액을 72시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 이온 교환 크로마토그래피(SCX)로 정제하여 l-(5-플루오로-2- 메탄설포닐페닐)피페라진을 수득한다. DCM(2ml) 중의 l-(5-플루오로-2-메탄설포닐페닐)피페라진(75mg, 0.25mmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(157mg, 0.75mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(52mg, 0.38mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, EtOAc로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.64분; m/z (ES+) = 470.14 [M + H]+.
실시예 13: 4-{2-[4-(4-카복시페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00019
MeOH(40ml) 중의 4-{2-[4-(4-에톡시카보닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.73g, 8.36mmol)의 용액에 물 중의 1M NaOH(16.73mL, 16.73mmol)을 첨가한다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 혼합물을 냉각시킨 다음, Et2O로 추출한다. 수성 상을 1M HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출한 다음, 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.49분; m/z (ES+) = 418.18 [M + H]+.
실시예 14: 4-{2-[4-(4-카바모일페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00020
디메틸아세트아미드(0.2mL) 중의 4-{2-[4-(4-카복시페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(30mg, 70 μmol), 디옥산 중의 0.5M 암모니아(0.29mL, 140 μmol) 및 Et3N(15μL, 110 μmol)의 용액에 디메틸아세트아미드(0.3mL) 중의 HBTU(41mg, 110 μmol)를 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaC2O3 용액으로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 혼합물을 용매 구배가 1:98:2 내지 1:89:10 Et3N:DCM:MeOH인 OPTIX 10 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 혼합물을 DCM에 침지시키고, 1M NaOH 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.49분; m/z (ES+) = 417.32 [M + H]+.
하기 표 2에 기재된 화합물은 4-{2-[4-(4-카복시페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 적절한 아민으로부터 유사한 방법으로 합성한다:
Figure 112008007892693-PCT00021
Figure 112008007892693-PCT00022
중간체 1: 2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00023
무수 MeOH(5mL) 중의 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (0.50g, 2.20mmol) 및 l-(4-니트로페닐)피페라진(0.35g, 1.70mmol)의 용액을 71시간 동안 실온에서 교반한 다음, NaBH4(0.13g, 3.39mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, SiO2에 흡수시킨다. 흡수된 샘플을 EtOAc로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로헥산카복실산 3급-부틸 에스테르(0.54g, 1.30mmol)을 수득하고, 이를 EtOH(25mL)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다: δH (400MHz, CHCl3) 1.17 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.69 (2H, d), 2.45 (2H, m), 2.62 (4H, br s), 2.71 (2H, m), 3.09 (4H, m), 3.44 (2H, br s), 4.09 (2H, br s), 6.68 (2H, d), 6.84 (2H, d).
실시예 26: 4-{2-[4-(4-프로피오닐아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로 헥산카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00024
DCM(3mL) 중의 4-{2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로헥산 카복실산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.10mmol) 및 Et3N(32μL, 0.23mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(9.9μL, 0.11mmol)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, SiO2에 흡수시킨 다음, 5:95 MeOH:DCM으로 용출시키는 OPTIX 10 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.44분; m/z (ES+) = 445.39 [M + H]+.
하기 표 3에 기재된 화합물은 4-{2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로헥산 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 적절한 산 클로라이드로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00025
실시예 32: 4-[2-(4-{4-[2-(2-메톡시에톡시)아세틸아미노]페닐}피페라진-l- 일)에틸]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00026
DMF(3mL) 중의 4-{2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로헥산 카복실산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.10mmol), (2-메톡시에톡시)아세트산(14mg, 0.10mmol), DIPEA (44mg, 0.34mmol) 및 HOBTㆍH2O(17.4mg, 0.11mmol)의 용액을 10분 동안 교반하고, EDCI(24mg, 0.12mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 포화 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배한다. 유기 상을 수집하고, SiO2에 흡수시키고, 5:95 MeOH:DCM으로 용출시키는 OPTIX 10 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.59분; m/z (ES+) = 505.41 [M + H]+.
하기 표 4에 기재된 화합물은 4-{2-[4-(4-아미노페닐)피페라진-l-일]에틸}사이클로헥산 카복실산 3급-부틸 에스테르 및 적절한 카복실산으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00027
중간체 2: 4-(2-{4-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐]피페라진-l-일}에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00028
EtOH(20mL) 중의 4-{2-[4-(4-시아노페닐) 피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.23g, 3.08mmol)의 용액에 K2CO3(0.85g, 6.16mmol) 및 이어서 물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.43g, 6.20mmol)의 용액을 첨가한다. 반응물을 850℃에서 24시간 동안 가열하고, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, SiO2에 흡수시킨다. 흡수된 샘플을 10:90 MeOH:DCM로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: δH (400MHz, CHCl3) 1.16 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.50 (1H, m), 1.70 (2H, d), 2.46 (2H, m), 2.61 (4H, br s), 2.71 (2H, m), 3.28 (4H, m), 4.82 (1H, s), 5.32 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.54 (2H, d).
실시예 37: 4-(2-{4-[4-(5-메틸[l,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진-l-일}에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00029
DMF(2mL) 중의 4-(2-{4-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐]피페라진-l-일} 에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(26mg, 60μmol), AcOH(3μL, 55μmol) 및 HOBTㆍH2O(9.2mg, 60μmol)의 용액에 EDCI(12.6mg, 66μmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 SiO2에 흡수시키고, 3:97 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.65분; m/z (ES+) = 456.33 [M + H]+.
하기 표 5에 기재된 화합물은 4-(2-{4-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)페닐]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 적절한 카복실산으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00030
실시예 40: 4-(2-{4-[4-(3-이소프로필[l,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]피페라진-l-일}에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00031
표제 화합물은 4-(2-{4-[4-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페닐]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성에 사용된 공정과 동일한 공정을 사용하여 4-{2-[4-(4-카복시페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 N-하이드록시이소부티르아미딘으로부터 제조한다.: RT = 3.01분; m/z (ES+) = 484.40 [M + H]+.
실시예 41: 4-(2-{4-[4-(3-이소프로필[l,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]피페라진-l-일}에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00032
EtOH(10mL) 중의 4-{2-[4-(4-에톡시카보닐페닐)피페라진-1-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(316mg, 0.71mmol) 및 하이드라진 수화물(0.44mL, 7.10mmol)을 88시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 고체를 연마(EtOAc)하여 4-{2-[4-(4-하이드라지노카보닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다: RT = 2.31분; m/z (ES+) = 432.34 [M + H]+. THF(2mL) 중의 4-{2-[4-(4-하이드라지노카보닐페닐)피페라진-1-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(16mg, 37μmol) 및 DIPEA(14.2μL, 82μmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(4μL, 41μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 또 다른 뱃치의 프로피오닐 클로라이드(4μL, 41μmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, SiO2에 흡수시킨다. 흡수된 샘플을 5:95 MeOH:DCM로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{4-[4-(N'-아세틸하이드라지노카보닐)페닐]피페라진-l-일}에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. DCM(3mL) 중의 4-(2-{4-[4-(N'-아세틸하이드라지노카보닐)페닐]피페라진-1-일}에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(17mg, 35μmol) 및 DIPEA(18μL, 105μmol)의 용액에 POCl3(4μL, 38μmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 퀀칭한다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 상을 수집한다. 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, SiO2에 흡수시킨다. 흡수된 샘플을 5:95 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.72분; m/z (ES+) = 470.25 [M + H]+.
실시예 42: 4-[l-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-4-일옥시메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00033
무수 THF(3mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-4-올(0.10g, 0.39mmol) 및 15-크라운-5(87mg, 0.39mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 광유(16mg, 0.39mmol) 중의 NaH의 60% 분산액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 4-메탄설포닐옥시메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.23g, 0.78mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 100℃로의 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 가열한다. 반응물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 1:1 EtOAc:헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 3.81분; m/z (ES+) = 453.31 [M + H]+.
실시예 43: 4-{[l-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-4-일아미노]메틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00034
DCM(25mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-4-올(0.89g, 3.50mmol)의 용액에 10℃에서 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1.60g, 3.77mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M NaOH 용액,이어서 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-옥소피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. DCM(30mL) 중의 4-옥소피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.51g, 2.40mmol) 및 4-아미노메틸 피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.43g, 2.01mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.51g, 2.41mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 포화된 NaHCO3 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 10:90 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.49분; m/z (ES+) = 452.25 [M + H]+.
실시예 44: 4-{2-[4-(4-설파모일페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure 112008007892693-PCT00035
물(12mL) 중의 4-플루오로벤젠설폰아미드(1.00g, 5.71mmol) 및 피페라진(2.46g, 28.54mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물 및 톨루엔으로 세척하여 4-피페라진-l-일벤젠설폰아미드를 수득한다: RT = 0.49분; m/z (ES+) = 242.13 [M + H]+. 분자체(0.90g)을 갖는 DCM(50ml) 및 THF(7mL) 중의 4-피페라진-1-일벤젠설폰아미드(0.46g, 1.89mmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.43g, 1.89mmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 나트륨 아세톡시보로하이드라이드(0.52g, 2.46mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고체를 재결정화(EtOAc)에 의해 정제하고, 디옥산(0.95당량) 중의 THF 및 1M HCl에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.51분; m/z (ES+) = 453.33 [M + H]+.
실시예 45: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-설파모일페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00036
4-{2-[4-(4-설파모일페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸의 합성에 사용된 공정과 동일한 공정을 사용한다. 예비 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.59분; m/z (ES+) = 471.34 [M + H]+.
실시예 46: 4-{2-[4-(4-(피롤리딘-l-설포닐)페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00037
DCM(2.5mL) 중의 피롤리딘(95μL, 1.13mmol) 및 Et3N(158μL, 1.13mmol)의 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(200mg, 1.03mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 l-(4-플루오로벤젠설포닐)피롤리딘을 수득한다: RT = 3.06분; m/z (ES+) = 230.13 [M + H]+. 물(3mL) 중의 피페라진(47mg, 0.55mmol) 및 l-(4-플루오로벤젠설포닐)피롤리딘(25mg, 0.11 mg)의 혼합물을 마이크로파로 150℃로 30분 동안 가열한다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 톨루엔으로 세척하여 l-[4-(피롤리딘-l-설포닐)페닐]피페라진을 수득한다: RT = 2.01분; m/z (ES+) = 296.15 [M + H]+. 분자체(50mg)를 갖는 DCM(5mL) 중의 l-[4-(피롤리딘-1-설포닐)페닐]피페라진(24mg, 80μmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(18mg, 80μmol)의 용액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 나트륨 아세톡시보로하이드라이드(22mg, 104μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고체를 5:95 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.69분; m/z (ES+) = 507.33 [M + H]+.
하기 표 6에 기재된 화합물은 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 및 적절한 아민으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00038
중간체 3: l-(4-메탄설피닐페닐)피페라진
Figure 112008007892693-PCT00039
DMC(10mL) 중의 4-플루오로티오아니솔(2.0g, 14.1mmol)의 용액에 60% mCPBA(4.06g, 14.08mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 2M NaOH 용액으로 세척하고, 건조(MgSO2)시키고, 40:60 EtOAc:헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 l-플루오로-4-메탄설포닐 벤젠을 수득한다. 물(5mL) 중의 l-플루오로-4-메탄설피닐벤젠(0.75g, 4.75mmol) 및 피페라진(2.04g, 23.7mmol)의 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 SiO2에 흡수시키고, 1:3:96 NH3:MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 1.30분;m/z (ES+) = 225.10 [M + H]+.
실시예 51: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00040
빙 AcOH(1액적)과 함께 무수 MeOH(2mL) 중의 l-(4-메탄설피닐페닐)피페라진(46mg, 0.22mmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (50mg, 0.22mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 20시간 동안 교반한다. NaBH4(17mg, 0.44mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 수집하고, 1:4:95 NH3:MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.54분; m/z (ES+) = 436.33 [M + H]+.
중간체 4: l-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진
Figure 112008007892693-PCT00041
클로로벤젠(3mL) 중의 비스(2-클로로에틸)아민(0.57g, 3.18mmol) 및 3-플루오로-4-메틸설파닐 아닐린(0.50g, 3.18mmol)의 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 Na2HCO3 용액 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 재추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 혼합물을 10:90 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.12분; m/z (ES+) = 227.07 [M + H]+.
실시예 52: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00042
빙 AcOH(1액적)과 함께 무수 MeOH(5mL) 중의 l-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진(183mg, 0.81mmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(368mg, 1.62mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 20시간 동안 교반한다. NaBH4(92mg, 2.43mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응물을 포화된 Na2HCO3 용액으로 퀀칭시키고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 50:50 EtOAc:헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다: RT = 2.84분; m/z (ES+) = 438.30 [M + H]+. 톨루엔(1mL) 중의 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(64mg, 0.15mmol), NaMoO4(3.5mg, 15μmol) 및 트리부틸아민(3.5μL, 15μmol)의 용액에 27% H2O2 용액(10μL, 79mmol) 및 이어서 빙 AcOH(47.5μL, 0.80mmol) 및 마지막으로 27% H2O2 용액(27μL, 211μmol)을 첨가한다. 반응물을 60℃로 30분 동안 가온하고, 10% Na2SO3 용액으로 퀀칭하고, 수성 상을 1M NaOH 용액으로 pH 8까지 염기성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc 및 이어서 10:90 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.57분; m/z (ES+) = 470.35 [M + H]+.
실시예 53: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)-l-옥시피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00043
4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)-1-옥시피페라진-1-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 상기 반응으로 제조하고, 10:90 MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.70분; m/z (ES+) = 486.27 [M + H]+.
중간체 5: l-(4-에틸설파닐페닐)피페라진
Figure 112008007892693-PCT00044
아르곤을 EtOH(10mL) 중의 4-아미노티오펜올(1.0g, 8.00mmol)의 용액을 통해 5분 동안 버블링시킨다. 에틸 요오다이드(1.37g, 8.80mmol)을 반응물에 첨가한 다음, NaOMe(0.43g, 8.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에 7O℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 4-에틸설파닐아닐린을 수득한다: RT = 1.71분; m/z (ES+) = 154.08 [M + H]+. 클로로벤젠(2ml) 중의 비스(2-클로로에틸)아민(0.21g, 1.20mmol) 및 4-에틸설파닐아닐린(0.19g, 1.14mmol)의 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 2M NaOH 용액 사이에 분배한 다음, 용매를 유기 상으로부터 진공하에 제거한다. 혼합물을 1:3:96 NH3:MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.27분; m/z (ES+) = 223.12 [M + H]+.
실시예 54: 4-{2-[4-(4-에탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00045
빙 AcOH(1액적)을 갖는 무수 MeOH(2mL) 중의 l-(4-에틸설파닐페닐)피페라진(80mg, 0.36mmol) 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(82mg, 0.36mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 20시간 동안 교반한다. NaBH4(27mg, 0.72mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭하고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 수집하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 1:2:97 NH3:MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[4-(4-에틸설파닐페닐피페라진-l-일에틸]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다: RT = 3.14분; m/z (ES+) = 448.36 [M + H]+. 톨루엔(1mL) 중의 4-{2-[4-(4-에틸설파닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(90mg, 208 μmol), NaMoO4(5mg, 20.8μmol) 및 트리부틸아민(5μL, 20.8μmol)의 용액에 27% H2O2 용액(20μL, 160μmol) 및 이어서 빙 AcOH(13μL, 229μmol) 및 마지막으로 27% H2O2 용액(32μL, 256μmol)을 첨가한다. 반응물을 10분 후에 10% Na2SO3 용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 1:2:97 NH3:MeOH:DCM으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.61분; m/z (ES+) = 466.25 [M + H]+.
중간체 6: 4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00046
DCM(10mL) 중의 4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(0.5g, 2.05mmol)의 용액에 (Boc)2O(0.47g, 2.15mmol) 및 이어서 물(2.5mL)을 실온에서 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc(75mL) 및 물(25mL)로 희석시킨다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.526g, 84%)을 수득한다: RT = 4.09분; m/z (ES+) = 293.17 [(M- 15) + H]+
중간체 7: 4-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00047
DCM(10mL) 중의 4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.25g, 0.813mmol)의 용액에 mCPBA(0.383g, 1.71mmol)을 실온에서 첨가한다. 용액을 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM(2OmL)으로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(0.284g, 100%)을 수득한다: RT = 3.39분; m/z (ES+) = 339.5 [M + H]+
실시예 55: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00048
DCM(15mL) 중의 4-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.276g, 0.813mmol)의 용액을 TFA(1.5mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. DCM(3OmL)을 첨가하고, 유기 층을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 4-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘(0.19g, 97%)을 수득한다. MeOH(5mL) 중의 고체(0.189g, 0.79mmol)의 용액에 N-boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드(0.215g, 0.95mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(0.045g, 1.18mmol)으로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. DCM(25mL) 및 물(1OmL)을 첨가하고, 2개의 층을 분리한다. 수성 상을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 1% NEt3, 2% MeOH/EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.252g, 79%)을 수득한다: RT = 2.80분; m/z (ES+) = 451.4 [M + H]+
실시예 56: 4-{2-[4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00049
MeOH(10mL) 중의 4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(0.244g, 1.OOmmol)의 용액에 NEt3(0.14mL, lmmol) 및 이어서 N-boc-피페리딜-4-아세트알데하이드(0.273g, 1.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(0.057g, 1.5mmol)으로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. DCM(3OmL) 및 물(2OmL)을 첨가하고, 2개의 층을 분리한다. 수성 상을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.132g, 32%)을 수득한다: RT = 2.86분; m/z (ES+) = 418.6 [M + H]+
중간체 8: (lS,4S)-2-(4-메탄설포닐페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
Figure 112008007892693-PCT00050
DMF(30mL) 중의 l-플루오로-4-메탄설포닐벤젠(0.697g, 4.0mmol), (lS,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄(2.Og, 20.0mmol) 및 K2CO3(5.33g, 40.0mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 DCM(3OmL)에 용해시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% MeOH/EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.374g, 37%)을 수득한다: RT = 1.81분; m/z (ES+) = 253.1 [M + H]+
중간체 9: (S)-l-(4-메탄설포닐페닐)-3-메틸피페라진
Figure 112008007892693-PCT00051
l-플루오로-4-메탄설포닐벤젠(0.74g, 4.25mmol) 및 (S)-2-메틸 피페라진(2.13g, 21.3mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, DCM 및 물을 첨가한다. 2개의 층을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(0.916g, 85%)을 수득한다: RT = 1.64분; m/z (ES+) = 255.1 [M + H]+
하기 표 7에 기재된 화합물은 적절한 아민으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00052
실시예 57: 4-{2-[(S)-4-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00053
MeOH(10mL) 중의 (S)-1-(4-메탄설포닐페닐)-3-메틸피페라진(0.387g, 1.52mmol) 및 N-Boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드(0.692g, 3.05mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(0.191g, 5.03mmol)으로 처리한다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. EtOAc(25mL) 및 물(1OmL)을 첨가하고, 2개의 층을 분리한다. 수성 상을 DCM으로 추가로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 5% NEt3/EtOAc을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.047g, 7%)을 수득한다: RT = 2.59분; m/z (ES+) = 466.4 [M + H]+
하기 표 8에 기재된 화합물은 적절한 알데하이드 및 아민으로부터 유사한 방법으로 합성한다.
Figure 112008007892693-PCT00054
실시예 62: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)-2,6-디메틸피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00055
MeCN(2mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)-3,5-디메틸피페라진(0.067g, 0.25mmol)의 용액에 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.079g, 0.25mmol) 및 K2CO3(0.038g, 0.275mmol)을 첨가한다. 혼합물을 환류 가열시키고, 20시간 동안 교반시킨다. EtOAc(1OmL)을 첨가하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 10% MeOH/EtOAc을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.006g, 5%)을 수득한다: RT = 2.76분; m/z (ES+) = 480.4 [M + H]+
실시예 63: 2-[4-(4-메탄설포닐페닐)-2-옥소피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l- 카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00056
무수 DMF(1mL) 중의 4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-2-온(0.037g, 0.144mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 0.0065g, 0.164mmol)을 실온에서 첨가한다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.044g, 0.144mmol)로 처리하고, 추가로 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(1OmL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.007g, 10%)을 수득한다: RT = 3.34분; m/z (ES+) = 466.2 [M + H]+
중간체 14: 2-(2-하이드록시에틸아미노)-N-(4-메틸설파닐페닐)아세트아미드
Figure 112008007892693-PCT00057
이소-프로필 아세테이트(37mL) 중의 4-메틸설파닐페닐아민(2.5g, 17.96mmol)의 용액에 물(15mL) 중의 KHCO3(3.147g, 31.4mmol)의 용액을 첨가한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2-클로로아세틸클로라이드(1.76mL, 22.1mmol)를 적가 처리한다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 2개의 층을 분리한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 생성된 용액을 에탄올아민(4.34mL, 71.9mmol)으로 처리한다. 반응물을 60℃에서 가열하고, 용매를 제거한 후, 잔사를 5% NEt3/10% MeOH/EtOAc로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.234g, 29%)을 수득한다: RT = 1.99분; m/z (ES+) = 241.0 [M + H]+
중간체 15: l-(4-메틸설파닐페닐)피페라진-2-온
Figure 112008007892693-PCT00058
EtOAc(4mL) 중의 2-(2-하이드록시에틸아미노)-N-(4-메틸설파닐페닐)아세트아미드(0.6g, 2.5mmol)의 용액에 P(n-Bu)3(0.812mL, 3.25mmol)을 0℃에서 첨가한다. 5분 후 EtOAc(20mL) 중의 DBAD(0.748g, 3.25mmol)의 용액을 적가한다. 용액을 실온으로 가온한 다음, 40℃에서 3일 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.235g, 42%)을 수득한다: RT = 0.93분; m/z (ES+) = 223.04 [M + H]+
실시예 64: 4-{2-[4-(4-메틸설파닐페닐)-3-옥소피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00059
MeCN(200mL) 중의 l-(4-메틸설파닐페닐)피페라진-2-온(12.Og, 39.0mmol)의 용액에 K2CO3(0.157g, 1.14mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.926g, 2.51mmol) 및 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(15.46g, 50.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(10OmL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.578g, 42%)을 수득한다: RT = 2.70분; m/z (ES+) = 434.19 [M + H]+
실시예 65: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)-3-옥소피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00060
톨루엔(100mL) 중의 4-{2-[4-(4-메틸설파닐페닐)-3-옥소-피페라진-l-일]에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.578g, 10.5mmol)의 용액에 NaMoO4(0.508g, 2.1mmol) 및 이어서 N(n-Bu)3(0.251mL, 1.05mmol)를 첨가한다. 아세트산(0.67mL)를 첨가한 다음, 30% H2O2/H2O(0.52mL)를 첨가한다. 아세트산 및 H2O2의 추가 분획을 적색 침전물이 관찰되지 않을 때까지 5분 간격으로 첨가한다. 반응물을 포화된 Na2SO3 용액으로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 5% MeOH/EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.837g, 17%)을 수득한다: RT = 2.51분; m/z (ES+) = 466.15 [M + H]+
실시예 66: 4-{2-[4-(4-메탄설피닐페닐)-3-옥소피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00061
표제 화합물은 이전의 반응으로부터 분리한다(1.351g, 29%): RT = 2.56분; m/z (ES+) = 450.15 [M + H]+
실시예 67: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-l- 카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00062
MeCN(2mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페라진(0.055g, 0.23mmol)의 용액에 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.07g, 0.23mmol) 및 K2CO3(0.035g, 0.25mmol)을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각시킨다. EtOAc(2OmL)을 첨가하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.07g, 65%)을 수득한다: RT = 2.45분; m/z (ES+) = 466.4 [M + H]+
실시예 68: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00063
상기 방법을 사용하여 제조한다: RT = 2.83분; m/z (ES+) = 452.3 [M + H]+
실시예 69: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00064
톨루엔(2ml) 중의 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.13g, 0.29mmol)의 용액에 NaMoO4(0.007g, 0.03mmol) 및 이어서 N(n-Bu)3(0.007mL, 0.03mmol)을 첨가한다. 아세트산(3 ×0.018mL)을 첨가하고, 27% H2O2/H2O(0.015mL)을 첨가한다. 적색 오일 잔사에 아세트산(7 ×0.018mL) 및 이어서 27% H2O2/H2O(4 ×0.015mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화된 Na2SO3 용액으로 퀀칭한다. 수성 상을 1M NaOH로 pH 8까지 되게 한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 10% MeOH/EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.08g, 60%)을 수득한다: RT = 2.54분; m/z (ES+) = 484.2 [M + H]+
실시예 70: 4-{2-[4-(3-플루오로-4-메탄설피닐페닐)피페라진-l-일]아세틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00065
상기 반응으로부터 분리한다: RT = 2.42분; m/z (ES+) = 468.2 [M + H]+
실시예 71: 4-{l,l-디플루오로-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00066
DCM(0.6mL) 중의 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.04g, 0.09mmol)의 용액에 DAST(0.4mL, 3.1mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시킨다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.017g, 40%)을 수득한다: RT = 3.10분; m/z (ES+) = 488.3 [M + H]+
실시예 72: 4-{l,l-디플루오로-2-[4-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00067
상기 방법을 사용하여 제조한다: RT = 3.36분; m/z (ES+) = 506.2 [M + H]+
실시예 73: 4-{l-하이드록시-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00068
THF(5mL) 중의 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]아세틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(O.lg, 0.215mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.016g, 0.42mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.07g, 70%)을 수득한다: RT = 2.32분; m/z (ES+) = 468.2 [M + H]+
실시예 74: 4-{l-클로로-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00069
DCM(0.5mL) 중의 DAST(0.06mL, 0.43mmol)의 용액에 -55℃에서 DCM(0.5mL) 중의 4-{1-하이드록시-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-1-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(O.lg, 0.21mmol)의 용액을 첨가한다. 반응물을 5℃로 3시간에 걸쳐 가온한다. 반응물을 물로 퀀칭시킨다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.025g, 24%)을 수득한다: RT = 2.60분; m/z (ES+) = 486.2 [M + H]+
실시예 75: 4-{l-플루오로-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00070
DCM(1mL) 중의 4-{l-하이드록시-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.04g, 0.08mmol)의 용액에 DAST(0.393mL, 2.98mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시킨다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/DCM를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.003g, 7%)을 수득한다: RT = 2.39분; m/z (ES+) = 470.2 [M + H]+
실시예 76: 4-{2-플루오로-l-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00071
DMC(5mL) 중의 4-{l-하이드록시-2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.05g, l.lmmol)의 용액에 DAST(0.393mL, 2.98mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.7시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시킨다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/DCM을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.003g, 6%)을 수득한다: RT = 2.70분; m/z (ES+) = 470.2 [M + H]+
중간체 16: 4-(2-하이드록시에틸리덴)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00072
톨루엔(30mL) 중의 4-에톡시카보닐메틸렌피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.5g, B.Olmmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL(톨루엔 중의 1M 용액 33mL, 33.0mmol)을 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH(0.5mL)로 처리하고, 실온으로 가온한다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 조 혼합물을 용출제로서 33% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 오일(2.2g, 75%)로서 수득한다: δH (CDCl3) 1.30 (9H, s), 2.02 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.22 (4H, m), 4.01 (2H, m), 5.35 (1H, t).
실시예 77: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸리덴}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00073
DCM(25mL) 중의 4-(2-하이드록시에틸리덴)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.2g, 9.7mmol)의 용액에 Et3N(2.02mL, 14.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 이러한 냉각 혼합물에 메탄설포닐클로라이드(0.98mL, 12.6mmol)를 적가한다. 반응물을 0℃로 20분 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO3 용액으로 처리한다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로에틸리덴)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-비닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1:1 비(0.95Og)로 수득한다. 혼합물을 DMF(5mL)에 용해시키고, TBAI(0.068g, 0.18mmol)으로 처리한다. 이러한 현탁액을 DMF(5mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페라진(0.487g, 2.03mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 0.11g, 2.77mmol)의 미리 형성된 혼합물에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물로 처리한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.27g, 6%)를 수득한다: RT = 2.41분; m/z (ES+) = 450.2 [M + H]+
중간체 17: 4-[2-(4-옥소피페리딘-l-일)에틸]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00074
MeCN(3.5mL) 중의 피페리딘-4-온(0.091g, 0.59mmol)의 용액에 K2CO3(0.179g, 1.3mmol) 및 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: G.A.CA1n et.al, US patent 5,252,586](0.2g, 1.3mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 추가로 6시간 동안 환류시킨다. 물을 첨가한 다음, EtOAc를 첨가한다. 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.077g, 42%)을 수득한다: RT = 2.07분; m/z (ES+) = 311.3 [M + H]+
실시예 78: 4-{2-[4-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00075
무수 THF(1.2mL) 중의 4-[2-(4-옥소피페리딘-l-일)에틸]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.077g, 0.248mmol)의 용액에 티오메틸벤젠 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5Mol 용액 0.5mL, 0.25mmol)를 첨가한다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화된 NH4Cl 용액 및 이어서 EtOAc로 처리한다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.074g, 69%)을 수득한다: RT = 2.76분; m/z (ES+) = 435.35 [M + H]+
실시예 79: 4-{2-[4-하이드록시-4-(4-메탄설포닐페닐)피페리딘-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00076
톨루엔(1mL) 중의 4-{2-[4-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)피페리딘-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.071g, 0.164mmol)의 용액에 NaMoO4(0.0039g, 0.016mmol) 및 이어서 N(n-Bu)3(0.004mL, 0.016mmol)를 첨가한다. 아세트산(0.01OmL)을 첨가한 다음, H2O2(0.01OmL)을 첨가한다. 아세트산 및 H2O2의 추가 분획을 5분 간격(4 ×0.01OmL)으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15분 동안 가열한다. 반응물을 포화된 Na2SO3 용액으로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 2% NH3, 5% MeOH/DCM를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.035g, 46%)을 수득한다: RT = 2.39분; m/z (ES+) = 467.35 [M + H]+
실시예 80: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]-2-옥소에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00077
DMF(5mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페라진(0.22g, 0.91mmol), 4-카복시 메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.20g, 0.80mmol), HOBTㆍH2O(0.14g, 0.91mmol) 및 DIPEA(0.47mL, 2.72mmol)의 용액에 EDCI(0.19g, 0.99mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 포화된 NaHCO3 용액 사이에 분배한다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, SiO2에 흡수시킨다. 흡수된 샘플을 50:50 EtOAc:헥산으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 3.26분; m/z (ES+) = 466.33 [M + H]+.
실시예 81: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]-2-옥소에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00078
DMC(60mL) 중의 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 3.86mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(1.80g, 4.24mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 추가 뱃치의 데스-마틴 페리오디난(0.20g, 0.47mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2M NaOH로 퀀칭하고, Et2O로 추출하고, 수성 상을 Et2O로 재추출하고, 유기 상을 합한 다음, 물, 2M NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 2-하이드록시-l-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. 무수 MeOH(2mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)피페라진(0.12g, 0.50mmol) 및 2-하이드록시-l-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.14g, 0.56mmol)의 용액을 75℃에서 1시간 동안 가열한 다음, NaBH4(25mg, 0.65mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 물과 DCM 사이에 분배한다. 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 유기 추출물을 합하고, 3:97 MeOH:DCM로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다: RT = 2.37분; m/z (ES+) = 482.45 [M + H]+.
중간체 18: 4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00079
톨루엔(30mL) 중의 2-클로로-5-브로모피리딘(1.Og, 5.2mmol), 1-boc-피페라진(0.967g, 5.2mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.749g, 7.8mmol), 9,9-디메틸-4,5- 비스(디페닐포스피노)크산텐(0.179g, 0.31mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3(0.095g, 0.1mmol)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 유기 층을 EtOAc(10OmL)로 희석한 다음, 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.82g, 53%)을 수득한다: RT = 3.40분; m/z (ES+) = 298.2 [M + H]+
실시예 82: 4-{2-[4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00080
DCM(5mL) 중의 4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.15g, 0.5mmol)의 용액을 TFA(1mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DCM(20mL)을 첨가하고, 유기 층을 2M NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 l-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진을 백색 고체(0.067g, 68%)로서 수득한다. 고체를 DCM(8mL)에 용해시키고, N-boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드(0.077g, 0.34mmol) 및 4A 분자체(O.lg)로 실온에서 처리한다. 용액을 1시간 동안 교반시키고, NaHB(OAc)3(0.094g, 0.44mmol)로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 물질을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.098g, 70%)을 수득한다: RT = 2.56분; m/z (ES+) = 409.3 [M + H]+
중간체 19: 4-(6-메틸설파닐피리딘-3-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00081
톨루엔(30mL) 중의 5-브로모-2-메틸설파닐피리딘(1.06g, 5.2mmol), 1-boc-피페라진(0.967g, 5.2mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.749g, 7.8mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.179g, 0.31mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3(0.095g, 0.1mmol)로 실온에서 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 유기 층을 EtOAc(10OmL)로 희석시킨 다음, 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.Og, 61%)을 수득한다: RT = 3.22분; m/z (ES+) = 310.2 [M + H]+
중간체 20: 4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00082
DCM(20mL) 중의 4-(6-메틸설파닐피리딘-3-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.5g, 1.62mmol)의 용액에 mCPBA(0.56g, 3.24mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. DCM(3OmL)을 첨가하고, 유기 상을 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 80% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.14g, 25%)을 수득한다: RT = 3.07분; m/z (ES+) = 342.2 [M + H]+
실시예 83: 4-{2-[4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00083
DCM(10mL) 중의 4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.14g, 0.4mmol)의 용액을 TFA(1mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. DCM(3OmL)을 첨가하고, 유기 층을 1M NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 l-(6-메탄설포닐피리딘-3-일)피페라진을 황색 고체(0.095g, 100%)로서 수득한다. 고체를 DCM(8mL)에 용해시키고, N-boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드(0.088g, 0.39mmol) 및 4A 분자체(O.lg)로 실온에서 처리한다. 용액을 3시간 동안 교반한 다음, NaHB(OAc)3(0.106g, 0.5mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. DCM(2OmL)을 첨가하고, 유기 층을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 물질을 용출제로서 EtOAc를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(O.lOlg, 58%)을 수득한다: RT = 2.61분; m/z (ES+) = 453.4 [M + H]+
중간체 21: 2-브로모-5-메탄설포닐피리딘
Figure 112008007892693-PCT00084
DCM(20mL) 중의 2-브로모-5-메틸설파닐피리딘(1.53g, 7.6mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA(3.95g, 15.95mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. DCM(30ml)을 첨가하고, 유기 상을 포화된 Na2SO3 용액 및 포화된 Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.25g, 71%)을 수득한다: δH (CDCl3) 3.15 (3H, s), 7.75 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.95 (H, d).
중간체 22: 4-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00085
트리플루오로에탄(25mL) 중의 2-브로모-5-메탄설포닐피리딘(2.1g, 8.9mmol) 및 1-boc-피페라진(3.31g, 17.8mmol)의 용액을 24시간 동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc(10OmL)를 첨가한다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 40% EtOAc/헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.86g, 62%)을 수득한다: RT = 3.11분; m/z (ES+) = 342.2 [M + H]+
실시예 84: 4-{2-[4-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00086
DCM(5mL) 중의 4-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)피페라진-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.075g, 0.23mmol)의 용액을 TFA(0.5mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. DCM(3OmL)을 첨가하고, 유기 층을 1M NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 l-(5-메탄설포닐피리딘-2-일)피페라진을 백색 고체(0.07g, 100%)로서 수득한다. 고체(0.064g, 0.27mmol)를 1:1 DCM/THF(12mL)에 용해시키고, N-boc-피페리디닐-4-아세트알데하이드(0.061g, 0.27mmol) 및 4A 분자체(O.lg)로 실온에서 처리한다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, NaHB(OAc)3(0.074g, 0.35mmol)으로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. DCM(3OmL)을 첨가하고, 유기 층을 포화된 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 생성물을 Et2O로 연마하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.043g, 35%)을 수득한다: RT = 2.49분; m/z (ES+) = 453.4 [M + H]+
중간체 23: l-(4-메탄설포닐페닐)-4-(2-피페리딘-4-일에틸)피페라진
Figure 112008007892693-PCT00087
DCM(10mL) 중의 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l- 카복실산 3급-부틸 에스테르(5g, ll.lmmol)의 용액에 1:3 DCM/TFA를 30분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 추가로 30분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1M NaOH으로 세척한다. 합한 염기성 수용액을 NaCl로 포화시키고, EtOAc으로 역추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(2.98g, 77%)을 수득한다: RT = 0.26분; m/z (ES+) = 352.1 [M + H]+
실시예 85: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 프로필 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00088
DCM(1mL) 중의 1-(4-메탄설포닐페닐)-4-(2-피페리딘-4-일-에틸)피페라진(0.05g, 0.14mmol) 및 NEt3(0.06mL, 0.42mmol)의 용액에 프로필 클로로포르메이트(0.019mL, 0.17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 2개의 층을 상 분리기 카트리지에 의해 분리하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(0.04g, 65%)을 수득한다: RT = 2.45분; m/z (ES+) = 438.3 [M + H]+
실시예 86: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00089
THF(2mL) 중의 이소프로판올(0.054mL, 0.71mmol) 및 트리포스겐(0.07g, 0.24mmol)의 용액에 NEt3(0.2mL, 1.42mmol)을 첨가한다. 현탁액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하고, THF(1mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)-4-(2-피페리딘-4-일에틸)피페라진(0.05g, 0.14mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 고체를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 상 분리기에 의해 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조 고체를 수득하고, 이를 HPLC로 정제하여 표제 화합물(O.Olg, 16%)을 수득한다: RT = 2.45분; m/z (ES+) = 438.3 [M + H]+
실시예 87: 4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-카복실산 1-메틸사이클로부틸 에스테르
Figure 112008007892693-PCT00090
상기 방법을 사용하여 제조한다: RT = 2.54분; m/z (ES+) = 464.4 [M + H]+
실시예 88: 2-(4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-일)-5-메틸피리미딘
Figure 112008007892693-PCT00091
디옥산(1mL) 중의 l-(4-메탄설포닐페닐)-4-(2-피페리딘-4-일에틸)피페라진(0.05g, 0.14mmol) 및 DBU(0.026mL, 0.17mmol)의 용액에 2-클로로-5-메틸 피리미딘(0.021g, O.l6mmol)을 첨가한다. 혼합물을 3.5일 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.018g, 29%)을 수득한다: RT = 2.24분; m/z (ES+) = 444.3 [M + H]+
실시예 89: 5-플루오로-2-(4-{2-[4-(4-메탄설포닐페닐)피페라진-l-일]에틸}피페리딘-l-일)피리미딘
Figure 112008007892693-PCT00092
톨루엔 중의 실시예 85(0.2g, 0.57mmol), 2-클로로-5-플루오로 피리미딘(0.076g, 0.57mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.082g, 0.86mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.02g, 0.032mmol)의 탈기 용액에 Pd2(dba)3(0.011g, 0.01mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조 혼합물을 용출제로서 1% NH3, 1% MeOH/DCM을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.017g, 7%)을 수득한다: RT = 2.51분; m/z (ES+) = 448.2 [M + H]+
본 발명의 활성 화합물의 생물학적 활성은 다음 분석 시스템에서 시험될 수 있다:
효모 리포터 분석
효모 세포계 리포터 분석은 문헌[참조: Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R.M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250:121-123]; 국제 공개공보 제WO 99/14344호; 제WO 00/12704호 및 미국 특허 제6,100,042호에 이미 기재되어 있다. 요약하면, 효모 세포를 유전자 조작하여 내인성 효모 G-알파(GPAl)를 결실시키고 다중 기술을 사용하여 제작한 G-단백질 키메라로 치환시킨다. 추가로, 내인성 효모 GPCR, Ste3을 결실시켜 선택된 포유동물 GPCR의 이종성 발현을 가능하게 한다. 효모에 있어서, 진핵 세포(실시예의 경우, 미토겐 활성화된 단백질 키나제 경로)에 보존된 페로몬 표지 형질전환 경로의 요소는 Fusl을 유도한다. β-갈락토시다제(LacZ)를 Fusl 프로모터(Fuslp)의 조절하에 치환시킴으로써 시스템을 성장시키고, 이에 의해 리포터 활성화를 효소적 판독으로 유도한다.
효모 세포를 문헌[참조: Agatep, R. et al, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/poly에틸ene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier]에 기재된 리튬 아세테이트 방법을 적용하여 형질전환시킨다. 요약하면, 효모 세포를 효모 트립톤 플레이트(YT) 상에서 밤새 성장시킨다. 효모 발현 벡터 (2μg의 복제 기원) 중의 담체 일본쇄 DNA(lOμg), 각각 2μg의 2개의 Fuslp-LacZ 리포터 플라스미드(URA 선별 마커를 갖는 것 및 TRP를 갖는 것), 2μg의 GPRl16(사람 또는 마우스 수용체) 및 리튬 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜/TE 완충제를 에펜도르프 튜브에 피펫팅한다. 수용체 함유 효모 발현 플라스미드/수용체 비함유 대조군은 LEU 마커를 갖는다. 효모 세포를 이러한 혼합물에 접종하고, 반응을 30℃에서 60분 동안 진행시킨다. 이어서, 효모 세포를 42℃에서 15분 동안 열 충격 처리한다. 이어서, 세포를 세척하고, 선별 플레이트 위로 도말한다. 선별 플레이트는 LEU, URA 및 TRP(SD-LUT)를 제외한 합성 규정된 효모 배지이다. 30℃에서 2~3일 동안 배양한 후, 선별 플레이트 위에서 성장하는 콜로니를 LacZ 분석에서 시험한다.
β-갈락토시다제에 대한 형광측정 효소 분석을 실시하기 위해, 사람 또는 마우스 GPR116 수용체를 함유하는 효모 세포를 액체 SD-LUT 배지에서 포화 농도(즉, 세포는 여전히 분화하고 있지만 아직 정지상에 도달하지 않았다)로 밤새 성장시킨다. 이들을 신선한 배지로 최적 분석 농도까지 희석하고, 90㎕의 효모 세포를 96웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(Costar)에 가한다. DMSO에 용해시켜 10% DMSO 용액에서 10배 농도로 희석시킨 화합물을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 30℃에서 4시간 동안 방치한다. 4시간 후, β-갈락토시다제에 대한 기질을 각 웰에 첨가한다. 이들 실험에서는 형광 디(β-D-갈락토시피라노사이드)가 사용(FDG)되고, 형광을 방출하는 효소에 대한 기질은 형광측정 판독을 가능하게 한다. 웰당 20㎕의 500μM FDC/2.5% 트리톤(100배)을 첨가한다(세정제는 세포를 투과성으로 되게 하는 데 필요하다). 세포를 기질과 함께 60분 동안 배양한 후, 웰당 20㎕의 1M 탄산나트륨을 첨가하여 반응을 종결시키고, 형광 시그날을 강화시킨다. 이어서, 플레이트를 형광측정기로 485/535nm에서 판독한다.
본 발명의 화합물은 배경 시그날(즉, 화합물 없이 1% DMSO의 존재하에 수득된 시그날)의 약 1.5배 이상의 형광 시그날 증가를 제공한다. 배경 시그날보다 5배 이상의 증가를 제공하는 본 발명의 화합물이 바람직할 수 있다.
cAMP 분석
재조합체 사람 GPR116을 발현하는 안정한 세포주를 확립하고, 당해 세포주를 사용하여 사이클릭 AMP(cAMP)의 세포내 수준에 대한 본 발명 화합물의 효과를 조사한다. 세포 단층을 인산염 완충된 염수로 세척하고, 37℃에서 30분 동안 자극 완충제 + 1% DMSO 중의 다양한 농도의 화합물로 자극한다. 이어서, 세포를 용해시키고, cAMP 함량을 퍼킨 엘머 알파스크린(Perkin Elmer AlphaScreen)(증폭된 발광 근접 상동성 분석) cAMP 키트로 측정한다. 완충제 및 분석 조건은 제조업자의 프로토콜에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 세포내 cAMP 수준의 농도 의존성 증가를 나타냈다.
본 발명의 화합물은 세포내 cAMP 수준의 농도 의존성 증가를 생성하였고, 일반적으로 EC50이 10μM 미만이다. cAMP 분석에서 EC50이 1㎛ 미만인 화합물이 바람직하다.
생체내 식이 연구
체중 및 음식과 물에 대한 본 발명의 효과는 역상 일광으로 유지된 자유 급식의 수컷 스프라그-다울리 랫트에서 검사할 수 있다. 시험 화합물 및 참조 화합물을 적절한 투여 경로(예: 복강내 또는 경구)로 투여하고, 24시간에 걸쳐 측정을 실시한다. 랫트는 금속 격자 바닥을 갖는 폴리프로필렌 케이지에 21±4℃의 온도 및 55±20%에서 개별적으로 수용한다. 케이지 패드를 갖는 폴리프로필렌 트레이를 각 케이지 하부에 배치하여 임의의 음식 유출을 검출한다. 동물을 역상 명암 사이클(일광은 09시 30분부터 17시 30분까지 8시간 동안 제공한다)로 유지하고, 이때 수용실은 적색 광으로 조사한다. 동물은 2주간의 순응 기간 동안 표준 분말화 랫트 식이 및 수돗물에 자유롭게 접근하게 한다. 식이는 알루미늄 리드를 갖는 유리 사료 쟈에 포함된다. 각 리드는 3 내지 4cm의 구멍을 지녀 음식에 접근하게 한다. 동물, 사료 쟈 및 물병을 암 상태 기간의 시점에서 칭량(근사치 0.1g)한다. 사료 쟈 및 물병을, 동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후 1, 2, 4, 6 및 24시간에서 측정하고, 비히클 처리된 대조군과 비교하여 기준선에서 처리 그룹 사이의 유의차를 연속적으로 측정한다.
췌장 베타 세포(HIT-T15)의 시험관내 모델에서 본 발명의 화합물의 당뇨치료 효과
세포 배양
HIT-T15 세포(계대 60)를 ATCC로부터 수득하고, 10% 태소 혈청 및 30nM 나트륨 셀레나이트가 보충된 RPMI1640 배지에서 배양한다. 모든 실험은 문헌에 따라 계대 70 미만의 세포로 수행하는데, 문헌[참조: Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion 및 cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal 및 serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(l):44-8]에는 81 초과의 계대수에서 이러한 세포주의 변경된 특성이 기재되어 있다.
cAMP 분석
HIT-T15 세포를 100,000세포/0.1ml/웰로 96-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지에 도말하고, 24시간 동안 배양한 다음, 배지를 버린다. 세포를 100㎕ 자극 완충액(행크 완충된 염 용액, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4)과 함께 15분 동안 실온에서 배양한다. 이것을 버리고, 0.5% DMSO의 존재하에 자극 완충액 속에서 범위 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μM에 대해 화합물 희석액으로 대체한다. 세포를 실온에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 75㎕ 용해 완충액(5mM HEPES, 0.3% Tween-20, 0.1% BSA, pH 7.4)를 웰당 첨가하고, 플레이트를 900rpm에서 20분 동안 진탕시킨다. 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 입상물을 제거하고, 샘플을 384-웰 플레이트로 이중으로 옮기고, 퍼킨 엘머 알파스크린 cAMP 분석 키트 장치에 따라 처리한다. 요약하면, 8㎕ 샘플, 5㎕ 수용체 비드 혼합물 및 12㎕ 검출 혼합물을 함유하는 25㎕ 반응물을 설정하고, 최종 반응 성분의 농도가 키트 장치에 기재된 농도와 동일하게 한다. 반응물을 실온에서 150분 동안 배양하고, 팩커드 융합 장치를 사용하여 플레이트를 판독한다. cAMP에 대한 측정치를 공지된 cAMP 양(0.01, 0.02, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000nM)의 표준 곡선과 비교하여 판독치를 절대 cAMP 양으로 전화시킨다. 데이타는 XLfit 3 소프트웨어를 사용하여 분석한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 10μM 미만의 EC50에서 cAMP를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. cAMP 분석에서 1μM 미만의 EC50을 나타내는 화합물이 바람직하다.
인슐린 분비 분석
HIT-T15 세포를 12-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지에 106개 세포/1ml/웰로 도말하고, 3일 동안 배양한 다음, 배지를 버린다. 세포를 119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, pH 7.4의 10mM HEPES 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 보충된 크렙스-링거 완충제(KRB)로 2회 세척한다. 세포를 1mM KRB와 함께 37℃에서 30분 동안 배양한 다음, 버린다. 이것을 KRB와 함께 30분 동안 2차 배양하고, 수집한 다음, 이를 사용하여 각 웰에 대한 기저 인슐린 분비 수준을 측정한다. 이어서, 화합물 희석액(0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM)을 1mM KRB 중의 이중 웰에 첨가하고, 5.6mM 글루코즈를 보충한다. 37℃에서 30분 동안 배양한 후, 샘플을 제거하여 인슐린 수준을 측정한다. 인슐린 측정은, 공지된 인슐린 농도의 표준 곡선을 갖는 메르코디아 랫트 인슐린 엘리사 키트를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 수행한다. 각 웰에 있어서 인슐린 수준은 글루코즈의 부재하에 예비 배양으로부터 기준선 분비 수준을 뺀다. 데이타는 XLfit 3 소프트웨어를 사용하여 분석한다.
경구 글루코즈 내성 시험
경구 글루코즈(Glc) 내성에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 수컷 C57Bl/6 또는 수컷 ob/ob 마우스에서 평가할 수 있다. 음식을 Glc 투여 5시간 전에 제거하고, 연구 전체 기간에 걸쳐 제거 상태로 유지한다. 마우스는 연구 동안 물에 자유롭게 접근하게 한다. 동물의 꼬리를 절단한 다음, 혈액(20㎕)을 제거하여 Glc 적하 투여 45분 전에 기준선 Glc 수준을 측정한다. 마우스의 중량을 측정하고, 추가의 혈액 샘플(20㎕)의 제거 및 Glc 적하(2 내지 5g kg-1 p.o.)를 사용한 처리 30분 전에 시험 화합물 또는 비히클(20% 수성 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 25% 수성 젤루시레 44/14)를 경구 투여한다. 혈액 샘플(20㎕)을 Glc 투여 후 25, 50, 80, 120 및 180분에 취한다. Glc 수준을 측정하기 위한 20㎕ 혈액 샘플을 1회용 마이크로-피펫(Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico)으로 꼬리의 절단 팁으로부터 취하고, 샘플을 480㎕ 용혈 시약에 첨가한다. 희석된 용혈 혈액의 이중 20㎕ 분획을 96-웰 분석 플레이트 중의 180㎕의 트린더 글루코즈 시약(Sigma 효소(트린더) 색도 측정 방법)에 첨가한다. 혼합한 후, 샘플을 실온에서 30분 동안 유지한 다음, Glc 표준물(시그마 글루코즈/우레아 질소 배합된 표준 세트)에 대해 판독한다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008007892693-PCT00093
    위의 화학식 I에서,
    Z는 아릴, 헤테로아릴, -C1-4 알킬아릴 또는 -C1-4 알킬헤테로아릴 그룹[여기서, 이들 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, OR9, NR3R4, S(O)nR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)R9, NR10C(O)NR9R99, NR10SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, -P(O)(CH3)2, NO2, 시아노 또는 -(CH2)j-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)j-아릴, -(CH2)j-헤테로사이클릴, -(CH2)j-헤테로아릴(여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 그룹은 C1-4 알킬로 치환될 수 있다)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다]이고,
    A1 및 A2 중의 하나는 N 또는 N+-O-이고, 나머지 하나는 CH, C(OH) 또는 N이며,
    d는 0, 1, 2 또는 3이고,
    e는 1 또는 2이며,
    단, d + e는 2, 3, 4 또는 5이고,
    A1 및 A2가 둘 다 N인 경우, d는 2 또는 3이고 e는 2이며,
    j는 O, 1 또는 2이고,
    k는 O, 1 또는 2이며,
    n은 O, 1 또는 2이고,
    B는 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 알킬렌 쇄 또는 C1-4 알케닐렌 쇄(여기서, 이들 둘 중의 하나는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 하나의 CH2 그룹은 O 또는 NR8로 대체될 수 있으며, 단, 그룹 >A2-B-는 N-O, N-C-O, N-N, N-C-N 또는 N-C-할로겐 직접 결합을 함유하지 않는다)이며,
    G는 CHR2 또는 NR1이고,
    R1은 C(O)OR5, C(O)R5, S(O)2R5, C(O)NR5R8, C1-4 알킬렌-C(O)OR5, C(O)C(O)OR5 또는 P(O)(O-Ph)2; 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 둘 중의 어느 하나는 치환되지 않거나 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 할로겐로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    R2는 C3-6 알킬이고,
    R3 및 R4는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, C1-4 알킬옥시-, 아릴옥시-, 아릴C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬S(O)n-, C3-7헤테로사이클릴, -C(O)OR14 또는 N(R10)2로 치환될 수 있는 수소, 메톡시, C1-4 알킬이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이거나, R3와 R4는 함께, 치환되지 않거나 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 치환될 수 있고 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
    R5 및 R55는 독립적으로 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐(여기서, 이들 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자, NR6R66, OR6, C(O)OR6, OC(O)R6 또는 시아노로 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있다)이거나, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4 알킬렌 C3-7 사이클로알킬, C1-4 알킬렌아릴, C1-4 알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4 알킬렌헤테로아릴(여기서, 이들 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR7, CN, NR7R77, SO2Me, NO2 또는 C(O)OR7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
    R6, R66, R7 및 R77은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나, R6과 R66 또는 R7과 R77은 함께 독립적으로 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
    R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    R9 및 R99는 독립적으로, 치환되지 않거나 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시C1-4 알콕시-, -아릴옥시-, 아릴C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬S(O)n-, C3-7 헤테로사이클릴, -C(O)OR14 또는 N(R10)2로 치환될 수 있는 수소, 메톡시, C1-4 알킬이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(여기서, 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR13, CN, SO2CH3, N(R10)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이거나, R9와 R99는 함께, 치환되지 않거 나 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 치환되고 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며,
    R10은 수소, C1-4 알킬이거나;
    그룹 N(R10)2는 O 및 NR10으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    R11은 수소 또는 하이드록시이거나, B가 C1-4 알킬렌이고 CR11에 인접한 불포화점이 존재하는 경우, R11은 부재하며,
    R12는 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 메틸이거나; 2개의 R12 그룹은 브릿징 메틸렌을 형성할 수 있고,
    R13은 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이며,
    R14는 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    x는 0, 1, 2 또는 3이며,
    y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    단, x + y는 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 치환되지 않거나 치환된 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Z가 치환되지 않거나 치환된 6원의 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 NR1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C(O)OR5, C(O)NR5R8 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 C(O)OR5인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 치환되지 않거나 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환되고 O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C3-5 알킬, 또는 치환되지 않거나 C1-4 알킬로 치환된 C3-5 사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ib
    Figure 112008007892693-PCT00094
    위의 화학식 Ib에서,
    E1 및 E2는 CH이거나, E1 및 E2 중의 하나는 N이고 나머지 하나는 CH이고,
    A2는 N 또는 CH이며,
    A2가 N인 경우, Y는 CH2이고,
    A2가 CH인 경우, Y는 O 또는 NR8이며,
    W는 분지되거나 분지되지 않은 C1-3 알킬렌 쇄 또는 C1-3 알케닐렌 쇄(여기서, 이들 둘 중의 하나는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
    Ra, Rb 및 Rc 중의 하나는 S(O)nR9, S(O)2NR9R99, C(O)NR9R99, NR10C(O)NR9R99 및 5원 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, Ra, Rb 및 Rc 중의 나머지 2개는 수소, 할로겐, C1-4 알킬 및 시아노로부터 선택되며,
    R1은 C(O)OR5, C(O)NR5R8 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. GPR119가 소정 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료방법.
  12. 포만감 조절을 필요로 하는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 포만감의 조절방법.
  13. 비만 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 치료방법.
  14. 당뇨병 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료방법.
  15. 대사 증후군(증후군 X), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 고혈압의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 정의된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  19. 화학식 12의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체.
    화학식 12
    Figure 112008007892693-PCT00095
    위의 화학식 12에서,
    그룹 Z, A1, A2, B, R11, R12, d, e, k, x 및 y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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