KR20070091038A - Ｇ-단백질 결합 수용체(ｇｐｒ116) 효능제 및 비만 및당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 GRP116의 효능제이고, 비만의 치료 및 당뇨병의 치료에 유용하다.
GRP116 효능제, 비만, 당뇨병, 포만감, GPCR 수용체 효능제

Description

Ｇ-단백질 결합 수용체(ＧＰＲ116) 효능제 및 비만 및 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도{G-Protein coupled receptor(GPR116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes}
본 발명은 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 효능제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비만 치료, 예를 들어, 포만감의 조절제로서 및 당뇨병 치료에 유용한 GPR116의 효능제에 관한 것이다.
비만은 신체 크기에 비해 지나친 양의 지방 조직 질량을 특징으로 한다. 임상적으로 체지방 질량은 체질량지수(BMI; 체중(kg)/키(m)2), 또는 허리 둘레로 측정한다. BMI가 30 초과이면 비만인으로 분류되며, 과체중의 의학적 결과가 확립되어 있다. 체중 증가, 특히 복부 체지방이 당뇨병, 고혈압, 심장 질환, 및 관절염, 발작, 쓸개 질환, 근육 및 호흡기 이상, 등 통증 및 심지어 특정 암과 같은 많은 기타 건강 합병증에 대한 위험을 증가시키는 것으로 의약적 관점에서 꽤 오랫동안 인정되어 왔다.
비만 치료에 대한 약리학적 접근은 주로 에너지 섭취와 소비 사이의 균형을 변경시킴으로써 지방 양을 감소시키는 것과 관련이 있다. 많은 연구를 통해, 비만증과 에너지 항상성 조절에 관여하는 뇌 회로 사이의 관계가 명확히 확립되었다. 직접 및 간접적 증거는 많은 신경펩티드 경로(예: 신경펩티드 Y 및 멜라노코르틴)외에 세로토닌성, 도파민성, 아드레날린성, 콜린성, 엔도카나비노이드, 오피오이드, 및 히스타민성 경로가 에너지 섭취 및 소비의 중추 조절에 영향을 미침을 암시한다. 시상하부 중추는 또한 체중 유지 및 비만 정도에 관여하는 말초 호르몬, 예를 들어, 인슐린 및 렙틴, 및 지방 조직 유도된 펩티드를 감지할 수 있다.
인슐린 의존성 타입 I 당뇨병 및 인슐린 비의존성 타입 II 당뇨병과 관련된 병태생리를 목적으로 하는 약물은 많은 잠재적 부작용을 가지며, 높은 비율의 환자에서 이상지질혈증 및 과혈당증에 적절히 해결하지 않는다. 치료는 식이요법, 운동, 혈당저하제 및 인슐린을 사용하여, 빈번히 환자 개인의 필요에 초점을 맞추지만, 특히 더 적은 부작용으로 더욱 양호하게 허용될 수 있는 신규한 항당뇨병제가 여전히 요구되고 있다.
유사하게, 고혈압을 특징으로 하는 대사 증후군(X 증후군) 및 죽상동맥경화증, 지혈증, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한 이와 관련된 병리는, 챌린지시 비정상적 혈당 수치의 원인인 인슐린 감수성 감소와 관련되어 있다. 심근허혈 및 미세혈관 질환은 치료되지 않거나 불충분하게 조절된 대사 증후군과 관련된 확립된 병적 상태이다.
신규한 항비만제 및 항당뇨병제, 특히 더 적은 부작용으로 더욱 양호하게 허용되는 약제가 여전히 요구되고 있다.
GPR116은 사람 및 랫트 수용체 모두를 기재하고 있는 국제 공개공보 제WO 00/50562, 마우스 수용체를 기재하고 있는 미국특허 제6,468,756호에서 SNORF25로 동정된 GPCR이다(승인 번호: AAN95194(사람), AAN95195(랫트) 및 ANN95196(마우스)).
사람에서, GPR116은 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 발현된다. 사람 GPR116의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병 치료의 표적으로서 이의 잠재적 활용가능성을 암시한다.
국제 특허 출원 제WO2005/061489호(본 특허의 우선일 후에 공개됨)는 GPR116 수용체 효능제로서 헤테로사이클릭 유도체를 기술했다.
본 발명은 비만 치료, 예를 들어, 포만감의 조절제로서 및 당뇨병 치료에 유용한 GPR116의 효능제에 관한 것이다.
발명의 요약
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 GPR116의 효능제이며, 비만의 예방적 또는 치료적 치료와 당뇨병 치료에 유용하다:
Figure 112007053759145-PCT00001
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007053759145-PCT00002
상기 화학식 I에서,
A 와 B 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 CR1이고;
W와 Y는 독립적으로 결합, 분지되지 않거나 분지된 C1 -3 알킬렌 또는 분지되지 않거나 분지된 C2 - 3알킬렌이고;
X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N- S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있는 N-헤테로사이클릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(O)NH2, C1 -4 알킬, SO2C1 - 4알킬, SOC1 - 4알킬 또는 SC1 - 4알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 C3-6 알킬이고;
R4는 하나 이상의 할로겐 원자, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 또는 시아노로 치환될 수 있으며, O 또는 S로 대체될 수 있는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 - 8알킬, C2-8 알케닐 또는 C2 -8 알키닐; 또는 할로, C1 - 4알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1 - 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1 - 4알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1 - 4알킬렌 헤테로아릴이고;
R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나; R5 및 R55는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, CN, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 에티닐, C(O)NR7R77또는 C1 -4 알킬렌S(O)f이고;
R7 및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이거나; R7 및 R77은 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R8은 수소, 할로겐, CN, C1-4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이고;
R11은 수소 또는 하이드록시이고;
d은 0, 1, 2 또는 3이고;
e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, d+e는 2, 3, 4 또는 5이고;
f는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 하나의 양태로, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007053759145-PCT00003
상기 화학식 Ia에서,
A 및 B 중 하나는 질소이고, 나머지는 CR1이고;
W 및 Y는 독립적으로 결합, C1 -3 알킬렌 또는 C2 - 3알케닐렌이고;
X는 CH2, O, S, CO, CO2, COS, SCO, COCH2S, COCH2CO, OCO, CONR2, SO 및 SO2로부터 선택되고;
G는 CHR3, NCOOR4 또는 NCONR4R5이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1 -4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬이고;
R3은 C3-6 알킬이고;
R4는 하나 이상의 플루오로 원자 또는 시아노에 의해 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 - 6알키닐; C3 -7 사이클로알킬; 또는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노 또는 CO2C1 - 4알킬로 치환될 수 있는 아릴이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이다.
화학식 I의 화합물의 분자량은 800 미만이 바람직하고, 600 미만이 더 바람직하며, 500미만이 더욱 더 바람직하다.
A는 바람직하게는 질소이다.
B는 바람직하게는 CR1이다.
본 발명의 특정 양태에서, -W-X-Y-는 길이적으로 2 내지 6개 원자 쇄를 나타낸다. -W-X-Y-는 바람직하게는 4 또는 5개 원자 쇄를 나타낸다.
W가 C2 -3 알케닐렌이면, 이중 결합의 입체 화학은 바람직하게는 (E)이다.
X는 바람직하게는 CH2, O 또는 NR5이다.
전형적인 G 그룹은 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1 - 4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4 및 N-헤테로아릴을 포함한다. G는 바람직하게는 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1 - 4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-헤테로사이클릴, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2이고; 특히 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1 - 4알킬렌-C(O)OR4, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4 또는 N-C(O)R4이고; 특히 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4 또는 N-C(O)R4이다. 더욱 바람직하게, G는 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5 또는 N-헤테로아릴이다. G는 가장 바람직하게 NCOOR4이다. G가 N-헤테로아릴이면 헤테로아릴 환은 바람직하게 피리미디닐 또는 피리디닐이고, 특히 피리미디닐, 예를 들어, 피리미딘-2-일이다.
전형적인 R1 그룹은 수소, CN, 할로겐, 예컨대, 클로로 또는 브로모 및 C1 - 4알킬을 포함한다. R1은 클로로, C1 - 4알킬, 수소 또는 시아노이고, 예컨대 R1은 C1 - 4알킬, 수소 또는 시아노, 특히 메틸이다.
R2는 C1 -4 알킬이 바람직하다. 전형적인 R2 그룹은 메틸을 포함하다.
전형적인 R3 그룹은 펜틸을 포함한다.
전형적인 R4 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 부티닐, 사이클로부틸, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 트리플루오로에틸, 트리클로에틸, 펜닐, 메톡시페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 나프탈레닐, 클로로벤질, 메틸설파닐에틸- 및 테트라하이드로푸란메틸-을 포함한다.
바람직하게, R4는 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체될 수 있는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 또는 C2 - 8알키닐; 또는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3 -7 사이클로알킬, 아릴 또는 C1 - 4알킬C3 - 7사이클로알킬이다. 보다 바람직한 R4는 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 치환될 수 있고 O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 또는 C2 - 8알키닐; 또는 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3 - 7사이클로알킬 또는 아릴이다. 가장 바람직한 R4 그룹은 하나 이상의 할로 원자 또 는 시아노로 치환될 수 있고 O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C3 - 5알킬; 또는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있는 C3 -5 사이클로알킬이다. 발명의 한 양태에서, R4 그룹은 치환되지 않는다.
전형적인 R5 그룹은 수소 및 메틸을 포함한다.
바람직한 R6은 수소, 할로겐, CN, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 에티닐 또는 C1 - 4알킬렌S(O)f이다. 더 바람직한 R6은 수소, 메틸 또는 할로겐, 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, d+e는 2, 3 또는 4이다. 본 발명의 바람직한 양태에서 d와 e는 각각 1이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 양태에서 d와 e는 각각 2이다.
독립적인 R7 및 R77 그룹의 예는 수소 및 메틸, 특히 수소를 포함한다. R7 및 R77이 함께 형성하는 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피페리딘이다.
R8은 수소 또는 할로겐, 예컨대, 플루오로가 바람직하다. 하나의 양태에서 R8은 수소이다.
바람직하게는 R11은 수소이다.
B가 질소일 때, 적합하게 X는 C(O)NR2를 나타내지 않는다.
-W-X-Y-가 NHC0 - 4알킬-이면, 적합하게는 R4는 하나 이상의 할로 원자, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 또는 시아노로 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐 또는 C2 -8 알키닐; 또는 할로, C1 -4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3 - 7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, C1 - 4알킬렌C3-7사이클로알킬 또는 또는 C1 - 4알킬렌헤테로사이클릴이다.
X가 C(O)NR2이면, 바람직하게 W는 결합이 아니거나 대안적으로 Y는 결합이거나 X를 헤테로사이클릭 환에 연결하는 2개 이상의 탄소원자를 함유한다.
각 변수에 대한 바람직한 그룹은 일반적으로 각 변수에 대해 각각 상기되어 있으며, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 특정 또는 각 변수가, 각 변수에 대해 바람직한, 더욱 바람직한 또는 특히 바람직한 나열된 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직하게, 더욱 바람직하게 및 특히 바람직한 나열된 그룹의 모든 조합을 포함하고자 한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정 그룹의 화합물은 실시예에 포함되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 사용된 "알킬" 뿐 아니라, 예를 들어, 알케닐, 알키닐 등과 같은 접두사 "알크"를 갖는 기타 그룹은 다른 언급이 없다면, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 및 기타 유사 용어는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가진 탄소 쇄를 포함한다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 그룹, 예를 들어, CH2F, CHF2 및 CF3를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 및 부분 불포화 카보사이클을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 부분 포화 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로헥센 및 인단을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 일반적으로 총 3 내지 10개의 탄소 원자(예: 3 내지 6 또는 8 내지 10)를 포함한다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함하며, 특히 페닐이다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 환"은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 10원 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 환, 예를 들어, 4원 내지 7원 모노사이클릭 포화 환을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥 사졸리딘, 피페라진 등을 포함한다. 기타 헤테로사이클릭 환의 예로는 황 함유 환의 산화 형태를 포함한다. 따라서, 헤테로사이클릭 환으로 테트라하이드로티오펜 1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오피란 1-옥사이드 및 테트라하이드로티오피란 1,1-디옥사이드를 들 수 있다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는 모노- 및 바이사이클릭 5원 내지 10원, 예를 들어, 5원 또는 6원 헤테로아릴 환을 포함한다. 당해 헤테로아릴 환의 예로 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이 페닐 또는 기타 헤테로방향족 그룹에 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹을 포함한다. 당해 바이사이클릭 헤테로방향족 환의 예로 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤족사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 푸린이다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이로써 부분입체이성체 및 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성체 뿐 아니라 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수하게 해상된 에난티오머, 모든 가능한 기하 이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물은 특정 위치에서 입체 구조를 한정하지 않는다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가로, 입체이성체의 혼합물 뿐 아니라 분리된 특정 입체이성체가 또한 포함된다. 당해 화합물을 제조하기 위해 사용된 합성 공정 과정 중 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정을 사용시, 당해 공정의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 호변이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 혼합물을 포함하며, 다만, 특별히 도시되었거나 다른 언급이 있는 경우는 예외이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 이의 용매화물 또는 다형 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은, 당해 용매가 약리학적으로 허용된다면 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 용이하게 제조될 수 있다. 당해 무기 염기로부터 유도된 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2구리 및 제1구리), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히 바람직하게는, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염뿐 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민, 예를 들 어, 자연적으로 생성된 치환된 아민 및 합성된 치환된 아민을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 및 유기 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 당해 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약제학적 용도가 목적이기 때문에, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 60% 이상, 더욱 적합하게 75% 이상, 특히 98% 이상 순수한 형태로 제공된다(%는 중량 대 중량 기준이다).
화학식 I의 화합물은 하기 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, R6, R8, A, B, d, e, W, X, Y 및 G는 상기 정의된 것과 같고 R11이 수소인 화합물에 대해 하기 반응식에 나타내었다.
E가 O, S 또는 NR2인 반응식 1에 나타낸 것과 같이, X가 CO2, COS 또는 CONR2인 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 적절한 산을 화학식 III의 알콜, 티올 또는 아민과 함께 축합반응을 위한 전형적인 시약, 예컨대, EDCI를 사용하여 축합시킴으로써 제조될 수 있다(참조: Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188). 화학식 II의 산및 화학식 III의 알콜, 티올 및 아민은 시판되거나 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
X가 SCO 또는 OCO인 화학식 I의 화합물은 E가 S 또는 O인 반응식 2와 같이, 이런 반응에 영향을 주기 위해 전형적으로 사용되는 시약, 예컨대, EDCI를 이용하여, 화학식 IV의 적절한 티올 또는 알콜을 화학식 V의 적절한 산과 축합시킴으로써 제조할 수 있다(참조: Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188). 화학식 IV의 알콜 및 티올 뿐만 아니라 화학식 V의 산은 시판되거나 공시된 방법을 이용하여 직접적으로 제조할 수 있다.
Figure 112007053759145-PCT00005
X가 S 또는 O인 화학식 I의 화합물은 E가 S 또는 O 이고, LG가 클로로, 브로모, 요오도, 알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트인 반응식 3에 나타낸 것처럼, 화학식 IV의 적절한 티올 또는 알콜과 화학식 VI의 적절한 알킬 할라이드 또는 설포네이트 에스테르의 알킬화 반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기, 예컨대, 칼륨 3급 부톡사이드를 이용하여 수행된다(참조: Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984). 화학식 IV의 알콜 및 티올 뿐만 아니라 화학식 VI의 알킬 할라이드 또는 설포네이트는 시판되거나 공지된 기술을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. X가 SO 또는 SO2인 화학식 I의 화합물은, 예컨대, mCPBA에 의한 산화에 의해 X가 S인 화학식 I의 화합물로부터 쉽게 수득할 수 있다(참조: Fyfe, M. C. T. et al. 공개특허공보 제WO 04/72031호).
Figure 112007053759145-PCT00006
W가 C2 -3 알케닐렌인 화학식 I의 화합물은 m이 1 또는 2이고, n이 0 또는 1이고, 단 m+n<3인 반응식 4에 나타난 것 처럼, 적절한 화학식 VII의 포스포늄 염과 화학식 VIII의 적절한 알데히드 사이의 위티그 반응(Wittig reaction)에 의해 제조될 수 있다. 반응식 4에 나타낸 접근법에 대한 대안으로, W가 C2 - 3알케닐렌인 화학식 I의 화합물은 q가 0 또는 1이고 r이 1 또는 2이고, 단 q+r<3인 반응식 5에서 나타낸 것처럼, 화학식 IX의 적절한 알데히드와 화학식 X의 적절한 포스포늄 염 사이의 위티그 반응으로 제조할 수 있다. 반응은 적절한 염, 예컨대, NaOMe 또는 LiHMDS의 존재하에 수행된다(참조: March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963). 화학식 VII 및 X의 포스포늄 염 뿐만 아니라 화학식 VIII 및 IX의 알데히드는 모두 시판되거나 공지된 기술을 이용하여 쉽게 제조할 수 있다. W가 C2 -3 알킬렌인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 촉매로서 목탄상 팔라듐을 이용하여 수소화 반응에 의해 W가 C2 -3 알케닐렌인 화학식 I의 화합물로부터 쉽게 합성할 수 있다.
Figure 112007053759145-PCT00007
Figure 112007053759145-PCT00008
W가 결합이고, X가 S 또는 O이고, A가 N 또는 R1이 CN인 C-R1인 화학식 I의 화합물은 Hal이 할로겐이고, E가 S 또는 O인 반응식 6에 제시된 바와 같이, 화학식 XI의 적절한 헤테로아릴 할라이드와 화학식 III의 적절한 알콜 또는 티올의 축합반응으로 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 염기 시스템, 예컨대, 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민의 존재하에 수산화칼륨 및 탄산칼륨의 존재하에서 수행된다(참조: Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564). 화학식 XI의 헤테로아릴 할라이드 및 화학식 III의 알콜/티올은 모두 시판되거나 공지된 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112007053759145-PCT00009
G가 NC(O)OR4, NC(O)NR4R5, NC(O)R4 또는 N-C(O)C(O)OR4인 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 나타낸 경로로 제조할 수 있고, 여기서, 화학식 XII의 엔아민은 A가 0, NR5, 결합 또는 C(O)O인 화학식 XIII의 아실 클로라이드와 함께 축합된다. 반응은 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행된다(참조: Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417). G가 NCONR4R5이고 R5가 수소인 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 아민을 적합한 이소시아네이트 O=C=N=R4와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다(참조: Boswell, R. F., Jr., et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008). G가 N-C1 - 4알킬렌-C(O)OR4인 화학식 I의 화합물은 적절한 α-할로에스테르로 화학식 XII의 아민을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다(참조: Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714). 화학식 XII의 아민은 일반적으로 트리플루오로아세트 산과 같은 산으로 탈보호시킴으로써-반응식 1 내지 6에 개요된 경로 중의 하나에 의해 제조된- 이의 N-3급 부톡시카보닐 전구체로부터 유도된다(참조: Fyfe, M. C. T. et al. 국제 특허공보 제WO 04/72031호).
Figure 112007053759145-PCT00010
G가 N-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은 반응식 8에 기술한 것처럼, 화학식 XII의 아민과 화학식 XIV의 헤테로아릴 클로라이드의 축합에 의해 제조될 수 있다(참조: Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355).
Figure 112007053759145-PCT00011
R1이 CN인 화학식 I의 화합물은 라이저트 반응(Reissert reaction)에 의해 상응하는 치환되지 않는 피리딘으로부터 제조될 수 있다(참조: Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377). R1이 할로겐인 화합물을 제조하는데 유사한 반응이 이용될 수 있다(참조: Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578). R1이 할로겐인 화합물은 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응으로 R1이 C1 - 4알킬인 상응하는 화합물로 변형될 수 있다(참조: Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863).
화학식 I의 기타 화합물은 상기 기술한 것들과 유사한 방법 또는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에 대한 상세함은 실시예에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 2개 이상, 예컨대 5 내지 1000개의 화학식 I의 화합물, 더 바람직하게는 10 내지 100개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당업자에게 공지된 공정을 사용하는 조합 "분열 및 혼합" 접근법 또는 액체 또는 고체상 화학에 의한 다중 평행 합성법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간체 화합물 중의 불안정한 작용성 그룹, 예컨대, 하이드록시, 카복시 및 아미노 그룹은 보호될 수 있다. 보호 그룹은 화학식 I의 화합물의 합성의 임의 단계에서 제거될 수 있거나, 화학식 I의 최종 화합물에 존재할 수 있다. 다양한 불안정한 작용성 그룹을 보호하는 방법과 생성되는 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 포괄적인 논의는, 예를 들어, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,(1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition]에 제시되어 있다.
상기에 정의된 것들과 같은 임의의 신규한 중간체는 화학식 I의 화합물의 합 성에 사용될 수 있고, 따라서, 예를 들어, 화학식 XII의 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다:
Figure 112007053759145-PCT00012
상기 화학식 XII에서,
그룹 A, B, W, X, Y, d, e, R6 또는 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 양태는 그룹 R7 및 R8이 수소를 나타내고, d와 e가 각각 2이며 그룹 A, B, W, X 및 Y가 상기 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 XII의 합성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 비만 및 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 GPR116 효능제로서 유용하다. 당해 용도를 위해, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물 형태로 투여될 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료학 적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, GPR116을 조절함으로써 비만을 예방 또는 치료하여, 예를 들어, 포만감을 조절함으로써 질환을 치료하거나, 또는 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
당해 약제학적 조성물은 기타 치료 성분 또는 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 최선의 경로는 임의의 제시 상황에서 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 성질 및 중증도에 따른다. 약제학적 조성물은 편리하게 단일 투여 형태로 제공되고 약제 분야에서 익히 공지된 방법 중 어느 하나로 제조될 수 있다.
실제로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로서 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접하게 결합된 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내를 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
따라서, 약제학적 조성물은 활성 성분의 소정량을 각각 함유한 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 분리 단위로 제시될 수 있다. 더욱이, 조성물은 분말, 과립, 액제, 수성 액제 중 현탁액으로서, 비수성 액제로서, 수중유 에멀젼으로서 또는 유중수 액제 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 전술한 통상의 투여 형태 외에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치로 투여될 수 있다. 조성물은 약제 방법 중 하나로 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킴으로써 제조된다. 이어서, 생성물은 목적하는 프레젠테이션으로 용이하게 성형될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 기타 치료적 활성 화합물과 배합되어 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
사용된 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기상 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조에 있어, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제 등이 현탁액, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구용 액제를 제조하는 데 사용될 수 있고; 전분, 당, 미결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등은 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 투여하기 용이한 점 때문에, 정제 및 캡슐이 경구 투여 단위로 바람직하고, 이로써 고 체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 및 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 적합한 기계에서 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 각 정제는 바람직하게 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유하며, 각 카세 또는 캡슐은 바람직하게는 활성 성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유한다.
예를 들어, 사람에게 경구 투여하기 위한 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적합하고 편리한 담체 물질 양과 혼합된 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성 성분을 포함할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1mg 내지 약 2g, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 용액 또는 수중 활성 성분의 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산제가 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 추가로, 방부제가 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주입 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 무균 수용액 또는 분산제를 포함한다. 더욱이, 본 조성물은 당해 무균 주입 용액 또는 분산제의 즉시 사용가능한 제제를 위한 무균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주입가능 형태는 무균이어야 하고 주입이 용이할 정도로 충분히 액상이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며, 따라서 바람직하게 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등과 같은 국소적 용도에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 경피 장치에 사용되기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 통상의 처리 방법을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 약 5 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 물질과 물을 혼합함으로써 목적하는 조도를 갖는 크림 또는 연고를 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 코코아 버터 및 기타 물질을 포함한다. 좌약은 우선 조성물을 연화된 또는 용융된 담체(들)와 혼합한 후, 주형 중에서 냉각 및 성형시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.
전술한 담체 성분 외에, 전술한 약제학적 제형은, 경우에 따라, 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제를 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 기타 보조제가 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이도록 하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 일일 0.01 내지 약 150mg/kg 체중 정도, 또는 일일 환자당 0.5mg 내지 약 7g의 투여 수준이 상기 나타낸 상태를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 비만은 당해 화합물을 일일 체중 1kg 당 약 0.01 내지 50mg, 또는 일일 환자 당 약 0.5mg 내지 약 3.5g 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 배합 및 치료하는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물은 GPR116이 기능하는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료할 필요가 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, GPR116이 기능하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. GPR116이 기능하는 질환 또는 상태는 비만 및 당뇨병을 포함한다. 본원에 있어서, 비만 치료는 비만 및, 예를 들어, 식욕 및 체중 감소, 체중 감소의 유지 및 리바운드의 방지 및 당뇨병 (타입 1 및 타입 2 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 및 신경병, 신장병, 망막증, 백내장, 심혈관 합병증 및 이상지질증과 같은 당뇨병 합병증을 포함)을 억제시킴으로써 과도한 음식 섭취와 관련된 기타 식사 장애와 같은 질환 또는 상태의 치료 및 섭취된 지방에 이상한 민감성을 가져 기능성 소화불량인 환자를 치료하는 것을 포함하고자 한다. 본 발명의 화합물은 또한 대사성 질환, 예를 들어, 대사성 증후군(X 증후군), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압의 치료에 이용가능 하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료할 필요가 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 포만감 조절 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료할 필요가 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 타입 I 및 타입 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군(X 증후군), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 및 고혈압 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술된 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 상태 치료용 의약품을 제조하는 데 있어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에서, 용어 "치료"는 치료적 및 예방적 치료를 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 투여되거나 하나 이상의 기타 치료적 활성 화합물과 배합하여 투여될 수 있다. 기타 치료적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일한 질환 또는 상태 치료제이거나 상이한 질환 또는 상태 치료제일 수 있다. 치료적 활성 화합물은 동시에, 연속 또는 별개로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비만 및/또는 당뇨병 치료용 기타 활성 화합물, 예를 들어, 인슐린 및 인슐린 유사체, 위 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 설포닐 우레아 및 유사체, 비구아니드, α2 효능제, 글리타존, PPAR-γ효능제, 혼합된 PPAR-α/γ효능제, RXR 효능제, 지방산 산화 억제제, α-글루코시다제 억제제, β-효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 지질 저하제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 항비만제(예: 췌장 리파제 억제제), MCH-1 길항제 및 CB-1 길항제(또는 역 효능제), 아밀린 길항제, 리폭시게나제 억제제, 소모스타틴 유사체, 글루코키나제 활성화제, 글루카곤 길항제, 인슐린 신호화 효능제, PTP1B 억제제, 글루코스신합성 억제제, 항 지방분해 효소제, GSK 억제제, 갈라닌 수용체 효능제, 식욕부진제, CCK 수 용체 효능제, 렙틴, 세로토닌성/도파민성 항비만제, 재수용 억제제(예: 시부트라민), CRF 길항제, CRF 결합 단백질, 티로유사 화합물, 알도즈 환원효소 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 소르비톨 탈수소효소 억제제와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 기타 항비만제의 투여를 포함하는 배합 치료는 본 발명의 추가적인 양태를 나타낸다.
본 발명은 또한 사람과 같은 포유류에서의 비만 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 항비만제를 이를 필요로 하는 포유류에 투여함을 포함한다.
본 발명은 비만 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 항비만제의 사용을 제공한다.
본 발명은 다른 항비만제와 배합하여 비만 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 항비만제(들)는 공 투여될 수 있거나 연속적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
공 투여는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 항비만제(들) 모두를 포함하는 제형 또는 각 약제의 상이한 제형을 동시에 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 항비만제(들)의 약리학적 프로파일이 허용할 경우, 두 제제의 공 투 여가 바람직하다.
본 발명은 또한 비만 치료용 의약품을 제조하는 데 있어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 항비만제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 항비만제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 전술한 방법에서 당해 조성물의 사용을 포함한다.
GPR116 효능제는 중추적으로 작용하는 항비만제와 배합하여 특별한 용도를 갖는다.
본 발명의 당해 양태에 따른 배합 치료에 사용되는 기타 항비만제는 바람직하게 CB-1 조절제, 예를 들어, CB-1 길항제 또는 역 효능제이다. CB-1 조절제의 예는 SR141716(리모나반트) 및 SLV-319((4S)-(-)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-카복스아미드) 뿐만 아니라 EP 제576357호, EP 제656354호, 국제공개공보 제WO 03/018060호, 제WO 03/020217호, 제WO 03/020314호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/040105호, 제WO 03/051850호, 제WO 03/051851호, 제WO 03/053431호, 제WO 03/063781호, 제WO 03/075660호, 제WO 03/077847호, 제WO 03/078413호, 제WO 03/082190호, 제WO 03/082191호, 제WO 03/082833호, 제WO 03/084930호, 제WO 03/084943호, 제WO 03/086288호, 제WO 03/087037호, 제WO 03/088968호, 제WO 04/012671호, 제WO 04/013120호, 제WO 04/026301호, 제WO 04/029204호, 제WO 04/034968호, 제WO 04/035566호, 제WO 04/037823호, 제WO 04/052864호, 제WO 04/058145호, 제WO 04/058255호, 제WO 04/060870호, 제WO 04/060888호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/072076호, 제WO 04/072077호, 제WO 04/078261호 및 제WO 04/108728호에 기술된 화합물 및 본원에 참조로 기술된 화합물을 포함한다.
GPR116이 기능하는 것으로 제안된 기타 질환 또는 상태로는 국제공개공보 제WO 00/50562호 및 미국 특허 제6,468,756호에 기재된 것을 포함하며, 예를 들어, 심혈관 장애, 고혈압, 순환기 장애, 임신성 이상, 위장관 장애, 면역 장애, 근골격계 장애, 우울증, 공포, 불안, 기분 장애 및 알츠하이머 병을 포함한다.
본원에 인용된 특허 및 특허원을 포함한 모든 간행물은, 각 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 전부가 본원에 참조로 혼입되는 것으로 나타내는 바와 같이 참조로 본원에 인용된다.
본 발명은 예시 목적으로 다음 실시예를 참조로 기술하며, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
물질 및 방법
컬럼 크로마토그래피는 다르게 특정되지 않는다면 SiO2(40-63메쉬) 상에서 실시하였다. LCMS 데이타는 다음과 같이 획득되었다: 220nm에서 UV 검출로 6분 동안 0.1% HCO2H를 함유하는 H2O-CH3CN 용액으로 용출시킨 아틀란티스 3μC18 컬럼(3.0 ×20.0mm, 유속=0.85ml/분). 구배 정보: 0.0-0.3분 100% H2O; 0.3-4.25분: 10% H2O-90% CH3CN 구배; 4.25분-4.4분: 100 CH3CN; 4.4-4.9분: 100% MeCN에서 유지; 4.9-6.0분: 100% H2O로 환원. 질량 스펙트럼은 양(ES+) 이온 또는 음(ES-) 이온 모드 중 어느 하나로 전자분무 이온화원을 사용하여 수득될 수 있다. 존스 시약은 문헌[참조: Meinwald J., et al. Org Synthesis, Coll. Vol. V, 866.]에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
약어 및 두문자어: Ac: 아세틸; Boc: 3급-부톡시카보닐; t-Bu: 3급-부틸; 18C6: 18-크라운-6; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Et: 에틸; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸; IH: 이소헥산; mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; Me: 메틸; Ph: 페닐; RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피; RT: 체류시간; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란. 다음 화합물이 다른 문헌에서 합성되었다: 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Piotrowski, D. W., et al. WO 04/013137]; 4-(3-브로모프로필)피리딘 하이드로브로마이드[참조: Elpern R., et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1951-1954]; 3-(2-시아노피리딘-4-일)프로필 아세테이트[참조: Ornstein, P. L., et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97]; 4-머갑토피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Bru-Magniez, N., et al. 미국 특허 제5,317,025호]; 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스 테르[참조: Cain, G. A., et al. 미국 특허 제5,252,586호]; 4-메틸아미노메틸피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Hiscock, S. D., et al. WO 03/049737]; 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Piotrowski, D. W., et al. WO 04/013137]; 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산- 3급-부틸 에스테르[참조: Keenan, R. M., et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559]; 4-펜틸사이클로헥산카복실산 아미드[참조: Obikawa, T.; Ikukawa, S., JP 03133963]; 피리딘-4-일메틸포스폰산 디에틸 에스테르[참조: Hutchison A. J. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2171-2178]; 2-(4-피리딜)에탄티올: Hayashi, H.; Hayashi, K., 미국 특허 제6,720,426; 3-피리딘-4-일프로판-l-티올[참조: Burgess, D. M.; Bayer, H. O., J. Org. Chem. 1963, 28, 2283-2288]; 트리페닐피리딘-4-일-메틸포스포늄 브로마이드[참조: Carsky, P., et al. Liebigs Ann. 1980, 291-304]. 모든 기타 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다.
제조예 1: 4-머캅토메틸피페리딘-1-카복실산-3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00013
에탈올(1mL) 중의 N-3급-부톡시카보닐-4-(4-톨루엔설포닐옥시메틸)피페리딘(240mg, 0.65mmol)과 티오우레아(99mg, 1.30mmol)의 교반된 용액을 16시간 동안 가벼운 환류 상태에서 가열하였다. 용매는 감압하에 증발시켜 4-카브아미도일설파닐메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 토실레이트 염을 제공한다: m/z(ES+) = 274.0 [M+H]+. 물(1mL) 중의 이 염(250mg, 0.56mmol) 및 농축된 수성 NH3(2mL)의 용액을 20분간 교반하며 100℃로 가열했다. 냉각시, 혼합물은 Et2O(30mL)와 물(10mL)로 분배하였다. 수성 상의 pH는 2M HCl 및 포화된 NaHCO3로 7로 조정하였다. 유기상은 1M의 NaOH(15mL)로 추출하고, 그 후 수성 추출물은 2M HCl로 pH 7로 중화시켰다. 혼탁한 혼합물은 Et2O(50mL)로 추출시켰고, 그 후 유기 추출물은 염수(10mL)로 세척하였고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 용매 증발시켜 표제 화합물을 제공했다: δH (CDCl3) 1.05-1.20(m, 2H), 1.35(t, 1H), 1.48(s, 9H), 1.50-1.60(m, IH), 1.80-1.90(m, 2H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.60-2.80(m, 2H), 4.05-4.25(m, 2H).
제조예 2: 4-(2-메틸아미노에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00014
MeNH2(THF 중의 2.0M 용액 1.41mL, 2.82mmol)을 무수 PhMe(2mL) 중의 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸 에스테르(639mg, 2.81mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 그 후 무수 THF(2mL) 및 무수 MeOH(2mL)를 첨가하였다. 교반된 용액은 NaBH4(128mg, 3.38mmol)로 처리하였다. 3시간 후, 용매는 감압하에 제거하였고 잔류물은 EtOAc(25mL) 및 H2O(20mL)에 분배 시켰다. 유기층은 염수(10mL)로 세척하였고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시켜표제 화합물을 제공했다: δH(CDCl3) 1.00-1.10(m, 2H), 1.35-1.45(m, 10H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.50-2.70(m, 4H), 3.90-4.10(m, 2H).
제조예 3: 4-(3-하이드록시프로필)피리딘-2-카보니트릴
Figure 112007053759145-PCT00015
물(30mL) 중의 K2CO3(1.67g, 12.1mmol) 용액을 MeOH(130mL) 중의 3-(2-시아노피리딘-4-일)프로필 아세테이트(4.94g, 24.2mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 25분 후, 감압하에 메탄올을 제거한 후 수성 상을 EtOAc를 이용하여 3번 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 건조시켜(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그레피로 정제시켜(IH-EtOAc, 1:3) 표제 화합물을 제공한다: m/z(ES+) = 163.1 [M+H]+.
제조예 4: [3-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-2-옥소프로필]트리페닐포스포늄 브로마이드
Figure 112007053759145-PCT00016
무수 THF(10mL) 중의 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부 틸 에스테르(320mg, 1.0mmol) 및 PPh3(260mg, 1.0mmol)의 용액을 환류 상태에서 3시간 동안 교반하며 가열했다. 용매는 감압하에 제거하였고, 그 후 잔류물은 MeCN-PhME 용액에 용해시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 추가의 Et2O로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다. δH (CD3CN) 1.00-1.10(m, 2H), 1.20-1.30(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.50-1.57(m, 2H), 2.65-2.80(m, 4H), 3.95-4.05(m, 2H), 5.03(d, 2H), 7.70-7.80(m, 12H), 7.85-7.95(m, 3H).
제조예 5: 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘
Figure 112007053759145-PCT00017
CH2Cl2(15mL) 중의 교반된 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 53, 1.13g, 3.6mmol)의 용액에 2분 동안 TFA(10mL)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 후, 혼합물은 감압하에 농축시키고 잔류물은 EtOAc(180mL)에 용해시켰다. 용액은 1M NaOH(30mL) 및 염수(30mL)로 세척하였고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc(5mL)에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매 증발시켜 표제 화합물을 제공한다: m/z(ES+) = 219.2 [M+H]+.
제조예 6: 3급-부틸메틸카바모일 클로라이드
Figure 112007053759145-PCT00018
강하게 교반되는 무수 CH2Cl2(5mL) 중의 트리포스젠(208mg, 0.7mmol) 용액에 무수 피리딘(162μL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 3급-부틸메틸아민(240μL, 2.0mmol)을 첨가한 후, 혼합물은 20℃에서 3일 동안 교반했다. CH2Cl2은 20℃/230mmHg에서 제거한 다음, Et2O(20mL)를 첨가했다. 침전된 고체는 여과하여 제거한 후, Et2O를 20℃/250mmHg에서 증발시켜 표제 화합물을 제공한다: δH(CDCl3) 1.45(s, 9H), 3.15(s, 3H).
표 1에 나열된 화합물은 실시예 59에서 기술한 것과 유사한 방법으로 상응하는 알콜로부터 제조되었다.
Figure 112007053759145-PCT00019
제조예 10:(2-메틸피리딘-4-일메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드
Figure 112007053759145-PCT00020
티오닐 클로라이드(13.64mL, 187mmol)를 무수 CH2Cl2(60mL) 중의 빙냉된 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올(1.314g, 10.68mmol) 교반 용액에 10분 동안 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후 1.5시간 동안 추가로 교반하고, 톨루엔(50mL)을 충분한 포화된 수성 Na2CO3를 첨가하여 수성 상에서 pH 10을 달성하였다. 수성 성분은 분리하고 추가로 톨루엔(2 X 30mL)으로 추출시켰다. 결합된 유기상은 건조(MgSO4)시키고, 요오드화나트륨(200mg) 및 트리페닐포스핀(8.40g, 32.0mmol)을 첨가하였고, 용매 용적을 10mL로 줄였다. 교반된 혼합물은 60℃에서 48시간 동안 가열하였고, 냉각시키고 고체를 여과시켜 수집했다. 이것을 에테르(10mL)로 세척한 후 통풍 건조시켜 표제 포스포늄 염을 얻었다: δH(DMSO) 2.26(s, 3H), 5.20(d, 2H), 6.70(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.70-7.79(m, 12H), 7.91-7.94(m, 3H), 8.30(d, 1H).
제조예 11: 2-하이드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00021
CH2Cl2(60mL) 중의 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 3.86mmol) 교반 용액은 빙욕에서 냉각시킨 후, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1.8g, 4.24mmol)을 추가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물은 에테르(120mL)로 희석시켰고 2M의 수성의 NaOH(70mL)로 세척하였다. 수성 상은 에테르(60mL)로 추출하였고, 혼합된 유기 상은 물(50mL)와 염수(50mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매는 제거하고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 3:2)로 정제시켜 표제 화합물을 제공한다: δH (CDCl3) 1.48(s, 9H), 1.48-1.62(m, 2H), 1.62-1.77(m, 3H), 1.91-2.08(m, 3H), 3.35(m, 2H), 3.56(m, 2H), 5.51(d, 1H).
실시예 1: 4-(3-피리딘-4-일프로필설파닐카보닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00022
무수 CH2Cl2(3㎖) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)이소니페코트산(90mg, 390μmol) 및 EDCI(94mg, 490μmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 무수 CH2Cl2(1mL) 중의 DMAP(8mg, 65μmol) 및 3-피리딘-4-일프로판-1-티올(50mg, 326μmol)의 용액으로 처리하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 약 1mL로 농축한 후, Et2O(2mL)를 첨가하였다. 용매를 생성되는 검으로부터 경사 제거하고, 크로마토그래피하여(Et2O) 표제 화합물을 제공한다: RT = 3.49분; m/z(ES+) = 365.0 [M+H]+.
표 2a 및 2b에 제시된 화합물은 적절한 산과 티올 또는 알콜의 축합에 의해 제조되고 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 이용한다.
Figure 112007053759145-PCT00023
Figure 112007053759145-PCT00024
실시예 20: (E)-4-[메틸(3-피리딘-4-아크릴로일)아미노]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00025
(E)-3-피리딘-4-일아크릴산(100mg, 671μmol), EDCI(133mg, 671μmol), HOBt(91mg, 671μmol), NEt3(94μL, 671μmol) 및 무수 CH2Cl2(3mL)의 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 1-3급-부톡시카보닐-4-메틸아미노피페리딘(131mg, 610μmol)으로 처리하였다. 3일 후, 반응 혼합물은 CH2Cl2(2mL)로 희석시킨 후 물(10mL), 포화된 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물은 RP-HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공했다: RT = 2.81분; m/z(ES+) = 346.2 [M+H]+.
표 3에 기재한 화합물은 실시예 20에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 적절한 산과 아민의 축합에 의해 제조하였다.
Figure 112007053759145-PCT00026
실시예 26: 4-(2-피리딘-4-일에틸설파닐메틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00027
무수 THF(2ml) 중의 2-(4-피리딜)에탄티올(213mg, 1.53mmol)의 교반 용액을 t-BuOK(63mg, 0.56mmol)로 처리한다. 4-메탄설포닐옥시메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(150mg, 0.51mmol)를 첨가한 후, 혼합물은 환류 상태에서 가열하기 전, 20℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물은 20℃까지 냉각시키고, Et2O(20mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 여과, 용매 증발 및 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 표제 화합물을 제공한다: RT = 2.92분; m/z(ES+) = 337.1 [M+H]+.
표 4a 및 4b에 기재된 화합물은 실시예 26에 기술한 것과 같이 피리딘 함유 티올 또는 알콜과 적절한 피페리딘 함유 메실레이트와의 t-BuOK-매개된 알킬화를 이용하여 제조된다.
Figure 112007053759145-PCT00028
Figure 112007053759145-PCT00029
실시예 40: 4-(3-피리딘-4-일프로폭시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르
Figure 112007053759145-PCT00030
고체 t-BuOK(153mg, 1.36mmol)를 무수 THF(6mL) 중의 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(143mg, 712μmol)에 한번에 첨가한 후, 4-(3-브로모프로필)피리딘 하이드로브로마이드(200mg, 712μmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오디드(26mg, 71μmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 EtOAc(50mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(20mL) 및 염수(20mL)로 세척 후 건조(MgSO4)하였다. 용매의 제거 및 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 5:1 내지 4:1)에 의한 잔류물의 정제로 표제 화합물을 제공하였다: RT = 1.89분; m/z(ES+) = 321.3 [M+H]+.
실시예 41: 4-[3-(피리딘-4-일옥시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00031
4-클로로피피딘 하이드로클로라이드(0.75g, 5.0mmol)를 무수 PhMe(50mL) 중의 미분된 KOH(1.12g, 20.0mmol) 및 K2CO3(0.69g, 5.0mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 10분 후, 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.83g, 7.5mmol) 및 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민(160μL, 0.5mmol)을 첨가한 후, 반응물은 20시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 물(2 X 15mL)과 염수(20mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 여과, 용매 증발 및 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 7:3 to 1:4)로 표제 화합물을 제공한다: RT = 2.82 분; m/z(ES+) = 321.2 [M+H]+.
실시예 42: 4-[2-(피리딘)-2-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00032
4-클로로메틸피리미딘을 실시예 41에서 기술한 것과 유사 조건을 이용하여 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 1.99 분; m/z(ES+) = 321.3 [M+H]+.
실시예 43: 4-(2-옥소-2-피리딘-4-일에틸설파닐메틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00033
t-BuOK(44mg, 400μmol)를 무수 디옥산(3mL) 중의 4-머캅토메틸 피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조예 1, 50mg, 216μmol) 및 2-브로모-1-피리딘-4-일에타논 하이드로브로마이드(121mg, 432μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc(70mL)로 희석시키고, 물(15mL) 및 염수(15mL)로 세척한다. 건조시킨(MgSO4) 후, 유기 상을 여과하고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 3.72 분; m/z(ES+) = 351.2 [M+H]+.
실시예 44 및 45: 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설포닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-(3-피리딘-4-일프로판-1-설피닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00034
mCPBA(224mg, 순도 65%, 842μmol)를 CH2Cl2(15mL) 중의 4-(3-피리딘-4-일프로필설파닐)피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 30, 189mg, 562μmol)의 교반 용액에 첨가했다. 2.5시간 후, 반응물을 포화된 수성 Na2CO3(5mL)로 급냉시켰다. 유기층은 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 설폰은 MeOH-EtOAc(1:19)를 사용하여 먼저 용출시켰다: RT = 2.37분; m/z(ES+) = 369.1 [M+H]+. 표제 설폭사이드는 THF로 용출시켰고, RP-HPLC로 추가로 정제시켰다: RT = 2.32 분; m/z(ES+) = 353.1 [M+H]+.
표 5에 기재한 화합물은 실시예 44 및 45에 예시한 프로토콜을 이용하여 적절한 티오에스테르로부터 제조되었다.
Figure 112007053759145-PCT00035
실시예 51:(E)-4-(2-옥소-4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00036
무수 메탄올(3mL) 중의 NaOMe(메탄올 중의 25중량% 용액 85μL, 372μmol) 용액을 무수 DMF(7mL) 중의 4-피리딘카복스알데히드(43mg, 401μmol) 및 [3-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)-2-옥소프로필]트리페닐포스포늄 브로마이드(제조예 4, 200mg, 343μmol)의 혼합물에 25분 동안 적가했다. 혼합물은 23.5시간 동안 교반하고, 용매는 감압하에 증발시키고, 잔류물은 EtOAc(50mL) 및 H2O(25mL)에 분배시킨다. 수성 상은 EtOAc(25mL)로 추출한 다음, 혼합된 유기 추출물은 물(20mL)로 세척하였고 건조(MgSO4)시켰다. 여과, 용매 증발, 및 RP-HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.01분; m/z(ES+) = 331.2 [M+H]+.
실시예 52 및 53: (E)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 (Z)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00037
K2CO3(145mg, 1.05mmol) 및 18C6(6mg, 23 μmol)을 무수 CH2Cl2(8mL) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(250mg, 1.04mmol) 및 트리페닐피리딘-4-일메틸포스포늄 브로마이드(452mg, 1.04mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 20시간 후, 추가적인 K2CO3(23mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 추가로 3시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물은 CH2Cl2(25mL) 및 H2O(10mL)에 분배시켰다. 유기 상은 물(10mL)로 세척한 후, 건조시킨다(MgSO4). 여과, 용매 증발 및 RP-HPLC에 의한 정제로 표제 (E)-화합물을 제공하였다: δH (CDCl3) 1.10-1.20(m, 2H), 1.40-1.50(m, 12H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.30-2.35(m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.05-4.20(br, 2H), 6.37(d, 1H), 6.45-6.55(m, 1H), 7.21(d, 2H), 8.55(d, 2H); RT = 3.04분; 및 (Z)-화합물: δH(CDCl3) 1.05-1.15(m, 2H), 1.35-1.45(m, 11H), 1.60-1.80(m, 3H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 4.00-4.20(br, 2H), 5.80-5.90(m, 1H), 6.39(d, 1H), 7.20(d, 2H), 8.60(d, 2H); RT = 3.11분.
표 6에 기재한 화합물은 실시예 52 및 53에 예시한 프로토콜을 이용하여 위티그 반응을 통해 제조하였다.
Figure 112007053759145-PCT00038
실시예 56: 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00039
H2 대기하에 위치시키 전, EtOAc(4mL) 중의 (Z)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 53, 78mg, 246μmol)를 EtOAc(10mL) 중의 팔라듐 슬러리(30mg, 탄소상 10%, 28μmol)로 처리한다. 4시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc(3 x 10mL)를 이용하여 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 혼합된 EtOAc을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다: RT = 3.02분; m/z(ES+) = 319.3 [M+H]+.
실시예 57: 4-(3-피리딘-4-일프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00040
실시예 56에 개략한 프로토콜을 이용하여 (Z)-4-(3-피리딘-4-일알릴)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 55)를 환원시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.86분; m/z(ES+) = 305.2 [M+H]+.
실시예 58: 4-(2-메틸-3-피리딘-4-일프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00041
무수 THF(4mL) 중의 피리딘-4-메틸포스폰산 디에틸 에스테르(229mg, 1mmol)의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액 40mg, 1mmol)으로 처리하였다. 10분 후, 무수 THF(2mL) 중의 4-(2-옥소프로필)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(241mg, 1mmol) 용액을 도입하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시, 반응물을 물(10mL)에 붓고 EtOAc(2 x 40mL)로 추출하였다. 유기상은 염수(20mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 2:1)로 정제시켜 (E)- 및 (Z)-(4-(2-메틸-3-피리딘-4-일알릴)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물을 제공하였다: RT = 2.07 분 ; m/z(ES+) = 317.4[M+H]+. 이 올레핀의 혼합물 용액을 실시예 56에 기술된 과정을 이용하여 환원시켜 표제 화합물을 제공한다: RT= 2.26분; m/z(ES+) = 319.4 [M+H]+.
실시예 59: (E)-4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00042
CH2Cl2(4mL) 중의 (E)-4-(4-피리딘-4-일부트-3-에닐)피페리딘-l-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 52, 101mg, 318μmol) 및 mCPBA(78mg, 순도 70%, 318μmol)용액을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 추가의 mCPBA(12mg, 순도 70%, 49μmol)를 첨가한 후, 혼합물을 45분 더 교반한 후, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc에 이어 THF)로 정제시켜 (E)-4-[4-(1-옥시피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제공하였다: m/z(ES+) = 333.2[M+H]+. 이 N-옥사이드(106mg, 318μmol), Me3SiCN(170μL, 1275μmol) 및 NEt3(90μL, 644μmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시, 반응 혼합물은 EtOAc(20mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(10mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 상은 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 9:1 내지 4:1)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다: RT = 4.26분; m/z(ES+) = 683.5 [2M+H]+.
표 7에 기재한 화합물은 실시예 59에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007053759145-PCT00043
실시예 63: 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸아미드
무수 DMF(0.5mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘(제조예 5, 15mg, 68μmol) 교반 용액에 3급-부틸 이소시아네이트(9μL, 75μmol)를 첨가했다. 18시간 후, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물은 EtOAc(2mL)에 용해시켰다. EtOAc 용액은 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고 증발시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 2.64분; m/z(ES+) = 318.3 [M+H]+.
실시예 64: 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸메틸아미드
Figure 112007053759145-PCT00045
CH2Cl2(1mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘 용액(제조예 5, 40mg, 183μmol)을 3급-부틸메틸카바모일 클로라이드(제조예 6, 55mg, 368μmol)에 첨가하였다. DIPEA(70μL, 400μmol)를 첨가한 후, 혼합물은 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 용매는 감압하에 제거하였고, 그 후 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)로 2회 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.90분; m/z(ES+) = 332.3 [M+H]+.
실시예 65: 4-(4-피리딘-4-일-부틸)피페리딘-1-카복실산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00046
무수 CH2Cl2(0.2mL) 중의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트(13μL, 95μmol) 용액을 무수 CH2Cl2(1mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘(제조예 5, 22mg, 100μmol) 및 피리딘(8.5μL, 105μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물은 Et2O(7mL)으로 희석하고 2M 수성 NaOH(2mL) 및 물(2mL)로 세척했다. 에테르성 용액은 그 후 1M 수성 염산(5mL)으로 추출하고 포화된 수성 Na2CO3를 이용하여 수성 상을 pH 9로 염기화하였다. 생성되는 혼합물을 Et2O(15mL)로 추출한 후, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 2.38분; m/z(ES+) = 393.2 [M+H]+.
표 8a 내지 8d에 기재한 화합물은 실시예 65에서 기술한 것과 유사한 방법으로 적절한 클로로포르메이트로부터 제조하였다.
Figure 112007053759145-PCT00047
Figure 112007053759145-PCT00048
Figure 112007053759145-PCT00049
Figure 112007053759145-PCT00050
실시예 88: 4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-l-카복실산 o-톨릴 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00051
아르곤하에 2-메틸페놀(19.8mg, 183μmol)에 트리포스젠(THF 중의 0.0407M 용액 1.5mL, 61μmol) 용액을 첨가한 후. 무수 THF(0.5mL) 중의 NEt3(51μL, 366μmol)를 도입시켰다. 0.5시간 교반 후에, 정확히 1mL의 생성되는 혼합물을 무수 THF(1.0mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘의 교반 용액(제조예 5, 20mg, 91.5μmol)에 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 EtOAc(12mL)로 희석하고 물(4mL) 및 염수(4mL)로 세척 후, 건조(MgSO4)시켰다. 용매는 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피( EtOAc)로 분리하여 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.14분; m/z(ES+) = 353.2 [M+H]+.
표 9에 기재한 화합물은 실시예 88에 기술한 것과 유사한 과정에 따라 합성되었다.
Figure 112007053759145-PCT00052
실시예 95: 2-[4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00053
무수 CH2Cl2(1mL) 중의 에틸-2-브로모프로피오네이트 용액을 무수 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘(제조예 5, 20mg, 91.5μmol) 및 NEt3(19μL, 140μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용매는 증발시켰고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 1.77분; m/z(ES+) 319.2 [M+H]+.
표 10에 기재한 화합물은 실시예 95에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007053759145-PCT00054
실시예 98: 옥소-[4-(피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00055
무수 CH2Cl2(3.0mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘(제조예 5, 70mg, 320μmol) 및 NEt3(89μL, 640μmol) 교반 용액을 순수한 메틸 클로로옥소아세테이트(31μL, 335μmol)로 처리하였다. 5분 후 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.24분; m/z(ES+) = 305.1 [M+H]+.
실시예 99: 2-[4-(4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-일]피리미딘
Figure 112007053759145-PCT00056
1,4-디옥산(0.4mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘(제조예 5, 20mg, 91.5μmol), 2-브로모피리미딘(17.5mg, 110μmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(30μL, 200μmol) 용액을 실온에서 52시간 동안 교반하였다. 용매는 제거하였고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.31 분; m/z(ES+) = 297.1 [M+H]+.
실시예 100: 4-(4-피리딘-4-일부틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐
Figure 112007053759145-PCT00057
순수한 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(21.5μL, 140μmol)을 2-플루오로피리딘(0.4mL) 중의 4-(4-피페리딘-4-일부틸)피리딘의 용액에 첨가하였고 교반된 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 6시간 후, 용매는 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 1.99분; m/z(ES+) = 296.1 [M+H]+.
실시예 101: 4-(2,4-디옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00058
리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 2M 용액 2.16mL, 4.32mmol)를 무수 THF(15.3mL)로 충진된 플라스크에 첨가했다. -78℃까지 냉각시킨 후, 순수한 4-아세틸피리딘(0.48mL, 4.32mmol)을 적가 방식으로 도입하였고, 생성되는 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물에 1,1-카보닐디이미다졸(0.666g, 4.11mmol)을 무수 THF(7.6mL) 중의 4-카복시메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르(1g, 4.11mmol) 용액에 한번에 첨가하고 45분간 실온에서 교반하여 제조된 케뉼러 용액을 통해 천천히 첨가되었다. 생성되는 반응 혼합물을 천천히 실온으로 하였고 추가로 2시간 동안 교반한 후 EtOAc(150mL)로 희석하였다. 유기 상은 10%의 수성 시트르산(2 x 15mL), 포화된 수성 NaHCO3(2 X 15mL) 및 염수(15mL)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고 잔류물은 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.72분; m/z(ES+) = 347.2 [M+H]+.
실시예 102: 4-(3,5-디옥소-5-피리딘-4-일-펜틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00059
4-아세틸피리딘과 4-(2-카복시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 101에서 기술한 것과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.87분; m/z(ES+) = 361.3 [M+H]+.
실시예 103: 4-[1-(2-시아노피리딘-4-일)비닐옥시카보닐메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르
Figure 112007053759145-PCT00060
무수 THF(2.5mL) 중의 디이소프로필아민(140μL, 1.03mmol)의 교반 용액은 -10℃까지 냉각시킨 후 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 410μL, 1.03mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 용액은 -78℃까지 냉각시키고, 무수 THF(2.5mL) 중의 4-아세틸피리딘-2-카보니트릴(150mg, 1.03mmol)을 도입하였고, 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 여기에 0℃에서 무수 THF(5mL) 중의 4-카복시메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르(275mg, 1.13mmol) 및 NEt3(160μL, 1.13mmol)을 이소부틸클로로포르메이트(147μL, l.Bmmol)로 처리한 후 실온에서 1시간 동안 교반하여 제조된 혼합물을 첨가하였다. 생성되는 반응물은 실온으로 가온시켰고, 18시간 후, 용매는 증발시켰고, 잔류물은 EtOAc(20mL)에 용해시켰다. 용액은 포화된 수성 NaHCO3(5mL) 및 염수(5mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 7:3)로 필요한 화합물을 제공하였다: RT = 3.84분; m/z(ES+) = 372.07 [M+H]+.
실시예 104: 4-(2-하이드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00061
무수 THF(30mL) 중의 디이소프로필아민(4.1mL, 29.26mmol)은 -10℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 11.25mL, 28.13mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반 후, 용액은 -78℃까지 냉각시켰고, 무수 THF(25mL) 중의 4-메틸피리딘(2.74mL, 28.13mmol)을 45분 동안 천천히 도입하고, 첨가하는 동안 -60℃을 초과하지 않도록 한다. -78℃까지 재냉각시킨 후, 실온까지 가온하기 전에, 무수 THF(25mL) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.55g, 18.85mmol)의 용액을 25분 동안 천천히 첨가한 후 추가의 2시간 동안 교반한다. 반응물은 포화된 수성 NH4Cl(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(300mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하였고 염수(30mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 건고 증발시켰다. 용매를 제거하고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: RT = 1.85분; m/z(ES+) = 335.4 [M+H]+.
실시예 105: 4-(2-하이드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00062
4-메틸피리딘은 리튬디이소프로필미드로 처리한 후, 실시예 104에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 4-옥시라닐메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.57분; m/z(ES+) = 335.3 [M+H]+.
실시예 106: 4-(2-하이드록시-4-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00063
무수 THF(2mL) 중의 디이소프로필아민(150μL, 1.46mmol)을 -10℃까지 냉각시킨 후 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 560μL, 1.40mmol)을 첨가하였다. 15분간 교반 후, 용액은 -78℃까지 냉각시킨 후 1-피리딘-4-일에타논(154μL, 1.40mmol) 을 도입하였다. 30분 후, 무수 THF(1.5mL) 중의 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(254mg, 1.12mmol)를 첨가하였고, 반응물을 2시간 동안 더 교반시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (2mL)로 급냉시킨다. EtOAc(50mL)로 희석한 후, 유기상은 분리시키고 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.15분; m/z(ES+) = 349.2 [M+H]+.
실시예 107: 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-하이드록시-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00064
실시예 106에서 기술한 과정을 이용하여, 4-아세틸피리딘-2-카보니트릴을 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 3.45분; m/z(ES+) = 374.1 [M+H]+.
실시예 108: 4-(1-하이드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00065
Et2O(20mL) 중의 4-(3-브로모프로필)피리딘 하이드로브로마이드(297mg, 1.057mmol)의 현탁액을 포화된 수성 Na2CO3(5mL)로 세척하였고 에테르성 용액을 건조(MgSO4)시키고, 약 2mL의 용적으로 농축시켰다. 헥산(8mL)으로 희석한 후, 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시켰고, t-부틸리튬(펜탄 중의 1.5M 용액 1.33mL, 2.0mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 무수 Et2O(2.0mL) 중의 4-포르밀피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 용액을 첨가하였고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl(2mL)로 급냉시켰고, EtOAc(40mL)으로 희석하였다. 유기상을 염수(5mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-MeOH, 25:1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다: RT = 1.83분; m/z(ES+) = 335.3 [M+H]+.
실시예 109: (Z)-4-(4-옥시-4-피리딘-4-일부트-2-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00066
4-(2-하이드록시-4-옥소-4-피리딘-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 106, 124mg, 356μmol) 및 NEt3(150μL, 1.07mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후 메탄설포닐 클로라이드(30.5μL, 400μmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물은 CH2Cl2(20mL)로 희석하였고 염수(4mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매의 증발 및 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:4)에 의한 잔류물의 정제로 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.56분; m/z(ES+) = 331.3 [M+H]+.
실시예 110 및 111: 4-(4-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-(4-하이드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00067
EtOAc(1mL) 중의 팔라듐의 슬러리(80mg, 탄소상 10%, 75μmol)를 EtOAc(15mL) 중의 (Z)-4-(4-옥소-4-피리딘-4-일부트-2-에닐)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 109, 457mg, 1.385mmol)의 교반 용액에 첨가하였고 수소대기를 도입하였다. 2.5시간 후, 혼합물은 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰고, 약간의 EtOAc로 세척하였고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 3:7)로 정제하여 우선 표제 케톤을 제공하였다: RT = 3.74 분; m/z(ES+) = 333.3 [M+H]+. 또한, 이어서 표제 알콜을 제공하였다: RT = 2.67 분; m/z(ES+) = 335.3 [M+H]+.
실시예 112: 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-하이드록시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00068
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M 용액 8.2mL, 8.2mmol)를 THF(25mL) 중의 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)-2-트리메틸실라닐옥시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조예 8, 3.212g, 7.452mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 Et2O(250mL)에 붓고, 물(25mL) 및 염수(25㎖)로 세척한 후 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하였고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.47 분; m/z(ES+) = 360.2 [M+H]+.
표 11에 기재한 알콜은 실시예 112에 기술된 것과 유사한 방법으로 상응하는 실릴 에테르로부터 제조되었다.
Figure 112007053759145-PCT00069
실시예 115: 4-(2-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00070
존스 시약(1.7mL)을 0℃에서 아세톤(4mL) 중의 4-(2-하이드록시-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 105, 167mg, 499μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 이 온도에서 4.5시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 Na2CO3를 조심스럽게 첨가하여 pH 9로 염기성화하였다. 물(2mL) 및 EtOAc(20mL)로 희석시킨 후, 침전된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 이어서, 유기상을 제거하고 염수(5mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.56 분; m/z(ES+) = 333.3 [M+H]+.
표 12a 및 표 12b의 화합물은 실시예 115에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 상응하는 알콜로부터 합성되었다.
Figure 112007053759145-PCT00071
Figure 112007053759145-PCT00072
실시예 120: 4-[4-(2-시아노피리딘-4-일)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00073
실시예 59에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여, 4-(4-피리딘-4-일-부티릴)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 표제 화합물로 전환시켰다: RT: 3.74 분; m/z(ES+) = 358.2 [M+H]+.
실시예 121: 4-(3-메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00074
에탄올(1mL) 중의 NEt3(51μL, 362μmol), 4-(3-옥소-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 116, 60mg, 181μmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(24.4mg, 362μmol)의 교반 용액에 Ti(OiPr)4(107μL, 362μmol)를 첨가하였다. 3시간 후, NaBH4(11mg, 290μmol)를 첨가하였고 교반은 3시간 이상 계속하였다. 반응 혼합물은 CH2Cl2(20mL)로 희석시키고, 물(4mL) 및 염수(4mL)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매 제거 후, 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(MeOH-EtOAc, 1:9에 이어 MeOH-EtOAc-NEt3, 1:0.5:8.5)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.31 분; m/z(ES+) = 348.3 [M+H]+.
표 13에 기재한 화합물은 실시예 121에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 상응하는 케톤으로부터 합성되었다.
Figure 112007053759145-PCT00075
실시예 125: 4-(1-디메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르)
Figure 112007053759145-PCT00076
CH2Cl2(5mL) 중의 4-(1-메틸아미노-4-피리딘-4-일부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 122, 22mg, 60μmol), 포름알데히드(8mL의 37% 수용액, 900μmol)의 교반 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(20mg, 900μmol)로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물은 포화된 수성 NaHCO3(2mL)로 세척하였고, 건조시켰다(MgSO4). 용매의 증발로 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.52분; m/z(ES+) = 362.14 [M+H]+.
표 14a 및 14b에 기재된 화합물은 실시예 125에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 상응하는 아민에서 합성되었다.
Figure 112007053759145-PCT00077
Figure 112007053759145-PCT00078
실시예 128: 4-[2-(2-카바모일피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00079
무수 THF(3mL) 중의 4-[2-(2-시아노피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 62, 50mg, 145μmol)의 교반 용액을 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3M 용액 0.1㎖, 300μmol)로 처리하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물은 EtOAc(20mL)에 붓고, 포화된 수성의 NH4Cl(3mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.29 분; m/z(ES+) = 364.1 [M+H]+.
실시예 129: 4-[2-(2-에티닐피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00080
무수 DMF(3mL) 중의 4-[2-(2-브로모피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 39, 75mg, 190μmol)의 아르곤-퍼징된 용액을 NEt3(30μL, 215μmol), 트리메틸실릴아세틸렌(50 μmL, 355μmol), 요오드화제1구리(2mg, 10μmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)으로 순서대로 처리하였다. 17시간 교반 후, 동일량의 NEt3, 트리메틸실릴아세틸렌, 요오드화제1구리 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 다시 가했다. 44시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)로 정제하여 4-[2-(2-트리메틸실라닐에티닐피리딘-4-일메톡시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제공하였다: RT = 4.55분; m/z(ES+) = 417.1 [M+H]+. 메탄올(10mL) 중의 아세틸렌 및 K2CO3(45mg, 325μmol)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 3.74 분; m/z(ES+) = 345.1 [M+H]+.
실시예 133 및 134: 4-[(E)-4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[(Z)-4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00081
실시예 52 및 53에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여 (2-메틸피리딘-4-일메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(제조예 10)를 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜, 표제 (E)-올레핀 및 (Z)-올레핀을 제공하였다: (E)-올레핀: δH (CDCl3) 1.12(dq, 2H), 1.44(t, 2H), 1.47(s, 9H), 1.61(s, 1H), 1.69(d, 2H), 2.27(q, 2H), 2.54(s, 3H), 2.69(t, 2H), 4.09(m, 2H), 6.30(d, 1H), 6.43(dt, 1H), 7.02(d, 1H), 7.07(s, 1H), 8.39(d, 1H); (Z)-올레핀: δH (CDCl3) 1.09(m, 2H), 1.41(t, 2H), 1.46(s, 9H), 1.58(s, 1H), 1.62(d, 2H), 2.34(q, 2H), 2.56(s, 3H), 2.66(t, 2H), 4.06(m, 2H), 5.80(dt, 1H), 6.32(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(s, 1H), 8.45(d, 1H).
실시예 135: 4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00082
(E)- 및 (Z)-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 133 및 134)의 혼합물을 실시예 56에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 팔라듐 촉매상에서 수소화시켜 표제 화합물을 제공하였다: RT = 2.70분; m/z(ES+) = 333.2 [M + H]+.
실시예 136: 4-하이드록시-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007053759145-PCT00083
실시예 52 및 53에서 기술한 것과 유사한 방법으로 (2-메틸피리딘-4-일메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드와 2-하이드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(제조예 11)와 반응시켜 (E)- 및 (Z)-4-하이드록시-4-[4-(2-메틸피리딘-4-일)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 제공한다: RT = 2.37분; m/z(ES+) = 347.3 [M + H]+. 이러한 올레핀 혼합물 시료는 실시예 56에서 기술한 것과 유사한 과정을 이용하여 에탄올에 용해시키고 팔라듐 촉매 상에서 수소화시켜 표제 화합물을 제공한다: RT = 2.32분; m/z(ES+) = 349.3 [M + H]+.
본 발명의 대표 화합물의 생물학적 활성은 다음의 검정 시스템에서 시험했다:
효모 수용체 검사
효모 세포계 수용체 검사가 문헌[참조: Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277: 6881-6887; Campbell R. M. et al, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250: 121-123); WO99/14344; WO 00/12704; 및 미국 특허 제6,100,042호]에 이미 기술되어 있다. 간략히, 효모 세포를 내인성 효모g-알파(GPA1)를 제거시키고, 다중 기술을 사용하여 구성된 G-단백질 키메라로 대체되도록 설계하였다. 부가적으로, 내인성 효모 알파-세포 GPCR, Ste3을 제거하여 선택된 포유류의 GPCR이 균질하게 발현되게 하였다. 효모에서, 형질 도입 경로를 신호화하는 페로몬 성분은 진핵 세포(예를 들어 미토겐-활성화된 단백질 키나제 경로)에서 보존되며, Fus1 발현을 유도한다. Fus1 프로모터(Fus1p)의 조절하에 β-갈락토시다제(LacZ)로 대체함으로써, 시스템은 수용체 활성이 효소적 판독에 이르도록 발전해 왔다.
효모 세포는 문헌[참조: Agatep, R. et al, 1998, transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG) protocol]에 기술된 리튬 아세테이트법을 변형시켜 형질 도입된다. 간략히, 효모 세포를 효모 트립톤 플레이트(YT)에서 밤새 성장시켰다. 담체 단일가락 DNA(10㎍), 2개의 Fus1p-LacZ 수용체 플라스미드(하나는 URA 선택 마커이고 하나는 TRP) 각 2㎍, 효모 발현 벡터(복제의 기원 2㎍)에서 2㎍의 GPR116(사람 또는 마우스 수용체) 및 리튬 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜/TE 완충액을 에펜도르프 튜브 내 피펫팅하였다. 수용체/수용체 비함유 대조군을 함유하는 효모 발현 플라스미드는 LEU 마커를 가진다. 효모 세포를 당해 혼합물에 접종시키고, 반응을 60분 동안 30℃에서 진행시켰다. 효모 세포를 다음으로 15분 동안 42℃에서 열 충격을 가하였다. 세포를 다음으로 세척하고, 선택 플레이트 상에 도포하였다. 선택 플레이트는 합성 정의된 효모 매질 마이너스 LEU, URA 및 TRP(SD-LUT)이다. 2-3일 동안 30℃에서 배양시킨 후, 선택 플레이트에서 성장시킨 콜로니를 다음으로 LacZ 검사로 테스트하였다.
β-갈락토시다제에 대한 형광강도 효소 검정을 실시하기 위해, 사람 또는 마우스 GPR116 수용체를 함유한 효모 세포를 불포화 농도로 밤새 액상 SA-LUT 매질에서 성장시켰다(즉, 세포는 여전히 분할하고 있으며, 아직 정지 단계에 이르지 못함). 이를 신선한 매질로 희석시켜 최적의 검정 농도를 수득하고, 90㎕의 효모 세포를 96-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(코스타)에 첨가하였다. 당해 화합물을 DMSO에 용해시키고, 10% DMSO 용액으로 희석하여 ×10 농도를 수득하였다. 이를 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 4시간 동안 30℃에 위치시켰다. 4시간 후, β-갈락토시다제의 기질을 각 웰에 첨가하였다. 당해 시험에서, 플루오레세인 디(β-D-갈락토피라노시드)를 사용하였고(FDG), 효소의 기질이 형광을 발하여, 형광강도 측정 판독이 가능하였다. 웰 당 20㎕의 500μM FDG/2.5% 트리톤 X100을 첨가하였다(세정제는 삼투성 세포를 제공하기 위해 필요하다). 60분 동안 기질로 세포를 배양시킨 후, 웰 당 1M 탄산나트륨 20㎕를 반응을 종결시키기 위해 첨가하고, 형광 신호를 향상시켰다. 플레이트를 다음으로 485/535nm에서 형광측정기로 판독하였다.
본 발명의 화합물은 배경 신호(즉 화합물 비함유의 1% DMSO 존재하에서 수득된 신호)보다 약 1.5배 이상으로 형광 물질 신호가 증가하였다. 5배 이상으로 증가시키는 본 발명의 화합물이 바람직할 수 있다.
cAMP 검사
재조합 사람 GPR116을 발현하는 안정한 세포주를 확립하고, 당해 세포주를 사이클릭 AMP(cAMP)의 세포 내 수치에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 조사하기 위해 사용하였다. 세포 단일층을 인산염 완충된 염수로 세척하고, 30분 동안 자극 완충 플러스 1% DMSO 중 다양한 농도의 화합물로 37℃에서 자극시켰다. 다음으로 세포를 용해시키고, cAMP 함량을 퍼킨 엘머 알파스크린(Perkin Elmer AlphaScreenTM)(증폭화된 루미네슨트 프록시미티 호모게너스 검사) cAMP 키트를 사용하여 측정하였다. 완충 및 검사 조건은 제조자의 프로토콜에 기술된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 세포 내 cAMP 수치의 농도 의존적 증가를 나타내었다.
본 발명의 화합물은 세포내 cAMP 수치의 농도 의존적 증가를 나타내었고, 일반적으로 EC50은 10μM 미만이었다. cAMP 검정에서 EC50이 1μM 미만인 화합물이 바람직할 수 있다.
생체 내 섭취 연구
체중 및 음식과 수분 섭취에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 역상 조명을 유지하면서 자유롭게 섭취 가능한 수컷 스프라그-다울리(Spraque-Dawley) 랫트로 조사하였다. 시험 화합물 및 참조 화합물을 적합한 투여 경로(예를 들어 복강 내 또는 경구)로 투여하고, 다음 24시간 동안 관찰하였다. 랫트를 각각 21±4℃ 및 55±20% 습도의 금속 격자 마루의 폴리프로필렌 우리 내 위치시켰다. 우리 패드를 가진 폴리프로필렌 접시를 음식 유출을 확인하기 위해 각각의 우리 아래 위치시켰다. 동물을 역상 명암 주기(9시 30분에서 17시 30분으로 8시간 동안)로 유지하고, 당해 기간 동안 실내를 적색광으로 조명하였다. 동물은 2주의 순응 기간 동안 표준 분말 랫트 사료 및 수도물에 자유롭게 접근이 가능하였다. 사료는 알루미늄 뚜껑을 가진 유리로 된 공급용 그릇에 포함되었다. 각 뚜껑은 사료에 접근이 가능하도록 3-4cm의 구멍을 가지고 있다. 동물, 공급 그릇 및 물병의 중량을 암기의 개시에 측량하였다(약 0.1g). 공급 그릇 및 물병의 중량은 동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후 1, 2, 4, 6 및 24시간 후 차례로 측정하고, 기준선에서 치료 그룹과 어떠한 유의한 차이를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다.
본 발명의 선택 화합물로 100mg/kg 이하의 용량에서 하나 이상의 시점에서 통계적으로 유의한 이상 식욕 항진 작용을 나타내었다.
췌장 베타 세포( HIT - T15 )의 시험관내 모델에서의 본 발명의 화합물의 항당뇨 효과
세포 배양
HIT-T15 세포(60회 계대)는 ATCC로부터 구했고, 10% 송아지 태아 혈청 및 30nM의 셀렌화나트륨이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양시켰다. 계대 횟수 81회 이상에서 이 세포주의 변경된 특성을 기술하고 문헌(참조: Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(l): 44-8)에 따라 모든 실험은 계대 횟수가 70회 미만인 세포로 수행하였다.
cAMP 검사
HIT-T15 세포는 100,000개 세포/0.1mL/웰로 96-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지에서 평판 배양하고 24시간 동안 배양한 다음 배양액은 버렸다. 세포는 15분 동안 실온에서 100μl의 자극 완충 용액(행크 완충 염 용액, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 배양시켰다. 배양액은 버리고 0.5%의 DMSO의 존재하의 자극 완충액에서 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30μM의 범위의 희석 화합물로 대치시켰다. 세포는 실온에서 30분간 배양했다. 웰 당 75μl의 용해 완충용액(5mM HEPES, 0.3% Tween-20, 0.1% BSA, pH 7.4)을 첨가하였고, 플레이트는 900rmp으로 20분간 교반시켰다. 미립자 물질은 5분간 3000rpm에서 원심분리로 제거하고, 그 후 시료는 384-웰 플레이트에 한쌍으로 옮기고, 퍼킨 엘머 알파스크린 cAMP 검정 키트의 사용법에 따라 처리하였다. 간단히, 25μl 반응물은 8μl의 시료, 5ul의 수용체 비드 혼합 및 12μl의 탐지 혼합물을 함유하도록 하여 최종 반응성분의 농도가 키트의 사용법에 지시된 바와 동일하게 하였다. 반응물을 실온에서 150분 동안 배양하였고, 팩카드 퓨전 기구(Packard Fusion instrument)를 사용하여 플레이트를 판독했다. cAMP의 측정은 공지된 cAMP 양(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000nM)의 표준 곡선과 비교하여 판독치를 절대 cAMP 양으로 전환시켰다. 데이터는 XLfit 3 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
본 발명의 대표적 화합물은 10μM 미만의 EC50에서 cAMP의 양을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. cAMP 검정에서 EC50이 1μM 미만인 화합물이 바람직할 수 있다.
인슐린 분비 검정
HIT-T15 세포를 106개 세포/1mL/웰에서 12-웰 플레이트 중의 표준 배양 배지 중에서 평판 배양하고, 3일 동안 배양한 후, 배지는 버린다. 세포를 119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, pH 7.4의 1OmM HEPES 및 0.1% 소 혈청 알부민을 포함하는 보충된 크렙스-링거 완충액(KRB)으로 2번 세척했다. 세포를 37℃에서 1㎖ KRB로 30분 동안 배양한 후 버린다. 이를 2차 배양에 의해 1㎖ KRB로 37℃에서 30분간 배양한 후, 이를 수집하여 각 웰에 대한 기본적 인슐린 분비 수준을 측정하는데 이용한다. 이어서, 화합물 희석액(0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM)을 5.6mM 글루코즈가 보충된 1mL의 KRB 중의 이중 웰에 첨가했다. 37℃에서 30분간 배양 후, 시료는 인슐린 수준을 측정하기 위해 제거되었다. 인슐린 측정은 제조업자의 지시에 따라 공지된 표준 인슐린 농도 곡선에 의해 머코이아 래트 인슐린 ELISA 키트(Mercoia Rat insulin ELISA kit)를 이용하여 수행했다. 각 웰의 인슐린 수준은 글루코즈가 없는 전-배양으로부터 기본 분비 수치를 감하였다.
본 발명의 대표적 화합물은 10 μM미만의 EC50에서 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 인슐린 분배 검정에서 EC50이 lμM 미만인 화합물이 바람직할 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112007053759145-PCT00084
    상기 화학식 I에서,
    A 및 B 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CR1이고;
    W 및 Y는 독립적으로 결합, 분지되지 않거나 분지된 C1-3 알킬렌 또는 분지되지 않거나 분지된 C2-3 알케닐렌이고;
    X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
    G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1 - 4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N- S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; 또는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 또는 두개의 그룹으로 치환될 수 있는 N-헤테로사이클릴 또는 N-헤테 로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(O)NH2, C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SOC1-4알킬 또는 SC1-4알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C3-6알킬이고;
    R4는 하나 이상의 할로 원자, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 또는 시아노에 의해 치환될 수 있고, O 또는 S로 대체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 -8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2 - 8알키닐; 또는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1 - 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1 - 4알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1 - 4알킬렌헤테로아릴이고;
    R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, R5 및 R55는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, CN, C1-4알킬, C1-4알콕시, 에티닐, C(O)NR7R77 또는 C1-4알 킬렌S(O)f이고;
    R7 및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, R7 및 R77은 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
    R11은 수소 또는 하이드록시이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    단, d+e는 2, 3, 4 또는 5이고;
    f는 O, l 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 질소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1 - 4알킬, 수소 또는 시아노인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, 메틸 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5 또는 N-헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, G가 N-C(O)OR4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노에 의해 치환될 수 있고 O 또는 S로 대체될 수 있는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 - 8알키닐; 또는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 C1 - 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R4가 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노에 의해 치환될 수 있고 O 또는 S로 대체될 수 있는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐 또는 C2 - 8알키닐; 또는 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3 - 7사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 그룹 R4가 치환되지 않은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, d 및 e가 각각 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, d 및 e가 각각 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 C2-3알케닐렌이고 이중 결합에서의 입체 화학이 (E)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, -W-X-Y-가 4개 또는 5개 원자 쇄를 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    Figure 112007053759145-PCT00085
    상기 화학식 Ia에서,
    A 및 B 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CR1이고;
    W 및 Y는 독립적으로 결합, C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌이고;
    X는 CH2 , O, S, CO, CO2, COS, SCO, COCH2S, COCH2CO, OCO, CONR2, SO 및 SO2로부터 선택되고;
    G는 CHR3, NCOOR4 또는 NCONR4R5이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 C1-4알킬이고;
    R2는 C1-4 알킬이고;
    R3은 C3-6 알킬이고;
    R4는 하나 이상의 플루오로 원자 또는 시아노에 의해 치환될 수 있는 C1 -6 알 킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐; C3 -7 사이클로알킬; 또는 C1 -4 알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노 또는 CO2C1 - 4알킬로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R5는 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
  15. 실시예 1 내지 136 중의 어느 하나에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, GPR116이 기능하는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  18. 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 포만감 조절 방법.
  19. 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약 제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법.
  20. 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 치료 방법.
  21. 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군(X 증후군), 손상된 글루코즈 내성, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준 또는 고혈압 치료 방법.
  22. 화학식 XII의 화합물.
    화학식 XII
    Figure 112007053759145-PCT00086
    상기 화학식 XII에서,
    A 및 B 중 하나는 질소이고 다른 하나는 CR1이고;
    W 및 Y는 독립적으로 결합, 분지되지 않거나 분지된 C1-3 알킬렌 또는 분지되 지 않거나 분지된 C2-3 알케닐렌이고;
    X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(O)NH2, C1-4 알킬, SO2C1-4알킬, SOC1-4알킬 또는 SC1-4 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R5 또는 R55는 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, R5 또는 R55는 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, CN, C1-4알킬, C1-4알콕시, 에티닐, C(O)NR7R77 또는 C1-4 알킬렌S(O)f이고;
    R7 및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, R7 및 R77은 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R8은 수소, 할로겐, CN, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R11은 수소 또는 하이드록시이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    단, d+e는 2, 3, 4 또는 5이고;
    f는 0, 1 또는 2이다.
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