KR20080027908A - Ｇｐｃｒ 효능제 - Google Patents

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매튜 콜린 토르 피페
리사 사라 버트램
윌리암 가트렐
레바티 퍼페투아 지바라트남
존 케일리
마틴 제임스 프록터
크리스텔 마리 라사미슨
필립 존 러쉬워드
콜린 피터 샘브룩-스미스
데이비드 프렌치 스톤하우스
사이먼 앤드류 스웨인
조프리 마틴 윌리암스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 이는 GPCR 효능제이고 비만 및 당뇨병 치료에 유용하다.
화학식 I
Figure 112008007970814-PCT00159
G-단백질 커플링된 수용체, GPCR 효능제, 비만, 당뇨병

Description

ＧＰＣＲ 효능제{GPCR agonists}
발명의 배경
본 발명은 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR) 효능제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 예를 들면, 포만감의 조절제로서, 비만 치료 및 당뇨병 치료에 유용한 GPCR 효능제에 관한 것이다.
비만은 신체 크기에 상대적으로 과도한 지방 조직 질량을 특징으로 한다. 임상학적으로, 신체 지방 질량은 신체 질량 지수(BMI; 체중(kg)/신장(m)2) 또는 허리 둘레에 의해 평가된다. BMI가 30 이상이고 과체중의 만성적인 의학 결과가 존재하는 경우, 개인은 비만으로 간주된다. 일부 경우에 증가된 체중, 특히 비정상적인 체지방의 결과로서 증가된 체중은 당뇨병, 고혈압, 심장병 및 다수의 기타 건강 합병증, 예를 들면, 관절염, 뇌졸증, 담낭 질환, 근육 및 호흡기 문제, 요통 및 심지어 특정한 암에 대한 증가된 위험과 관련이 있다는 것이 일반적으로 인정된 의학적 관점이다.
비만 치료에 대한 약리학적 접근은 주로 에너지 흡수와 소비 사이의 균형의 변경에 의한 지방 질량의 감소에 관한 것이었다. 다양한 연구에서 에너지 항상성의 조절에 포함된 비만증과 뇌 회로 사이의 연결이 뚜렷하게 확인되었다. 직접적 및 간접적 증거가 다양한 뉴로펩타이드 경로(예: 뉴로펩타이드 Y 및 멜라노코르틴) 이외에 세로토닌, 도파민, 아드레날린, 콜린, 엔도카나비노이드, 오피오이드 및 히스타민 경로가 에너지 흡수 및 소비의 중심적인 조절과 관련되어 있음을 제시한다. 시상하부 중추는 또한 체중 유지 및 비만도과 관련된 말초 호르몬, 예를 들면, 인슐린 및 렙틴, 및 지방 조직 유도된 펩티드를 감지할 수 있다.
인슐린 의존성 I형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 II형 당뇨병과 관련된 병리학에서 목표로 하는 약물은 다양한 잠재적인 부작용을 갖고, 높은 비율의 환자에서 적절하게 이상지혈증 및 고혈당증에 초점을 맞추지 못한다. 치료는 종종 식이요법, 운동, 저혈당 치료제 및 인슐린을 사용하여 개인 환자의 필요에 초점을 맞추지만, 신규한 항당뇨병제, 특히 부작용이 더 적고 우수한 내성을 갖는 것이 끊임없이 요구된다.
유사하게, 고혈압을 특징으로 하는 대사 증후군(X 증후군) 및, 아테롬성 동맥경화증, 지질혈증, 고지혈증 및 고콜레스테롤증을 포함하는 이의 연관 병리는 겪을 경우 비정상적인 혈당 수치를 야기할 수 있는 감소된 인슐린 감응성과 관련이 있다. 심근허혈 및 미세혈관 질병은 치료되지 않거나 불량하게 조절되는 대사 증후군과 관련된 만성적인 병적상태이다.
신규한 항비만제 및 항당뇨병제, 특히 부작용이 거의 없고, 내성이 있는 것이 계속 요구되어 왔다.
GPR119(이전에 GPR116으로도 언급되었다)는 인간 및 랫트 수용체 둘 다에 대해 제WO 00/50562호에 SNORF25로서 확인된 GPCR이고, 또한 미국 특허 제6,468,756호에는 마우스 수용체(등록 번호: AAN95194(인간), AAN95195(랫트) 및 ANN95196(마 우스))로 기재되어 있다.
인간에서, GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방조직에서 발현된다. 인간 GPR119 수용체의 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 표적으로서 이의 잠재적인 이용성을 나타낸다.
국제특허공보 제WO 2005/061489호(본 출원의 우선일 전에 출원됨)에는 GPR119 수용체 효능제로서 헤테로사이클릭 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은, 예를 들면, 포만감의 말초 조절제로서, 비만 치료 및 당뇨병 치료에 유용한 GPR119 효능제에 관한 것이다.
발명의 요약
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 GPR119 효능제이고, 비만 및 당뇨병의 예방학적 및 치료학적 치료에 유용하다.
Figure 112008007970814-PCT00001
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008007970814-PCT00002
위의 화학식 I에서,
Z는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR1, CN, NO2, -(CH2)j-S(O)mR1, -(CH2)j-C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2C(O)NR1R11, NR2SO2R1, SO2NR1R11, C(O)R2, C(O)OR2, -P(O)(CH3)2, -(CH2)j-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴) 및 -(CH2)j-(5 또는 6원의 헤테로아릴)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 단, Z는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜이 아니고;
m은 0, 1 또는 2이고;
j는 0, 1 또는 2이고;
W 및 Y는 독립적으로 결합; 하이드록시 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 비측쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬렌, 또는 비측쇄 또는 측쇄 C2-4 알케닐렌이고;
X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), CF2, C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(OH)CH2C(O), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, NR2C(O), S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
Rx는 수소 또는 하이드록시이고;
G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 N-헤테로사이클릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R1 및 R11은 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시-, 아릴옥시-, 아릴C1-4 알콕시-, C1-4 알킬S(O)m-, C3-7 헤테로사이클릴, -C(O)OR7 또는 N(R2)2로 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-4 알킬; 사이클릭 그룹이 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나; R1 및 R11은 함께 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 임의로 치환되고 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; R11은 C1-4 알킬옥시-이고;
R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 그룹 N(R2)2는 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R3은 C3-6 알킬이고;
R4는 할로, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, O 또는 S로 교체된 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4알킬렌C3-7사이클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1-4알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4알킬렌헤테로아릴이고;
R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; R5 및 R55와 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 그룹 NR5는 NS(O)2-(2-NO2-C6H4)이고;
R6은 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 d + e는 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 I의 화합물의 분자량은 바람직하게는 800 이하, 보다 바람직하게는 600 이하, 매우 보다 바람직하게는 500 이하이다.
적합하게는 Z는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR1, CN, NO2, S(O)mR1, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, SO2NR1R11, COR2, C(O)OR2, 4 내지 7원의 헤테로사이클릴 그룹 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 단, Z는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜이 아니다. 보다 적합하게는 Z는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, Z는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR1, CN, NO2, S(O)mR1, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, SO2NR1R11, C(O)R2, C(O)OR2, 4 내지 7원의 헤테로사이클릴 및 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 단, Z는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜이 아니다.
Z는 바람직하게는 임의로 치환될 수 있는 2개 이하의 N 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 특히 치환된 페닐이다. Z 헤테로아릴 그룹의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리다지닐 또는 2-피리딜을 포함한다. Z를 위한 바람직한 치환체 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹; 특히 할로, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1R11 또는 5원의 헤테로아릴 그룹; 특히, 플루오로, 클로로, 메틸, S(O)mR1(예를 들면, m은 1 또는 2이다), NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1R11 또는 5원의 헤테로아릴 그룹이다.
하나의 양태에서, Z에 적합한 치환체 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, CN, S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹; 특히 할로(예: 플루오로 또는 클로로), C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, CN, S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11; 특히 플루오로, 클로로, 메틸, S(O)mR1(예를 들면, m은 1 또는 2이다), C(O)NR1R11 또는 SO2NR1R11이다.
적합하게는, j는 0 또는 1이다. 본 발명의 하나의 양태에서, j는 0이다. 본 발명의 제2 양태에서, j는 1이다.
적합하게는 W 및 Y는 독립적으로 결합; 하이드록시로 임의로 치환된 비측쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬렌, 또는 비측쇄 또는 측쇄 C2-4 알케닐렌이다.
본 발명의 하나의 양태에서, W 및 Y는 독립적으로 결합, 비측쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬렌, 또는 비측쇄 또는 측쇄 C2-4 알케닐렌이다.
바람직하게는 W 및 Y는 둘 다 결합이 아니다.
바람직하게는 W는 결합이다.
바람직하게는 Y는 하이드록시 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌, 예를 들면, 비치환된 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌이다.
본 발명의 특정한 양태에서, -W-X-Y-는 2 내지 6 원자 길이의 쇄이다. -W-X-Y-는 바람직하게는 4 또는 5 원자의 쇄이다.
W이 C2-3 알케닐렌인 경우, 이중 결합의 입체화학은 바람직하게는 (E)이다.
적합하게는, X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), CF2, C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된다. 보다 적합하게는 X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된다.
X는 바람직하게는 CH2, CF2, O 또는 NR5, 예를 들면, NH, 특히 CH2, O 또는 NR5, 특히 O이다.
Rx는 바람직하게는 수소이다.
G는 바람직하게는 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-헤테로사이클릴, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; 특히 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4 또는 N-C(O)R4; 특히 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-헤테로아릴, N-S(O)2R4 또는 N-C(O)R4이다. 보다 바람직하게는, G는 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5 또는 N-헤테로아릴이다. G는 가장 바람직하게는 N-C(O)OR4이다. G가 N-헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴 환은 바람직하게는 O, N 및 S으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리딘-2-일, 옥사디아졸릴 또는 피리미디닐, 특히 피리미딘-2-일이다. 대안적으로, G는 CHR3이다.
적합하게는, R1 및 R11은 독립적으로 수소; 할로, 예를 들면, 플루오로로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬, 하이드록시, C1-4 알킬옥시-, 아릴옥시-, 아릴C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬S(O)m-, C3-7 헤테로사이클릴 또는 N(R2)2이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나; R1 및 R11은 함께 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1 및 R11은 독립적으로 수소; 할로(예: 플루오로)로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 하이드록시, C1-4 알킬옥시-, C1-4 알킬티오- C3-7 헤테로사이클릴 또는 N(R2)2이거나; C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클릭 그룹은 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
적합하게는 R2는 수소, 메틸 또는 3급-부틸이다.
R3 그룹의 예는 n-펜틸이다.
R4 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 부티닐, 사이클로부틸, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 트리플루오로에틸, 트리클로로에틸, 페닐, 메톡시페닐, 톨릴, 플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 나프탈레닐, 클로로벤질, 메틸설파닐에틸- 및 테트라하이드로푸란메틸-을 포함한다.
바람직하게는 R4는 하나 이상의 할로 원자 또는 시아노로 임의로 치환되고 O 또는 S로 교체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4 알킬C3-7 사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는 R4는 하나 이상의 할로 원자 또는 CN으로 임의로 치환되고 O 또는 S로 교체된 CH2 그룹를 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬 또는 아릴이다. 보다 바람직한 R4 그룹은 C2-5 알킬, 예를 들면, 하나 이상의 할로 또는 CN 그룹으로 임의로 치환되고 O 또는 S로 교체된 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C3-5알킬, 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R4 그룹은 치환되지 않는다.
본 발명의 하나의 양태에서, d + e는 2, 3 또는 4이다. 적합하게는, d는 1 또는 2이고, e는 1 또는 2이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, d 및 e는 각각 1이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, d 및 e는 각각 2이다.
적합하게는 R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; R5 및 R55는 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; 특히 R5는 수소 또는 메틸, 특히 메틸이다.
적합하게는 R6은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이다.
언급될 수 있는 본 발명에 따른 화합물 그룹은 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112008007970814-PCT00003
위의 화학식 Ia에서,
Z는 O, N 및 S으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR1, CN, NO2, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, SO2NR1R11, COR2, C(O)OR2, 4 내지 7원의 헤테로사이클릴 그룹 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 단, Z는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜이 아니고;
m은 0, 1 또는 2이고;
W 및 Y는 독립적으로 결합, 비측쇄 또는 측쇄 C1-3 알킬렌 또는 비측쇄 또는 측쇄 C2-3 알케닐렌이고;
X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; C1-4알킬, C1-4알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 N-헤테로사이클릴 또는 N-헤테로아릴이고;
R1 및 R11은 독립적으로 수소; 할로, 예를 들면, 플루오로로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 하이드록시, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬티오-, C3-7 헤테로사이클릴 또는 N(R2)2; 사이클릭 그룹이 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 그룹 N(R2)2는 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R3은 C3-6 알킬이고;
R4는 하나 이상의 할로 원자, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고, O 또는 S로 교체되는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 또는 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4알킬렌C3-7사이클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1-4알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4알킬렌헤테로아릴이고;
R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; R5 및 R55는 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R6은 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
단, d + e는 2, 3, 4 또는 5이다.
흥미로운 화합물의 하나의 그룹은 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112008007970814-PCT00004
위의 화학식 Ib에서,
Y는 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌 그룹이고;
Z, X 및 R4는 화학식 I의 화합물에서 기재된 바와 같다.
특히 흥미로운 화학식 Ib의 화합물의 그룹은 화학식 Ic의 화합물이다.
Figure 112008007970814-PCT00005
위의 화학식 Ic에서,
Ra 및 Rc는 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 메틸 또는 CN이고;
Rb는 S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, NR2C(O)NR1R11 또는 5원의 헤테로아릴이고;
X는 CH2, CF2, O, NH 또는 C(O)이고;
Y는 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌 그룹이고;
R4는 메틸로 임의로 치환될 수 있는 C2-5 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
m은 1 또는 2이고;
R1 및 R11은 독립적으로 하이드록실 또는 NH2로 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-4 알킬이고, 대안적으로 R1 및 R11은 함께 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, OH 또는 CH2OH로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 그룹 N(R2)2는 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
화학식 Ic의 화합물에서, 적합하게는 Rb는 S(O)mR6, C(O)NR6R66, SO2NR6R66, NR10C(O)NR6R66 또는 5원의 헤테로아릴이다. 대안적으로, 화학식 Ic의 화합물에서, 적합하게는 Rb는 NR10C(O)R6 또는 NR10SO2R6이다.
각 변수에 대한 바람직한 그룹은 일반적으로 각 변수에 상기 별도로 기재되어 있지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I 내지 Ic에서 몇개 또는 각 변수가 각 변수에 대해 바람직한 그룹, 보다 바람직한 그룹 또는 특히 열거된 그룹으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 그룹, 보다 바람직한 그룹 및 특히 열거된 그룹의 모든 조합을 포함함을 의도한다.
언급될 수 있는 본 발명의 특정한 화합물은 실시예에 포함된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
하기는 본 발명의 범위에서 특정한 화합물을 (개별적으로 또는 조합으로) 제외시키기 위해 임의로 사용될 수 있다.
i) G가 N-(CH2)3-C(O)OR4이고, d가 2이고, e가 2인 경우, 적합하게는 R4는 에틸 또는 트리클로로에틸이 아니다.
ii) d가 2이고, e가 2인 경우, 적합하게는 Z는 -(CH2)j-피리드-4-일로 치환된 5원의 헤테로아릴 그룹이 아니다.
iii) 적합하게는 Z는 -(CH2)j-피리드-4-일로 치환된 5원의 헤테로아릴 그룹이 아니다.
iv) d가 2이고, e가 2이고, -W-X-Y-가 -O-인 경우, 적합하게는 Z는 피리미딘 또는 임의로 치환된 피리미딘이 아니다.
v) d가 2이고, e가 2이고, G가 N-C(O)O-t-부틸이고, Z가 브로모페닐인 경우, 적합하게는 -W-X-Y-는 -C(O)- 또는 -C(NH2)-가 아니다.
vi) d가 2이고, e가 2이고, G가 N-C(O)O-t-부틸 또는 N-C(O)-CH2-(N-데카하이드로퀴놀린)인 경우, 적합하게는 -W-X-Y-는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -C(O)-CH=CH-이다.
vii) -W-X-Y-가 -C(O)-이고, d가 2이고, e가 2인 경우, 적합하게는 Z는 4위치에서 F, Cl 또는 메틸로 1치환된 페닐이 아니다.
viii) -W-X-Y-가 -CH2-C(O)-이고, d가 2이고, e가 2인 경우, 적합하게는 Z는 4위치에서 F, Cl 또는 메틸로 1치환된 페닐이 아니다.
본원에 사용된 "알킬" 뿐 아니라, 예를 들면, 알케닐, 알키닐 등과 같은 접 두사 "알크"는 다른 언급이 없다면, 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 혼합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 및 기타 유사 용어는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가진 탄소 쇄를 포함한다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된 알킬 그룹, 예를 들면, CH2F, CHF2 및 CF3를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 및 부분적 포화 카보사이클을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 부분적 포화 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로헥산 및 인단을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 전형적으로 총 3 내지 10개(예: 3 내지 6개, 또는 8 내지 10개)의 환 탄소 원자를 함유한다.
용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자(특히, 플루오르 또는 염소 원자)를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함하며, 특히 페닐이다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클 환"은 N, O 및 S에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 10-원 모노사이클릭 및 바이사이클릭 포화 환, 예를 들면, 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 환을 포함한다. 헤테로사이클릭 환의 예로는 옥세텐, 테트라하이드로푸란, 테트라히이드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티 에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진 등을 포함한다. 기타 헤테로사이클릭 환의 예로는 황 함유 환의 산화 형태를 포함한다. 따라서, 헤테로사이클릭 환으로 테트라하이드로티오펜 1-옥사이드, 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페란 1-옥사이드 및 테트라하이드로티오피란 1,1-디옥사이드를 들 수 있다.
다른 언급이 없다면, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는 모노- 및 바이사이클릭 5- 내지 10-원, 예를 들면, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 환을 포함한다. 당해 헤테로아릴 환의 예로 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 환을 페닐 또는 기타 헤테로아로마틱 그룹에 융합시킨 바이사이클릭 헤테로아로마틱 그룹을 포함한다. 당해 바이사이클릭 헤테로아로마틱 환의 예로 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤족사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 및 푸린이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5 또는 6원의 헤테로아릴 환이다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 디아스테레오머 및 광학 이성체를 야기할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 디아스테레오머 뿐만 아니라 이의 라세미체 혼합물, 이의 충분하게 순수한 분할된 에난티오머, 모든 가능한 기하학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정한 위치에서 일정한 입체화학 없이 나타난다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정한 입체이성체가 또한 포함된다. 이러한 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 중 또는 당해 분야의 숙련가들에게 알려진 라세미화 또는 에피머화를 사용하는 중, 이러한 과정의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 토오토머가 존재하는 경우, 특별히 제외시키거나 언급하지 않는 한, 본 발명은 임의의 가능한 토오토머 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 타입의 용매는 약리학적으로 허용되는 한 특정하게 제한되지 않는다. 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 통상적으로 무기 염기 및 유기 염기를 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제1구리, 제2구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민 뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민, 예를 들면, 천연 발생 및 합성 치환된 아민을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 비독성 염기는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 통상적으로 유기 및 무기 산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 염은, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약제학적 사용을 의도하기 때문에, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 60% 이상 순수한 형태, 보다 적합하게는 75%이상 순수한 형태, 특히 98% 이상 순수한 형태로 제공된다(%는 중량 기준으로 한 중량%).
화학식 I의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있고, 여기서 Z, d, e, W, X, Y 및 G는 상기 기재된 바와 같다. 반응식은 Rx가 수소인 화합물을 사용하여 설명되고, Rx가 하이드록시인 화합물을 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1(여기서 E는 O, S 또는 NR2이다)에 기재된 바와 같이, X가 CO2, COS 또는 CONR2인 화학식 I의 화합물을 축합 반응을 위한 전형적인 시약, 예를 들면, EDCI를 사용하여 적절한 산(II)을 알코올, 티올 또는 아민(III)과 축합시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188]. 산(II) 및 알코올, 티올 및 아민(III)은 시중에서 구입하거나 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조한다.
Figure 112008007970814-PCT00006
반응식 2(여기서, E는 S 또는 O이다)에 기재된 바와 같이, X가 SCO 또는 OCO인 화학식 I의 화합물을 이러한 반응을 수행하기 위해 전형적으로 사용되는 시약, 예를 들면, EDCI를 사용하여 적절한 티올 또는 알코올(IV)을 적절한 산(V)과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188]. 알코올 및 티올(IV) 및 산(V)은 시중에서 구입하거나 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조한다.
Figure 112008007970814-PCT00007
반응식 3(여기서, E는 S 또는 O이고, LG는 클로로, 브로모, 요오도, 알칸설포네이트 또는 아렌설포네이트이다)에 기재된 바와 같이, X가 S 또는 O인 화학식 I의 화합물을 적절한 티올 또는 알코올(IV)을 적절한 알킬 할라이드 또는 설포네이트 에스테르(VI)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 수행한다[참조: Hall, S. E., et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984]. 알코올 및 티올(IV) 뿐만 아니라 알킬 할라이드 또는 설포네이트(VI)는 시중에서 구입하거나 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조한다. X가 SO 또는 SO2인 화학식 I의 화합물을 X가 S인 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들면, mCPBA로 산화시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다[참조: Fyfe, M. C. T. et al., International Patent Publication WO 04/72031].
Figure 112008007970814-PCT00008
반응식 4(여기서 m은 1 또는 2이고, n은 0 또는 1이고, 단 m + n < 3이다)에 기재된 바와 같이, W가 C2-3 알케닐렌인 화학식 I의 화합물을 적절한 포스포늄 염(VII)과 적절한 알데히드(VIII)사이의 윗티그(Wittig) 반응으로 제조할 수 있다. 반응식 4에 도시된 접근에 대안적으로, 반응식 5(여기서 q는 0 또는 1이고, r은 1 또는 2이고, 단 q + r < 3이다)에 기재된 바와 같이, W가 C2-3 알케닐렌인 화학식 I의 화합물을 적절한 알데히드(IX)과 적절한 포스포늄 염(X) 사이의 윗티그 반응으로 제조할 수 있다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면, NaOMe 또는 LiHMDS의 존재하에 수행된다[참조: March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963]. 포스포늄 염(VII) 및 (X) 뿐만 아니라 알데히드(VIII) 및 (IX)는 시중에서 구입하거나 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조한다. W가 C2-3 알킬렌인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 촉매로서 차콜 상 팔라듐을 사용하여 수소화 반응으로 W가 C2-3 알케닐렌인 화학식 I의 화합물으로부터 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112008007970814-PCT00009
Figure 112008007970814-PCT00010
반응식 6(여기서, Hal은 할로겐이고, E는 S 또는 O이다)에 기재된 바와 같이, W는 결합이고, X는 S 또는 O이고, 그룹 Z는 CN으로 비치환되거나 치환된 화학식 I의 화합물을 적절한 헤테로아릴 할라이드(XI)를 적절한 알코올 또는 티올(III)과 축합함으로써 제조할 수 있다. 반응은 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민의 존재하에 적합한 염기 시스템, 예를 들면, 수산화칼륨 및 탄산칼륨의 존재하에 수행된다[참조: Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564]. 헤테로아릴 할라이드(XI) 및 알코올/티올(III)은 시중에서 구입하거나 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조한다.
Figure 112008007970814-PCT00011
반응식 7에 기재된 경로로, 아민 화학식 XII의 아민을 화학식 XIII의 아실 클로라이드(여기서, A는 O, NR5, 결합 또는 C(O)O이다)와 축합하여 G가 NC(O)OR4, NC(O)NR4R5, NC(O)R4 또는 N-C(O)C(O)OR4인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 수행된다[참조: Picard, F., et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417]. G가 NCONR4R5이고, R5이 수소인 화학식 I의 화합물은 또한 아민(XII)을 적합한 이소시아네이트 O=C=N-R4와 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Boswell, R. F., Jr., et al., J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008]. G가 N-C1-4알킬렌-C(O)OR4인 화학식 I의 화합물을 아민(XII)을 적절한 α-할로에스테르로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Rooney, C. S. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714]. 아민(XII)은 일반적으로 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산에 의한 탈보호화에 의해, 이의 N-3급-부톡시카보닐 전구체(반응식 1 내지 6에 기재된 경로 중 하나에 의해 제조된다)로부터 유도된다[참조: Fyfe, M. C. T. et al., 국제 공개공보 WO 04/72031].
Figure 112008007970814-PCT00012
반응식 8에 기재된 바와 같이, G가 N-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 아 민(XII)과 화학식 XIV의 헤테로아릴 클로라이드를 축합시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Barillari, C. et al., Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355].
Figure 112008007970814-PCT00013
그룹 Z가 CN으로 치환된 화학식 I의 화합물을 레이서트(Reissert) 반응으로 상응하는 비치환된 Z 그룹으로부터 제조할 수 있다[참조: Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377]. 유사한 반응을 Z가 할로겐으로 치환된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다[참조: Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578]. Z가 할로겐으로 치환된 화합물을 전이금속 촉매된 가교결합 반응으로 Z가 C1-4 알킬로 치환된 상응하는 화합물로 변형할 수 있다[참조: Furstner, A., et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863].
기타 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 바와 동일한 방법 또는 당해 분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대해 실시예에 더욱 상세히 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 2개 이상, 예를 들면, 5 내지 1,000개의 화합물, 더욱 바람직하게 10 내지 100개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당업자에게 공지된 공정을 사용하는 결합의 "분열 및 혼합" 접근법 또는 용액 또는 고체상 화학을 사용한 다중 동등 합성법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 합성 중, 중간체 화합물에서 불안정한 관능기, 예를 들면, 하이드록시, 카복시 및 아미노 그룹이 보호될 수 있다. 보호 그룹은 화학식 I의 화합물의 합성 중 임의 단계에서 제거되거나 최종 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있다. 다양한 불안정한 관능기를 보호하고 생성된 보호 유도체를 분해하기 위한 방법에 대한 폭넓은 논의가, 예를 들면, 문헌[참조: Organic Chemistry, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,(1991) Wiley-Interscience, New York 2nd edition]에 기술되어 있다.
또한, 상기 정의한 바와 같은 임의의 신규한 중간체, 예를 들면, 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 염 또는 보호된 유도체가 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있고, 따라서 본 발명의 범위 내 포함된다.
Figure 112008007970814-PCT00014
위의 화학식 XII에서,
그룹 Z, W, X, Y, Rx, d 및 e는 화학식 I의 화합물에서 기재된 바와 같다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 GPR119 효능제로서, 예를 들면, 비만 및 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 당해 용도를 위해, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물 형태로 일반적으로 투여될 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 비독성의 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 포만감 조절제로서 GPR119을 조절함으로써, 예를 들면, 비만의 예방 또는 치료, 또는 당뇨병 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 기타 치료 성분 또는 보조제를 임의 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하며, 임의의 제시 상황에서 특정 숙주, 및 활성 성분 투여 목적인 상태의 성질 및 중증도에 따라 결정되는 최선의 경로로 투여된다. 약제학적 조성물은 편리하게 단일 용량 형태로 존재하고 약제 분야에서 익히 공지된 방법 중 어느 하나로 제조될 수 있다.
실무상, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성 성 분으로서 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접하게 결합된 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 제제의 투여 목적 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내를 포함)에 따라 폭넓은 다양한 형태로 사용될 수 있다.
따라서, 약제학적 조성물은 활성 성분의 예정량을 함유한 캡슐제, 샤세제 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 분리된 단위로 제시될 수 있다. 더욱이, 조성물은 분말, 과립, 용제, 수성 용액 중의 현탁액으로서, 비수성 액제로서, 수중유 에멀젼으로서 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 전술한 통상의 투여 형태 외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치로 투여될 수 있다. 조성물은 약제 방법 중 하나로 제조될 수 있다. 일반적으로, 당해 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 포함하는 담체와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 모두를 균일하게 밀접하게 혼합시킴으로써 제조된다. 생성물은 다음으로 목적하는 프레젠테이션으로 용이하게 성형될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 하나 이상의 가타 치료학적 활성 화합물과 배합되어 약제학적 조성물 내 포함될 수 있다.
사용된 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한 다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조에 있어, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제, 착색제 등이 현탁액, 엘릭서제 및 용제와 같은 경구용 액제를 제조하는 데 사용될 수 있고; 전분, 당, 미결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 투여하기 용이한 점 때문에, 정제 및 캡슐제가 경구 투여 단위로 바람직하고, 이에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 및 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의 혼합하여 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 적합한 기계에서 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 각 정제는 바람직하게 활성 성분 약 0.05mg 내지 약 5g을 함유하며, 각 샤세제 또는 캡슐제는 활성 성분 약 0.05mg 내지 약 5g을 바람직하게 함유한다.
예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 변할 수 있는 적합하고 통상의 담체 물질 양과 혼합된 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성 성분을 포함할 수 있다. 단위 용량 형태는 일반적으로 활성 성분 약 1mg 내지 약 2g, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 수 중 활성 성분의 용제 도는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함될 수 있다. 분산제가 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 추가로, 방부제가 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주입 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 무균의 수성 용제 또는 분산제를 포함한다. 더욱이, 본 조성물은 당해 무균 주입 용제 또는 분산제의 즉시 사용가능한 제제를 위한 무균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주입가능 형태는 무균이어야 하고 주입이 용이할 정도로 충분히 액상이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 상태에서 안정해야 하며, 따라서 바람직하게 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분말 가루 등과 같은 국소적 용도에 적합한 형태일 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 경피 장치로 사용되기에 적합한 형태일 수 있다. 당해 제형은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용해 통상의 제조 방법을 사용해 제조될 수 있다. 예를 들면, 크림 또는 연고는 약 5 중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께친수성 물질과 물을 혼합함으로써 목적하는 밀도를 가진 크림 또는 연고를 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 용량 좌약으로 제조되는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 코코아버터 및 기타 물질을 포함한다. 좌약은 통상적으로 우선 조성물을 연화된 또는 용융된 담체와 혼합하고, 주형 중 냉경 및 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
전술한 담체 성분 외에, 전술한 약제학적 제형은 적합한 경우 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(항산화제를 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 기타 보조제가 제형을 목적하는 수용체의 혈액과 등장화하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 상기 나타낸 상태의 치료를 위해 일일 체중 당 0.01mg/kg 내지약 150mg/kg, 또는 일일 환자당 0.5mg 내지 약 7g의 투여 수준이 유용하다. 예를 들면, 비만증은 당해 화합물을 일일 체중 kg 당 약 0.01 내지 50mg, 또는 일일 환자 당 약 0.5mg 내지 약 3.5g 투여하여 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수치는 연령, 체중, 일반적 건강, 성, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 배합 및 치료하는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물은 GPR119가 관여하는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, GPR119가 관여하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
GPR119가 관여하는 질환 또는 상태는 비만 및 당뇨병을 포함한다. 본 출원의 내용에서, 비만 치료는, 예를 들면, 식욕 및 체중 감소, 체중 감소의 유지 및 리바운드 및 당뇨(I형 및 II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성 및 신경병, 신장병, 망막증, 백내장, 심혈관 합병증 및 이상지질증과 같은 당뇨병 합병증을 포함)를 억제시킴으로써, 비만 및 과도한 음식 섭취와 관련된 기타 식사 장애와 같은 질환 또는 상태, 및 섭취된 지방에 이상한 민감성을 가져 기능성 소화불량 환자를 치료하는 것을 포함하고자 하였다. 본 발명의 화합물은 또한 대사질환, 예를 들면, 대사 증후군(X 증후군), 내당능장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 고콜레스테롤증, 낮은 HDL 수치 및 고혈압의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 베타-세포 보호, 증가된 cAMP 및 인슐린 분비를 제공하고, 또한 위장이 비는 것을 늦출 수 있는, 상기 언급된 장애의 치료를 위한 상이한 기작을 통해 작용하는 화합물에 장점을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 포만감 조절 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 비만 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 I형 및 II형 당뇨병을 포함한 당뇨병, 특히 II형 당뇨병 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 대사 증후군(X 증후군), 내당능장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 고콜레스테롤증, 낮은 HDL 수치 및 고혈압 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전술된 바와 같은 상태의 치료용 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 상태의 치료용 의약품을 제조하는 데 있어, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에서, 용어 "치료"는 치료 및 예방적 치료를 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 투여되거나 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합하여 투여될 수 있다. 기타 치료학적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일한 질환 또는 상태 치료제이거나 상이한 질환 또는 상태 치료제일 수 있다. 치료학적 활성 화합물은 동시에, 연속 또는 별개로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비만 및/또는 당뇨병 치료용 기타 활성 화합물, 예를 들면, 인슐린 및 인슐린 유사체, 위의 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 설포닐 우레아 및 유사체, 비구아니드,
Figure 112008007970814-PCT00015
2 효능제, 글리타존, PPAR-
Figure 112008007970814-PCT00016
효능제, 혼합된 PPAR-
Figure 112008007970814-PCT00017
/
Figure 112008007970814-PCT00018
효능제, RXR 효능제, 지방산 산화 억제제,
Figure 112008007970814-PCT00019
-글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, GLP-1 효능제, 예를 들면, GLP-1 효능제 및 유사체,
Figure 112008007970814-PCT00020
-효능제, 포스포디에스테라제 억제제, 지질 저하제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 항비만제(예: 췌장 리파제 억제제), MCH-1 길항제 및 CB-1 길항제(또는 역의 효능제), 아밀린 길항제, 리폭시게나제 억제제, 소모스타틴 유사체, 글루코키나제 활성화제, 글루카곤 길항제, 인슐린 신호 효능제, PTP1B 억제제, 당신생 억제제, 항 지방분해 효소제, GSK 억제제, 갈라닌 수용체 효능제, 식욕부진제, CCK 수용체 효능제, 렙틴, 세로토닌성/도파민성 항비만제, 재흡수 억제제, 예를 들면, 시부트라민, CRF 길항제, CRF 결합 단백질, 티로유사 화합물, 알도즈 환원효소 억제제, 당질코르티코이드 수용체 길항제, NHE-1 억제제 또는 소비톨 탈수소효소 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 기타 항비만제의 투여를 포함하는 배합 요법을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 기타 항비만제와 함께 필요한 포유류에게 투여함을 포함하는, 사람과 같은 포유류의 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 또 다른 항비만제의 비만 치료에 대한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만 치료를 위한 기타 항비만제와 배합된 의약품 제조에 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제가 함께 투여되거나 연속 또는 별개로 투여될 수 있다.
함께 투여하는 것은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 기타 항비만제 모두를 포함하는 제형 또는 각 약제의 상이한 제형을 동시에 또는 별개로 투여하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제의 약리학적 프로파일이 두 성분의 공 투여가 허용하는 경우가 바람직하다.
본 발명은 또한 비만 치료용 의약품을 제조하는 데 있어 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 기타 항비만제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 전술한 방법에서 당해 조성물의 용도를 포함한다.
GPR119 효능제는 특히 중추적으로 작용하는 항비만제와 배합 사용된다.
본 발명의 당해 양태에 따른 병용 치료에 사용되는 기타 항비만제는 바람직하게 CB-1 조절제, 예를 들면, CB-1 길항제 또는 역 효능제이다. CB-1 조절제의 예는 SR141716(리모나반트) 및 SLV-319((4S)-(-)-3-(4-클로로페닐)-N-메틸-N[(4-클 로로페닐)설포닐]-4-페닐-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-카복스아미드) 뿐만 아니라 제EP 576357호, 제EP 656354호, 제WO 03/018060호, 제WO 03/020217호, 제WO 03/020314호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027076호, 제WO 03/040105호, 제WO 03/051850호, 제WO 03/051851호, 제WO 03/053431호, 제WO 03/063781호, 제WO 03/075660호, 제WO 03/077847호, 제WO 03/078413호, 제WO 03/082190호, 제WO 03/082191호, 제WO 03/082833호, 제WO 03/084930호, 제WO 03/084943호, 제WO 03/086288호, 제WO 03/087037호, 제WO 03/088968호, 제WO 04/012671호, 제WO 04/013120, WO04/026301호, 제WO 04/029204호, 제WO 04/034968호, 제WO 04/035566호, 제WO 04/037823호, 제WO 04/052864호, 제WO 04/058145호, 제WO 04/058255호, 제WO 04/060870호, 제WO 04/060888호, 제WO 04/069837호, 제WO 04/072076호, 제WO 04/072077호, 제WO 04/078261호 및 제WO 04/108728호, 및 이의 참조 문헌에 기재된 화합물을 포함한다.
GPR119가 관여하는 것으로 제안된 기타 질환 또는 상태로는 제WO 00/50562호 및 제US 6,468,756호에 기재된 것을 포함하며, 예를 들면, 심혈관 장애, 고혈압, 순환기 장애, 임신성 이상, 위장관 장애, 면역 장애, 근골격계 장애, 우울, 공포, 불안, 감정 장애 및 알츠하이머 질환을 포함한다.
본원에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 간행물은, 각 개별 간행문이 특별히 및 개별적으로 전부를 나타내는 것으로 본원에 참조에 의해 혼입되는 것과 같이 참조에 의해 본원에 혼입된다.
본 발명은 예시적 목적을 위해 다음 실시예를 참조로 기술할 것으며, 본 발 명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
물질 및 방법
달리 기재되지 않는 한 컬럼 크로마토그래피를 SiO2(40 내지 63 메쉬) 상에서 수행하였다. LCMS 데이타를 하기와 같이 수득하였다: 0.1% HCO2H를 함유하는 H2O-CH3CN 용액으로 용리되는 아틀란티스(Atlantis) 3m C18 컬럼(3.0 x 20.0mm, 유속 = 0.85㎖/분)은 6분에 걸쳐 220nm에서 UV 검출. 구배 정보: 0.0 내지 0.3분 100% H2O; 0.3 내지 4.25분: 10% H2O-90% CH3CN으로 경사; 4.25 내지 4.4분: 100% CH3CN으로 경사; 4.4 내지 4.9분: 100% CH3CN에서 정지; 4.9 내지 6.0분: 100% H2O로 귀환. 질량 스펙트럼을 양(ES+) 또는 음(ES+) 이온 방식으로 전기분무법 이온화 소스를 사용하여 수득하였다.
약칭 및 두문자어: Ac: 아세틸; n-Bu: n-부틸; t-Bu: 3급-부틸; dba: 디벤질리덴아세톤; DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: 디메틸포름아미드; Et: 에틸; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; h: 시간; IH: 이소헥산; mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; Me: 메틸; Ph: 페닐; RP-HPLC: 역상-고성능 액체 크 로마토그래피; rt: 실온; RT: 체류 시간; THF: 테트라하이드로푸란; XantPhos: 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐.
하기 화합물의 합성은 다른 문헌에도 기재되어 있다: 1-(2-브로모에틸)-4-메틸설파닐벤젠[참조: Avery M. A., et al, J. Med. Chem., 2003, 46, 4244-4258]; 2-클로로-5-메톡시피리미딘[참조: Chesterfield J. H., et al., Pyrimidines. Part XI, J. Chem. Soc., 1960, 4590-4596]; 2-클로로-5-메틸피리미딘[참조: 미국 특허원 제2002/0165241호]; 4-(2-에톡시카보닐-1-메틸에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Kaneko, T., et al., 미국 특허 제6,518,423호]; 에틸(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)아세테이트[참조: Fyfe, M. C. T., et al., WO 04/072031]; 3-플루오로-4-메틸설파닐페놀 및 3-플루오로-4-메틸설파닐아닐린[참조: WO 2002/083643]; 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Cooper L. C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763]; 4-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Caldwell, C., et al., WO 00/059503]; 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Siegel M. G., et al., Tetrahedron, 1999, 55, 11619-11640]; (4-메톡시카보닐벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드[참조: Gross J., et al., Angew. Chem.(GE), 1995, 107, 523-526]; (4-메틸설파닐벤질)포스폰산 디에틸 에스테르 및 (4-메탄설포닐벤질)포스폰산 디에틸 에스테르[참조: Ulman A., et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7083-7090]; 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[참조: Keenan, R. M., et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559]; 3-피페리딘-4-일프로필 아세테이트[참조: Askew, B., et al., 미국 특허 제5,559,127호]. 모든 기타 화합물은 시중에서 구입할 수 있었다.
제형 1: 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘
Figure 112008007970814-PCT00021
트리플루오로아세트산(3.0㎖)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 46, 500mg, 1.27mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 0.5시간 후, 용매를 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(10㎖)로 분할하였다. 수성 상을 CH2Cl2(20㎖)로 재추출하고, 배합된 유기물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 2.29분, m/z(ES+) = 296.2 [M + H]+.
제형 2: 4-[3-(디에톡시포스포릴)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00022
4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1g, 4.4mmol) 및 비 스(디에톡시포스피닐)메탄(1.09㎖, 4.4mmol)을 CH2Cl2(6.4㎖) 중에 용해시키고, 50% w/v 수성 NaOH 용액(6.4㎖)을 가하였다. 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(4 x 30㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 건조시켰다(MgSO4). 증발시켜 4-[(E)-3-(디에톡시포스포릴)알릴]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. δH(CDCl3) 1.08(q, 2H) 1.32(t, 6H), 1.45(s, 9H), 1.55-1.67(m, 3H), 2.17(t, 2H), 2.67(t, 2H), 4.03-4.19(m, 6H), 5.66(dd, 1H), 6.72(m, 1H). 당해 올레핀 시료(1.64g, 4.54mmol)를 EtOH(15㎖) 중에 용해시키고, Pd(C 상 10%, 164mg, 155mmol)를 가하였다. 대기를 H2로 교환하고, 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(4 x 5㎖)로 세척하고, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 1:4)로 정제하여 표제 포스포네이트를 수득하였다. δH(CDCl3) 1.08(dq, 2H), 1.30-1.47(m, 3H), 1.32(t, 6H), 1.45(s, 9H), 1.61-1.73(m, 6H), 2.05(t, 2H), 4.04-4.13(m, 6H).
제형 3: 4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드
Figure 112008007970814-PCT00023
무수 DMF(7㎖) 중의 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드(1.0g, 5.21mmol) 용액을 나트륨 티오메톡사이드(365mg, 5.21mmol)로 처리하고, 수득된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔여물을 Et2O(80㎖) 중에 흡입시키고, 당해 에테르성 용액을 물(30㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(30㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 2.61(s, 3H), 7.46(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.11(s, 1H), 9.99(s, 1H).
하기 표 1에 열거된 알데히드를 제형 3에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 아릴 플루오라이드로부터 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00024
제형 8: N-(4-메틸설파닐페닐)-2-니트로벤젠설폰아미드
Figure 112008007970814-PCT00025
무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.145g, 5.17mmol) 용액을 무수 CH2Cl2(15㎖) 중의 4-(메틸티오)아닐린(0.685g, 4.92mmol) 및 피리딘(540㎖, 6.64mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 건조물로 증발시키고, 잔여물 EtOAc(120㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 적은 용적으로 감소시키고, EtOAc로 용리시켜 숏 실리카 플러그를 통해 통과시켰다. EtOAc의 용적은 15㎖로 조절하고, IH(50㎖)를 가해 표제 화합물의 재결정화를 유도하였다. δH(CDCl3) 2.47(s, 3H), 7.15(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.62(t, 1H), 7.73(t, 1H), 7.84(d, 1H), 7.89(d, 1H).
제형 9: 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00026
무수 CH2Cl2(4.5㎖) 중의 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(244mg, 1mmol) 및 무수 NEt3(280㎖, 2mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(93㎖, 1.2mmol)를 적가하여 도입하였다. 반응을 실온으로 올리고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 0.5M 수성 HCl(10㎖), 물(10㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.10(dq, 2H), 1.33-1.41(m, 3H), 1.46(s, 9H), 1.65(d, 2H), 1.78(dt, 2H), 2.68(t, 2H), 3.01(s, 3H), 4.09(m, 2H), 4.22(t, 2H).
제형 10: 4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00027
제형 9에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여, 4-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 상응하는 메실레이트로 변환시켰다. δH(CDCl3) 1.14(dq, 2H), 1.46(s, 9H), 1.62-1.73(m, 5H), 2.70(t, 2H), 3.02(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.29(t, 2H).
제형 11: 4-(4-옥소부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00028
CH2Cl2(3㎖) 중의 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(165mg, 391mmol)의 교반된 현탁액을 얼음 상에서 냉각시키고, 용액 CH2Cl2(2㎖) 중의 4-(4-하이드록시부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반하여 용매를 증발시키고, 잔여물을 에테르(20㎖)에 흡입시켰다. 유기 상을 염수(3㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-Et2O 2:1)로 정제하여 표제 알데히드를 수득하였다. δH(CDCl3) 1.09(dq, 2H), 1.25-1.30(m, 2H), 1.36-1.45(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.62-1.70(m, 4H), 2.44(t, 2H), 2.68(t, 2H), 4.08(m, 2H), 9.78(s, 1H).
제형 12: 4-메탄설포닐벤젠티올
Figure 112008007970814-PCT00029
고체 나트륨 하이드로설피드 모노하이드레이트(0.88g, 11.95mmol)를 DMF(10㎖) 중의 4-플루오로페닐메틸 설폰(1.74g, 9.99mmol) 용액에 한번에 가하였다. 18시간 동안 교반한 다음, 물(20㎖) 및 2M 수성 HCl(20㎖)을 가하고, 수득된 산성 용액을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 x 50㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 에테르(60㎖)를 갈색 잔여물에 가하고, 혼합물을 2M 수성 NaOH(50㎖)로 추출하였다. 수성 상을 분리하고, 농축 HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 건조시킨 다음(MgSO4), 유기물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 3.06(s, 3H), 3.73(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.80(d, 2H).
제형 13: 2-하이드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00030
CH2Cl2(60㎖) 중의 4-하이드록시-4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 3.86mmol)의 교반된 용액을 얼음 욕에서 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(1.8g, 4.24mmol)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에테르(120㎖)로 희석시키고, 2M 수성 NaOH(70㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에테르(60㎖)로 추출하고, 배합된 유기물을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.48(s, 9H), 1.48-1.62(m, 2H), 1.62-1.77(m, 3H), 1.91-2.08(m, 3H), 3.35(m, 2H), 3.56(m, 2H), 5.51(d, 1H).
제형 14: 4-(3-에톡시카보닐-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00031
THF(40㎖) 및 카보닐디이미다졸(3.94g, 24.28mmol) 중의 2-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일)아세트산(5g, 20.58mmol) 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 환류하에 THF(50㎖) 중에서 5시간 동안 가열한 에틸 말로네이트(4.66g, 27.37mmol)의 칼륨 염 및 염화마그네슘(1.96g, 20.58mmol)의 미리 제조된 혼합물에 가하였다. 수득된 반응 혼합물의 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하고, 당해 시간 후, 이를 빙수(250㎖)에 부었다. 충분한 농축 HCl을 가하여 수성 상을 pH 7로 만들었다. 그 다음, 이를 EtOAc(2 x 300㎖)로 추출하고, 배합된 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 잔여물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.12(dq, 2H), 1.29(t, 3H), 1.46(s, 9H), 1.68(d, 2H), 2.03(m, 1H) 2.48(d, 2H), 2.73(t, 2H), 3.42(s, 2H), 4.07(m, 2H), 4.20(q, 2H).
제형 15: 2-플루오로-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00032
트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2M 용액 7㎖, 14mmol)을 톨루엔(15㎖) 중의 2-플루오로-4-하이드록시벤조산(2.0g, 12.8mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 5분 후, AcOH(75㎖) 및 물(20㎖)을 가하고, 수성 상을 분리하고, EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 1M 수성 NaOH(3 x 30㎖)로 추출하고, 배합된 수성 추출물을 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수득된 현탁액을 EtOAc(100㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 에스테르를 수득하였다. δH(DMSO) 3.78(s, 3H), 6.63(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 7.75(t, 1H), 10.79(s, 1H).
제형 16: 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00033
보란(THF 중의 1.0M 용액 11.58㎖, 11.58mmol)을 0℃에서 무수 THF(30㎖) 중의 4-카복시메톡시피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.50g, 5.79mmol)의 교반된 용액에 천천히 가하였다. 4시간 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3(30㎖)을 천천히 가함으로써 퀸칭시키고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. δH(CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.52(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(t, 1H), 3.08(ddd, 2H), 3.50(tt, 1H), 3.58(t, 2H), 3.71-3.80(m, 4H). CH2Cl2(5㎖) 중의 당해 알코올(200mg, 820mmol)을 데스-마틴 페리오디난(381mg, 900mmol)를 한번에 가해 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(15㎖)로 분할하였다. 수성 상을 CH2Cl2(2 x 30㎖)로 추가로 추출하고, 배합된 유기물 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.44(s, 9H), 1.56(m, 2H), 1.85(m, 2H), 3.09(ddd, 2H), 3.53(tt, 1H), 3.77(m, 2H), 4.10(s, 2H), 9.72(s, 1H).
제형 17: 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00034
무수 디메톡시에탄(15㎖) 중의 디에틸(4-니트로벤질)포스포네이트(798mg, 2.90mmol)의 교반된 용액을 NaH(오일 중 60% 분산액 116mg, 2.90mmol)를 분할하여 가함으로써 처리하였다. 5분 후, 디메톡시에탄(4㎖) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(500mg, 2.07mmol) 용액을 가하고, 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)를 첨가하여 교반하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 80㎖)으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(15㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 4-[4-(4-니트로페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.45분; m/z(ES+) = 361.2 [M + H]+. 당해 올레핀(613mg, 1.70mmol) 시료를 EtOH(30㎖) 및 EtOAc(30㎖) 혼합물 중에 용해시키고, EtOH(1㎖) 중의 Pd(C 상의 10%, 61mg, 58mmol) 슬러리를 가하였다. H2 대기를 도입하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 용매를 제거하여 표제 아닐린을 수득하였다. RT = 3.19분; m/z(ES+) = 333.2 [M + H]+.
제형 18: 4-[3-(4-아미노페닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00035
표제 화합물을 제형 17에 기재된 방법을 사용하여 디에틸(4-니트로벤질)포스포네이트 및 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. RT = 3.01분; m/z(ES+) = 319.2 [M + H]+.
제형 19: 4-[3-(4-에틸설파닐-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00036
무수 PhMe(80㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로페놀(2.0g, 10.5mmol), 디-3급-부틸아조디카복실레이트(3.6g, 15.7mmol), PPh3(4.1g, 15.7mmol) 및 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.5g, 10.5mmol) 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl로 퀸칭시키고, 유기 상을 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 IH 및 Et2O로 처리하여 Ph3PO를 침전시켰다. Ph3PO를 여과로 제거하고, 용액을 농축시켜 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-IH, 1:9)로 정제하여 4-[3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. m/z(ES+) = 416.0 [M + H]+. 무수 크실렌(1.5㎖) 중의 당해 아릴 브로마이드(107mg, 260mmol), Pd2(dba)3(24mg, 26mmol), 및 XantPhos(17mg, 29mmol) 혼합물을 아르곤 하에 20분 동안 교반하였다. NaSEt(26mg, 310mmol)를 가하고, 반응을 환류하에 22시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 다음, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 고무를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-IH [1:1] 다음, CH2Cl2 다음, CH2Cl2-EtOAc [9:1])로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES+) = 398.1 [M + H]+.
표 2에 열거된 아릴 브로마이드를 제형 19에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 미쓰노부(Mitsunobu) 반응으로 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00037
제형 24: 4-(2-브로모에틸)-2-플루오로-1-메틸설파닐벤젠
Figure 112008007970814-PCT00038
무수 THF(13㎖) 중의 에틸(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)아세테이트(2.00g, 8.8mmol) 용액을 0℃에서 무수 THF(20㎖) 중의 LiAlH4(0.35g, 9.2mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 반응을 실온으로 가온시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 추가의 LiAlH4(16mg, 0.4mmol)를 가하고, 추가 30분 동안 계속 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO4(25㎖)로 퀸칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔여물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 H2O와 EtOAc로 분할하였다. 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 2-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)에탄올을 수득하였다. m/z(ES+) = 187.0 [M + H]+. 무수 Et2O(47㎖) 및 MeCN(16㎖) 중의 당해 알코올(1.16g, 6.24mmol)의 교반된 용액을 PPh3(4.91g, 18.7mmol) 및 이미다졸(1.27g, 18.7mmol)로 처리한 다음, Br2(0.96㎖, 18.7mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-IH, 1:99)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.92분.
제형 25: 2-플루오로-4-하이드록시벤젠설폰아미드
Figure 112008007970814-PCT00039
4-아미노-2-플루오로벤젠설폰아미드(150mg, 0.79mmol)를 얼음(2g)과 H2SO4(100㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 빙수(1㎖) 중의 NaNO2(54mg, 0.79mmol) 용액을 반응에 적가하고, 0 내지 10℃로 반응 온도를 유지시킨다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O(3㎖)을 함유하는 적가 깔대기로 옮긴 다음, 물(5㎖) 및 H2SO4(0.5㎖) 중의 CuSO4(500 mg, 3.15mmol)의 끓는 용액에 적가하였다. 반응물을 135℃(욕)로 0.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 2M NaOH(2 x 40㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 12M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 9:11)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH((CD3)2SO) 6.68-6.75(m, 2H), 7.39(s, 2H), 7.60(t, 1H); m/z(ES-) = 190.1 [M - H]-.
제형 26: 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00040
i-PrOCOCl(PhMe 중의 1M, 28.1㎖, 28.1mmol)을 5분 동안 무수 CH2Cl2(100㎖) 중의 3-피페리딘-4-일-프로필 아세테이트(10.0g, 54.0mmol) 및 NEt3(8.1g, 80.2mmol) 용액에 가하였다. 반응을 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 1M HCl(2x), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용액을 여과하고, 농축시킨 다음, MeOH(50㎖)에 흡입시켰다. 2M NaOH를 가하고, 반응을 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc-CH2Cl2, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.05-1.15(m, 2H), 1.23(d, 6H), 1.25-1.35(m, 2H), 1.40-1.50(m, 1H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.65-1.70(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.60-3.67(m, 2H), 4.05-4.15(br m, 2H), 4.90(sept, 1H).
제형 27: 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00041
제형 9에 기재된 동일한 방법을 사용하여 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(제형 26)를 상응하는 메실레이트로 전환시켰다. m/z(ES+) = 308.1 [M + H]+.
제형 28: 4-[3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00042
3-플루오로-4-메틸설파닐아닐린을 실시예 161에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(제형 27)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES+) = 369.0 [M + H]+.
제형 29: 4-(3-하이드록시-1-메틸프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00043
LiAlH4를 0℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 4-(2-에톡시카보닐-1-메틸-에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 3.3mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(2.5㎖), 2M NaOH(0.25㎖) 및 H2O(2.5㎖)로 퀸칭시킨 다음, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(3x)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 0.90(d, 3H), 1.15-1.45(m, 5H), 1.49(s, 9H), 1.50-1.80(m, 3H), 2.20(s, 1H), 2.60-2.70(br m, 2H), 3.60-3.80(m, 2H), 4.05-4.20(br m, 2H).
제형 30: 4-(3-하이드록시부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00044
MeMgCl(THF 중의 3.0M, 1.41㎖, 4.24mmol)을 -40℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.93g, 3.86mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 1시간 후, 추가의 MeMgCl(THF 중의 3.0M, 1.41㎖, 4.24mmol)을 가하고, 추가 1시간 동안 -40℃에서 게속 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀸칭시키고, 실온으로 가온한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc-IH, 2:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. δH(CDCl3) 1.05-1.45(m, 10H), 1.49(s, 9H), 1.65-1.72(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.77-3.85(m, 1H), 4.05-4.20(m, 2H).
제형 31: 4-[3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00045
실시예 156에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 3-플루오로-4-니트로페놀과 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 미쓰노부 축합시켜 4-[3-(3-플루오로-4-니트로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. δH(CDCl3) 1.10-1.20(m, 2H), 1.40-1.55(m, 12H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.00-4.20(m, 4H), 6.73-6.80(m, 2H), 8.13(t, 1H). EtOH(20㎖) 중의 당해 화합물(1.85g) 용액을 Pd(C 상의 10%, 0.25g)으로 처리하고, 반응물을 수소 기체하에 20시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES+) = 353.2 [M + H]+.
실시예 1: 4-[(E)-4-(4-메톡시카보닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00046
(4-메톡시카보닐벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(2.28g, 4.64mmol)를 디메톡시에탄(13㎖) 및 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 186mg, 4.64mmol)에 현탁시킨 현탁액을 적가하였다. 20분 동안 교반한 다음, DME(6.5㎖) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(800mg, 3.31mmol) 용액을 도입시키고, 수득된 반응을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(30㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 30㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 95:5, 9:1 및 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.51분; m/z(ES+) = 374.2 [M + H]+.
실시예 2: 4-[4-(4-메톡시카보닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00047
EtOAc(1㎖) 중의 Pd(C 상의 10%, 28mg, 27mmol) 슬러리를 EtOH(15㎖) 중의 4-[(E)-4-(4-메톡시카보닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 1, 280mg, 750mmol) 용액에 가하고, H2 기체하에 힘차게 교반하였다. 60시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc(3 x 10㎖)로 세척하고, 배합된 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.67분; m/z(ES+) = 376.2 [M + H]+.
실시예 3: 4-[4-(4-카복시페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00048
THF(5㎖) 중의 4-[4-(4-메톡시카보닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 2, 376mg, 1mmol) 용액을 2M 수성 수산화나트륨(1.6㎖, 3.1mmol)으로 처리하였다. 충분한 MeOH를 교반된 혼합물의 균일하게 하기 위하여 가하였다. 18시간 후, 용매를 적은 용적으로 감소시키고, 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖)로 세척하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 산을 수득하였다. RT = 4.16분; m/z(ES+) = 360.4 [M + H]+.
실시예 4: 4-[4-(4-에틸카바모일페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00049
디이소프로필에틸아민(28.5㎖, 165mmol), 에틸아민(THF 중의 2M 용액 110㎖, 220mmol) 및 HBTU(63mg, 165mmol)을 순서대로 디메틸아세트아미드(0.5㎖) 중의 4-[4-(4-카복시페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 3, 40mg, 110mmol) 용액에 가하였다. 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc(2㎖)에 흡입시키고, 포화 수성 Na2CO3(2 x 2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. 건조시킨(MgSO4) 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.01분; m/z(ES+) = 389.2 [M + H]+.
실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 하기 표 3에 열거된 화합물을 적절한 아민과 4-[4-(4-카복시페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 3)를 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00050
Figure 112008007970814-PCT00051
실시예 18 및 19: 4-{4-[4-(2-메탄설피닐에틸카바모일)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-{4-[4-(2-메탄설포닐에틸카바모일)페닐]부틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00052
4-{4-[4-(2-메틸설파닐에틸카바모일)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 17, 30mg, 69mmol) 시료를 CH2Cl2(1㎖) 및 mCPBA(순도 77% 23.3mg, 104mmol)에 가하였다. 밤새 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(2㎖)를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 6:4 다음, EtOAc, 최종적으로 MeOH-EtOAc 1:9)로 정제하여 표제 설폭사이드(RT = 3.65분; m/z(ES+) = 451.3 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.79분; m/z(ES+) = 467.3 [M + H]+)을 수득하였다.
상기 조건하에 mCPBA 1당량을 사용한 산화 반응으로 설폭사이드를 과도하게 수득하고, mCPBA 2당량을 사용한 산화 반응으로 상응하는 설폰을 단독 물질로서 수득하였다.
실시예 20: 4-[4-(4-아세틸아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00053
무수 THF(2㎖) 중의 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17, 40mg, 135mmol) 및 NEt3(53㎖, 380mmol)의 교반된 용액을 아세틸 클로라이드(18㎖, 250mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc(15㎖)로 희석하고, 물(4㎖), 포화 수성 NaHCO3(4㎖) 및 염수(4㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 7:3)로 정제하여 표제 아미드를 수득하였다. RT = 3.97분; m/z(ES+) = 375.2 [M + H]+.
실시예 20에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여, 표 4에 열거된 아미드를 적절한 산 클로라이드와 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17) 또는 4-[3-(4-아미노페닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 18)를 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00054
Figure 112008007970814-PCT00055
실시예 33: 4-{4-[4-(2-하이드록시아세틸아미노)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00056
EtOH(1㎖) 중의 Pd(C 상의 10%, 10mg, 1mmol) 슬러리를 EtOH(4㎖) 중의 4-{4-[4-(2-벤질옥시아세틸아미노)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 28, 30mg, 62mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 H2 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 표제 알코올을 수득하였다. RT = 3.86분; m/z(ES+) = 391.3 [M + H]+.
실시예 34: 4-{3-[4-(2-하이드록시아세틸아미노)페닐]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00057
실시예 33에 기재된 방법을 사용하여, 4-{3-[4-(2-벤질옥시아세틸아미노)페닐]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 29)의 수소분해 반응으로 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.67분; m/z(ES+) = 377.3 [M + H]+.
실시예 35: 4-{4-[4-(3-에틸우레이도)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00058
에틸 이소시아네이트(26㎖, 360mmol)를 CH2Cl2(2㎖) 중의 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17, 30mg, 90mmol) 용액에 가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.04분; m/z(ES+) = 404.3 [M + H]+.
실시예 36: 4-{4-[4-(3,3-디메틸우레이도)페닐]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00059
디메틸카바모일 클로라이드(25㎖, 270mmol)를 무수 THF(2㎖) 중의 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17, 30mg, 90mmol) 및 NEt3(70㎖, 500mmol) 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃(밀봉된 튜브, 마이크로웨이브)에서 20분 동안 가열하고, CH2Cl2(12㎖)로 희석하고, 물(2㎖), 포화 수성 NaHCO3(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. 소수성 프릿(frit)을 통해 여과한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 RP-HPLC(CH3CN-H2O)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.99분; m/z(ES+) = 404.4 [M + H]+.
실시예 37: 4-(4-{4-[(모르폴린-4-카보닐)아미노]페닐}부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00060
실시예 36에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여, 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17)를 4-모르폴린카보닐 클로라이드와 반응시켜 표제 우레아를 수득하였다. RT = 4.01분; m/z(ES+) = 446.4 [M + H]+.
실시예 38: 4-[4-(4-에탄설포닐아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00061
무수 THF(2㎖) 중의 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17, 40mg, 120mmol) 및 NEt3(100㎖, 720mmol) 용액을 에탄설포닐 클로라이드(47㎖, 500mmol)로 처리하였다. 48시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 CH2Cl2(12㎖)로 희석하고, 물(2㎖), 포화 수성 NaHCO3(2㎖) 및 염수(2㎖)로 세척하였다. 소수성 프릿을 통해 여과한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.16분; m/z(ES+) = 425.2 [M + H]+.
실시예 39: 4-[4-(4-메탄설포닐아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00062
실시예 38에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여, 4-[4-(4-아미노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 17)를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 설폰아미드를 수득하였다. RT = 4.11분; m/z(ES+) = 411.2 [M + H]+.
실시예 40: 4-[(E)-4-(4-메틸설파닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00063
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 102mg, 2.55mmol)을 무수 DME 중에 현탁시키고, 무수 DME(1.6㎖) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(439mg, 1.82mmol)를 가하였다. 수득된 슬러리를 5분 동안 교반하고, DME(1.5㎖) 중의 (4-메틸설파닐벤질)포스폰산 디에틸 에스테르를 도입하였다. 반응 혼합물을 약한 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 밤새 실온에서 정치시키고, 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.89분; m/z(ES+) = 362.1 [M + H]+.
표 5에 열거된 화합물을 실시예 40에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00064
실시예 43 및 44: 4-[(E)-4-(4-메탄설피닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[(E)-4-(4-메탄설포닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00065
4-[(E)-4-(4-메틸설파닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 40)를 실시예 18 및 19에 기재된 방법에 따라 mCPBA 1당량을 사용하여 산화시켜 표제 설폭사이드를 수득하고(RT = 3.82분; m/z(ES+) = 378.2 [M + H]+), mCPBA 2당량을 사용하여 표제 설폰을 수득하였다(RT = 3.92분; m/z(ES+) = 394.1 [M + H]+).
실시예 45 및 46: 4-[4-(4-메탄설피닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00066
4-[(E)-4-(4-메탄설피닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 43) 및 4-[(E)-4-(4-메탄설포닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 44) 혼합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 Pd 촉매 상에서 수소화시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 7:3)로 분리하여 표제 설폭사이드를 수득하고(RT = 3.82분, m/z(ES+) = 380.17 [M + H]+), 표제 설폰을 수득하였다(RT = 4.16분; m/z(ES+) = 396.16 [M + H]+).
표 6에 기재된 화합물을 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 알케닐 설파이드을 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시킨 다음, 실시예 2의 방법을 사용하여 Pd 촉매 상에서 수소화시켜 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00067
실시예 50: 4-[3,4-디하이드록시-4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00068
물(0.5㎖), 아세톤(3㎖) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(31mg, 265mmol)의 교반된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, OsO4(3급-부탄올 중의 2.5% w/v 용액 16㎖, 13mmol)를 가하였다. 아세톤(1.25㎖) 중의 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 44, 100mg, 250mmol) 용액을 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(5㎖) 및 고체 나트륨 티오설페이트(106mg)를 가하고, 0.5시간 동안 힘차게 교반한 다음, 혼합물을 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 물(20㎖)과 EtOAc(50㎖)로 분할하고, 수성 상을 분리하고, 추가로 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 1:1 내지 0:1)로 정제하여 표제 디올을 수득하였다. RT = 3.11분, m/z(ES+) = 428.2 [M + H]+.
실시예 51: 2-{4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-일}-4-트리플루오로메틸피리미딘
Figure 112008007970814-PCT00069
4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘(제형 1, 50mg, 169mmol)을 무수 1,4-디옥산(0.6㎖)에 용해시키고, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘(37mg, 203mmol) 및 DBU(51.5mg, 338mmol)를 가하였다. 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(10㎖)에 재용해시켰다. 당해 용액을 물(10㎖)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.45분, m/z(ES+) = 441.5 [M + H]+.
표 7의 화합물을 실시예 51에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00070
Figure 112008007970814-PCT00071
실시예 60: 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐
Figure 112008007970814-PCT00072
4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘(제형 1, 50mg, 169mmol), 2-플루오로피리딘e(65㎖, 760mmol) 및 DBU(50㎖, 340mmol) 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 물(2㎖)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿 통해 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 2.69분, m/z(ES+) = 441.5 [M + H]+.
실시예 61: 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00073
에틸클로로포르메이트(24.2㎖, 253mmol)를 무수 CH2Cl2(1㎖) 중의 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘(제형 1, 50mg, 169mmol) 및 NEt3(118㎖, 845mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2(5㎖)로 희석하고, 물(2㎖)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통과시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.77분; m/z(ES+) = 368.1 [M + H]+.
표 8에 열거된 화합물을 실시예 61에 기재된 방법을 사용하여 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘과 적절한 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00074
실시예 70: 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00075
무수 THF(4㎖) 중의 사이클로부탄올(48.7mg, 676mmol)의 교반된 용액을 무수 THF(1㎖) 중의 트리포스젠(60mg, 202mmol) 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 무수 NEt3(188㎖, 1.35mmol)를 가하고, 탁한 혼합물을 추가 20분 교반한 다음, 빠르게 무수 THF(2㎖) 중의 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘(제형 1, 50mg, 169mmol) 용액에 가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물(2㎖)로 퀸칭시키고, CH2Cl2(15㎖)로 희석하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통과시킴으로써 건조시키고, 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 RP-HPLC(CH3CN-H2O)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.02분; m/z(ES+) = 394.1 [M + H]+.
표 9에 기재된 화합물을 실시예 70에 기재된 프로토콜을 사용하여 적절한 알코올을 트리포스젠과 반응시킨 다음, 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘과 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00076
실시예 74: 4-하이드록시-4-[4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00077
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 0.938㎖, 1.5mmol)을 무수 THF(3㎖) 중의 (4-메탄설포닐벤질)포스폰산 디에틸 에스테르(460mg, 1.5mmol) 용액에 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 무수 THF(2㎖) 중의 2-하이드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 13, 176mg, 683mmol) 용액을 가하고, 온도를 2시간 동안 65℃로 승온시키고, 포화 수성 NH4Cl(5㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 9:1 내지 6:1 스텝방식)으로 정제하여 4-하이드록시-4-[(E)-4-(4-메탄설포닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 3.36분; m/z(ES+) = 410.3 [M + H]+. 당해 올레핀(211mg, 516mmol) 시료를 EtOH(5㎖) 중에 용해시키고, EtOH(1㎖) 중의 Pd(C 상의 10%, 50mg, 46mmol) 슬러리를 가하고 대기를 H2로 교체하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(5 x 5㎖)로 세척하였다. 배합된 여과물을 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 설폰을 수득하였다. RT = 3.36분, m/z(ES+) = 412.3 [M + H]+.
실시예 75: 4-[4-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00078
무수 THF(5㎖) 중의 4-[3-(디에톡시포스포릴)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 2, 584mg, 1.61mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 1㎖, 1.6mmol)을 적가하였다. 15분 후, 무수 THF(2㎖) 중의 3-클로로-4-메틸설파닐벤즈알데히드(제형 4, 300mg, 1.61mmol) 용액을 캐뉼러를 통해 가하고, 2시간 동안 -78℃에서 계속 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(15㎖)로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 실온으로 만들고, EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 1:9)로 정제하여 4-[4-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)-3-(디에톡시포스포릴)-4-하이드록시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.02분, m/z(ES+) = 550.1 [M + H]+. 당해 물질(666mg, 1.21mmol) 시료를 MeOH(5.5㎖) 중에 용해시키고, 4M 수성 NaOH(5.5㎖)를 가하였다. 수득된 힘차게 교반된 혼합물을 60℃로 가열하고, 충분한 THF(1.5㎖)를 가하여 투명하고 균일한 용액을 수득하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 1M 수성 HCl를 사용하여 pH 5로 산성화시키고, CH2Cl2(3 x 25㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물을 무수 CHCl3(5.5㎖)로 흡입시켰다. 디이소프로필카보디이미드(380㎖, 2.42mmol)를 가하고, 및 용액을 5시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.79분, m/z(ES+) = 396.2 [M + H]+.
실시예 75에 기재된 일련의 단계를 사용하여, 표 10에 열거된 화합물을 4-[3-(디에톡시포스포릴)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 2)와 적절한 알데히드를 반응시켜 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00079
실시예 80 및 81: 4-[4-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[4-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00080
4-[4-(3-클로로-4-메틸설파닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 75)를 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 mCPBA로 산화시켜 4-[4-(3-클로로-4-메탄설피닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(RT = 4.14분, m/z(ES+) = 412.2 [M + H]+) 및 4-[4-(3-클로로-4-메탄설포닐페닐)부트-3-에닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(RT = 4.14분, m/z(ES+) = 428.2 [M + H]+) 혼합물을 수득하였다. 설폭사이드와 설폰 혼합물을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 Pd 촉매 상에서 수소화시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 표제 설폭사이드(RT = 4.29분, m/z(ES+) = 414.2 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 4.26분, m/z(ES+) = 430.2 [M + H]+)을 수득하였다.
표 11에 열거된 설폭사이드 및 설폰을 실시예 80 및 81에 기재된 일련의 단계를 사용하여 상응하는 설파이드로부터 수득하였다.
Figure 112008007970814-PCT00081
Figure 112008007970814-PCT00082
실시예 90: 4-[4-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00083
4-메탄설파닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.29M 용액 0.3㎖, 390mmol) 용액을 무수 THF(3㎖) 중의 4-(4-옥소부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 11, 70mg, 274mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 0.5시간 후, 반응을 1M 수성 HCl(0.5㎖)를 첨가하여 퀸칭시키고, 에테르(15㎖)로 희석하고, 염수(2㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 다음, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 알코올을 수득하였다. RT = 4.02분; m/z(ES+) = 380.2 [M + H]+.
실시예 91 및 92: 4-[4-하이드록시-4-(4-메탄설피닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[4-하이드록시-4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00084
4-[4-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 90) 시료를 실시예 18 및 19에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 mCPBA로 산화시켜 표제 설폭사이드(RT = 3.32분; m/z(ES+) = 396.1 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.52분; m/z(ES+) = 412.1 [M + H]+)을 수득하였다.
실시예 93: 4-[4-(4-메탄설피닐페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00085
CH2Cl2(1.5㎖) 중의 4-[4-하이드록시-4-(4-메탄설피닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 91, 17mg, 43mmol) 용액을 고체 데스-마틴 페리오디난(36.5mg, 86mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc(11㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(1.5㎖) 및 염수(1.5㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.64분; m/z(ES+) = 394.2 [M + H]+.
실시예 94: 4-[4-(4-메탄설포닐페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00086
4-[4-하이드록시-4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 92)를 실시예 93과 유사한 방법으로 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.79분; m/z(ES+) = 410.1 [M + H]+.
실시예 95: 4-[4-(4-플루오로메탄설피닐페닐)-4-하이드록시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00087
무수 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(23㎖, 178mmol)를 아르곤 하에 무수 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 4-[4-(4-메탄설피닐페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 93, 35mg, 89mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 DAST(23㎖, 178mmol)를 가하고, 혼합물 35℃에서 추가 18시간 동안 가열하였다. CH2Cl2(2㎖) 및 물(0.5㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석하였다. 물(2㎖), 염수(2㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 4-[4-(4-플루오로메틸설파닐페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.20분; m/z(ES+) = 396.2 [M + H]+. 당해 설파이드(28mg, 70.8mmol) 시료를 CH2Cl2(2㎖) 중에 용해시키고, CH2Cl2(1㎖) 중의 mCPBA(순도 77% 15.8mg, 71mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc(20㎖) 중에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3(2 x 3㎖), 물(3㎖) 및 염수(3㎖)로 세척하였다. 건조시킨(MgSO4) 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물 컬럼 크로마토그래피(Et2O 다음, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.69분; m/z(ES+) = 412.2 [M + H]+.
실시예 96: 4-[4,4-디플루오로-4-(4-메탄설포닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00088
4-[4-(4-메탄설포닐페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 94, 27mg, 66mmol) 시료를 소량 플라스트에 측량하여 넣고, 질소로 정화하고, 무수 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)(200㎖, 1.5mmol)를 도입하였다. 수득된 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2CO3(2㎖)에 조심스럽게 가해 퀸칭시켰다. EtOAc(15㎖)로 추출하고, 유기 상을 염수(2㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 예비용 tlc(IH-EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.01분; m/z(ES+) = 432.3 [M + H]+.
실시예 97: 4-[4-(4-메틸설파닐페닐)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00089
나트륨 금속(127mg, 5.52mmol)을 무수 EtOH(15㎖) 중에 용해시키고, 수득된 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-(2-에톡시카보닐아세틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.65g, 5.52mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 10분 동안 실온으로 가온시킨 다음, EtOH(2㎖) 중의 1-(2-브로모에틸)-4-메틸설파닐벤젠(1.5g, 5.52mmol)을 가하였다. 반응물을 환류하에 85시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc(100㎖) 중에 용해시키고, 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 건조시킨(MgSO4) 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 9:1 다음, 7:1)로 정제하여 4-[2-에톡시카보닐-4-(4-메틸설파닐페닐)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.20분; m/z(ES+) = 450.2 [M + H]+. 당해 에스테르(897mg, 2.0mmol) 시료를 MeOH(16㎖) 중에 용해시키고, 물(6.5㎖) 중의 KOH(224mg, 4mmol) 용액을 가하였다. 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, MeOH를 제거하고, 수성 상을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 표제 티오에테르를 수득하였다. RT = 4.14분; m/z(ES+) = 378.3 [M + H]+.
실시예 98: 4-[4-(4-메틸설파닐페닐)-2-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00090
실시예 97에 기재된 방법을 사용하여, 1-브로모메틸-4-메틸티오벤젠을 4-(3-에톡시카보닐-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 14)와 반응시켜 4-[3-에톡시카보닐-4-(4-메틸설파닐페닐)-2-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.20분; m/z(ES+) = 450.2 [M + H]+. 당해 물질을 가수분해시키고, 탈카복실레이트화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.14분; m/z(ES+) = 378.2 [M + H]+.
실시예 99: 4-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00091
실시예 97에 기재된 방법을 사용하여, 4-(2-브로모에틸)-2-플루오로-1-메틸설파닐벤젠(제형 24)을 4-(2-에톡시카보닐아세틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시키고, 생성물을 가수분해시키고, 탈카복실레이트화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.24분; m/z(ES+) = 396.1 [M + H]+.
실시예 100: 4-[1-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00092
EtOH(7㎖) 중의 4-[4-(4-메틸설파닐페닐)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 97, 370mg, 981mmol) 용액을 나트륨 보로하이드라이드(56mg, 1.47mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc(40㎖)에 흡입시키고, 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 알코올을 수득하였다. RT = 3.97분; m/z(ES+) = 380.3 [M + H]+.
실시예 101: 4-[2-하이드록시-4-(4-메틸설파닐페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00093
4-[4-(4-메틸설파닐페닐)-2-옥소부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 98)를 실시예 100에 기재된 바와 동일한 방식으로 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 표제 알코올을 수득하였다. RT = 3.99분; m/z(ES+) = 380.2 [M + H]+.
실시예 102: 4-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-1-하이드록시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00094
4-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)부티릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 99)를 실시예 100에 기재된 바와 동일한 방식으로 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 표제 알코올을 수득하였다. RT = 4.19분; m/z(ES+) = 398.1 [M + H]+.
실시예 103: 4-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-1-메톡시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00095
무수 THF(3㎖) 중의 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액 40.6mg, 1.0mmol), 4-[4-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐)-1-하이드록시부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 102, 130mg, 327mmol) 및 MeI(0.15㎖, 2.4mmol)의 교반된 용액을 90℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열한 다음, 100℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.51분; m/z(ES+) = 412.1 [M + H]+.
표 12에 열거된 설폭사이드 및 설폰을 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 설파이드를 mCPBA로 산화시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00096
Figure 112008007970814-PCT00097
표 13에 열거된 화합물을 실시예 93에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 알코올을 데스-마틴 페리오디난으로 산화시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00098
실시예 118: 4-[3-(4-시아노페닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00099
무수 THF(5㎖) 중의 (4-시아노벤질)트리페닐포스포늄 클로라이드(201mg, 480mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M 용액 530㎖, 530mmol)를 적가하였다. 45분 동안 교반한 다음, 고체 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 440mmol)를 한번에 가하고, 온도를 상온으로 올렸다. 18시간 후, 반응물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 물(5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)- 및 (Z)- 4-[3-(4-시아노페닐)알릴]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 당해 혼합물을 Pd 촉매 상에서 실시예 2에 기재된 방법으로 수소화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.89분; δH(CD3OD) 1.00(dq, 2H), 1.25(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.39-1.48(m, 1H), 1.57-1.66(m, 4H), 2.53(t, 2H), 2.69(t, 2H), 4.01(d, 2H), 7.02(d, 2H), 7.05(d, 2H).
실시예 119: 4-[4-(4-시아노페닐)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00100
실시예 118에 기재된 유사한 방법을 사용하여 (4-시아노벤질)트리페닐포스포늄 클로라이드를 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.97분; δH(CDCl3) 1.07(dq, 2H), 1.23-1.30(m, 2H), 1.31-1.40(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.56-1.66(m, 4H), 2.58(t, 2H), 2.65(t, 2H), 4.06(br s, 2H), 7.07(d, 2H), 7.10(d, 2H).
실시예 120: 4-{3-[(4-메틸설파닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00101
N-(4-메틸설파닐페닐)-2-니트로벤젠설폰아미드(제형 8, 0.6g, 1.85mmol), 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(672mg, 2.76mmol), 트리페닐포스핀(724mg, 2.76mmol) 및 디-3급-부틸아조디카복실레이트(636mg, 2.76mmol) 혼합물을 아르곤 하에 무수 톨루엔(10㎖)에 용해시켰다. 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 2:1 다음, 1:1)로 정제하여 표제 설폰아미드를 수득하였다. RT = 4.51분; m/z(ES+) = 550.2 [M + H]+.
표 14에 열거된 화합물을 실시예 120에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00102
실시예 123: 4-[3-(4-메틸설파닐페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00103
고체 탄산세슘(261mg, 800mmol)을 CH3CN(1.0㎖) 중의 4-{3-[(4-메틸설파닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 120, 219mg, 400mmol) 및 티오페놀(88mg, 800mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에테르(50㎖)로 희석하고, 물(2 x 5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.01분; m/z(ES+) = 365.2 [M + H]+.
실시예 124: 4-[2-(4-메틸설파닐페닐아미노)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00104
4-{2-[(4-메틸설파닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 123에 기재된 바와 동일한 방식으로 탄산세슘 및 티오페놀로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.74분; m/z(ES+) = 351.2 [M + H]+.
실시예 125: 4-[3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00105
분말 4Å 분자체(100mg)를 무수 CH2Cl2(3.5㎖) 중의 4-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(50mg, 210mmol) 용액에 현탁시키고, 3-플루오로-4-메틸설파닐페닐아민(33mg, 210mmol)을 가하였다. 20분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(58mg, 270mmol)를 가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(15㎖)와 Et2O(25㎖)로 분할하고, 유기 상을 분리하고, 염수(5㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.36분; m/z(ES+) = 383.3 [M + H]+.
표 15에 열거된 설폭사이드 및 설폰을 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 상응하는 설파이드를 mCPBA로 산화시킴으로써 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00106
Figure 112008007970814-PCT00107
실시예 134: 4-{3-[메틸(4-메틸설파닐페닐)아미노]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00108
THF(2.5㎖) 중의 4-[3-(4-메틸설파닐페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 123, 90mg, 247mmol) 용액을 4분 동안 교반된, 얼음 냉각된 THF(1.25㎖) 중의 10% 수성 H2SO4(0.5㎖) 및 포름알데히드(물 37중량% 용액 241㎖, 2.96mmol) 용액에 가하였다. 고체 나트륨 보로하이드라이드(65.5mg, 1.73mmol)를 4 내지 5분 동안 10mg 부로 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 0.2M 수성 NaOH(20㎖)에 붓고, EtOAc(2 x 25㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 작은 실리카 플러그(IH-EtOAc 4:1)를 통해 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.90분; m/z(ES+) = 379.2 [M + H]+.
표 16의 화합물을 실시예 134에 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure 112008007970814-PCT00109
Figure 112008007970814-PCT00110
실시예 140 및 141: 4-[4-(4-메탄설피닐페닐아미노)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[4-(4-메탄설포닐페닐아미노)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00111
실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여, 4-{4-[(4-메틸설파닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 122)을 4-{4-[(4-메탄설피닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]부틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(RT = 3.97분; m/z(ES+) = 580.2 [M + H]+) 및 4-{4-[(4-메탄설포닐페닐)-(2-니트로벤젠설포닐)아미노]부틸}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(RT = 4.07분; m/z(ES+) = 596.1 [M + H]+)로 산화시켰다.
각각의 경우, 실시예 123에 기재된 방법에 따라 수득된 설폭사이드 또는 설폰을 CH3CN 중의 탄산세슘 및 티오페놀로 처리하여 표제 설폭사이드(RT = 3.77분; m/z(ES+) = 395.2 [M + H]+) 또는 표제 설폰(RT = 3.87분; m/z(ES+) = 411.2 [M + H]+)을 수득하였다.
실시예 142: 4-[3-(4-메틸설파닐페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00112
무수 THF(4㎖) 중의 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 231mg, 5.8mmol) 현탁액을 0℃로 냉각시키고, THF(2㎖) 중의 4-(메틸티오)페놀(771mg, 5.5mmol) 용액을 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 다음, 무수 THF(3㎖) 중의 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 9, 322mg, 1mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 도입하고, 수득된 무색 용액을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 에테르(100㎖)로 희석하고, 순차적으로 2M 수성 NaOH(10㎖) 물(10㎖), 2M 수성 NaOH(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔여물 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.57분; m/z(ES+) = 366.2 [M + H]+.
표 17의 화합물을 실시예 142에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 적절한 4-(메틸설파닐)페놀 및 상응하는 메실레이트로부터 합성하였다.
Figure 112008007970814-PCT00113
표 18의 화합물을 실시예 18 및 19의 방법을 사용하여 상응하는 설파이드를 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시켜 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00114
Figure 112008007970814-PCT00115
실시예 154: 4-[3-(5-메탄설포닐피리딘-2-일옥시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00116
THF 중의 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.29g, 5.3mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 233mg, 5.83mmol)을 나누어 가하였다. 15분 후, 고체 2-브로모-5-메틸설포닐-피리딘을 도입하고, 수득된 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여 물질을 EtOAc(150㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 정제하여 표제 아릴 에테르를 수득하였다. RT = 3.87분; m/z(ES+) = 399.1 [M + H]+.
실시예 155: 4-[3-(5-시아노피리딘-2-일옥시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00117
2-클로로-5-시아노피리딘을 실시예 154에 기재된 방법을 사용하여 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.86분; m/z(ES+) = 346.3 [M + H]+.
실시예 156: 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00118
2-플루오로-4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(제형 15, 800mg, 4.7mmol), 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.04g, 4.27mmol) 및 트리페닐포스핀(1.23g, 4.7mmol) 혼합물을 무수 THF(40㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 디이소프로필아조디카복실레이트(924㎖, 4.7mmol)를 도입하고, 수득된 용액을 실온으로 만들고, 6시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀(615mg, 2.35mmol) 및 디이소프로필아조디카복실레이트(462㎖, 2.35mmol)를 가하고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(40㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 수득된 오일을 Et2O-IH로 분쇄하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 침전시키고, 이를 여과로 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 4:1)로 정제하여 4-[3-(3-플루오로-4-메톡시카보닐페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.45분; m/z(ES+) = 396.3 [M + H]+. 당해 메틸 에스테르(1.04g, 2.63mmol) 시료를 MeOH(20㎖) 중에 용해시키고, 물(5㎖) 중의 LiOH.H2O(1.1g, 26.3mmol)를 가하였다. 20시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 증발시키고, 물(30㎖)을 가하고, 2M 수성 HCl를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 수득된 현탁액을 EtOAc(3 x 70㎖)로 추출하고, 배합된 추출물 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켜 표제 산을 수득하였다. RT = 3.94분; m/z(ES+) = 382.3 [M + H]+.
실시예 157: 4-[3-(4-카복시페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00119
무수 THF(50㎖) 중의 메틸-4-하이드록시벤조에이트(1.82g, 12mmol) 용액을 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 480mg, 12mmol)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(20㎖) 중에 용해된 4-(2-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 9, 700mg, 2.18mmol)를 가하고, 반응물을 환류하에 3일 동안 교반하였다. 냉각시킨 다음, Et2O(150㎖)를 가하고, 혼합물을 2M 수성 NaOH(3 x 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거한 다음, 조악한 잔여물을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 물(2.5㎖) 중의 LiOH.H2O(894mg, 21.8mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 메탄올 진공하에 제거하고, 잔여 수성 용액을 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O(2 x 40㎖)로 추출한 다음, 배합된 유기물을 2M 수성 NaOH(3 x 20㎖)로 추출하고, 이들 배합된 수성 상을 농축 HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 Et2O(3 x 30㎖)로 추출하고, 배합된 유기물 건조시키고(MgSO4) 및 용매를 증발시켜 표제 산을 수득하였다. RT = 3.76분; m/z(ES-) = 362.5 [M - H]-.
실시예 158: 6-[3-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일-프로폭시]니코틴산
Figure 112008007970814-PCT00120
4-[3-(5-시아노피리딘-2-일옥시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 155, 2.90g, 8.40mmol), 2M 수성 NaOH(25㎖, 50mmol) 및 EtOH(50㎖) 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. EtOH를 증발시키고, 잔여 수성 상을 농축 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 EtOAc(200㎖)로 추출하고, 이를 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 수득된 고체를 50% 포화 수성 Na2CO3(30㎖)에 용해시키고, EtOAc(20㎖)로 세척하고, 농축 HCl를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. EtOAc(2 x 70㎖)로 추출한 다음, 배합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 산을 수득하였다. RT = 3.57분; m/z(ES+) = 365.2 [M + H]+.
실시예 159: 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00121
당해 카복실산 실시예 156에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. RT = 3.64분; m/z(ES+) = 368.1 [M + H]+.
실시예 160: 4-[3-(4-카복시-3,5-디플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00122
실시예 156에 기재된 바와 같이 미쓰노부 반응을 사용하여 4-브로모-3,5-디플루오로페놀과 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 반응시켜 4-[3-(4-브로모-3,5-디플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. RT = 4.61분. 무수 THF(10 mL) 중의 당해 아릴 브로마이드(2.28g, 5.2mmol) 용액을 -78℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액 4.2㎖, 10.5mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 40분 후, CO2(g)을 상온으로 가온한 다음 반응 혼합물에 발포하였다. 반응물을 H2O로 퀸칭시키고, THF를 감압하에 제거하고, EtOAc를 가하였다. 혼합물을 물로 추출하였다. 배합된 수성 추출물을 1M HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과시키고, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc-헥산-AcOH, 100:100:1)로 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.84분; m/z(ES+) = 400.1 [M + H]+.
실시예 161: 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00123
NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액 364mg, 9.1mmol)를 무수 THF(10㎖) 중의 메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(1.03g, 6.1mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 30분 후, 4-(2-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 9, 1.95g, 6.1mmol) 용액을 가하고, 반응을 환류하에 5일 동안 가열한 다음, H2O(20㎖)로 퀸칭시키고, EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc-IH, 3:7)로 4-[3-(3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. m/z(ES+) = 395.2 [M + H]+. MeOH-H2O(12.5㎖, 4:1) 중의 당해 에스테르(300mg, 0.76mmol) 및 LiOH-H2O(319 mg, 7.6mmol) 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. MeOH를 진공하에 제거한 다음, 잔여물을 0.5M HCl를 사용하여 pH 5로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.72분; m/z(ES-) = 379.5 [M - H]-
실시예 162: 4-[3-(4-에틸카바모일-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00124
무수 THF(5㎖) 중의 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 156, 100mg, 260mmol) 및 디이소프로필에틸아민(113㎖, 650mmol) 용액을 HATU(119mg, 300mmol)로 먼저 처리한 다음, 1시간 동안 교반한 후, 에틸아민(THF 중의 2M 용액 130㎖, 260mmol)으로 처리하였다. 추가 18시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 CH2Cl2(30㎖)로 희석시켰다. 포화 수성 Na2CO3(5㎖)로 세척하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 7:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.07분; m/z(ES+) = 409.2 [M + H]+.
표 19에 열거된 아미드를 실시예 162에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 156), 4-[3-(4-카복시페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 157), 6-[3-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일프로폭시]니코틴산(실시예 158), 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(실시예 159), 4-[3-(4-카복시-3,5-디플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 160) 또는 4-[3-(4-카복시-3-플루오로페닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 161)를 적절한 아민과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00125
Figure 112008007970814-PCT00126
Figure 112008007970814-PCT00127
Figure 112008007970814-PCT00128
Figure 112008007970814-PCT00129
Figure 112008007970814-PCT00130
실시예 210: 4-[2-(4-메틸설파닐벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00131
분말 KOH(449mg, 8mmol)를 무수 톨루엔(20㎖)에 현탁시키고, (4-메틸티오)벤질 클로라이드(345mg, 2mmol)를 한번에 가하였다. 10분 동안 교반한 다음, 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(688mg, 3mmol)를 가한 다음, 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민(64㎖, 200mmol)를 가하고, 수득된 혼합물을 부드러운 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 물(30㎖)로 세척하였다. 수성 상을 톨루엔(2 x 20㎖)으로 추출하고, 배합된 유기물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.47분; m/z(ES+) = 366.2 [M + H]+.
실시예 211: 4-[2-(4-메틸설파닐페닐)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00132
2-(4-메틸설파닐페닐)에탄올(100mg, 595mmol)을 무수 DMF(4㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 36mg, 900mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(22mg, 60mmol) 및 4-메탄설포닐옥시메틸피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(210mg, 717mmol)를 가하고, 18시간 동안 계속 교반하고, 반응을 물(1㎖)을 가해 퀸칭시켰다. EtOAc(30㎖)로 희석시킨 다음, 유기 상을 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여 오일을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 6:1)로 정제하여 표제 에테르를 수득하였다. RT = 4.16분; m/z(ES+) = 366.2 [M + H]+.
실시예 212 및 213: 4-[2-(4-메탄설피닐벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[2-(4-메탄설포닐벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00133
4-[2-(4-메틸설파닐벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 210)를 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 mCPBA로 산화시켜 표제 설폭사이드(RT = 3.49분; m/z(ES+) = 382.2 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.65분; m/z(ES+) = 398.2 [M + H]+)을 수득하였다.
실시예 214 및 215: 4-[2-(4-메탄설피닐페닐)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[2-(4-메탄설포닐페닐)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00134
4-[2-(4-메틸설파닐페닐)에톡시메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 211)를 실시예 18 및 19에 기재된 방법을 사용하여 산화시켰다. 정제하여 표제 설폭사이드(RT = 3.40분; m/z(ES+) = 382.2 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.59분; m/z(ES+) = 398.3 [M + H]+)을 수득하였다.
실시예 216: 4-[(E)-3-(4-메탄설포닐페닐)알릴옥시]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00135
수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 34mg, 860mmol)을 무수 DME(7㎖) 중의 (4-메탄설포닐벤질)포스폰산 디에틸 에스테르(263mg, 860mmol)의 교반된 용액에 한번에 가하였다. 30분 후, 무수 DME(2㎖) 중의 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 16, 149mg, 610mmol) 용액을 도입하고, 3기간 동안 계속 교반하였다. 물(5㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 배합된 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 증발시켜 조악한 생성물을 수득하고, 플래시 크로마토그래피(IH-EtOAc 7:3 다음, 3:2)로 정제하여 표제 올레핀을 수득하였다. RT = 3.44분; m/z(ES+) = 396.3 [M + H]+.
실시예 217: 4-[3-(4-메탄설포닐페닐)프로폭시]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00136
EtOH 중의 4-[(E)-3-(4-메탄설포닐페닐)알릴옥시]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 216) 시료를 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 Pd 촉매 상에서 수소화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.54분; m/z(ES+) = 398.3 [M + H]+.
실시예 218: 4-[2-(2,3-디플루오로벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00137
무수 THF(2㎖) 중의 (2,3-디플루오로페닐)메탄올(50mg, 350mmol)의 교반된 용액을 tBuOK(47mg, 42mmol)로 처리한 다음, 4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 10)를 가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 염수(5㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 4.39분; m/z(ES+) = 356.1 [M + H]+.
실시예 219: 4-[2-(3,4-디플루오로벤질옥시)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00138
실시예 218에 기재된 방법을 사용하여, (3,4-디플루오로페닐)메탄올을 표제 화합물로 변환하였다. RT = 4.30분; m/z(ES+) = 356.1 [M + H]+.
실시예 220: 4-[3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00139
건조된 플라스크 중에서 아르곤 하에, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액 121mg, 3.02mmol)을 무수 THF(4㎖) 중에 현탁시키고, 얼음 욕에서 냉각시켰다. 무수 THF(3㎖) 중의 4-메탄설포닐벤젠티올(582mg, 2.83mmol)을 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 무수 THF(3㎖) 중의 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 9, 359mg, 1.12mmol) 용액을 천천히 가하고, 수득된 슬러리를 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 혼합물을 에테르(60㎖)로 희석하고, 2M 수성 NaOH(2 x 10㎖), 물(60㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.99분; m/z(ES+) = 414.2 [M + H]+.
실시예 221 및 222: 4-[3-(4-메탄설포닐벤젠설피닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 4-[3-(4-메탄설포닐벤젠설포닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00140
4-[3-(4-메탄설포닐페닐설파닐)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 220) 시료를 실시예 18 및 19에 기재된 방법에 따라 mCPBA를 사용하여 표제 설폭사이드(RT = 3.36분; m/z(ES+) = 430.3 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.59분; m/z(ES+) = 446.3 [M + H]+)로 산성화시켰다.
실시예 223: 4-[3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐카바모일)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00141
무수 DMF(10㎖) 중의 4-(3-카복시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(200mg, 737mmol), EDCI(141mg, 737mmol), HOBt(99mg, 737mmol) 및 DIPEA(0.38㎖, 2.2mmol) 용액을 20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 3-플루오로-4-메틸설파닐아닐린(105mg, 670mmol)으로 처리하였다. 112시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 EtOAc로 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고, 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(IH-EtOAc, 3:2)로 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.97분; m/z(ES+) = 411.1 [M + H]+.
실시예 224 및 225: 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설피닐페닐카바모일)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐카바모일)-프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00142
4-[3-(3-플루오로-4-메틸설파닐페닐카바모일)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 223) 시료를 실시예 18 및 19에 기재된 방법에 따라 mCPBA를 사용하여 표제 설폭사이드(RT = 3.34분; m/z(ES+) = 427.1 [M + H]+) 및 표제 설폰(RT = 3.61분; m/z(ES+) = 443.1 [M + H]+)로 산화시켰다.
실시예 226: 4-[2-(3-플루오로-4-메탄설포닐페닐카바모일)에틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00143
표제 화합물을 실시예 223, 224, 및 225에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-4-메틸설파닐아닐린 및 4-(2-카복시에틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. RT = 3.45분; m/z(ES+) = 446.1 [M + NH4]+.
표 20에 열거된 설폭사이드 및 설폰을 2단계 순서로 제조하였다: 1) 실시예 156과 유사한 프로토콜을 사용하는 적절한 페놀과 적절한 알코올의 미쓰노부 반응; 2) 실시예 18 및 19에 기재된 산화.
Figure 112008007970814-PCT00144
실시예 232: 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-2-메틸프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00145
실시예 156, 18 및 19에 기재된 2 단계 미쓰노부 산화 순서에 따라 3-플루오로-4-메틸설파닐페놀 및 4-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 제조하였다. δH(CDCl3) 1.04(m, 2H), 1.15-1.27(m, 2H), 1.35-1.50(m, 10H), 1.56(s, 3H), 1.65-1.75(br m, 2H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.65-2.75(br, 2H), 3.19(s, 3H), 3.78-3.86(m, 2H), 4.05-4.16(m, 2H), 6.71-6.81(m, 2H), 7.86(t, 1H).
표 21에 열거된 설폭사이드 및 설폰을 2단계 순서로 제조하였다: 1) 제형 19에 기재된 바와 같은 팔라듐-촉매된 티오에테르 형성; 2) 실시예 18 및 19에 기재된 산화.
Figure 112008007970814-PCT00146
Figure 112008007970814-PCT00147
Figure 112008007970814-PCT00148
표 22에 열거된 화합물을 2단계 순서에 따라 제조하였다: 1) 제형 1에 기재된 바와 유사한 프로토콜에 의한, 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설피닐페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 148) 또는 4-[3-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 151)의 탈보호화; 2) 실시예 61 및 70에 기재된 프로토콜에 따른 카바메이트 합성
Figure 112008007970814-PCT00149
Figure 112008007970814-PCT00150
실시예 256: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00151
무수 DMF(3㎖) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액 31.2mg, 1.3mmol), 2-플루오로-4-메탄설포닐페놀(244mg, 1.28mmol) 및 4-(3-메탄설포닐옥시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 9, 380 mg, 1.21mmol)의 교반된 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔여물을 Et2O(100㎖)에 흡입시켰다. 용액을 2M NaOH(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고, 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(IH-EtOAc, 1:1)하고, Et2O-CH2Cl2-IH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.77분; m/z(ES+) = 416.0 [M + H]+.
실시예 257: 4-[3-(3-플루오로-4-설파모일페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00152
제형 19에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 2-플루오로-4-하이드록시벤젠설폰아미드(제형 25)를 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 미쓰노부 축합시켜 제조하였다. δH(CDCl3) 1.10-1.22(m, 2H), 1.40-1.50(m, 12H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.01(t, 2H), 4.05-4.20(br, 2H), 4.96(s, 2H), 6.70-6.80(m, 2H), 7.83(t, 1H); RT = 3.70분; m/z(ES-) = 415.4 [M - H]-
실시예 258: 4-[3-(4-메탄설포닐페녹시)부틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00153
제형 19에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 4-메틸설포닐페놀과 4-(3-하이드록시부틸)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 30)를 미쓰노부 축합시켜 제조하였다. RT = 3.92분; m/z(ES-) = 412.1 [M + H]+.
표 23의 화합물을 실시예 20, 35, 36 및 38와 유사한 방법을 사용하여 4-[3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 31)로부터 제조하였다.
Figure 112008007970814-PCT00154
실시예 265: 4-{3-[4-(디메틸포스피노일)-3-플루오로페녹시]프로필}피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112008007970814-PCT00155
n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액 0.84㎖, 1.34mmol)을 -78℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 4-[3-(4-브로모-3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(제형 19 참조, 560mg, 1.34mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 45분 후, 무수 THF(1㎖) 중의 Me2P(O)Cl(100mg, 0.89mmol) 용액을 가하였다. 반응을 1시간 동안 -30℃로 가온한 다음, H2O(1㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 염수(100㎖)로 분할하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH-EtOAc, 1:9)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. RT = 3.65분; m/z(ES+) = 414.1 [M + H]+.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 다음 검정 시스템으로 시험할 수 있다:
효모 레포터 분석
효모 세포계 레포터 분석이 문헌[참조: Miret J. J. et al, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887; Campbell R. M. et al., 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418; King K. et al, 1990, Science, 250: 121-123; WO 99/14344; WO 00/12704 및 US 6,100,042]에 이미 기술되어 있다. 간략히, 효모 세포를 내인성 효모 G-알파(GPA1)를 제거시키고, 다중 기술을 사용하여 구성된 G-단백질 키메라로 대체되도록 설계하였다. 부가적으로, 내인성 효모 알파-세포 GPCR, Ste3을 제거하여 선택된 포유류의 GPCR이 균질하게 발현되게 하였다. 효모에서, 형질 도입 경로를 신호화하는 페로몬 성분은 진핵 세포(예를 들면 미토겐-활성화된 단백질 키나제 경로)에서 보존되며, Fus1 발현을 유도한다. Fus1 프로모터(Fus1p)의 조절하에 β-갈락토시다제(LacZ)로 대체함으로써, 시스템은 수용체 활성이 효소적 판독에 이르도록 발전해 왔다.
효모 세포는 문헌[참조: Agatep, R. et al., 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol(LiAc/ss-DNA/PEG) protocol]에 기술된 리튬 아세테이트법을 변형시켜 형질 도입된다. 간략히, 효모 세포를 효모 트립톤 플레이트(YT)에서 밤새 성장시켰다. 담체 단일가락 DNA(10㎍), 2개의 Fus1p-LacZ 레포터 플라스미드(하나는 URA 선택 마커이고 하나는 TRP) 각 2㎍, 효모 발현 벡터(복제의 기원 2㎍)에서 2㎍의 GPR119(사람 또는 마우스 수용체) 및 리튬 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜/TE 완충액을 에펜도르프 튜브에 피펫팅하였다. 수용체/수용체 비함유 대조군을 함유하는 효모 발현 플라스미드는 LEU 마커를 가진다. 효모 세포를 당해 혼합물에 접종시키고, 반응을 60분 동안 30℃에서 진행시켰다. 이어서, 효모 세포를 15분 동안 42℃에서 열 충격을 가하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 선택 플레이트 상에 도포하였다. 선택 플레이트는 정의된 합성 효모 매질 마이너스 LEU, URA 및 TRP(SD-LUT)이다. 2 내지 3일 동안 30℃에서 배양시킨 후, 선택 플레이트에서 성장시킨 콜로니를 LacZ 검사로 테스트하였다.
β-갈락토시다제에 대한 형광강도 효소 검정을 실시하기 위해, 사람 또는 마우스 GPR119 수용체를 함유한 효모 세포를 불포화 농도로 밤새 액상 SA-LUT 매질에서 성장시켰다(즉, 세포는 여전히 분할하고 있으며, 아직 제자리 성장기(stationary phase)에 이르지 못함). 이를 신선한 매질로 희석시켜 최적의 검정 농도를 수득하고, 90㎕의 효모 세포를 96-웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(코스타)에 첨가하였다. 당해 화합물을 DMSO에 용해시키고, 10% DMSO 용액으로 희석하여 ×10 농도를 수득하였다. 이를 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 4시간 동안 30℃에 위치시켰다. 4시간 후, β-갈락토시다제의 기질을 각 웰에 첨가하였다. 당해 시험에서, 플루오레세인 디(β-D-갈락토피라노시드)를 사용하였고(FDG), 효소의 기질이 형광을 발하여, 형광강도 측정 판독이 가능하였다. 웰 당 20㎕의 500μM FDG/2.5% 트리톤 X100을 첨가하였다(세정제는 삼투성 세포를 제공하기 위해 필요하다). 60분 동안 기질로 세포를 배양시킨 후, 웰 당 1M 탄산나트륨 20㎕를 반응을 종결시키기 위해 첨가하고, 형광 신호를 향상시켰다. 플레이트를 다음으로 485/535nm에서 형광측정기로 판독하였다.
본 발명의 화합물은 배경 신호(즉 화합물 비함유의 1% DMSO 존재하에서 수득된 신호)보다 약 1.5 배 이상으로 형광 물질 신호가 증가하였다. 5배 이상 증가된 본 발명의 화합물이 바람직할 수 있다.
cAMP 분석
재조합 사람 GPR119을 발현하는 안정한 세포주를 확립하고, 당해 세포주를 사이클릭 AMP(cAMP)의 세포 내 수치에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 조사하기 위해 사용하였다. 세포 단일층을 인산염 완충된 염수로 세척하고, 30분 동안 자극 완충 플러스 1% DMSO 중 다양한 농도의 화합물로 37℃에서 자극시켰다. 다음으로 세포를 용해시키고, cAMP 함량을 퍼킨 엘머 알파스크린(Perkin Elmer AlphaScreenTM)(증폭화된 루미네슨트 프록시미티 호모게너스 검사) cAMP 키트를 사용하여 측정하였다. 완충 및 검사 조건은 제조자의 프로토콜에 기술된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 세포 내 cAMP 수치의 농도의존적 증가를 나타내었고, 일반적으로 EC50은 10μM미만이었다. cAMP 중의 1μM 이하의 EC50를 나타내는 화합물이 바람직할 수 있다.
생체 내 섭취 연구
체중 및 음식과 수분 섭취에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 역상 조명을 유지하면서 자유롭게 섭취 가능한 수컷 스프라그-다울리(Spraque-Dawley) 랫트로 조사하였다. 시험 화합물 및 참조 화합물을 적합한 투여 경로(예를 들면 복강 내 또는 경구)로 투여하고, 다음 24시간 동안 관찰하였다. 랫트를 각각 21±4℃ 및 55±20% 습도의 금속 격자 마루의 폴리프로필렌 우리 내 위치시켰다. 우리 패드를 가진 폴리프로필렌 접시를 음식 유출을 확인하기 위해 각각의 우리 아래 위치시켰다. 동물을 역상 명암 주기(9시 30분에서 17시 30분으로 8시간 동안)로 유지하고, 당해 기간 동안 실내를 적색광으로 조명하였다. 동물은 2주의 순응 기간 동안 표준 분말 랫트 사료 및 수도물에 자유롭게 접근이 가능하였다. 사료는 알루미늄 뚜껑을 가진 유리로 된 공급용 그릇에 포함되었다. 각 뚜껑은 사료에 접근이 가능하도록 3-4cm의 구멍을 가지고 있다. 동물, 공급 그릇 및 물병의 중량을 암기의 개시에 측량하였다(약 0.1g). 공급 그릇 및 물병의 중량은 동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후 1, 2, 4, 6 및 24시간 후 차례로 측정하고, 기준선에서 치료 그룹과 어떠한 유의한 차이를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다.
본 발명의 선택 화합물로 100mg/kg 미만의 용량에서 하나 이상의 시점에서 통계적으로 유의한 이상 식욕 항진 작용을 나타내었다.
시험관내 췌장 베타 세포(HIT-T15)에서 본 발명의 화합물의 항당뇨병 효과
세포 배양
HIT-T15 세포(패시지 60)를 ATCC로부터 입수하고, 10% 소태아혈청 및 30nM 나트륨 셀리니트로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 모든 실험은 패시지 수가 81 이상인 당해 세포 주의 변경된 성질을 기재하고 있는 문헌에 따라 패시지 70 이하의 세포로 수행하였다[참조: Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8].
cAMP 분석
HIT-T15 세포를 100,000세포/0.1ml/웰의 96-웰 플레이트에서 표준 배양 배지에 넣고, 24시간 동안 배양한 다음, 배지를 제거하였다. 세포를 15분 동안 실온에서 자극 버퍼(행크스(Hanks) 완충염 용액, 5mM HEPES, 0.5mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4) 100㎕ 중에서 배양하였다. 이를 제거하고, 0.5% DMSO가 존재하는 자극 버퍼에서 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM 범위로 화합물 희석액으로 교체하였다. 세포를 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그 다음, 75㎕ 용해 버퍼(5mM HEPES, 0.3% 트윈-20, 0.1% BSA, pH 7.4)를 웰마다 가하고, 플레이트를 900rpm으로 20분 동안 진탕시켰다. 미립자 물질을 3000rpm으로 5분 동안 원심분리시켜 제거한 다음, 시료를 384-웰 플레이트로 2회 옮기고, 퍼킨 엘머 알파스크린 cAMP 키트를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 반응물 25㎕는 8㎕, 어셉터 비드 혼합물 5㎕ 및 검출 혼합물 12㎕를 함유하고, 이는 최종 성분의 농도가 키트 설명과 동일하도록 한 것이다. 반응물을 실온에서 150분 동안 배양하고, 플레이트를 팩커드 퓨전(Packard Fusion) 장치를 사용하여 읽었다. cAMP의 측정은 공지된 cAMP 양(0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000nM)의 표준 곡선과 비교하여 절대적인 cAMP 양으로 전환하였다. 데이타를 XLfit 3 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
본 발명의 대표 화합물은 10μM 이하의 EC50에서 cAMP가 증가되는 것으로 나타났다. cAMP 분석에서 1μM 이하의 EC50를 나타내는 화합물이 바람직할 것이다.
인슐린 분비 분석
HIT-T15 세포를 106개의 세포/1㎖/웰로 12-웰 플레이트에서의 표준 배양 배지에 넣고, 3일 동안 배양한 다음, 배지를 제거하였다. 세포를 pH 7.4의 119mM NaCl, 4.74mM KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM MgSO4, 1.19mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 10mM HEPES 및 0.1% 소태아 혈청 알부민을 함유하는 보충된 크렙-링거 버퍼(Krebs-Ringer buffer: KRB)로 2회 세척하였다. 세포를 1㎖ KRB와 37℃에서 30분 동안 배양한 다음, 제거하였다. 이를 KRB에서 30분 동안 제2 배양하고, 수집하고, 각 웰에서 기초 인슐린 분비 수치를 측정하는데 사용하였다. 그 다음, 화합물 희석액(0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM)을 1㎖ KRB 중에서 2회 웰에 가하고, 5.6mM 포도당으로 보충하였다. 30분 동안 37℃에서 배양한 다음, 시료를 인슐린 수치의 측정을 위해 제거하였다. 인슐린 측정은 머코디아 랫트(Mercodia Rat) 인슐린 ELISA 키트를 제조사 설명에 따라, 공지된 인슐린 농도의 표준 곡선을 사용하여 측정하였다. 각 웰에서, 인슐린 수치는 포도당의 부재하에 예비 비양으로부터 기초 분비 수치의 삭감에 의해 수집하였다. 데이타를 XLfit 3 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
본 발명의 대표 화합물은 10μM 이하의 EC50에서 cAMP가 증가되는 것으로 나타났다. cAMP 분석에서 1μM 이하의 EC50를 나타내는 화합물이 바람직할 것이다.
경구 포도당 내성 시험
본 발명의 화합물의 경구 포도당(Glc) 내성에 대한 효과를 숫컷 C57Bl/6 또는 숫컷 ob/ob 마우스에서 평가하였다. Glc 투여 5시간 전에 음식물을 치우고, 연구를 위해 치운 상태로 두었다. 마우스는 연구 기간 동안 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 동물의 꼬리를 자른 다음, Glc 로딩의 투여 전 45에서 기초 Glc 수치를 측정하기 위하여 혈액(20㎕)을 제거하였다. 그 다음, 마우스를 체중을 측량하고, 경구적으로 시험 화합물 또는 비히클(20% 수성 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 25% 수성 겔루시레(Gelucire) 44/14)을 추가 혈액 시료(20㎕)의 제거 및 Glc 로딩(2-5g kg-1 p.o.) 치료 전 30분에 투여하였다. 그 다음, 혈액 시료(20㎕)를 Glc 투여 전 25, 50, 80, 120 및 180분에 취하였다. Glc 수치의 측정을 위하여 혈액 시료 20㎕를 일회용 마이크로피펫(Dade Diagnostics Inc., Puerto Rico)으로 꼬리의 잘린 끝으로부터 취하고, 시료에 용혈제 480㎕를 가하였다. 희석된 용혈 혈액의 2중 20㎕ 분취량을 96-웰 분석 플레이트의 트린더스(Trinders) 포도당 시약(Sigma enzymatic(Trinder) colorimetric method) 180㎕에 가하였다. 혼합 후, Glc 표준(시그마 포도당/우레아 질소 배합된 표준 세트)에 대해 읽기 전에 시료를 실온에서 30분 동안 두었다. 본 발명의 대표 화합물은 통계적으로 100 mg kg-1 이하의 용량에서 Glc 진폭(excursion)이 감소되었다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008007970814-PCT00156
    위의 화학식 I에서,
    Z는 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 아릴, OR1, CN, NO2, -(CH2)j-S(O)mR1, -(CH2)j-C(O)NR1R11, NR1R11, NR2C(O)R1, NR2C(O)NR1R11, NR2SO2R1, SO2NR1R11, C(O)R2, C(O)OR2, -P(O)(CH3)2, -(CH2)j-(4 내지 7원의 헤테로사이클릴) 및 -(CH2)j-(5 또는 6원의 헤테로아릴)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 단, Z는 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딜이 아니고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    j는 0, 1 또는 2이고;
    W 및 Y는 독립적으로 결합; 하이드록시 또는 C1-3알콕시로 임의로 치환된 비 측쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬렌, 또는 비측쇄 또는 측쇄 C2-4 알케닐렌이고;
    X는 CH2, O, S, CH(OH), CH(할로겐), CF2, C(O), C(O)O, C(O)S, SC(O), C(O)CH2S, C(O)CH2C(OH), C(OH)CH2C(O), C(O)CH2C(O), OC(O), NR5, CH(NR5R55), C(O)NR2, NR2C(O), S(O) 및 S(O)2로부터 선택되고;
    Rx는 수소 또는 하이드록시이고;
    G는 CHR3, N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5, N-C1-4알킬렌-C(O)OR4, N-C(O)C(O)OR4, N-S(O)2R4, N-C(O)R4 또는 N-P(O)(O-Ph)2; C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 N-헤테로사이클릴 또는 N-헤테로아릴이고;
    R1 및 R11은 독립적으로 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시-, 아릴옥시-, 아릴C1-4 알콕시-, C1-4 알킬S(O)m-, C3-7 헤테로사이클릴, -C(O)OR7 또는 N(R2)2로 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-4 알킬; 사이클릭 그룹이 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR6, CN, SO2CH3, N(R2)2 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이거나; R1 및 R11은 함께 하이드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 하이드록시알킬로 임의로 치환되고 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; R11은 C1-4 알킬옥시-이고;
    R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 그룹 N(R2)2는 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R3은 C3-6 알킬이고;
    R4는 할로, NR5R55, OR5, C(O)OR5, OC(O)R5 및 CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, O 또는 S로 교체된 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, SO2Me, NO2 및 C(O)OR5로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-4알킬렌C3-7사이클로알킬, C1-4알킬렌아릴, C1-4알킬렌헤테로사이클릴 또는 C1-4알킬렌헤테로아릴이고,
    R5 및 R55는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나; R5 및 R55와 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; 그룹 NR5는 NS(O)2-(2-NO2-C6H4)이고;
    R6은 수소, C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
    R7은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    e는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 단 d + e는 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 임의로 치환된 페닐 또는 6원의 헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, Z가 페닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, CN, S(O)mR1, NR2C(O)NR1R11, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, COR2, COOR2 또는 5 또는 6원의 헤테로아릴 그룹으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, G가 N-C(O)OR4, N-C(O)NR4R5 또는 N-헤테로아릴인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, G가 N-C(O)OR4인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 할로 원자 또는 CN으로 임의로 치환되고 O 또는 S로 교체될 수 있는 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; 또는 할로, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, OR5, CN, NR5R55, NO2 및 C(O)OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 C1-4알킬렌C3-7사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, R4가 하나 이상의 할로 원자 또는 CN으로 임의로 치환되고 O 또는 S로 교체된 CH2 그룹을 함유할 수 있는 C2-5알킬; 또는 C1-4 알킬로 임의로 치 환된 C3-5사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4 그룹이 치환되지 않는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, d 및 e가 각각 1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, d 및 e가 각각 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, W 및 Y가 둘 다 결합이 아닌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, -W-X-Y-가 4 또는 5 원자의 쇄인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 결합인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH2, CF2, O 또는 NR5인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 하이드록시 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx가 수소인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ic
    Figure 112008007970814-PCT00157
    위의 화학식 Ic에서,
    Ra 및 Rc는 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 메틸 또는 CN이고;
    Rb는 S(O)mR1, C(O)NR1R11, SO2NR1R11, NR2C(O)R1, NR2SO2R1, NR2C(O)NR1R11 또는 5원의 헤테로아릴이고;
    X는 CH2, CF2, O, NH 또는 C(O)이고;
    Y는 비측쇄 또는 측쇄 C3-4 알킬렌 그룹이고;
    R4는 메틸로 임의로 치환될 수 있는 C2-5 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R1 및 R11은 독립적으로 하이드록실 또는 NH2로 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-4 알킬이고, 대안적으로 R1 및 R11은 함께 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, OH 또는 CH2OH로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 그룹 N(R2)2는 O 및 NR2로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  19. 실시예 1 내지 265 중의 어느 하나로 정의되는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, GPR119가 관여하는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포만감 조절이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포만감 조절 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 비만 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 당뇨병 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 되는 이의 염의 유효량을 대사 증후군(X 증후군), 내당능장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 고콜레스테롤증, 낮은 HDL 수치 또는 고혈압 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군(X 증후군), 내당능장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드증, 고콜레스테롤증, 낮은 HDL 수치 또는 고혈압 치료 방법.
  26. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제21항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 정의된 질환 또는 상태의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제21항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 정의된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 염 또는 보호된 유도체.
    화학식 XII
    Figure 112008007970814-PCT00158
    위의 화학식 XII에서,
    그룹 Z, W, X, Y, Rx, d 및 e는 제1항에 정의된 바와 같다.
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