JP2012211204A - Ｇｐｃｒアゴニスト - Google Patents
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Abstract
【課題】ＧＰＣＲアゴニストであり、肥満症および糖尿病の治療に有用な医薬を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物：
（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物：
（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩。
Description
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹の調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＣＲアゴニストに関する。
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、高血圧症およびこれに関連するアテローム性動脈硬化症、脂血症、高脂血症および高コレステロール血症を含む病態が特徴であり、誘発した場合に異常血糖値になりうる減少したインスリン感受性に関連している。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９（本願優先日の後公開）には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。
本発明は、例えば満腹の末梢制御剤として肥満症の治療、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満症および糖尿病の予防的または治療的処置のために有用である。
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満症および糖尿病の予防的または治療的処置のために有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
Ｚは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではなく；
ｍは０、１または２であり；
ｊは０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいはＮ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリールであり、それらのいずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ1およびＲ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく、；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3はＣ3-6 アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは化学基ＮＲ5はＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2フルオロアルキルであり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは０、１、２または３であり；および
ｅは１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではなく；
ｍは０、１または２であり；
ｊは０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいはＮ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリールであり、それらのいずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ1およびＲ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく、；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3はＣ3-6 アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは化学基ＮＲ5はＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2フルオロアルキルであり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは０、１、２または３であり；および
ｅは１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００より小さく、より好ましくは６００より小さく、特に５００より小さいことが好ましい。
好ましいＺは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基を表し、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４〜７員ヘテロサイクリル基、または５または６員ヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではない。より好ましいＺは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む６員ヘテロアリール基を表し、それらのいずれも適宜置換されていてもよい。
本発明の１つの態様において、ＺはフェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４〜７員ヘテロサイクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではない。
Ｚは好ましくは、フェニルまたはＮヘテロ原子を２つまで含む６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれも適宜置換されていてもよく、より好ましくは適宜置換されているフェニル、特に好ましくは置換フェニルである。Ｚヘテロアリール基に例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリダジニルまたは２−ピリジルが含まれる。Ｚへの好ましい置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2または５または６員ヘテロアリール基であり；特に好ましくは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリール基であり；更に特に好ましくは、フルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）mＲ1（例えば、その中でｍは１または２）、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリール基である。
一つの態様において、Ｚへの好ましい置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；特に好ましくは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11；更に特に好ましくは、フルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）mＲ1（例えば、その中でｍは１または２）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ11である。
好ましくは、ｊは０または１である。本発明の一つの態様において、ｊは０を表す。本発明の第二の態様において、ｊは１を表す。
好ましくはＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシで適宜置換されるＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンである。
好ましくはＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシで適宜置換されるＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンである。
本発明の一つの態様において、ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンである。
好ましくはＷおよびＹは、両方が同時に結合を表すことはない。
好ましくは、Ｗは結合である。
好ましくは、Ｙは、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ3-4アルキレン（例えば、無置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ3-4アルキレン）である。
好ましくは、Ｗは結合である。
好ましくは、Ｙは、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ3-4アルキレン（例えば、無置換、直鎖もしくは分枝鎖のＣ3-4アルキレン）である。
本発明のある態様において、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は２〜６個の原子鎖の長さを表す。−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は好ましくは４または５個の原子鎖を表す。
ＷがＣ2-3アルケニレンの場合、二重結合の立体化学は好ましくは（Ｅ）である。
ＷがＣ2-3アルケニレンの場合、二重結合の立体化学は好ましくは（Ｅ）である。
好ましくは、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。より好ましくは、ＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択される。
Ｘは好ましくは、ＣＨ2、ＣＦ2、ＯまたはＮＲ5（例えばＮＨ）、特に好ましくはＣＨ2、ＯまたはＮＲ5、更に特に好ましくはＯである。
Ｒxは好ましくは、水素である。
Ｒxは好ましくは、水素である。
Ｇは好ましくは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−ヘテロサイクリル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であり；特に好ましくは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4；更に特に好ましくは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4である。より好ましくは、ＧはＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5またはＮ−ヘテロアリールである。Ｇは最も好ましくは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である。ＧがＮ−ヘテロアリールである場合、該ヘテロアリール環は好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む５または６員ヘテロアリール環であり、例えばピリジン−２−イル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルであり、特に好ましくはピリミジン−２−イルである。あるいは、ＧはＣＨＲ3である。
好ましくは、Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ（例えばフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ1およびＲ11は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよい。
本発明の一つの態様において、Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、Ｃ1-4アルキルであり、それはハロ（例えばフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ− Ｃ3-7ヘテロサイクリルまたはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ2は水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
例示されるＲ3基には、ｎ−ペンチルが含まれる。
例示されるＲ3基には、ｎ−ペンチルが含まれる。
例示されるＲ4基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチニル、シクロブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、フェニル、メトキシフェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、ナフタレニル、クロロベンジル、メチルスルファニルエチル−およびテトラヒドロフランメチル−が含まれる。
好ましいＲ4は、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されている、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリールまたはＣ1-4アルキルＣ3-7シクロアルキルを表し、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ4は、１またはそれ以上のハロ原子またはＣＮで適宜置換されている、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキルまたはアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。最も好ましいＲ4基は、１またはそれ以上のハロまたはＣＮ基で適宜置換されているＣ2-5アルキル（例えばＣ3-5アルキル）であり、それはＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく、あるいはＣ1-4アルキルで適宜置換されているＣ3-5シクロアルキルである。本発明の一つの態様において、Ｒ4で表される化学基は無置換である。
本発明の一つの態様において、ｄ＋ｅは２、３、または４である。好ましくは、ｄは１または２であり、ｅは１または２である。本発明の好ましい態様において、ｄおよびｅはそれぞれ１を表す。本発明のより好ましい態様において、ｄおよびｅはそれぞれ２を表す。
好ましくは、Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；特に好ましくは、Ｒ5は水素またはメチル、とりわけメチルを表す。
好ましくは、Ｒ6はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4フルオロアルキルである。
好ましくは、Ｒ6はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4フルオロアルキルである。
記載されうる本発明の化合物群は、式（Ｉａ）：
（Ｉａ）
［式中、
Ｚは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４〜７員ヘテロサイクリル基または５または６員ヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではなく；
ｍは０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1-3 アルキレンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-3アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいはＮ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリールであり、それらのいずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ（例えばフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ3-7ヘテロサイクリルまたはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2フルオロアルキルであり；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは２、３、４または５である］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
［式中、
Ｚは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、４〜７員ヘテロサイクリル基または５または６員ヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではなく；
ｍは０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1-3 アルキレンまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-3アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいはＮ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリールであり、それらのいずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ（例えばフルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ3-7ヘテロサイクリルまたはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2フルオロアルキルであり；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは２、３、４または５である］
の化合物、およびその医薬的に許容される塩である。
興味のある化合物の一群は、式（Ｉｂ）：
（Ｉｂ）
（式中、Ｙは直鎖または分枝鎖のＣ3-4アルキレン基を表し；Ｚ、Ｘ、およびＲ4は先の式（Ｉ）の化合物と同義である）
の化合物である。
（式中、Ｙは直鎖または分枝鎖のＣ3-4アルキレン基を表し；Ｚ、Ｘ、およびＲ4は先の式（Ｉ）の化合物と同義である）
の化合物である。
特に興味のある式（Ｉｂ）の化合物群は、式（Ｉｃ）：
（Ｉｃ）
［式中、
ＲaおよびＲcは独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＮを表し；
Ｒbは、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリールを表し；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＦ2、Ｏ、ＮＨまたはＣ（Ｏ）を表し；
Ｙは、直鎖または分枝鎖のＣ3-4アルキレン基を表し；
Ｒ4は、メチルで適宜置換されていてもよいＣ2-5アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはヒドロキシルまたはＮＨ2で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、あるいはＲ1およびＲ11が一緒になって、ＯＨまたはＣＨ2ＯＨで適宜置換されている５または６員ヘテロ環のようなヘテロ環を形成してもよく；および
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
の化合物である。
［式中、
ＲaおよびＲcは独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＮを表し；
Ｒbは、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリールを表し；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＦ2、Ｏ、ＮＨまたはＣ（Ｏ）を表し；
Ｙは、直鎖または分枝鎖のＣ3-4アルキレン基を表し；
Ｒ4は、メチルで適宜置換されていてもよいＣ2-5アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはヒドロキシルまたはＮＨ2で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、あるいはＲ1およびＲ11が一緒になって、ＯＨまたはＣＨ2ＯＨで適宜置換されている５または６員ヘテロ環のようなヘテロ環を形成してもよく；および
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
の化合物である。
式（Ｉｃ）の化合物において、好ましくはＲbは、Ｓ（Ｏ）mＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ66またはＳＯ2ＮＲ6Ｒ66、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ66または５員ヘテロアリールを表す。あるいは、式（Ｉｃ）の化合物において、好ましくはＲbは、ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ6またはＮＲ10ＳＯ2Ｒ6を表す。
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）〜（Ｉｃ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
以下の但し書きは、式（Ｉ）の化合物の範囲から、特定の化合物を除外するために（個々に、またはいずれか組み合わせて）、適宜用いてもよい。
ｉ）ＧがＮ−（ＣＨ2）3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4の場合、ｄは２を表し、ｅは２を表し、好ましくはＲ4はエチルまたはトリクロロエチルを表さず、
ｉｉ）ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、Ｚは−（ＣＨ2）j−４−ピリジルで置換されている５員ヘテロアリール基ではなく、
ｉｉｉ）好ましくは、Ｚは−（ＣＨ2）j−４−ピリジルで置換されている５員ヘテロアリール基ではなく、
ｉｖ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−を表す場合、好ましくは、Ｚはピリミジンおよび適宜置換されているピリミジンを表さず、
ｖ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルを表し、Ｚがブロモフェニルを表す場合、好ましくは、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（ＮＨ2）−を表さず、
ｖｉ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルまたはＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−デカヒドロキノリン）を表す場合、好ましくは、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を表さず、
ｖｉｉ）−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）−を表し、ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、ＺはＦ、Ｃｌまたはメチルで４位にモノ置換されているフェニルを表さず、
ｖｉｉｉ）−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−を表し、ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、ＺはＦ、Ｃｌまたはメチルで４位にモノ置換されているフェニルを表さない。
ｉ）ＧがＮ−（ＣＨ2）3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4の場合、ｄは２を表し、ｅは２を表し、好ましくはＲ4はエチルまたはトリクロロエチルを表さず、
ｉｉ）ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、Ｚは−（ＣＨ2）j−４−ピリジルで置換されている５員ヘテロアリール基ではなく、
ｉｉｉ）好ましくは、Ｚは−（ＣＨ2）j−４−ピリジルで置換されている５員ヘテロアリール基ではなく、
ｉｖ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｏ−を表す場合、好ましくは、Ｚはピリミジンおよび適宜置換されているピリミジンを表さず、
ｖ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルを表し、Ｚがブロモフェニルを表す場合、好ましくは、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（ＮＨ2）−を表さず、
ｖｉ）ｄが２を表し、ｅが２を表し、ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルまたはＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−（Ｎ−デカヒドロキノリン）を表す場合、好ましくは、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を表さず、
ｖｉｉ）−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−Ｃ（Ｏ）−を表し、ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、ＺはＦ、Ｃｌまたはメチルで４位にモノ置換されているフェニルを表さず、
ｖｉｉｉ）−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−を表し、ｄが２を表し、ｅが２を表す場合、好ましくは、ＺはＦ、Ｃｌまたはメチルで４位にモノ置換されているフェニルを表さない。
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
用語「フルオロアルキル」には、１またはそれ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えば、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜１０個の環状炭素が含まれ、例えば、３〜６、または８〜１０である。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特に、フッ素または塩素）が含まれる。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特に、フッ素または塩素）が含まれる。
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。特に断りがなければ、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」には、４〜１０員の単環式および二環式飽和環（例えば、４〜７員単環式飽和環）が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。
特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む単環の５または６員ヘテロアリール環である。
本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物は以下に記載のように製造することができる（式中、Ｚ、ｄ、ｅ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＧは上記と同義）。反応式は、Ｒxが水素である化合物を用いて図示されており、Ｒxがヒドロキシである化合物は類似の方法を用いて製造してもよい。
ＸがＣＯ2、ＣＯＳ、またはＣＯＮＲ2である式（Ｉ）の化合物は、反応式１（式中、ＥはＯ、Ｓ、またはＮＲ2である）に示すように、縮合反応の一般的な試薬（例えば、ＥＤＣＩ）を用いて、適当な酸化合物（ＩＩ）をアルコール、チオール、またはアミン化合物（ＩＩＩ）で縮合して製造することができる(Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188)。該酸化合物（ＩＩ）およびアルコール、チオール、およびアミン化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造される。
反応式１
反応式１
ＸがＳＣＯまたはＯＣＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式２（式中、ＥはＳまたはＯである）に示すように、縮合反応を行うのに一般的に用いる試薬（例えば、ＥＤＣＩ）を用いて、適当なチオールまたはアルコール化合物（ＩＶ）を適当な酸化合物（Ｖ）で縮合して製造することができる(Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188)。該アルコール化合物およびチオール化合物（ＩＶ）、並びに酸化合物（Ｖ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いてまっすぐに製造される。
反応式２
反応式２
ＸがＳまたはＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式３（式中、ＥはＳまたはＯであり、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、またはアレンスルホネートである）に示すように、適当なチオールまたはアルコール化合物（ＩＶ）を適当なアルキルハライドまたはスルホン酸エステル（ＶＩ）でアルキル化して製造することができる。反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いて典型的には実施される(Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984)。アルコールおよびチオール化合物（ＩＶ）、並びにアルキルハライドまたはスルホネート（ＶＩ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造される。ＸがＳＯまたはＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｍＣＰＢＡで酸化して、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物から容易に得ることができる(Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031)。
反応式３
反応式３
ＷがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式４（式中、ｍは１または２であり、ｎは０または１であるが、但し、ｍ＋ｎ＜３である）に示すように、適当なホスホニウム塩（ＶＩＩ）と適当なアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）とのヴィティヒ反応によって製造することができる。反応式４に記載のアプローチの別法として、ＷがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式５（式中、ｑは０または１であり、ｒは１または２であるが、但し、ｑ＋ｒ＜３である）に示すように、適当なアルデヒド化合物（ＩＸ）と適当なホスホニウム塩（Ｘ）とのヴィティヒ反応によって製造することができる。反応は、適当な塩基（例えば、ＮａＯＭｅまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下、実施される(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963)。ホスホニウム塩（ＶＩＩ）および（Ｘ）、並びにアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造される。ＷがＣ2-3アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、例えば、触媒としてパラジウム炭素を用いた水素化反応で、ＷがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物から容易に合成することができる。
反応式４
反応式５
反応式４
Ｗが結合であり、ＸがＳまたはＯであり、化学基Ｚが無置換またはＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物は、反応式６（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、ＥはＳまたはＯを表す）に記載のように、適当なヘテロアリールハライド（ＸＩ）を適当なアルコールまたはチオール化合物（ＩＩＩ）で縮合して製造することができる。反応は、適当な塩基系（例えば、水酸化カリウムおよび炭酸カリウム）の存在下、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミンの存在下で実施される(Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564)。ヘテロアリールハライド（ＸＩ）およびアルコール／チオール化合物（ＩＩＩ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造される。
反応式６
反応式６
ＧがＮＣ（Ｏ）ＯＲ4、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ5、ＮＣ（Ｏ）Ｒ4、またはＮ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である式（Ｉ）の化合物は、反応式７に示す経路で製造することができ、その中で、式（ＸＩＩ）のアミン化合物は、式（ＸＩＩＩ）のアシルクロリド（式中、Ａは、Ｏ、ＮＲ5、結合、またはＣ（Ｏ）Ｏ）で縮合される。反応はトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、実施される(Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417)。ＧがＮＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ5が水素である式（Ｉ）の化合物は、アミン化合物（ＸＩＩ）を適当なイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ4で反応させて製造してもよい(Boswell, R. F., Jr., et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008)。ＧがＮ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である式（Ｉ）の化合物は、アミン化合物（ＸＩＩ）を適当なα−ハロエステルでアルキル化して製造してもよい(Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714)。アミン化合物（ＸＩＩ）は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で脱保護して、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル前駆体（反応式１〜６に概説した経路の一つで製造）から一般的に得られる(Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031)。
反応式７
反応式７
ＧがＮ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、反応式８に図示するように、アミン化合物（ＸＩＩ）を式（ＸＩＶ）のヘテロアリールクロリドで縮合して製造してもよい(Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355)。
反応式８
反応式８
化学基ＺがＣＮで置換されている式（Ｉ）の化合物は、ライセート反応(Reissert reaction)で、対応する無置換のＺ基から製造することができる(Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377)。類似の反応は、Ｚがハロゲンで置換されている化合物を製造するのに用いることができる(Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578)。Ｚがハロゲンで置換されている化合物は、Ｚが遷移金属触媒クロスカップリング反応でＣ1-4アルキルで置換されている対応する化合物に変換することができる(Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863)。
他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
上記で述べたような、いずれの新規な中間体は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用され、したがって、本発明の範囲にも包含されうる。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物：
（ＸＩＩ）
（式中、基Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｒx、ｄおよびｅは、式（Ｉ）の化合物の場合と同義である）またはその塩もしくはその保護された誘導体である。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
（式中、基Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｒx、ｄおよびｅは、式（Ｉ）の化合物の場合と同義である）またはその塩もしくはその保護された誘導体である。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
一般的に、１日あたり０.０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０.０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約３.５ｇにより効果的に投与され得る。
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
本発明の化合物は、上記で述べた障害の治療に異なるメカニズムを経由して作用する化合物に優れる利点を提供しう得、その中で化合物はβ細胞保護、ｃＡＭＰ上昇およびインスリン分泌、並びにまたゆっくりとした空腹を提供しうる。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１類似化合物および模倣物、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
実施例
材料と方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）上で実行した。ＬＣＭＳデータを以下のようにして得た：
Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分）を用い、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、０．１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜０．３分 １００％ Ｈ2Ｏ；
０．３〜４．２５分：１０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；
４．２５−４．４分：１００％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；
４．４−４．９分：１００％ ＣＨ3ＣＮで保持；
４．９−６．０分：１００％ Ｈ2Ｏに戻す。
陽イオン（ＥＳ+）または陰イオン（ＥＳ-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionisation source)を用いて、質量スペクトルを得た。
材料と方法
特に断りがなければ、カラムクロマトグラフィーをＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）上で実行した。ＬＣＭＳデータを以下のようにして得た：
Ａｔｌａｎｔｉｓ ３μ Ｃ18カラム（３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分）を用い、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、０．１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で６分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜０．３分 １００％ Ｈ2Ｏ；
０．３〜４．２５分：１０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；
４．２５−４．４分：１００％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；
４．４−４．９分：１００％ ＣＨ3ＣＮで保持；
４．９−６．０分：１００％ Ｈ2Ｏに戻す。
陽イオン（ＥＳ+）または陰イオン（ＥＳ-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionisation source)を用いて、質量スペクトルを得た。
略語および頭字語：
Ａｃ：アセチル；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
Ｅｔ：エチル；
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウム；
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウム；
ｈ：時間；
ＩＨ：イソヘキサン；
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ｐＨ：フェニル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；
ｒｔ：室温；
ＲＴ：保持時間；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＸａｎｔＰｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
Ａｃ：アセチル；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
Ｅｔ：エチル；
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウム；
ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウム；
ｈ：時間；
ＩＨ：イソヘキサン；
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ｐＨ：フェニル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；
ｒｔ：室温；
ＲＴ：保持時間；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＸａｎｔＰｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
以下の化合物の合成は、他でも記載されている：
１−（２−ブロモエチル）−４−メチルスルファニルベンゼン：Avery M. A.ら, J. Med. Chem., 2003, 46, 4244-4258；
２−クロロ−５−メトキシピリミジン：Chesterfield J. H.ら, Pyrimidines. Part XI, J. Chem. Soc., 1960, 4590-4596；
２−クロロ−５−メチルピリミジン：US2002/0165241；
４−（２−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Kaneko, T.ら, 米国特許 6,518,423；
酢酸エチル（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）：Fyfe, M. C. T.ら, WO 04/072031；
３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェノールおよび３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリン：WO2002/083643；
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Cooper L. C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763；
４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Caldwell, C.ら, WO 00/059503；
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Siegel M. G.ら, Tetrahedron, 1999, 55, 11619-11640；
臭化（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウム：Gross J.ら, Angew. Chem.(GE), 1995, 107, 523-526；
（４−メチルスルファニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステルおよび（４−メタンスルホニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステル：Ulman A.ら, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7083-7090；
４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Keenan, R. M.ら, J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559；
酢酸３−ピペリジン−４−イルプロピル：Askew, B.ら 米国特許 5,559,127。
全ての他の化合物は、商業的供給源から入手可能であった。
１−（２−ブロモエチル）−４−メチルスルファニルベンゼン：Avery M. A.ら, J. Med. Chem., 2003, 46, 4244-4258；
２−クロロ−５−メトキシピリミジン：Chesterfield J. H.ら, Pyrimidines. Part XI, J. Chem. Soc., 1960, 4590-4596；
２−クロロ−５−メチルピリミジン：US2002/0165241；
４−（２−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Kaneko, T.ら, 米国特許 6,518,423；
酢酸エチル（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）：Fyfe, M. C. T.ら, WO 04/072031；
３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェノールおよび３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリン：WO2002/083643；
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Cooper L. C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759-1763；
４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Caldwell, C.ら, WO 00/059503；
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Siegel M. G.ら, Tetrahedron, 1999, 55, 11619-11640；
臭化（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウム：Gross J.ら, Angew. Chem.(GE), 1995, 107, 523-526；
（４−メチルスルファニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステルおよび（４−メタンスルホニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステル：Ulman A.ら, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7083-7090；
４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Keenan, R. M.ら, J. Med. Chem. 1999, 42, 545-559；
酢酸３−ピペリジン−４−イルプロピル：Askew, B.ら 米国特許 5,559,127。
全ての他の化合物は、商業的供給源から入手可能であった。
製造１：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を、４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の攪拌したＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）に加えた。０．５時間後、溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造２：４−［３−（ジエトキシホスホリル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびビス（ジエトキシホスフィニル）メタン（１．０９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（６．４ｍＬ）に溶解し、５０％(ｗ／ｖ) ＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、４−［（Ｅ）−３−（ジエトキシホスホリル）アリル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：δH(CDCl3) 1.08 (q, 2H) 1.32 (t, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 4.03-4.19 (m, 6H), 5.66 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H).
このオレフィンのサンプル（１．６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、１６４ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を加えた。空気をＨ2で交換し、混合物を６０時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）を通して洗浄し、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：４）による残留物の精製によって、標題のホスホネートを得た：δH(CDCl3) 1.08 (dq, 2H), 1.30-1.47 (m, 3H), 1.32 (t, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.73 (m, 6H), 2.05 (t, 2H), 4.04-4.13 (m, 6H).
このオレフィンのサンプル（１．６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、１６４ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を加えた。空気をＨ2で交換し、混合物を６０時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）を通して洗浄し、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：４）による残留物の精製によって、標題のホスホネートを得た：δH(CDCl3) 1.08 (dq, 2H), 1.30-1.47 (m, 3H), 1.32 (t, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.73 (m, 6H), 2.05 (t, 2H), 4.04-4.13 (m, 6H).
製造３：４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（７ｍＬ）を、ナトリウムチオメトキシド（３６５ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）で処理し、生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＥｔ2Ｏ（８０ｍＬ）に溶解し、このエーテル溶液を、水（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２０：１）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 2.61 (s, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
製造３に記載した方法を用いて、表１に列挙されるアルデヒドを、対応するフッ化アリールから製造した。
表１
表１
製造８：Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
２−ニトロベンゼン塩化スルホニル（１．１４５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）を、４−（メチルチオ）アニリン（０．６８５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５４０μｌ、６．６４ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１５ｍＬ）に滴下して加えた。１．５時間後、溶液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の間で分液した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を少容量まで減少させ、ＥｔＯＡｃで溶離するショートシリカプラグに通した。ＥｔＯＡｃの容積を１５ｍＬまで調整し、ＩＨ（５０ｍＬ）を加えて標題の化合物の結晶化を誘導した：δH(CDCl3) 2.47 (s, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
製造９：４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および乾燥ＮＥｔ3（２８０μｌ、２ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（４．５ｍＬ）を０℃まで冷却し、メタン塩化スルホニル（９３μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して導入した。反応を室温まで上げ、３０分間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発によって、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.10 (dq, 2H), 1.33-1.41 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.78 (dt, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.22 (t, 2H).
製造１０：４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造９に記載した手順と同じものを用いて、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、対応するメシレートに変換した：δH(CDCl3) 1.14 (dq, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 5H), 2.70 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.29 (t, 2H).
製造１１：４−（４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
デス−マーチンペルヨージナン（１６５ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の攪拌したＣＨ2Ｃｌ2懸濁液（３ｍＬ）を氷の上で冷却し、４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍＬ）を加えた。攪拌を室温で１時間続け、その上で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ ２：１）で精製して、標題のアルデヒドを得た：δH(CDCl3) 1.09 (dq, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 9.78 (s, 1H).
製造１２：４−メタンスルホニルベンゼンチオール
固体の水硫化ナトリウム一水和物（０．８８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェニルメチルスルホン（１．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に１回で加えた。１８時間攪拌後、水（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を加え、生じた酸性溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。エーテル（６０ｍＬ）を茶色残留物に加え、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ １まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、有機物を蒸発させて、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 3.06 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
製造１３：２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の攪拌したＣＨ2Ｃｌ2溶液（６０ｍＬ）を氷浴の上で冷却し、デス−マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をエーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、７０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：２）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.48 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 3H), 1.91-2.08 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.51 (d, 1H).
製造１４：４−（３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）酢酸（５ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）およびカルボニルジイミダゾール（３．９４ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌し、次いでマロン酸エチルのカリウム塩（４．６６ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム（１．９６ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の予め製造した混合物（ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、還流下で５時間加熱しておいた）に加えた。生じた反応混合物の攪拌を室温で１８時間継続し、その後それを氷水（２５０ｍＬ）の中に注いだ。十分な濃ＨＣｌを加えて、水層をｐＨ ７にした。次いでこれをＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）による残留物の精製によって、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.12 (dq, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (d, 2H), 2.03 (m, 1H) 2.48 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.20 (q, 2H).
製造１５：２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン溶液、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌したトルエン溶液（１５ｍＬ）に滴下して加えた。５分後、ＡｃＯＨ（７５μｌ）および水（２０ｍＬ）を加え、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×３０ｍＬ）で抽出し、水性抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ ２まで酸性化した。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の中に抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題のエステルを得た：δH(DMSO) 3.78 (s, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 10.79 (s, 1H).
製造１６：４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ボラン（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１１．５８ｍＬ、１１．５８ｍｍｏｌ）を、４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に０℃でゆっくりと加えた。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：δH(CDCl3) 1.46 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.06 (t, 1H), 3.08 (ddd, 2H), 3.50 (tt, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H).
デス−マーチンペルヨージナン（３８１ｍｇ、９００μｍｏｌ）を１回で加えて、このアルコール（２００ｍｇ、８２０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）を処理した。室温で２時間攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.09 (ddd, 2H), 3.53 (tt, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 9.72 (s, 1H).
デス−マーチンペルヨージナン（３８１ｍｇ、９００μｍｏｌ）を１回で加えて、このアルコール（２００ｍｇ、８２０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ｍＬ）を処理した。室温で２時間攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）の間で分液した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.09 (ddd, 2H), 3.53 (tt, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 9.72 (s, 1H).
製造１７：４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ホスホン酸ジエチル（４−ニトロベンジル）（７９８ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ジメトキシエタン溶液（１５ｍＬ）を、ＮａＨ（鉱油中の６０％ディスパージョン、１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）で部分にわけて処理した。５分後、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（４ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌し続けた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、４−［４−（４−ニトロフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このオレフィンのサンプル（６１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、６１ｍｇ、５８μｍｏｌ）のＥｔＯＨのスラリー（１ｍＬ）を加えた。Ｈ2の雰囲気を導入し、反応を室温で１８時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過した後、溶媒を除去して、標題のアニリンを得た：ＲＴ＝３．１９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このオレフィンのサンプル（６１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、６１ｍｇ、５８μｍｏｌ）のＥｔＯＨのスラリー（１ｍＬ）を加えた。Ｈ2の雰囲気を導入し、反応を室温で１８時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過した後、溶媒を除去して、標題のアニリンを得た：ＲＴ＝３．１９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造１８：４−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造１７に記載した方法を用いて、標題の化合物を、ホスホン酸ジエチル（４−ニトロベンジル）および４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した：ＲＴ＝３．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造１９：４−［３−（４−エチルスルファニル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、および４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物の無水ＰｈＭｅ溶液（８０ｍＬ）を、２０℃で１６時間攪拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液を濾過し、濃縮して油状物を得、それをＩＨおよびＥｔ2Ｏで処理して、Ｐｈ3ＰＯを沈殿させた。Ｐｈ3ＰＯを濾過によって除去し、溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）で精製して、４−［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
この臭化アリール（１０７ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ、２６μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１７ｍｇ、２９μｍｏｌ）の混合物の無水キシレン溶液（１．５ｍＬ）を、アルゴン下で２０分間攪拌した。ＮａＳＥｔ（２６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を加え、反応を還流下で２２時間加熱した。室温まで冷却して、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮してゴム質を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＩＨ ［１：１］、次いでＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ ［９：１］）で精製して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
この臭化アリール（１０７ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２４ｍｇ、２６μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１７ｍｇ、２９μｍｏｌ）の混合物の無水キシレン溶液（１．５ｍＬ）を、アルゴン下で２０分間攪拌した。ＮａＳＥｔ（２６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を加え、反応を還流下で２２時間加熱した。室温まで冷却して、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮してゴム質を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＩＨ ［１：１］、次いでＣＨ2Ｃｌ2、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ ［９：１］）で精製して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
製造１９に記載した方法に類似するものを用いて、表２に列挙した臭化アリールを、光延反応によって製造した。
表２
表２
製造２４：４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロ−１−メチルスルファニルベンゼン
酢酸エチル（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）（２．００ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１３ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ4（０．３５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ懸濁液（２０ｍＬ）に０℃で加えた。反応を室温まで加温し、次いで３０分間攪拌した。さらにＬｉＡｌＨ4（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌し続けた。反応を０℃まで冷却し、次いで飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、セライトを通して濾過した。残留物を減圧濃縮し、残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分液した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）エタノールを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝１８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
このアルコール（１．１６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌した無水Ｅｔ2Ｏ（４７ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１６ｍＬ）溶液を、ＰＰｈ3（４．９１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＢｒ2（０．９６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９９）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９２分。
このアルコール（１．１６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌した無水Ｅｔ2Ｏ（４７ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１６ｍＬ）溶液を、ＰＰｈ3（４．９１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＢｒ2（０．９６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９９）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９２分。
製造２５：２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、氷（２ｇ）およびＨ2ＳＯ4（１００μｌ）の攪拌した混合物に部分に分けて加えた。ＮａＮＯ2（５４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の氷水溶液（１ｍＬ）を反応に滴下して加え、反応温度を０℃と１０℃の間に維持した。０．５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（３ｍＬ）を含む滴下漏斗に移し、次いでＣｕＳＯ4（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の煮沸した水（５ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4（０．５ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応を１３５℃（バス）で０．５時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＯＨ（２Ｍ、２×４０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物をＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、９：１１）で精製して、標題の化合物を得た：δH((CD3)2SO) 6.68-6.75 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.60 (t, 1H)；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝１９０．１［Ｍ−Ｈ］-。
製造２６：４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
ｉ−ＰｒＯＣＯＣｌ（１Ｍ ＰｈＭｅ溶液、２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、酢酸３−ピペリジン−４−イル−プロピル（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（８．１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１００ｍＬ）に５分かけて加えた。反応を３時間攪拌し、次いで混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２×）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液を濾過し、濃縮し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ）を加え、反応を４時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：１）で精製し、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.05-1.15 (m, 2H), 1.23 (d, 6H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.05-4.15 (br m, 2H), 4.90 (sept, 1H).
製造２７：４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
製造９に記載した手順と同じものを用いて、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造２６）を、対応するメシレートに変換した：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
製造２８：４−［３−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
実施例１６１で概説した手順に類似するものを用いて、３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリンを、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（製造２７）と反応させて、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
製造２９：４−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬｉＡｌＨ4を、４−（２−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で部分に分けて加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．２５ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を食塩水（３×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 0.90 (d, 3H), 1.15-1.45 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.60-2.70 (br m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.05-4.20 (br m, 2H).
製造３０：４−（３−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．４１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に−４０℃で加えた。１時間後、さらにＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．４１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃でさらに１時間攪拌し続けた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：３）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.05-1.45 (m, 10H), 1.49 (s, 9H), 1.65-1.72 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H).
製造３１：４−［３−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５６で概説した手順に類似するものを利用して、３−フルオロ−４−ニトロフェノールと、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの光延縮合(Mitsunobu condensation)によって、４−［３−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：δH(CDCl3) 1.10-1.20 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 12H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 4H), 6.73-6.80 (m, 2H), 8.13 (t, 1H).
この化合物（１．８５ｇ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）を、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、０．２５ｇ）で処理し、反応を水素雰囲気下で２０分間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
この化合物（１．８５ｇ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）を、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、０．２５ｇ）で処理し、反応を水素雰囲気下で２０分間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１：４−［（Ｅ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウム（２．２８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液をジメトキシエタン（１３ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１８６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。２０分間攪拌後、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（６．５ｍＬ）を導入し、生じた反応を室温で２０分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９５：５、９：１および４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２：４−［４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（Ｃ上の１０％、２８ｍｇ、２７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃのスラリー（１ｍＬ）を、４−［（Ｅ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１、２８０ｍｇ、７５０μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に加え、Ｈ2の雰囲気下で勢いよく攪拌した。６０分後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を通して洗浄し、濾液を合わせて蒸発させて、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．６７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３：４−［４−（４−カルボキシフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−メトキシカルボニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、３７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。十分なＭｅＯＨを加えて、攪拌した混合物の均一性を確認した。１８時間後、溶媒を少容量まで減少させ、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ ４まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の酸を得た：ＲＴ＝４．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４：４−［４−（４−エチルカルバモイルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μｌ、１６５μｍｏｌ）、エチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１１０μｌ、２２０μｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６３ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を、４−［４−（４−カルボキシフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３、４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液（０．５ｍＬ）に連続して加えた。１８時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４に記載した方法を用いて、適当なアミンと４−［４−（４−カルボキシフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３）との反応によって、表３に列挙した化合物を製造した。
表３
表３
実施例１８および１９：４−｛４−［４−（２−メタンスルフィニルエチルカルバモイル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−｛４−［４−（２−メタンスルホニルエチルカルバモイル）フェニル］ブチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛４−［４−（２−メチルスルファニルエチルカルバモイル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７、３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）のサンプルをＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（２３．３ｍｇの純度７７％、１０４μｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ６：４、次いでＥｔＯＡｃ、最後にＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ １：９）で精製して、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．６５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］+および標題のスルホン：ＲＴ＝３．７９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
上記の条件下で、１当量のｍＣＰＢＡを用いた酸化によって、専らスルホキシドを得；２当量のｍＣＰＢＡを用いた酸化によって、唯一の生成物として対応するスルホンを得た。
実施例２０：４−［４−（４−アセチルアミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７、４０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）およびＮＥｔ3（５３μｌ、３８０μｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、塩化アセチル（１８μｌ、２５０μｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）および食塩水（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、標題のアミドを得た：ＲＴ＝３．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０で概説した方法に類似するものを用いて、適当な酸塩化物と、４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７）または４−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１８）との反応によって、表４に列挙したアミドを製造した。
表４
表４
実施例３３：４−｛４−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（Ｃ上の１０％、１０ｍｇ、１μｍｏｌ）のＥｔＯＨのスラリー（１ｍＬ）を、４−｛４−［４−（２−ベンジルオキシアセチルアミノ）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８、３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４ｍＬ）に加え、混合物をＨ2雰囲気下で１８時間攪拌した。セライトのプラグを通した濾過および溶媒の除去によって、標題のアルコールを得た：ＲＴ＝３．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３４：４−｛３−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３３に記載した方法を用いて、４−｛３−［４−（２−ベンジルオキシアセチルアミノ）フェニル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９）の水素化分解によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３５：４−｛４−［４−（３−エチルウレイド）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソシアン酸エチル（２６μｌ、３６０μｍｏｌ）を、４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７、３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２ｍＬ）に加え、反応を１８時間攪拌した。溶媒を除去して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３６：４−｛４−［４−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化ジメチルカルバモイル（２５μｌ、２７０μｍｏｌ）を、４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７、３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）およびＮＥｔ3（７０μｌ、５００μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。生じた混合物を１００℃で（密封したチューブ、マイクロ波）２０分間加熱し、ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。疎水性のフリットを通して濾過した後、溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７：４−（４−｛４−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］フェニル｝ブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６に記載した手順と同じものを用いて、４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７）を、塩化４−モルホリンカルボニルと反応させて、標題の尿素を得た：ＲＴ＝４．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３８：４−［４−（４−エタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７、４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１００μｌ、７２０μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、塩化エタンスルホニル（４７μｌ、５００μｍｏｌ）で処理した。４８時間攪拌後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。疎水性のフリットを通して濾過した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３９：４−［４−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３８に記載した手順と同じものを用いて、４−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１７）を、塩化メタンスルホニルと反応させて、標題のスルホンアミドを得た：ＲＴ＝４．１１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４０：４−［（Ｅ）−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＥに懸濁させ、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ溶液（１．６ｍＬ）を加えた。生じたスラリーを５分間攪拌し、（４−メチルスルファニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステルのＤＭＥ溶液（１．５ｍＬ）を導入した。反応混合物を穏やかな還流下で２時間加熱し、次いで室温で終夜静置し、その上でそれを水（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４０に記載した方法に類似するものを用いて、表５に列挙した化合物を製造した。
表５
表５
実施例４３および４４：４−［（Ｅ）−４−（４−メタンスルフィニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［（Ｅ）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した方法に従って、１当量のｍＣＰＢＡを用いて、４−［（Ｅ）−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４０）を、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+に酸化し、また、２当量のｍＣＰＢＡを用いて、標題のスルホン：ＲＴ＝３．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+に酸化した。
実施例４５および４６：４−［４−（４−メタンスルフィニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２に記載した方法に類似するものを用いて、４−［（Ｅ）−４−（４−メタンスルフィニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４３）および４−［（Ｅ）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４）の混合物を、Ｐｄ触媒で水素化して、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、７：３）による分離後、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．８２分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８０．１７［Ｍ＋Ｈ］+を得、また、標題のスルホン：ＲＴ＝４．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．１６［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例１８および１９に記載した方法を用いて、対応するアルケニルスルフィドから対応するスルホキシドまたはスルホンへと酸化することによって、表６に列挙した化合物を製造し、続いて実施例２の方法を用いて、Ｐｄ触媒で水素化した。
表６
表６
実施例５０：４−［３，４−ジヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（０．５ｍＬ）、アセトン（３ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の攪拌した混合物を０℃まで冷却し、ＯｓＯ4（２．５％(ｗ／ｖ) ｔｅｒｔ−ブタノール溶液、１６μｌ、１３μｍｏｌ）を加えた。４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４４、１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）のアセトン溶液（１．２５ｍＬ）を滴下して加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。水（５ｍＬ）および固体のチオ硫酸ナトリウム（１０６ｍｇ）を加え、０．５時間勢いよく攪拌した後、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分液し、水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１から０：１）で精製して、標題のジオールを得た：ＲＴ＝３．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５１：２−｛４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチルピリミジン
４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン（製造１、５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（３７ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびＤＢＵ（５１．５ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性のフリットを通すことによって乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．４５分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
表７における化合物を、実施例５１で概説した方法に類似するものによって製造した。
表７
表７
実施例６０：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン（製造１、５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（６５μｌ、７６０μｍｏｌ）およびＤＢＵ（５０μｌ、３４０μｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性のフリットに通し、溶媒を除去して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝２．６９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４１．５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６１：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（２４．２μｌ、２５３μｍｏｌ）を、４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン（製造１、５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１１８μｌ、８４５μｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）に加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性のフリットに通し、蒸発させて、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例６１に記載した方法を用いて、４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジンと、適当なクロロギ酸エステルとの反応によって、表８に列挙した化合物を製造した。
表８
表８
実施例７０：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 シクロブチルエステル
シクロブタノール（４８．７ｍｇ、６７６μｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、トリホスゲン（６０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）で処理した。１時間後、乾燥ＮＥｔ3（１８８μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物をさらに２０分攪拌し、次いですばやく４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン（製造１、５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に加えた。１時間攪拌後、反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を疎水性のフリットを通すことによって乾燥し、蒸発させて残留物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７０に記載したプロトコルを用いて、適当なアルコールをトリホスゲンと反応させ、続いて４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジンと反応させることによって、表９に列挙した化合物を製造した。
表９
表９
実施例７４：４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、０．９３８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、（４−メタンスルホニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステル（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に滴下して加えた。室温で５分間攪拌後、２−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１３、１７６ｍｇ、６８３μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え、温度を２時間で６５℃まで上げた。冷却して、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１から６：１ ステップワイズ）で精製して、４−ヒドロキシ−４−［（Ｅ）−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝３．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
このオレフィンのサンプル（２１１ｍｇ、５１６μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、５０ｍｇ、４６μｍｏｌ）のＥｔＯＨのスラリー（１ｍＬ）を加え、空気をＨ2と交換した。混合物を１８時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）を通して洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題のスルホンを得た：ＲＴ＝３．３６分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
このオレフィンのサンプル（２１１ｍｇ、５１６μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｃ上の１０％、５０ｍｇ、４６μｍｏｌ）のＥｔＯＨのスラリー（１ｍＬ）を加え、空気をＨ2と交換した。混合物を１８時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）を通して洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題のスルホンを得た：ＲＴ＝３．３６分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７５：４−［４−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（ジエトキシホスホリル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２、５８４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、３−クロロ−４−メチルスルファニルベンズアルデヒド（製造４、３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）をカニューレで加え、−７８℃で２時間攪拌し続けた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチして、混合物を室温にし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：９）で精製して、４−［４−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−（ジエトキシホスホリル）−４−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．０２分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
この物質のサンプル（６６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ）を加えた。勢いよく攪拌した生じた混合物を６０℃まで加熱し、十分なＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えて、透明で均一な溶液を得た。１８時間後、混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ ５まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物を乾燥ＣＨＣｌ3（５．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルカルボジイミド（３８０μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間攪拌し、次いで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．７９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
この物質のサンプル（６６６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ）を加えた。勢いよく攪拌した生じた混合物を６０℃まで加熱し、十分なＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えて、透明で均一な溶液を得た。１８時間後、混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ ５まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物を乾燥ＣＨＣｌ3（５．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルカルボジイミド（３８０μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間攪拌し、次いで蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．７９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７５に記載した一連の段階を用いて、４−［３−（ジエトキシホスホリル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２）と適当なアルデヒドの反応によって、表１０に列挙した化合物を製造した。
表１０
表１０
実施例８０および８１：４−［４−（３−クロロ−４−メタンスルフィニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した手順を用いて、４−［４−（３−クロロ−４−メチルスルファニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７５）をｍＣＰＢＡで酸化して、４−［４−（３−クロロ−４−メタンスルフィニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＲＴ＝４．１４分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+、および４−［４−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）ブト−３−エニル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＲＴ＝４．１４分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+の混合物を得た。実施例２に記載した手順を用いて、スルホキシドおよびスルホンのこの混合物をＰｄ触媒で水素化して、カラムクロマトグラフィーによる分離後に、標題のスルホキシド：ＲＴ＝４．２９分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+および標題のスルホン：ＲＴ＝４．２６分、ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例８０および８１に記載した一連の段階を用いて、対応するスルフィドから表１１に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表１１
表１１
実施例９０：４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化４−メタンスルファニルマグネシウム（１．２９Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３ｍＬ、３９０μｍｏｌ）を、４−（４−オキソブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１、７０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加えた。０．５時間後、反応をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ）の添加によってクエンチし、エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、標題のアルコールを得た：ＲＴ＝４．０２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９１および９２：４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルフィニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した手順に類似するものを用いて、４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９０）のサンプルをｍＣＰＢＡで酸化し、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+、および標題のスルホン：ＲＴ＝３．５２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例９３：４−［４−（４−メタンスルフィニルフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルフィニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９１、１７ｍｇ、４３μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍＬ）を、固体のデス−マーチンペルヨージナン（３６．５ｍｇ、８６μｍｏｌ）で処理した。１．５時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．５ｍＬ）および食塩水（１．５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９４：４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９３の方法に類似するものを用いて、４−［４−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９２）を酸化して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９５：４−［４−（４−フルオロメタンスルフィニルフェニル）−４−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無溶媒三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（２３μｌ、１７８μｍｏｌ）を、４−［４−（４−メタンスルフィニルフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３、３５ｍｇ、８９μｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2溶液（０．５ｍＬ）にアルゴン下で加え、混合物を室温で６時間攪拌した。さらにＤＡＳＴ（２３μｌ、１７８μｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃でさらに１８時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水（２ｍＬ）、食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、４−［４−（４−フルオロメチルスルファニルフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このスルフィドのサンプル（２８ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１５．８ｍｇの純度７７％、７１μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）を加えた。終夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、それを飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ、次いでＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このスルフィドのサンプル（２８ｍｇ、７０．８μｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１５．８ｍｇの純度７７％、７１μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１ｍＬ）を加えた。終夜攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、それを飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×３ｍＬ）、水（３ｍＬ）および食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ、次いでＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９６：４−［４，４−ジフルオロ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９４、２７ｍｇ、６６μｍｏｌ）のサンプルの重量を量って小さなフラスコの中に入れ、それに窒素を流し、無溶媒三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（２００μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を導入した。生じた溶液を室温で６０時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｍＬ）を注意して加えることによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の中に抽出した後、有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をプレパラティブＴＬＣ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９７：４−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
金属ナトリウム（１２７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、生じた攪拌溶液を０℃まで冷却した。４−（２−エトキシカルボニルアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで１０分間加温し、１−（２−ブロモエチル）−４−メチルスルファニルベンゼン（１．５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨのディスパージョン（２ｍＬ）を加えた。反応を還流下で８５時間加熱し、冷却し、エタノールを減圧留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１、次いで７：１）で精製して、４−［２−エトキシカルボニル−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このエステルのサンプル（８９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．５ｍＬ）を加えた。還流下で２時間加熱した後、ＭｅＯＨを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去によって、標題のチオエーテルを得た：ＲＴ＝４．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
このエステルのサンプル（８９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の水溶液（６．５ｍＬ）を加えた。還流下で２時間加熱した後、ＭｅＯＨを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去によって、標題のチオエーテルを得た：ＲＴ＝４．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９８：４−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）−２−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９７に記載した方法を用いて、１−ブロモメチル−４−メチルチオベンゼンを、４−（３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１４）と反応させて、４−［３−エトキシカルボニル−４−（４−メチルスルファニルフェニル）−２−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．２０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
この物質を加水分解し、脱炭酸して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
この物質を加水分解し、脱炭酸して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９９：４−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９７に記載した方法を用いて、４−（２−ブロモエチル）−２−フルオロ−１−メチルスルファニルベンゼン（製造２４）を、４−（２−エトキシカルボニルアセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、生成物を加水分解し、脱炭酸して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．２４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１００：４−［１−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９７、３７０ｍｇ、９８１μｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（７ｍＬ）を、水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題のアルコールを得た：ＲＴ＝３．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０１：４−［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルファニルフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１００に記載した方法に類似するものにおいて、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、４−［４−（４−メチルスルファニルフェニル）−２−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９８）を還元して、標題のアルコールを得た：ＲＴ＝３．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０２：４−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１００に記載した方法に類似するものにおいて、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、４−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）ブチリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９９）を還元して、標題のアルコールを得た：ＲＴ＝４．１９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０３：４−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１−メトキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（６０％ 鉱油中のディスパージョン、４０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−［４−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−１−ヒドロキシブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０２、１３０ｍｇ、３２７μｍｏｌ）、およびＭｅＩ（０．１５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、マイクロ波の照射下、９０℃で２時間加熱し、次いでマイクロ波の照射下、１００℃で１．５時間加熱した。反応をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８および１９に記載した方法を用いて、対応するスルフィドをｍＣＰＢＡで酸化することによって、表１２に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表１２
表１２
実施例９３で概説した手順に従って、対応するアルコールのデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によって、表１３に列挙した化合物を製造した。
表１３
表１３
実施例１１８：４−［３−（４−シアノフェニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化（４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウム（２０１ｍｇ、４８０μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５３０μｌ、５３０μｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分攪拌後、固体の４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）を１回で加え、温度を周囲温度まで上げた。１８時間後、反応をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−および（Ｚ）−４−［３−（４−シアノフェニル）アリル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を得た。実施例２で概説した方法を用いて、この混合物をＰｄ触媒で水素化して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．８９分；δH(CD3OD) 1.00 (dq, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 4.01 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.05 (d, 2H).
実施例１１９：４−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１１８に記載した手順に類似するものを用いて、塩化（４−シアノベンジル）トリフェニルホスホニウムを、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．９７分；δH(CDCl3) 1.07 (dq, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.06 (br s, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).
実施例１２０：４−｛３−［（４−メチルスルファニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（製造８、０．６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。室温で４８時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、２：１、次いで１：１）で精製して、標題のスルホンアミドを得た：ＲＴ＝４．５１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２０に記載した方法に類似するものを用いて、表１４に列挙した化合物を製造した。
表１４
表１４
実施例１２３：４−［３−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
固体の炭酸セシウム（２６１ｍｇ、８００μｍｏｌ）を、４−｛３−［（４−メチルスルファニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２０、２１９ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびチオフェノール（８８ｍｇ、８００μｍｏｌ）の攪拌したＣＨ3ＣＮ溶液（１．０ｍＬ）に加えた。１時間後、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２４：４−［２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２３に記載した方法と同じものにおいて、４−｛２−［（４−メチルスルファニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、炭酸セシウムおよびチオフェノールで処理して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２５：４−［３−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粉末状４Å モレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を、４−（３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．５ｍＬ）に懸濁させ、３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルアミン（３３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌後、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌し続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（２５ｍＬ）の間で分液し、有機層を分離し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８および１９に記載した手順を用いて、対応するスルフィドをｍＣＰＢＡで酸化することによって、表１５に列挙したスルホキシドおよびスルホンを合成した。
表１５
表１５
実施例１３４：４−｛３−［メチル（４−メチルスルファニルフェニル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２３、９０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）を、Ｈ2ＳＯ4水溶液（１０％、０．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７重量％ 水溶液、２４１μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）の、攪拌して氷冷したＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に４分かけて滴下して加えた。固体の水素化ホウ素ナトリウム（６５．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４〜５分かけて１０ｍｇで加え、反応を室温まで加温した。１５分攪拌後、混合物をＮａＯＨ水溶液（０．２Ｍ、２０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を小さなシリカのプラグ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）を通して濾過して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３４に記載した方法を用いて、表１６の化合物を合成した。
表１６
表１６
実施例１４０および１４１：４−［４−（４−メタンスルフィニルフェニルアミノ）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［４−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した方法を用いて、４−｛４−［（４−メチルスルファニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２２）を、４−｛４−［（４−メタンスルフィニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ブチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＲＴ＝３．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］+および４−｛４−［（４−メタンスルホニルフェニル）−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］ブチル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＲＴ＝４．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］+に酸化した。
各場合において、実施例１２３に記載した方法で、生じたスルホキシドまたはスルホンを、炭酸セシウムおよびチオフェノールのＣＨ3ＣＮ溶液で処理し、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．７７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+または標題のスルホンＲＴ＝３．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例１４２：４−［３−（４−メチルスルファニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、２３１ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（４ｍＬ）を０℃まで冷却し、４−（メチルチオ）フェノール（７７１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。０．５時間攪拌後、４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）をカニューレで導入し、生じた無色溶液を６５℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４２に記載した手順に類似するものを用いて、適当な４−（メチルスルファニル）フェノールおよび対応するメシレートから、表１７に列挙した化合物を合成した。
表１７
表１７
実施例１８および１９の方法を用いて、対応するスルフィドの、スルホキシドまたはスルホンへの酸化によって表１８の化合物を生成した。
表１８
表１８
実施例１５４：４−［３−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、２３３ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。１５分後、固体の２−ブロモ−５−メチルスルホニル−ピリジンを導入し、生じた混合物を還流下で２０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去および残留物の精製によって、標題のアリールエーテルを得た：ＲＴ＝３．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５５：４−［３−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５４に記載した手順を用いて、２−クロロ−５−シアノピリジンを、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．８６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５６：４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（製造１５、８００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。無溶媒アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９２４μｌ、４．７ｍｍｏｌ）を導入し、生じた溶液を室温にし、６時間攪拌した。さらにトリフェニルホスフィン（６１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボン酸（４６２μｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間攪拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、生じた油状物をＥｔ2Ｏ−ＩＨでトリチュレートして、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、それを濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
このメチルエステルのサンプル（１．０４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、メタノールを蒸発させ、水（３０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてそれをｐＨ ４まで酸性化した。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）の中に抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の酸を得た：ＲＴ＝３．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
このメチルエステルのサンプル（１．０４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１．１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。２０分間攪拌後、メタノールを蒸発させ、水（３０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてそれをｐＨ ４まで酸性化した。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）の中に抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の酸を得た：ＲＴ＝３．９４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５７：４−［３−（４−カルボキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した４−（２−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で３日間加熱した。冷却して、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去後、クルードの残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（８９４ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、メタノールを減圧留去し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いて残存する水溶液をｐＨ ３まで酸性化した。生じた混合物をＥｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）の中に抽出し；次いで有機層を合わせてＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３×２０ｍＬ）で抽出し、これらの水層を合わせて、濃ＨＣｌを用いてｐＨ ３まで酸性化した。沈殿した固形物をＥｔ2Ｏ（３×３０ｍＬ）の中に抽出し、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、標題の酸を得た：ＲＴ＝３．７６分；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝３６２．５［Ｍ−Ｈ］-。
実施例１５８：６−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル−プロポキシ］ニコチン酸
４−［３−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５５、２．９０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、還流下で４８時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、濃ＨＣｌを用いて残存する水層をｐＨ ５まで酸性化した。沈殿した固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の中に抽出し、それを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。生じた固形物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０％、３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ ５まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）による抽出後、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の酸を得た：ＲＴ＝３．５７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５９：４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル
実施例１５６で概説した手順に類似するものを用いて、このカルボン酸を製造した：ＲＴ＝３．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６０：４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５６で概説したように、光延反応を用いて、４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールと４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの反応によって、４−［３−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．６１分。この臭化アリール（２．２８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ ヘキサン溶液、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に−７８℃で加えた。４０分後、周囲温度まで加温しながら、ＣＯ2（ｇ）を反応混合物に通してバブリングした。反応をＨ2Ｏでクエンチし、ＴＨＦを減圧留去し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を水で抽出した。水性抽出物を合わせて、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ ２まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＡｃＯＨ、１００：１００：１）によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．８４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６１：４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中の６０％ディスパージョン、３６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル（１．０３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。３０分後、４−（２−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、１．９５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で５日間加熱し、次いでＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：７）によって、４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
このエステル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ溶液（１２．５ｍＬ、４：１）を、還流下で２０分間加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いでＨＣｌ（０．５Ｍ）で残留物をｐＨ ５まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７２分；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝３７９．５［Ｍ−Ｈ］-。
このエステル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ溶液（１２．５ｍＬ、４：１）を、還流下で２０分間加熱した。ＭｅＯＨを減圧留去し、次いでＨＣｌ（０．５Ｍ）で残留物をｐＨ ５まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７２分；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝３７９．５［Ｍ−Ｈ］-。
実施例１６２：４−［３−（４−エチルカルバモイル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６、１００ｍｇ、２６０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１３μｌ、６５０μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、まずＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、３００μｍｏｌ）で処理し、次いで、１時間攪拌後、エチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１３０μｌ、２６０μｍｏｌ）で処理した。攪拌をさらに１８時間継続し、次いで混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で洗浄した後、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６２に記載した手順に類似するものを用いて、４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５６）、４−［３−（４−カルボキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５７）、６−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルプロポキシ］ニコチン酸（実施例１５８）、４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 イソプロピルエステル（実施例１５９）、４−［３−（４−カルボキシ−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６０）、または４−［３−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６１）を、適当なアミンと反応させることによって、表１９に列挙したアミドを製造した。
表１９
表１９
実施例２１０：４−［２−（４−メチルスルファニルベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粉末状ＫＯＨ（４４９ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、塩化（４−メチルチオ）ベンジル（３４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１０分間攪拌後、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（６４μｌ、２００μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を穏やかな還流下で１８時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をトルエン（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．４７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１１：４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノール（１００ｍｇ、５９５μｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中の６０％ディスパージョン、３６ｍｇ、９００μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１時間攪拌後、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２２ｍｇ、６０μｍｏｌ）および４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、７１７μｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌を続け、反応を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、有機層を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去、およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ６：１）による残存する油状物の精製によって、標題のエーテルを得た：ＲＴ＝４．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１２および２１３：４−［２−（４−メタンスルフィニルベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［２−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した方法を用いて、４−［２−（４−メチルスルファニルベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１０）をｍＣＰＢＡで酸化して、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．４９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+、および標題のスルホン：ＲＴ＝３．６５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例２１４および２１５：４−［２−（４−メタンスルフィニルフェニル）エトキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した手順を用いて、４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１１）を酸化した。精製によって、標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+および標題のスルホン：ＲＴ＝３．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例２１６：４−［（Ｅ）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）アリルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、３４ｍｇ、８６０μｍｏｌ）を、（４−メタンスルホニルベンジル）ホスホン酸 ジエチルエステル（２６３ｍｇ、８６０μｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＤＭＥ溶液（７ｍＬ）に１回で加えた。３０分後、４−（２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１６、１４９ｍｇ、６１０μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ溶液（２ｍＬ）を導入し、３時間攪拌し続けた。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）の中に抽出した。有機層を合わせて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ７：３、次いで３：２）で精製して、標題のオレフィンを得た：ＲＴ＝３．４４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１７：４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２に記載した方法を用いて、４−［（Ｅ）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）アリルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１６）のサンプルのＥｔＯＨ溶液を、Ｐｄ触媒で水素化して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１８：４−［２−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（５０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、ｔＢｕＯＫ（４７ｍｇ、４２μｍｏｌ）で処理し、次いで４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１０）を加えた。生じた混合物を還流下で１２時間加熱し、冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝４．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１９：４−［２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２１８に記載した手順を用いて、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールを標題の化合物に変換した：ＲＴ＝４．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２０：４−［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下で乾燥したフラスコにおいて、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、氷浴中で冷却した。４−メタンスルホニルベンゼンチオール（５８２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、３５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）をゆっくりと加え、生じたスラリーを６５℃で１８時間加熱した。冷却して、混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２×１０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：１）による残留物の精製によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２１および２２２：４−［３−（４−メタンスルホニルベンゼンスルフィニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−［３−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した手順に従って、４−［３−（４−メタンスルホニルフェニルスルファニル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２２０）のサンプルを、ｍＣＰＢＡを用いて標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］+および標題のスルホン：ＲＴ＝３．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］+に酸化した。
実施例２２３：４−［３−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルカルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、７３７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、７３７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、７３７μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を２０℃で１０分間攪拌し、次いで３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリン（１０５ｍｇ、６７０μｍｏｌ）で処理した。１１２時間後、反応を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、３：２）によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２４および２２５：４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェニルカルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルカルバモイル）−プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８および１９に記載した手順に従って、４−［３−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニルカルバモイル）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２２３）のサンプルを、ｍＣＰＢＡを用いて標題のスルホキシド：ＲＴ＝３．３４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］+および標題のスルホン：ＲＴ＝３．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+に酸化した。
実施例２２６：４−［２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２３、２２４、および２２５に記載した手順に類似するものを用いて、３−フルオロ−４−メチルスルファニルアニリンおよび４−（２−カルボキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題の化合物を製造した：ＲＴ＝３．４５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４６．１［Ｍ＋ＮＨ4］+。
２段階手順：
１）実施例１５６のプロトコルに類似するものを用いた、適当なフェノールと適当なアルコールとの光延反応；
２）実施例１８および１９で概説した酸化によって、表２０に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表２０
１）実施例１５６のプロトコルに類似するものを用いた、適当なフェノールと適当なアルコールとの光延反応；
２）実施例１８および１９で概説した酸化によって、表２０に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表２０
実施例２３２：４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノキシ）−２−メチルプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１５６、１８および１９で例示した２段階光延酸化(Mitsunobu-oxidation)手順によって、３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェノールおよび４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した：δH(CDCl3) 1.04 (m, 2H), 1.15-1.27 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 10H), 1.56 (s, 3H), 1.65-1.75 (br m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.65-2.75 (br, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.86 (t, 1H).
２段階手順：
１）製造１９で概説した、パラジウム触媒によるチオエーテル形成；
２）実施例１８および１９で概説した酸化によって、表２１に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表２１
１）製造１９で概説した、パラジウム触媒によるチオエーテル形成；
２）実施例１８および１９で概説した酸化によって、表２１に列挙したスルホキシドおよびスルホンを製造した。
表２１
２段階手順：
１）製造１で概説したプロトコルに類似するものによる、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４８）または４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５１）の脱保護；
２）実施例６１および７０で描写したプロトコルによるカルバメート合成によって、表２２に列挙した化合物を製造した。
表２２
１）製造１で概説したプロトコルに類似するものによる、４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４８）または４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５１）の脱保護；
２）実施例６１および７０で描写したプロトコルによるカルバメート合成によって、表２２に列挙した化合物を製造した。
表２２
実施例２５６：４−［３−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中の６０％ディスパージョン、３１．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノール（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および４−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、３８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物の攪拌した無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、７０℃で６時間加熱した。ＤＭＦを減圧留去し、残留物をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）、およびＥｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2−ＩＨからの再結晶によって、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．７７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５７：４−［３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造１９で概説した手順に類似するものを用いて、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（製造２５）と４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの光延縮合によって製造した：δH(CDCl3) 1.10-1.22 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 12H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.05-4.20 (br, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.83 (t, 1H)；ＲＴ＝３．７０分；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝４１５．４［Ｍ−Ｈ］-。
実施例２５８：４−［３−（４−メタンスルホニルフェノキシ）ブチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造１９で概説した手順に類似するものを用いて、４−メチルスルホニルフェノールと４−（３−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３０）との光延縮合によって製造した：ＲＴ＝３．９２分；ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０、３５、３６および３８の方法に類似するものを用いて、表２３における化合物を、４−［３−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３１）から製造した。
表２３
表２３
実施例２６５：４−｛３−［４−（ジメチルホスフィノイル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、０．８４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、４−［３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１９を参照、５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に−７８℃で滴下して加えた。４５分後、Ｍｅ2Ｐ（Ｏ）Ｃｌ（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応を−３０℃まで１時間かけて加温し、次いでＨ2Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）の間で分液した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、１：９）で精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３は欠失されて、好んで用いられる哺乳類ＧＰＣＲの異種発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３は欠失されて、好んで用いられる哺乳類ＧＰＣＲの異種発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加えた。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られた。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を生じ、一般に＜１０μＭのＥＣ50を有していた。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を生じ、一般に＜１０μＭのＥＣ50を有していた。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果を、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験した。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行った。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れた。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出した。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照らした。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができた。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れた。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量った。続いて、本発明の化合物を動物に投与した１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定した。
本発明の選択された化合物は、一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、統計的に有意な食欲減退効果を示した。
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果を、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験した。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行った。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れた。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出した。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照らした。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができた。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れた。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量った。続いて、本発明の化合物を動物に投与した１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定した。
本発明の選択された化合物は、一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、統計的に有意な食欲減退効果を示した。
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って７０継代未満での細胞で行い、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って７０継代未満での細胞で行い、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、グルコース不存在下でプレインキュベーションから基礎分泌量を差し引くことによって、インスリン量を補正した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌を増大させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、グルコース不存在下でプレインキュベーションから基礎分泌量を差し引くことによって、インスリン量を補正した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌を増大させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果を、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価した。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにした。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができた。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去した。次いで、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置した。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採った。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えた。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加えた。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取った。本発明の代表的な化合物によって、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)が統計的に減少した。
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果を、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価した。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにした。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができた。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去した。次いで、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置した。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採った。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えた。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加えた。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取った。本発明の代表的な化合物によって、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)が統計的に減少した。
Claims (29)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｚは、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ1、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）j−Ｓ（Ｏ）mＲ1、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ2）j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｚは適宜置換された３−もしくは４−ピリジルではなく；
ｍは０、１または２であり；
ｊは０、１または２であり；
ＷおよびＹは独立して、結合、直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ1-4アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレンであり；
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロゲン）、ＣＦ2、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ5、ＣＨ（ＮＲ5Ｒ55）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒxは水素またはヒドロキシであり；
Ｇは、ＣＨＲ3、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ4またはＮ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；あるいはＮ−ヘテロサイクリルまたはＮ−ヘテロアリールであり、それらのいずれも、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはＣ1-4アルキルであり、それはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ−、アリールオキシ−、アリールＣ1-4アルコキシ−、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）m−、Ｃ3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7またはＮ（Ｒ2）2で適宜置換されていてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであってもよく、その中で該環状基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ6、ＣＮ、ＳＯ2ＣＨ3、Ｎ（Ｒ2）2およびＮＯ2から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ1およびＲ11は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む５または６員ヘテロ環を形成してもよく、；あるいは、Ｒ11はＣ1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ3はＣ3-6 アルキルであり；
Ｒ4は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも、ハロ、ＮＲ5Ｒ55、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ＯＣ（Ｏ）Ｒ5およびＣＮから選択される１またはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2およびＣ（Ｏ）ＯＲ5から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ5およびＲ55は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは化学基ＮＲ5はＮＳ（Ｏ）2−（２−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4）を表してもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2フルオロアルキルであり；
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｄは０、１、２または３であり；および
ｅは１、２、３、４または５であるが、但し、ｄ＋ｅは２、３、４または５である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Ｚが適宜置換されたフェニルまたは６員ヘテロアリールである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｚがフェニルである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｚが、１またはそれ以上のハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）mＲ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2、または５もしくは６員ヘテロアリール基で置換されている、請求項１〜３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5またはＮ−ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ＧがＮ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ4である、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ4が、１もしくはそれ以上のハロ原子もしくはＣＮで適宜置換されている、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールまたはＣ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキルであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ5、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ55 、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ4が、１またはそれ以上のハロ原子またはＣＮで適宜置換されるＣ2-5アルキルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ1-4アルキルで適宜置換されているＣ3-5シクロアルキルである、請求項７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ4で表される化学基が無置換である、請求項７または８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ｄおよびｅが各々１を表す、請求項１〜９のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ｄおよびｅが各々２を表す、請求項１〜９のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ＷおよびＹの両方ともが結合を表すことはない、請求項１〜１１のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- −Ｗ−Ｘ−Ｙ−が４または５原子鎖を表す、請求項１〜１２のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｗが結合である請求項１〜１３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- ＸがＣＨ2、ＣＦ2、ＯまたはＮＲ5である、請求項１〜１４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｙが直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシもしくはＣ1-3アルコキシで適宜置換されるＣ3-4アルキレンである、請求項１〜１５のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒxが水素である請求項１〜１６のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式（Ｉｃ）：
［式中、
ＲaおよびＲcは独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＮを表し；
Ｒbは、Ｓ（Ｏ）mＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ11、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ11または５員ヘテロアリールを表し；
Ｘは、ＣＨ2、ＣＦ2、Ｏ、ＮＨまたはＣ（Ｏ）を表し；
Ｙは、直鎖または分枝鎖のＣ3-4アルキレン基を表し；
Ｒ4は、メチルで適宜置換されていてもよいＣ2-5アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ1およびＲ11は独立して、水素、またはヒドロキシルまたはＮＨ2で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、あるいはＲ1およびＲ11が一緒になって、ＯＨまたはＣＨ2ＯＨで適宜置換されている５または６員ヘテロ環のようなヘテロ環を形成してもよく；および
Ｒ2は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは、化学基Ｎ（Ｒ2）2は、ＯおよびＮＲ2から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
で表される請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 実施例１〜２６５のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９が役割を成す疾患または症状の治療方法。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の調節方法。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、糖尿病の治療方法。
- 請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖機能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法。
- 薬物として使用するための請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項２１〜２５のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防のために薬物の製造に用いるための、請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項２１〜２５のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１９のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 式（ＸＩＩ）：
（式中、化学基Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒx、ｄおよびｅは請求項１と同義）
の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体。
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