RU2359959C2 - Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения - Google Patents
Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2359959C2 RU2359959C2 RU2007103176/04A RU2007103176A RU2359959C2 RU 2359959 C2 RU2359959 C2 RU 2359959C2 RU 2007103176/04 A RU2007103176/04 A RU 2007103176/04A RU 2007103176 A RU2007103176 A RU 2007103176A RU 2359959 C2 RU2359959 C2 RU 2359959C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- amino
- piperidinyl
- propoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims description 8
- -1 aryl amidine Chemical class 0.000 title abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 179
- KUNDLEJVAIBADY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 KUNDLEJVAIBADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- DIOMKOCDIBAKRN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;pentahydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 DIOMKOCDIBAKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 283
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- CYWXVALYOSKBEG-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-[1-[3-[4-(n'-hydroxycarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NO)CC1 CYWXVALYOSKBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 27
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- BJDLXEBGSIIGKF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 BJDLXEBGSIIGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- YJFXWNSNMVKGNA-UHFFFAOYSA-N N',4-dihydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(O)C=C1 YJFXWNSNMVKGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CCOC(c(cc1)ccc1OCCCN1CCC(CCCOc(cc2)ccc2C(*)=*)CC1)=N Chemical compound CCOC(c(cc1)ccc1OCCCN1CCC(CCCOc(cc2)ccc2C(*)=*)CC1)=N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZKGFZBRBRVGSH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperidin-4-ylpropoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCCCC1CCNCC1 KZKGFZBRBRVGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ANKJSMCUWZFYKF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCBr)CC1 ANKJSMCUWZFYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- VWTMWPAXFNKHAW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(3-piperidin-4-ylpropoxy)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCCCC2CCNCC2)=C1 VWTMWPAXFNKHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUCXAFPNGSZNQD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(3-hydroxypropyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCO)CC1 QUCXAFPNGSZNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N benzyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QIXRWIVDBZJDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCO)CC1 OXPWHPCCUXESFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJRDRXJWVYZHX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) pentyl carbonate Chemical compound CCCCCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LHJRDRXJWVYZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAHYXMVUTQNSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OCC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 KAHYXMVUTQNSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 REIVHYDACHXPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRSQCAUVIDLKSA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n'-hydroxy-4-[3-[4-[3-[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=C(F)C(C(N)=NO)=CC=2)CC1 PRSQCAUVIDLKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROJLQKONCPGEW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanophenoxy)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 GROJLQKONCPGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzonitrile Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 ZIUYNDUOFPXUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDYXBBJIGMWGRT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCO)CC1 UDYXBBJIGMWGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYFDSRDSLIDZJY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CN(CCCO)CCC1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 UYFDSRDSLIDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZKGTWFVKKUHMW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-cyano-3-fluorophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCCCC2CCN(CCCOC=3C=C(F)C(C#N)=CC=3)CC2)=C1 TZKGTWFVKKUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRPVYUHUPNNBPV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCCCC2CCN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2)=C1 XRPVYUHUPNNBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJZGGFBDPDKRFF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(3-hydroxypropyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzonitrile Chemical compound C1CC(CCCO)CCN1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 UJZGGFBDPDKRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFLUTOSZJIMQX-HKBQPEDESA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 WOFLUTOSZJIMQX-HKBQPEDESA-N 0.000 description 2
- RMOSGYMLXHWTFL-FKAPRUDGSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 RMOSGYMLXHWTFL-FKAPRUDGSA-N 0.000 description 2
- IWLMFYCHBYDJME-GSVOJQHPSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-[4-[n'-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON=C(N)C=1C=CC(OCCCC2CCN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C(N)=NOC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)OC(C)(C)C)CC2)=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWLMFYCHBYDJME-GSVOJQHPSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTGDMUVJXIBLHH-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1CCCCC1 NTGDMUVJXIBLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 2
- SUGWZSPKDWYVBD-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-[1-(3-hydroxypropyl)piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCO)CC1 SUGWZSPKDWYVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVMUFRIZGYEIJA-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-[3-[4-(3-hydroxypropyl)piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCO)CC1 CVMUFRIZGYEIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MIQJCHKNVAHUGJ-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trifluoroethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(F)(F)F MIQJCHKNVAHUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- ZTVQNHATDMGVMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-cyano-3-fluorophenoxy)propyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCCOC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 ZTVQNHATDMGVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFKSPHZYGPEIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 GNFKSPHZYGPEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZGTFNPTYDBKH-KXQOOQHDSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-[[amino-[4-[3-[1-[3-[4-(N-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino]oxy-3-methylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 BDZGTFNPTYDBKH-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OLRXUEYZKCCEKK-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OLRXUEYZKCCEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYOKAMWWBOPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n'-hydroxy-4-[3-[1-[3-[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCOC=2C=C(F)C(C(N)=NO)=CC=2)CC1 SXYOKAMWWBOPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCNCC1 DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESGOKIXMPFXLG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(OCCCBr)=CC=C1C#N JESGOKIXMPFXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVRSCGERNOGCC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropoxy)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(OCCCCl)=CC=C1C#N WNVRSCGERNOGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZWNWYKFMWDDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]-2-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCOC=2C=C(F)C(C(N)=N)=CC=2)CC1 DXZWNWYKFMWDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLOAHMAQHCLD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide diphosphono hydrogen phosphate dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 LFHLOAHMAQHCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWCYPLJSNUIIA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 QLWCYPLJSNUIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGRZZOIOSLEQI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-[4-[(z)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NO)CC1 QOGRZZOIOSLEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDCJWLUUDVMEO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-1-yl]propoxy]-2-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=C(F)C(C(N)=N)=CC=2)CC1 UMDCJWLUUDVMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCIZMKPIGMYMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]piperidin-1-yl]propoxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(OCCCN2CCC(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C#N)CC2)=C1 BTCIZMKPIGMYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNNXKMJKWVPFG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-[4-(n'-butoxycarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(N)=NOCCCC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 GTNNXKMJKWVPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIZHSRIDQIDTP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-[4-(n'-ethoxycarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(N)=NOCC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 RPIZHSRIDQIDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHNQOUFTQBBBE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NO)CC1 UOHNQOUFTQBBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNVCGEGEIHCUSE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-[4-[n'-(2,2,2-trifluoroethoxy)carbamimidoyl]phenoxy]propyl]piperidin-1-yl]propoxy]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1OCCCN1CCC(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NOCC(F)(F)F)CC1 FNVCGEGEIHCUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COYZTUXPHRHKGV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)-1h-tetrazol-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S(O)(=O)=O)C=C1N1N(C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)N=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)N1 COYZTUXPHRHKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HCEAWQBQHHWRNS-UHFFFAOYSA-N NC(c(cc1)ccc1OCCCN1CCC(CCOc(cc2)ccc2C(N)=N)CC1)=N Chemical compound NC(c(cc1)ccc1OCCCN1CCC(CCOc(cc2)ccc2C(N)=N)CC1)=N HCEAWQBQHHWRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- DFKFONMHLLRACU-UHFFFAOYSA-N O.O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 DFKFONMHLLRACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZJNYPANCMZMA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)OC(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound OC(=O)OC(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XFZJNYPANCMZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- CFFMWAWTDMBKID-DWACAAAGSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 CFFMWAWTDMBKID-DWACAAAGSA-N 0.000 description 1
- GJRYOAWGBVBTHT-UHFFFAOYSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 GJRYOAWGBVBTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOGGZIZCARJRW-UHFFFAOYSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] acetate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)C)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 VBOGGZIZCARJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELCTDMTPLKWNR-UHFFFAOYSA-N [[amino-[4-[3-[1-[3-(4-carbamoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]amino] propanoate Chemical compound C1=CC(C(N)=NOC(=O)CC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 JELCTDMTPLKWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GWGNMDZRYFLEBS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 GWGNMDZRYFLEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- NNNLZEWDMMDTRR-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3-bromopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCBr)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNNLZEWDMMDTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MBVNSWCSAXCPJM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-[3-[1-[3-[4-(n'-phenylmethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCCCC2CCN(CCCOC=3C=CC(=CC=3)C(N)=NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CC2)C=CC=1C(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBVNSWCSAXCPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N ethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKBLIGQAXHGPH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[3-[1-[3-[4-(n'-ethoxycarbonylcarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCC)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(=O)OCC)CC1 YXKBLIGQAXHGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003099 maleoyl group Chemical group C(\C=C/C(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PVIVPNJAXMIGCD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-[1-[3-[4-(n'-acetylcarbamimidoyl)phenoxy]propyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]-aminomethylidene]acetamide Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)C)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=NC(C)=O)CC1 PVIVPNJAXMIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQMSSZVADYGKL-UHFFFAOYSA-N pentahydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl TUQMSSZVADYGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- NLHWDDDFOOUXKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-iodopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCI)CC1 NLHWDDDFOOUXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым ариламидиновым производным, представленным общей формулой:
где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси, и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или к его соли. Изобретение также относится к 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидину, 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидину тригидрохлорид пентагидрату, 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил] фенокси} пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксиму или к их солям, а также к противогрибковому средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих противогрибковой активностью. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому ариламидиновому производному или его соли, обладающему противогрибковой активностью, и к противогрибковому средству, содержащему такие соединения в качестве активного ингредиента.
Предпосылки изобретения
Опасный глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, часто становится смертельным заболеванием. Ранее считалось, что основным защитным механизмом организма хозяина против грибков, таких как Candida, должна быть неспецифическая иммунизация нейтрофилами. Когда такой защитный механизм нормально функционирует, то риск заражения грибковой инфекцией незначителен. Однако в последние годы риск заболевания глубоким микозом сильно увеличился из-за увеличения количества пациентов, страдающих заболеваниями, на фоне которых снижается иммунологическая функция организма, такими как злокачественные опухоли и СПИД, частого применения противоопухолевых средств или иммуносуппрессоров, широкого применения антибиотиков или стероидных гормонов, длительного применения усиленного питания через центральные вены или катетеризации вен и т.п. (непатентный документ 1).
Существует только 6 лекарственных средств, применяемых для лечения такого глубокого микоза, а именно, амфотерицин B, флуцитозин, миконазол, флуконазол, интраконазол и микафунгин. Амфотерицин B обладает чрезвычайно сильным фунгицидным действием; однако с ним связаны проблемы возникновения побочных эффектов, таких как нефротоксичность, и поэтому его клиническое применение ограничено. Флуцитозин в настоящее время редко используют отдельно, поскольку это средство создает проблемы, например развитие резистентности. Микафунгин обладает низкой активностью против рода Cryptococcus. Другие средства имеют общее название “азольные противогрибковые средства”, и они наиболее часто применяются в настоящее время, учитывая баланс эффективности и безопасности, хотя их противогрибковое действие, как правило, ниже по сравнению с амфотерицином B (непатентный документ 2).
В настоящее время в орофарингеальных кандидозных поражениях у пациентов со СПИДом, которым постоянно вводили флуконазол, часто обнаруживают флуконазол-резистентный Candida albicans (C. albicans). Более того, большинство резистентных штаммов демонстрируют перекрестную резистентность к интраконазолу и другим азольным средствам. Кроме того, сообщалось, что такие резистентные штаммы были выделены у не страдающих СПИДом пациентов, у которых развился хронический кандидоз, поражающий кожу и слизистые оболочки, или глубокий кандидоз (непатентный документ 3). Проблемы, связанные с резистентностью, серьезно влияют на лечение пациентов с глубоким микозом, количество которых постоянно увеличивается (непатентный документ 3).
[Непатентный документ 1]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.17: pp.265-266, 1990
[Непатентный документ 2]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.21: pp.277-283, 1994
[Непатентный документ 3]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol.28: pp.51-58, 2001.
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением
Существует настоятельная необходимость в противогрибковом средстве, механизм действия которого отличается от механизма действия существующих средств и которое является эффективным даже против грибков, резистентных к азольным средствам, но при этом имеет меньше побочных эффектов. WO03/074476 описывает, что ариламидиновое производное обладает сильным противогрибковым действием и является полезным в качестве противогрибкового средства; однако существует потребность в соединении, которое имеет еще меньше побочных эффектов и улучшенные физические свойства, такие как гигроскопичность и расплывание на влажном воздухе, и, кроме того, в соединении, которое также обладает превосходным эффектом против протозойных и т.п.
Средства для решения задач
В таких обстоятельствах в результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное общей формулой (1):
где R1 представляет необязательно защищенную или замещенную амидиногруппу; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или его соль является эффективным даже против грибков, резистентных к азольным средствам, и при этом имеет меньше побочных эффектов; в частности, соединение общей формулы (1), где R1 представляет собой амидиногруппу и каждый R2 и R3 представляет собой атом водорода, демонстрирует сильную активность против грибков, включая те, которые являются резистентными к азольным средствам, и при этом является высоко безопасным; и, кроме того, тригидрохлорид пентагидрат соединения общей формулы (1), где R1 представляет собой амидиногруппу и каждый R2 и R3 представляет собой атом водорода, является превосходным по химической стабильности, и при этом он не расплывается на влажном воздухе или негигроскопичен и является подходящим в качестве лекарственного средства, и, кроме того, обладает отличным антипротозойным действием, таким образом, было создано настоящее изобретение.
Преимущества настоящего изобретения
Соединение по настоящему изобретению обладает высокой активностью против грибков, включая грибки, резистентные к азольным средствам, обладает превосходными физическими свойствами, а также высокой безопасностью и является полезным в качестве противогрибкового средства. Кроме того, соединение обладает превосходным антипротозойным действием и является полезным в качестве антипротозойного средства.
Лучший способ осуществления изобретения
Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.
В описании, если не указано иное, атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода; алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С1-С12 алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низшая алкильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С1-С6 алкильной группе, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа относится, например, к линейной или разветвленной С1-С12 алкенильной группе, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; арильная группа относится, например, к такой группе как фенил и нафтил; аралкильная группа относится, например, к С1-С6 аралкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил; алкоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной С1-С6 алкилоксигруппе, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; аралкилоксигруппа относится, например, к ар-C1-6-алкилоксигруппе, такой как бензилокси, дифенилметилокси, тритилокси, фенетилокси и нафтилметилокси; алкоксиалкильная группа относится, например, к С1-С6 алкилокси-С1-С6 алкильной группе, такой как метоксиметил и 1-этоксиэтил; циклоалкилоксигруппа относится, например, к C3-8 циклоалкилоксигруппе, так как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси; аралкилоксиалкильная группа относится, например, к ар-С1-С6 алкилокси-С1-С6 алкильной группе, такой как бензилоксиметил и фенетилоксиметил;
Ацильная группа относится, например, к линейной или разветвленной C2-12 алканоильной группе, такой как формил, ацетил, пропионил и изовалерил, ар-С1-С6 алкилкарбонильной группе, такой как бензилкарбонил, ароильной группе, такой как бензоил и нафтоил, гетероциклической карбонильной группе, такой как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, карбокси-С1-С6 алкилкарбонильной группе, такой как 3-карбоксипропаноил и 4-карбоксибутаноил, С1-С6алкилоксикарбонил-С1-С6алкилкарбонильной группе, такой как 3-(метоксикарбонил)пропаноил и 4-(метоксикарбонил)бутаноил, сукцинильной группе, глутарильной группе, малеоильной группе, фталоильной группе или линейной или разветвленной α-аминоалканоильной группе, N-конец которой является необязательно защищенным, полученной из аминокислоты (включая, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин или гидроксипролин);
алкилоксикарбонильная группа относится, например, к линейной или разветвленной C1-12 алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонильная группа относится, например, к С3-8 циклоалкилоксикарбонильной группе, такой как циклопентилоксикарбонил и циклогексилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа относится, например, к ар-С1-С6 алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил; арилоксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как фенилоксикарбонил; ацилоксигруппа относится, например, к линейной или разветвленной C2-6 алканоилоксигруппе, такой как ацетилокси и пропионилокси, или ароилоксигруппе, такой как бензоилокси; арилтиогруппа относится, например, к такой группе как фенилтио; алкансульфонильная группа относится, например, к С1-С6 алкансульфонильной группе, такой как метансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа относится, например, к такой группе как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил; алкансульфонилоксигруппа относится, например, к С1-С6 алкансульфонилоксигруппе, такой как метансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа относится, например, к такой группе как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси;
алкилтиокарбонильная группа относится, например, к С1-С6 алкилтиокарбонильной группе, такой как метилтиокарбонил и этилтиокарбонил; циклоалкилиденовая группа относится, например, к такой группе как циклопентилиден и циклогексилиден; аралкилиденовая группа относится, например, к такой группе как бензилиден и нафтилметилен; диалкиламиноалкилиденовая группа относится, например, к такой группе как N,N-диметиламинометилен и N,N-диэтиламинометилен; диаралкилфосфорильная группа относится, например, к такой группе как дибензилфосфорил; диарилфосфорильная группа относится, например, к такой группе как дифенилфосфорил;
кислородсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидрофурил и тетрагидропиранил; кислородсодержащая гетероциклическая алкильная группа относится, например, к такой группе как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметил; содержащая серу гетероциклическая группа относится, например, к такой группе как тетрагидротиопиранил; гетероциклическая оксикарбонильная группа относится, например, к такой группе как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил; азотсодержащая гетероциклическая алкилиденовая группа относится, например, к такой группе как 3-гидрокси-4-пиридилметилен; и замещенная силильная группа относится, например, к такой группе как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил.
Каждая из вышеуказанных групп может быть дополнительно замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, необязательно защищенной аминогруппы, необязательно защищенной гидроксильной группы, нитрогруппы, низшей алкильной группы, алкенильной группы, алкоксигруппы, аралкилоксигруппы, арильной группы, ацильной группы и оксогруппы.
Аминозащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для аминогруппы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, диарилфосфорильную группу, диаралкилфосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.
Гидроксилзащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для гидроксильной группы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклическую оксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую серу гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.
Амидинозащитные группы охватывают все традиционные группы, которые можно использовать в качестве защитных групп для амидиногруппы, и включают, например, ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтиогруппу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, циклоалкилоксикарбонильную группу, алкилтиокарбонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.
Заместители для амидиногруппы включают, например, гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой, и необязательно замещенные алкокси- и аралкилоксигруппы.
Удаляемые группы включают, например, атом галогена, алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и ацилоксигруппу.
Соли соединения формулы (1) включают, например, соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, L-молочная кислота, L-винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Предпочтительные соли соединения формулы (1) включают фармакологически приемлемые соли. В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные соединения включают следующие соединения.
Предпочтительным является соединение, где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой, необязательно замещенной ацильной группой; более предпочтительным является соединение, где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; еще более предпочтительным является соединение, где Rl представляет собой амидиногруппу.
Предпочтительным является соединение, где R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора; и более предпочтительным является соединение, где R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода.
Соединение, где R1 представляет собой амидиногруппу, и R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода, предпочтительно, представляет собой соль с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, L-молочной кислотой или метансульфоновой кислотой, более предпочтительно - соль с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой или серной кислотой, еще более предпочтительно - соль с хлористоводородной кислотой.
Гидрохлорид соединения, где R1 представляет собой амидиногруппу, и R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода, предпочтительно, представляет собой дигидрохлорид или тригидрохлорид, более предпочтительно - тригидрохлорид.
Тригидрохлорид, предпочтительно, находится в форме моногидрата или пентагидрата, более предпочтительно - в форме пентагидрата.
Ниже описан способ получения соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению получают путем сочетания способов, известных per se, и, например, при помощи способов получения, представленных ниже.
(Способ получения 1)
где R4 представляет собой низшую алкильную группу; и R2 и R3 имеют значения, определенные выше.
Соединение общей формулы (1a) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (4) с преобразованием в соединение общей формулы (3), с последующим взаимодействием соединения общей формулы (3) с аммиаком или солью аммония. Эту реакцию можно осуществить способом, описанным, например, в W096/16947 и J. Org. Chem., 64:12-13, 1999, или аналогичным способом.
Такая последовательность реакций подробно описана ниже.
(1-1)
Соединение общей формулы (3) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (4) в присутствии кислоты.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; и карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота. Такие растворители можно использовать в виде смеси. Соединение общей формулы (4) также можно использовать в качестве растворителя.
Примеры кислоты, используемой в реакции, включают хлористый водород, бромистый водород, перхлорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту, и используемое количество такой кислоты составляет 1-200-кратное мольное количество, предпочтительно, 5-100-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).
В этой реакции используемое количество соединения общей формулы (4) может составлять 2-1000-кратное мольное количество в расчете на соединение общей формулы (2) и предпочтительно используется в качестве растворителя.
Реакцию можно осуществлять при температуре от -30 до 150°C, предпочтительно от 10 до 50°C, в течение времени от 30 минут до 24 часов.
(1-2)
Соединение общей формулы (1a) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (3) с аммиаком или солью аммония.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры соли аммония включают хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония. Используемое количество аммиака или соли аммония может составлять 3-100-кратное мольное количество, предпочтительно, 3-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (3).
Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно от 20 до 120°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
(Способ получения 2)
где R5 представляет собой необязательно замещенный ацил, низшую алкильную или аралкильную группу; и R2 и R3 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (1b) можно получить из соединения общей формулы (2). Соединение общей формулы (1b) затем можно подвергнуть алкилированию или ацилированию с получением соединения общей формулы (Ic). Соединение общей формулы (Ic) затем можно подвергнуть восстановлению с получением соединения общей формулы (1a). Кроме того, соединение общей формулы (1b) может быть восстановлено с получением соединения общей формулы (1a). Эти реакции можно осуществить способами, описанными, например, в Tetrahedron, 51:12047-12068, 1995; Synthetic Communication, 26:4351-15 4367, 1996; Synthesis, 16:2467-2469, 2003; Heterocycles, 60:1133-1145, 2003; и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 12:1203-1208, 2002, или аналогичными способами.
Такая последовательность реакций подробно описана ниже.
(2-1)
Соединение общей формулы (1b) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (2) с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры основания, используемого в реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.
Используемое количество основания может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-20-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).
Примеры соли гидроксиламина включают гидрохлориды и сульфаты.
Используемое количество гидроксиламина или его соли может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-20-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (2).
Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно от 50 до 150°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
(2-2)
Соединение общей формулы (Ic) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (1b) с реакционноспособным производным или агентом алкилирования, в присутствии или в отсутствие основания.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не ограничен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры реакционноспособного производного включают ангидриды кислот, такие как ацетилформилоксид, уксусный ангидрид, трихлоруксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; смешанные ангидриды кислот органических карбоновых кислот, например уксусной кислоты, и моноалкиловых эфиров карбоновых кислот, таких как этилхлоркарбонат и изобутилхлоркарбонат; смешанные ангидриды кислот органических карбоновых кислот, например уксусной кислоты, и органических кислот, таких как пивалиновая кислота; хлорангидриды кислот, такие как ацетилхлорид, трихлорацетилхлорид и трифторацетилхлорид; бромангидриды кислот, такие как ацетилбромид; и активные сложные эфиры, такие как п-нитрофениловый сложный эфир, N-гидроксисукцинимидный сложный эфир и N-гидроксифталимидный сложный эфир. Такие реакционноспособные производные можно использовать без их выделения.
Реакционноспособное производное может быть образовано в системе с использованием агента сочетания. Примеры агента сочетания включают карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислот, такие как дифенилфосфорилазид; цианиды кислот, такие как диэтилфосфорилцианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат.
Примеры агента алкилирования включают галогенированные алкилы, такие как метилиодид и этилиодид; галогенированные аралкилы, такие как бензилхлорид и бензилбромид; и сульфаты, такие как диметилсульфат. Примеры основания, используемого в реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин и пиридин.
Используемое количество реакционноспособного производного, агента алкилирования и основания может составлять, для каждого из них, 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (1b).
Реакцию можно осуществлять при температуре от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 50°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
(2-3)
Соединение общей формулы (1a) можно получить, подвергая соединение общей формулы (1b) реакции восстановления. Кроме того, соединение общей формулы (1a) можно получить, подвергая соединение общей формулы (Ic) реакции восстановления.
Примеры используемой в данном случае реакции восстановления включают реакцию каталитического гидрирования с использованием металлического катализатора и восстановление с использованием металла и кислоты, таких как цинк-уксусная кислота.
Когда соединение общей формулы (1b) или соединение общей формулы (Ic) подвергают реакции каталитического гидрирования, используемый растворитель конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры металлического катализатора включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, оксид палладия, гидроксид палладия и палладиевая чернь, никелевые катализаторы, такие как никель Ренея, и оксид платины, и используемое количество таких соединений может составлять 0,001-1-кратное (мас./мас.) количество, предпочтительно 0,01-0,5-кратное (мас./мас.) количество, в расчете на количество соединения общей формулы (1b) или соединения общей формулы (1c).
Примеры восстановителей, отличных от водорода, включают муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и триэтилформиат аммония; циклогексен; и циклогексадиен, и используемое количество таких соединений может составлять 2-100-кратное мольное количество, предпочтительно 2-10-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (1b) или соединение общей формулы (1c).
Когда соединение общей формулы (1b) подвергают реакции каталитического гидрирования, давление водорода может составлять от нормального давления до давления 30 атмосфер, предпочтительно давление от 2 до 10 атмосфер.
Когда соединение общей формулы (1c) подвергают реакции каталитического гидрирования, давление водорода может быть нормальным давлением.
Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
(Способ получения 3)
где R6 представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную или аралкильную группу; и R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (1d) можно получить из соединения общей формулы (3). Затем соединение общей формулы (1d) может быть восстановлено с получением соединения общей формулы (1a).
Такая последовательность реакций подробно описана ниже.
(3-1)
Соединение общей формулы (1d) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (3) с соединением общей формулы (5) или его солью.
Примеры соединения общей формулы (5) включают O-метилгидроксиламин и O-бензилгидроксиламин.
Примеры соли соединения общей формулы (5) включают гидрохлориды и сульфаты.
Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (1-2).
(3-2)
Соединение общей формулы (1a) можно получить путем восстановления соединения общей формулы (1d). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-3).
(Способ получения 4)
где R7 представляет собой необязательно замещенную низшую алкильную, аралкильную, арильную, алкокси, циклоалкилокси или аралкилокси группу; R2 и R3 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (1e) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (1a) с реакционноспособным производным в присутствии или в отсутствие основания.
Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-2).
(Способ получения 5)
где R8 представляет амидинозащитную группу; R9 представляет атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную или аралкильную группу; L1 представляет удаляемую группу; и R2 и R3 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (7) можно получить из соединения общей формулы (6). Соединение общей формулы (7) затем можно подвергнуть взаимодействию с соединением общей формулы (8) с получением соединения общей формулы (1f).
Такая последовательность реакций подробно описана ниже.
(5-1)
Соединение общей формулы (7) можно получить путем преобразования гидроксильной группы соединения общей формулы (6) в удаляемую группу.
Когда удаляемая группа представляет собой алкансульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу, соединение общей формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию, в присутствии или в отсутствие основания, например, с алкансульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид или арилсульфонилхлорид, такой как хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты.
Примеры основания, используемого в этой реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.
Используемое количество алкансульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида может составлять 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (6).
Когда удаляемая группа представляет собой атом галогена, соединение общей формулы (6) можно подвергнуть взаимодействию, например, с тионилхлоридом, тионилбромидом, трибромидом бора или тетрабромидом углерода-трифенилфосфином.
Используемое количество таких реагентов может составлять для каждого из этих реагентов 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (6).
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и гетероароматические соединения, такие как пиридин. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
(5-2)
Соединение общей формулы (1f) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (7) с соединением общей формулы (8) в присутствии или в отсутствие основания.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры основания, используемого в этой реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.
Используемое количество основания может составлять 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (7).
Используемое количество соединения общей формулы (8), используемого в этой реакции, может составлять 1-20-кратное мольное количество, предпочтительно 1-5-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (7).
Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 150°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
Удаление амидинозащитной группы, представленной R8, можно осуществить способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3:494-653, 1999, или аналогичным способом.
(Способ получения 6)
где R10 представляет собой амидинозащитную группу; R11 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную или аралкильную группу; L2 представляет собой удаляемую группу; и R2 и R3 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (10) можно получить из соединения общей формулы (9). Соединение общей формулы (10) затем можно подвергнуть взаимодействию с соединением общей формулы (11) с получением соединения общей формулы (1g).
Такая последовательность реакций подробно описана ниже.
(6-1)
Соединение общей формулы (10) можно получить путем преобразования гидроксильной группы соединения общей формулы (9) в удаляемую группу. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (5-1).
(6-2)
Соединение общей формулы (1g) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (10) с соединением общей формулы (11) в присутствии или в отсутствие основания. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (5-2). Удаление амидинозащитной группы, представленной R10, можно осуществить способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3:494-653, 1999, или аналогичным способом.
Каждое из соединений в описанных выше способах получения 1-6 также можно использовать в форме соли, и примеры соли включают соли, указанные для соединения общей формулы (1).
Каждое из промежуточных соединений, полученных в описанных выше способах получения (1)-(6), также можно использовать без выделения для последующей реакции.
Соединения общих формул (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (1f) и (1g), полученные таким образом, или их соли могут быть преобразованы в другие соединения общей формулы (1) или их соли, например, с использованием реакции, известной per se, такой как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация или гидролиз, или путем подходящего сочетания этих реакций.
Когда в соединениях в описанных выше способах получения присутствуют изомеры (например, оптический изомер, геометрический изомер и таутомер), эти изомеры также можно использовать, а также можно использовать сольваты, гидраты и кристаллы в различных формах.
Ниже представлено описание способов получения соединений общих формул (2), (6), (8), (9) и (11), используемых в качестве исходных веществ для получения соединений по настоящему изобретению. Соединения общих формул (2), (6), (8), (9) и (11) получают путем сочетания способов, известных per se, и, например, их можно получить следующими способами.
(Способ получения A)
где R12 представляет собой аминозащитную группу; L3 представляет собой удаляемую группу; и R2, R3 и L1 имеют значения, указанные выше.
Примеры соединения общей формулы (12) включают бензил 4-(3-бромпропил)пиперидин-1-карбоксилат (J. Med. Chem., 46:2606-2620, 2003), трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилат (Tetrahedron, 55:11619-11639, 1999) и 3-[N-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]пропилиодид (J. Med. Chem., 37:2537-2551, 1994). Кроме того, синтез можно осуществить путем сочетания известных способов с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилата или т.п.
Примеры соединения общей формулы (14) включают 4-цианофенол и 4-циано-3-фторфенол.
(A-1)
Соединение общей формулы (13) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (12) с соединением общей формулы (14) в присутствии или в отсутствие основания, с последующим удалением защитных групп.
Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно не органичен, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию, и примеры такого растворителя включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как этилацетат; гетероароматические соединения, такие как пиридин; и воду. Такие растворители можно использовать в виде смеси.
Примеры основания, используемого в этой реакции, если это желательно, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин.
Используемое количество основания может составлять 1-10-кратное мольное количество, предпочтительно 1-3-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (12).
Используемое количество соединения общей формулы (14), используемого в этой реакции, может составлять 1-20-кратное мольное количество, предпочтительно 1-5-кратное мольное количество, в расчете на соединение общей формулы (12).
Реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 150°C, в течение времени от одной минуты до 24 часов.
Удаление амино-защитной группы, представленной R12, можно осуществить способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3:494-653, 1999, или аналогичным способом.
(А-2)
Соединение общей формулы (2) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (13) с соединением общей формулы (15). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (A-1).
(Способ получения В)
где R13 представляет гидроксилзащитную группу; и R2, R3, L1 и L3 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (17) можно получить путем сочетания известных способов, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилата или т.п.
(B-1)
Соединение общей формулы (16) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (15) с соединением общей формулы (17), с последующим удалением защитных групп. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (A-1).
Удаление гидроксилзащитной группы, представленной R13, можно осуществить способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3:17-245, 1999 или аналогичным способом.
(В-2)
Соединение общей формулы (18) можно получить путем преобразования гидроксильной группы соединения общей формулы (16) в удаляемую группу. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (5-1).
(В-3)
Соединение общей формулы (2) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (18) с соединением общей формулы (14). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (A-1).
(Способ получения C)
где L4 представляет собой удаляемую группу; и R2 и L3 имеют значения, указанные выше.
Примеры соединения общей формулы (19) включают 4-цианофенол. Примеры соединения общей формулы (21) включают 3-бром-1-пропанол.
(C-1)
Соединение общей формулы (20) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (19) с соединением общей формулы (21). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (A-1).
(C-2)
Соединение общей формулы (15) можно получить путем преобразования гидроксильной группы соединения общей формулы (20) в удаляемую группу. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (5-1).
(Способ получения D)
где R2 и R8 имеют значения, указанные выше.
(D-1)
Соединение общей формулы (22) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (16) с гидроксиламином или его солью, в присутствии или в отсутствие основания. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-1).
(D-2)
Соединение общей формулы (23) можно получить, подвергая соединение общей формулы (22) реакции восстановления. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-3).
(D-3)
Соединение общей формулы (6) можно получить путем защиты амидиногруппы соединения общей формулы (23). Эту реакцию можно осуществить способом, описанным, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3:494-653, 20 1999, или аналогичным способом.
(Способ получения Е)
где R3, R10 и L4 имеют значения, указанные выше.
(E-1)
Соединение общей формулы (24) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (13) с соединением общей формулы (21). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (A-1).
(Е-2)
Соединение общей формулы (25) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (24) с гидроксиламином или его солью в присутствии или в отсутствие основания. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-1).
(E-3)
Соединение общей формулы (26) можно получить, подвергая соединение общей формулы (25) реакции восстановления. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-3).
(E-4)
Соединение общей формулы (9) можно получить путем защиты амидиногруппы соединения общей формулы (26). Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (D-3).
(Способ получения F)
где R3 и R9 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (8) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (14) с соединением общей формулы (27) или его солью. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-1).
(Способ получения G)
где R2 и R11 имеют значения, указанные выше.
Соединение общей формулы (11) можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы (19) с соединением общей формулы (28) или его солью. Эту реакцию можно осуществить в соответствии со способом получения (2-1).
Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, его, как правило, подходящим образом смешивают с фармацевтическими добавками, такими как эксципиент, носитель и разбавитель, используемыми для композиции, которую можно перорально или парентерально вводить в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, растворов, порошковых препаратов, суппозиториев, глазных капель, назальных капель, ушных капель, пластырей, мазей или инъекций, в соответствии с традиционными способами. Кроме того, способ введения, дозу и частоту введения можно подходящим образом выбрать в зависимости от возраста, веса тела и симптомов пациента. Типично, 0,01-1,000 мг/кг можно вводить перорально или парентерально (например, путем инъекции, капельного вливания или ректального введения) взрослому пациенту, один раз в день или в виде нескольких раздельных доз.
Для установления полезности соединения по настоящему изобретению были проведены испытания его противогрибкового действия, токсичности при многократном введении доз, активности по ингибированию пролиферации клеток Vero, стабильности и антипротозойного действия.
Пример испытания 1: противогрибковое действие соединения примера 4 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Соединение, описанное в примере WO03/074476, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Испытание восприимчивости грибков осуществляли с использованием метода микроразведений бульонной питательной среды. Среда, используемая в испытании восприимчивости, представляла собой среду RPMI1640 (RPMI/MOPS), доведенную до pH 7,0 с использованием 0,165 моль/л морфолинпропансульфоновой кислоты (MOPS) и 1,0 моль/л гидроксида натрия. Испытываемое соединение растворяли в стерильной воде и затем подвергали двукратному серийному разведению с использованием 100 мкл RPMI/MOPS в 96-луночном круглодонном планшете. Candida albicans TIMM1623 культивировали в течение ночи при 35°C на агаровой среде Sabouraud и суспендировали в стерилизованном физиологическом солевом растворе. Количество клеток подсчитывали под биологическим микроскопом; получали суспензию инокулята (2×103 клеток/мл) с использованием RPMI/MOPS, и затем в каждую лунку распределяли по 100 мкл этой суспензии; и в конце подготавливали микропланшет, содержащий заданную концентрацию испытываемого соединения, питательную среду и грибковые клетки. Планшет культивировали при 35°C в течение 48 часов. По завершении культивирования определяли поглощение при 630 нм с использованием автоматического спектрофотометра. Наименьшую концентрацию испытываемого соединения, при которой наблюдали 50% ингибирование роста по сравнению с ростом в контрольных лунках, в которые не добавляли испытываемого соединения, определяли как ИК50. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Соединение | Пример 4 | Сравнительное соединение |
ИК50 (мкг/мл) | ≤0,0039 | 0,0039∗ |
∗значение, указанное в WO03/074476 |
Соединение примера 4 обладало такой же или лучшей противогрибковой активностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 2: испытание токсичности у мышей при многократном введении доз (1)
Соединение примера 4 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Мышей ICR возраста шесть недель (масса тела в пределах от 30,6 до 34,8 г, количество животных в каждой группе: 5) использовали для исследования токсичности при многократном введении доз. Раствор каждого испытываемого соединения получали путем растворения в дистиллированной воде. Каждое соединение вводили подкожно при дозе 6,25 мг/кг раз день в течение 7 дней. Контрольной группе вводили стерилизованный физиологический солевой раствор. По окончании периода введения каждую мышь анестезировали эфиром. Для сбора крови из абдоминальной части полой вены использовали шприц для инъекций, содержащий раствор гепарина (Novo-Heparin Injection 1000, Aventis Pharma K.K.) в качестве антикоагулянта. Гематологическое испытание осуществляли для определения следующих показателей. Значения, полученные в группах обработки испытываемым соединением, когда значение в контрольной группе устанавливали как 100, представлены в таблице 2.
(Показатели гематологического испытания и способы определения)
Число эритроцитов (RBC): лазерная проточная цитометрия под двумя углами
Число ретикулоцитов: проточная цитометрия после РНК окрашивания
Таблица 2 | ||
Соединение | Пример 4 | Сравнительное соединение |
Число эритроцитов (RBC) | 94 | 105 |
Число ретикулоцитов (ретикулоцит) | 103 | 62∗ |
∗p<0,01 |
Соединение примера 4 не снижало число ретикулоцитов и поэтому обладало большей безопасностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 3: Испытание токсичности у мышей при многократном введении доз (2)
Соединение примера 3 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Мышей ICR возраста шесть недель (масса тела в пределах от 27,4 до 33,7 г, количество животных в каждой группе: 5) использовали для исследования токсичности при многократном введении доз. Раствор каждого испытываемого соединения получали путем растворения в 0,1 моль/л хлористоводородной кислоте. Каждое соединение вводили подкожно при дозе 6,25 или 3,13 мг/кг раз день в течение 14 дней. Контрольной группе вводили стерилизованный физиологический солевой раствор. По окончании периода введения каждую мышь анестезировали эфиром. Для сбора крови из абдоминальной части полой вены использовали шприц для инъекций, содержащий раствор гепарина (Novo-Heparin Injection 1000, Aventis Pharma K.K.) в качестве антикоагулянта. Гематологическое испытание осуществляли для определения следующих показателей. Значения, полученные в группах обработки испытываемым соединением, когда значение в контрольной группе устанавливали как 100, представлены в таблице 3.
(Показатели гематологического испытания и способы определения)
Число эритроцитов (RBC): лазерная проточная цитометрия под двумя углами
Число ретикулоцитов: проточная цитометрия после РНК окрашивания
Таблица 3 | |||
Соединение | Пример 3 | Сравнительное соединение | |
Доза (мг/кг) | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
Число эритроцитов (RBC) | 98,7 | 96,4 | 96,2 |
Число ретикулоцитов (Ретикулоцит) | 96,4 | 93,5 | 76,7∗ |
∗p<0,01 |
Сравнительное соединение снижало число ретикулоцитов при дозе 3,13 мг/кг. С другой стороны, соединение примера 3 не снижало число ретикулоцитов даже при дозе 6,25 мг/кг и поэтому обладало большей безопасностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 4: испытание ингибирования пролиферации клеток Vero
Соединение примера 4 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Цитотоксичность каждого соединения определяли с использованием клеток Vero. Каждое испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), затем подвергали серийному разведению при помощи 10% FBS-содержащей E'MEM и добавляли в 96-луночный планшет. Клетки суспендировали в 10% FBS-содержащей E'MEM, инокулировали в количестве 3000 клеток/лунка (96-луночный планшет) и культивировали в CO2 инкубаторе при 37°C в течение 3 дней. Степень роста клеток Vero определяли при помощи анализа с использованием 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5-[(фениламино)карбонил]-2H-тетразолия внутренней мононатриевой соли (XTT). Таким образом, XTT раствор, содержащий 1 мг/мл XTT и 25 мкмоль/л феназинметосульфата (PMS), добавляли в каждую лунку, которые затем инкубировали в CO2 инкубаторе в течение 2 часов, с последующим определением поглощения в лунке при 450 нм (стандарт: 655 нм) с использованием аппарата для чтения микропланшетов. Рассчитывали отношение поглощения между контролем (без добавления соединения) и каждой лункой и вычисляли концентрацию (CC50; мкг/мл) соединения, ингибирующую клеточную пролиферацию на 50%. Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4 | ||
Соединение | Пример 4 | Сравнительное соединение |
СС50 (мкг/мл) | 25 | 6 |
Соединение примера 4 обладало более высокой безопасностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 5: испытание гигроскопичности (1)
Соединение примера 4 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Соединение примера 4 и сравнительное соединение хранили в условиях комнатной температуры и относительной влажности 75% или при 60°C и относительной влажности 75% в течение одной недели. В результате, соединение примера 4 сохраняло форму порошка без каких-либо изменений внешнего вида в любых условиях. С другой стороны, сравнительное соединение изменяло свою форму на пасту и в тех и в других условиях.
Соединение примера 4 обладало более высокой стабильностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 6: испытание гигроскопичности (2)
Соединение примера 10 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Соединение примера 10 и сравнительное соединение хранили в условиях комнатной температуры и относительной влажности 100% в течение одной недели и взвешивали. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5 | ||
Соединение | Пример 10 | Сравнительное соединение |
Показатель увеличения веса (%) | 0 | 25 |
Соединение примера 10 было абсолютно негигроскопичным и обладало более высокой стабильностью, чем сравнительное соединение.
Пример испытания 7: испытание гигроскопичности (3)
Соединение примера 10 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Из соединений, описанных в примерах WO03/074476, соединение, имеющее структуру, наиболее схожую со структурой соединения по настоящему изобретению, было выбрано в качестве сравнительного соединения. Химические структуры этих соединений следующие:
Соединение примера 10 и сравнительное соединение хранили при температуре 60°C и относительной влажности 100% в течение одной недели. В результате сравнительное соединение расплывалось на влажном воздухе. С другой стороны, соединение примера 10 не расплывалось на влажном воздухе и оставалось стабильным.
Пример испытания 8: антипротозойное действие
Определяли антипротозойное действие соединения примера 3.
Trichomonas vaginalis CDC337 культивировали в среде Diamond трипсиказа-дрожжи-мальтоза (pH 6,8), содержащей 8% фетальной телячьей сыворотки (FBS). Простейшие организмы, которые перед этим культивировали при 37°C в течение 2 дней, центрифугировали (1500 об/мин, 10 минут), осуществляли замену среды свежей средой, а затем доводили до 2×104 организмов/мл с последующим добавлением их при 100 мкл/лунка в микропланшет (96-луночный, круглодонный). Испытываемое соединение растворяли с использованием 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты, которую затем разбавляли до заданной концентрации при помощи указанной среды, с последующим распределением в микропланшет при 100 мкл/лунка. Минимальную концентрацию испытываемого соединения, при которой не наблюдалось движения организмов после культивирования при 37°C в анаэробных условиях в течение 2 дней, определяли как МИК (минимальная ингибирующая концентрация).
МИК соединения примера 10 составила 16 мкг/мл.
Пример испытания 9: испытание инфицирования Candida на модели мыши (пероральное введение)
Соединение примера 47 было выбрано в качестве соединения по настоящему изобретению. Химическая структура этого соединения следующая:
Candida albicans TIMM1623 на пластине SDA, культивированные в течение ночи при 35°C, суспендировали в стерилизованном физиологическом солевом растворе, который затем разбавляли для получения суспензии инокулята. Чтобы мыши быстро стали подверженными риску заражения, им внутрибрюшинно вводили циклофосфамид при 200 мг/кг за 4 дня до заражения и при 100 мг/кг на следующий день после заражения. В хвостовую вену мышей инокулировали 0,2 мл приготовленного раствора инокулята Candida albicans TIMM1623, чтобы вызвать заражение (примерно 3×104 КОЕ/мышь). Испытываемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозы и перорально вводили при 1 мг/кг массы тела мыши. Лечение начинали через 2 часа после заражения и осуществляли в течение 7 дней. Наблюдение и регистрацию количества выживших мышей осуществляли в течение 21 дня.
В результате, в группе, которой не вводили испытываемое соединение, все мыши умерли, но в группе, которой вводили соединение примера 47, 80% мышей выжили.
Соединение примера 47 также обладало отличным терапевтическим эффектом, даже при пероральном введении.
В испытаниях in vitro и in vivo соединения по настоящему изобретению имели такую же противогрибковую активность как сравнительное соединение или лучшую активность. В испытании токсичности у мышей при многократном введении доз соединения по настоящему изобретению не снижали число ретикулоцитов и были более безопасными, чем сравнительное соединение. Кроме того, сравнительное соединение оказалось трудным для контроля качества, поскольку оно было гигроскопичным и расплывалось на влажном воздухе, но соединения по настоящему изобретению не были гигроскопичными и как лекарственное средство оказались лучше, чем сравнительное соединение. Более того, соединения по настоящему изобретению обладали отличным антипротозойным действием.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано в следующих ссылочных примерах и примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Все смешиваемые соотношения для элюентов указаны как объемные соотношения, а носитель, используемый для колоночной хроматографии, представляет собой B.W. Silica Gel или BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), если не указано иное.
Используемые в примерах аббревиатуры означают следующее.
Ac: ацетил, Boc: трет-бутоксикарбонил, tBu: трет-бутил, Et: этил, Me: метил, Ms: метансульфонил
DMSO-d6: диметилсульфоксид-d6
Ссылочный пример 1
К раствору 10,7 г трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинкарбоксилата в тетрагидрофуране (110 мл) добавляли при охлаждении водой 19,0 г тетрабромида углерода, к полученной смеси затем в течение 13 минут добавляли 15,0 г трифенилфосфина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут и давали выстояться в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли воду, этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = 3:1), с получением 13,2 г трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,00-1,20 (2H, м), 1,20-1,50 (3H, м), 1,45 (9H, с), 1,60-1,70 (2H, м), 1,80-1,95 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,40 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,90-4,25 (2H, м).
Ссылочный пример 2
К раствору 13,2 г трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилата в диметилсульфоксиде (130 мл) добавляли при комнатной температуре 5,13 г 4-цианофенола и 11,9 г карбоната калия, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 26 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси толуола и воды. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении с получением 14,5 г трет-бутил 4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,05-1,20 (2H, м), 1,40-1,50 (3H, м), 1,46 (9H, с), 1,65-1,75 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,00-4,20 (2H, м), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц).
Ссылочный пример 3
К раствору 14,0 г трет-бутил 4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата в хлороформе (100 мл) добавляли по каплям 40 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении водой в течение 10 минут. Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении добавляли хлороформ и воду. К смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия для доведения до pH 13,0. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракт объединяли, полученную смесь затем промывали водным раствором гидроксида натрия и сушили при помощи карбоната калия с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении с получением 10,3 г 4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,05-1,20 (2H, м), 1,35-1,45 (3H, м), 1,65-1,90 (4H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,78 (1H, с), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,58 (2H, д, J=9,0 Гц).
Ссылочный пример 4
К раствору 10,2 г 4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила в N,N-диметилформамиде (150 мл) последовательно добавляли 11,2 г карбоната калия и 9,72 г 4-(3-бромпропокси)бензонитрила при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли толуол и воду. Осадок собирали фильтрованием с получением 13,7 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 5
Раствор 1,12 г трет-бутил 4-(3-бромпропил)-1-пиперидинкарбоксилата в 2-бутаноне (7,6 мл) добавляли к раствору в 2-бутаноне (7,0 мл) смеси 0,50 г 2-фтор-4-гидроксибензонитрила и 0,56 г карбоната калия, полученную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали водой и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = 4:1) с получением 0,72 г трет-бутил 4-[3-(4-циано-3-фторфенокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,05-1,20 (2H, м), 1,35-1,45 (3H, м), 1,46 (9H, с), 1,65-1,75 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,60-2,75 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,00-4,20 (2H, м), 6,65-6,80 (2H, м), 7,45-7,54 (1H, м).
Ссылочный пример 6
К раствору 0,66 г трет-бутил 4-[3-(4-циано-3-фторфенокси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата в метиленхлориде (5,5 мл) добавляли по каплям 1,8 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом в течение 2 минут, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и хлороформ и к полученному остатку добавляли 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяли и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1), с получением 0,28 г 2-фтор-4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,05-1,20 (2H, м), 1,30-1,45 (3H, м), 1,50-1,75 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,0, 2,3 Гц), 6,75 (1H, дд, J=8,5, 2,3 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,5, 8,5 Гц).
Ссылочный пример 7
К раствору 0,10 г 2-фтор-4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) последовательно добавляли 0,10 г карбоната калия и 0,13 г 4-(3-бромпропокси)бензонитрила при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и толуол. Органический слой отделяли и сушили при помощи безводного сульфата натрия с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1), с получением 68 мг 4-(3-{1-[3-(4-цианофенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,69 (1H, дд, J=11,0, 2,4 Гц), 6,74 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45-7,55 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,7 Гц).
Ссылочный пример 8
Как описано в ссылочном примере 7, использовали 0,12 г 4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила и 0,15 г 4-(3-бромпропокси)-2-фторбензонитрила с получением 0,10 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,35 (3H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,60-2,05 (8H, м),2,40-2,50 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,70-6,80 (2H, м), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,45-7,55 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц).
Ссылочный пример 9
К раствору 0,26 г 2-фтор-4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила и 0,21 г 4-(3-хлорпропокси)-2-фторбензонитрила в диметилсульфоксиде (4,0 мл) добавляли 0,88 мл N-этилдиизопропиламина, полученную смесь затем перемешивали при температуре от 80 до 90°C в течение 8 часов и 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к полученной смеси затем добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт два раза промывали водой и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 10:1), с получением 0,25 г 4-(3-{1-[3-(4-циано-3-фторфенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила в виде коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,65-6,80 (4H, м), 7,45-7,55 (2H, м).
Ссылочный пример 10
Хлористый водород вводили в суспензию 0,80 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в этаноле (16 мл) при охлаждении льдом, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в хлороформе и добавляли к смеси насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа. Органический слой отделяли и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении с получением 0,77 г этил 4-{3-[4-(3-{4-[этокси(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензимидата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,20-4,40 (4H, м), 6,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,60-7,80 (4H, м).
Ссылочный пример 11
Раствор 3,9 мл 2,2,2-трифторэтанола и 4,3 мл пиридина в дихлорметане (21 мл) добавляли по каплям к раствору в дихлорметане (83 мл) 9,0 мл трифторметансульфонового ангидрида при охлаждении льдом в течение 25 минут. К смеси в течение 45 минут добавляли по каплям при указанной температуре раствор 8,50 г N-гидроксифталимида и 18,5 мл N,N-диизопропилэтиламина в дихлорметане (60 мл), полученную смесь затем перемешивали в течение 22 часов. К реакционной смеси добавляли 100 мл 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, промывали последовательно 1 моль/л хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; гексан:этилацетат = 3:1), и промывали гексаном с получением 4,43 г N-(2,2,2-трифторэтокси)фталимида в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 4,56 (2Н, кв, J=8,0 Гц), 7,75-7,95 (4Н, м).
Ссылочный пример 12
К раствору 4,30 г N-(2,2,2-трифторэтокси)фталимида в смеси дихлорметана (45 мл)/метанола (5,9 мл) добавляли по каплям 0,85 мл моногидрата гидразина при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 10 мл 2,9 моль/л хлористого водорода/этанола с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении с получением 2,65 г гидрохлорида O-(2,2,2-трифторэтил)гидроксиламина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 4,60 (2Н, кв, J=9,0 Гц), 7,80-7,85 (1Н, м).
Ссылочный пример 13
Раствор 1,00 г 4-нитрофенилхлорформиата в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом к раствору 0,44 г пентанола и 0,76 мл триэтиламина в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 20 минут и затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении, с получением 1,20 г 4-нитрофенилпентилкарбоната в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,94 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,30-1,50 (4H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 4,29 (2H, т, J=6,7 Гц), 7,39 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,3 Гц).
Ссылочный пример 14
Как описано в ссылочном примере 13, получали 1,49 г циклогексил-4-нитрофенилкарбоната в виде белого твердого вещества исходя из 0,50 г циклогексанола и 1,00 г 4-нитрофенилхлороформиата.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,65 (6H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 4,70-4,80 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,28 (2H, д, J=9,0 Гц).
Ссылочный пример 15
К суспензии 9,42 г трет-бутоксида калия в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли при охлаждении водой 10,0 г 4-цианофенола и 7,02 мл 3-хлор-1-пропанола, полученную смесь затем перемешивали при 100°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. 11,9 г полученного маслянистого вещества растворяли 100 мл диоксана. К этой смеси добавляли 9,28 мл триэтиламина, затем в течение 8 минут добавляли по каплям при охлаждении льдом 5,15 мл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям 100 мл воды, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой и 2-пропанолом с получением 12,3 г 3-(4-цианофенокси)пропилметансульфоната в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 2,27 (2H, тт, J=6,0, 6,0 Гц), 3,02 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,45 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,9 Гц).
Ссылочный пример 16
К раствору 50,0 г 3-(4-цианофенокси)пропилметансульфоната в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляли при комнатной температуре 32,5 г иодида калия, 32,9 г бикарбоната натрия и 37,0 г гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1-пропанола, полученную смесь затем перемешивали при 70°C в течение 6 часов и 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и толуол с последующим доведением до pH 1,0 при помощи хлористоводородной кислоты. Водный слой отделяли, доводили до pH 10,0 при помощи 20% водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем при охлаждении льдом в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой и толуолом с получением 52,3 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,75 (10H, м), 1,85-2,05 (4H, м), 2,40-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,64 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,94 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (2H, д, J=9,0 Гц).
Ссылочный пример 17
К раствору 18,7 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензонитрила в диметилсульфоксиде (200 мл) добавляли при комнатной температуре 8,92 мл 50% водного раствора гидроксиламина, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 5 часов и 30 минут. К смеси добавляли при комнатной температуре 8,92 мл 50% водного раствора гидроксиламина и полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов и 50 минут. К реакционной смеси добавляли 2-пропанол и воду, затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 17,5 г N'-гидрокси-4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,25 (5H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 1,75-1,90 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,34 (1H, т, J=5,1 Гц), 5,60-5,80 (2H, ушир), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,43 (1H, с).
Ссылочный пример 18
К суспензии 10,0 г N'-гидрокси-4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в уксусной кислоте (80 мл) добавляли при комнатной температуре 5,31 мл уксусного ангидрида и 0,50 г 5% палладия на углероде, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов и 50 минут. После того как нерастворимое вещество отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 6 моль/л хлористоводородной кислоты с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении, а затем очисткой при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель: ODS-A от YMC, элюент; вода). Элюат концентрировали до около 100 мл при пониженном давлении и затем доводили до pH 12 при помощи 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 8,43 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,25 (5H, м), 1,35-1,45 (2H, м), 1,55-1,65 (2H, м), 1,75-1,90 (4H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 19
К суспензии 2,00 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1- пиперидинил]пропокси}бензамидина в диоксане (10 мл) последовательно добавляли 1,37 г ди-трет-бутилдикарбоната, 4 мл N,N-диметилформамида и 10 мл 2,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 45 минут. К смеси добавляли 1,37 г ди-трет-бутилдикарбоната при комнатной температуре, затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и 45 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1) с получением 2,35 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде бледно-красного твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,15-1,35 (5H, м), 1,35-1,75 (4H, м), 1,55 (9H, с), 1,85-2,05 (4H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,64 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 20
К раствору 10,0 г 4-цианофенола в диметилсульфоксиде (100 мл) добавляли по каплям 12,9 мл 50% водного раствора гидроксиламина при комнатной температуре в течение 6 минут, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ, 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия и воду. Водный слой отделяли и промывали последовательно толуолом, хлороформом и толуолом, к полученной смеси затем добавляли воду с последующим доведением до pH 7,2 при помощи 6 моль/л хлористоводородной кислоты. После перемешивания этой смеси при комнатной температуре в течение 30 минут осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 8,88 г N',4-дигидроксибензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 5,50-5,70 (2H, ушир), 6,73 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,34 (1H, с), 9,50-9,60 (1H, ушир).
Ссылочный пример 21
К раствору 9,81 г 4-[3-(4-пиперидинил)пропокси]бензонитрила в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли 8,02 г карбоната калия и 2,62 мл 3-бром-1-пропанола при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и 15 минут. К смеси добавляли 2,62 мл 3-бром-1-пропанола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 45 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали последовательно 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1) с получением 4,28 г 4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензонитрила в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,15-1,45 (5H, м), 1,65-2,00 (8H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 22
К суспензии 4,27 г 4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензонитрила в диметилсульфоксиде (43 мл) добавляли при комнатной температуре 4,32 мл 50% водного раствора гидроксиламина, полученную смесь затем перемешивали при температуре от 40 до 50°C в течение 3 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли по каплям 50 мл воды в течение 10 минут с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 4,59 г N'-гидрокси-4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,50-1,85 (8H, м), 2,25-2,35 (2H, м), 2,75-2,90 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,40-4,60 (1H, ушир), 5,60-5,80 (2H, ушир), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,43 (1H, с).
Ссылочный пример 23
К суспензии 4,58 г N'-гидрокси-4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензамидина в уксусной кислоте (50 мл) добавляли 2,59 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли 0,50 г 5% палладия на углероде, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов и 30 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, смесь доводили до pH 12,5 при помощи 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 4,82 г 4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,50-1,90 (8H, м), 2,25-2,35 (2H, м), 2,75-2,90 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,10-9,20 (2H, ушир).
Ссылочный пример 24
К суспензии 2,00 г 4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензамидина в диоксане (10 мл) добавляли 2,05 г ди-трет-бутилдикарбоната, 4 мл N,N-диметилформамида и 10 мл 2,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 15 минут. Затем к реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 10 мл 2,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия и затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 15 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстракт объединяли, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и после этого сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1) с получением 1,75 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,15-2,00 (13H, м), 1,55 (9H, с), 2,55-2,65 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,80 (2H, т, J=5,2 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,9 Гц).
Ссылочный пример 25
К суспензии 1,00 г 4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}бензамидина в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,28 г бензил-4-нитрофенилкарбоната при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли 1 мл 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, затем перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут. К смеси добавляли 5 мл 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, затем перемешивали при указанной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и 5% водный раствор карбоната калия. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1) с получением 1,22 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,15-1,45 (5H, м), 1,75-2,00 (8H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,21 (2H, с), 6,91 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,20-7,50 (5H, м), 7,85 (2H, д, J=8,9 Гц).
Ссылочный пример 26
К раствору 1,00 г 4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 2,14 г бензил-4-нитрофенилкарбоната при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ, воду и 5% водный раствор карбоната калия. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 8:1) с получением 0,93 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,35 (5H, м), 1,50-1,75 (4H, м), 1,85-2,05 (4H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,62 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,21 (2H, с), 6,88-6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,50 (5H, м), 7,84 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 1
К суспензии 12,6 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в диметилсульфоксиде (126 мл) добавляли 19,1 мл 50% водного раствора гидроксиламина, полученную смесь затем перемешивали при 50°C в течение 19 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли по каплям в течение 50 минут 260 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при охлаждении водой в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием с получением 15,0 г 4-(3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,90 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,65-5,75 (4H, м), 6,85-6,95 (4H, м), 7,55-7,65 (4H, м), 9,43 (1H, с), 9,43 (1H, с).
Пример 2
(2-1)
К суспензии 1,07 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 0,64 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К этой смеси добавляли 0,10 г 5% палладия на углероде, полученную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов и 15 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали, а затем добавляли 4 мл 6,0 моль/л хлористоводородной кислоты и нерастворимое вещество отфильтровывали с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 5,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 12,5, а затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,61 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
(2-2)
К суспензии 14,9 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в уксусной кислоте (150 мл) добавляли при комнатной температуре 5,97 мл уксусного ангидрида, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 20 минут. К этой смеси добавляли 1,50 г 5% палладия на углероде, полученную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов и 40 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали и затем добавляли 55 мл 6,0 моль/л хлористоводородной кислоты. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этанол. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 14,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,30-1,45 (2H, м), 1,45-1,70 (3H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,19 (2H, т, J=6,1 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,90-9,00 (4H, м), 9,15-9,30 (4H, м), 10,60-10,80 (1H, ушир).
Пример 3
Хлористый водород вводили при охлаждении льдом в суспензию 1,15 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в этаноле (20 мл), полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 20 мл этанола. К смеси добавляли 1,54 г ацетата аммония, полученную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов и 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли воду с последующей отгонкой этанола при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ, затем к смеси добавляли 5,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 12,5. Осадок собирали фильтрованием с получением 1,13 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,30-7,20 (4H, ушир), 6,85-7,00 (4H, м), 7,65-7,80 (4H, м).
Пример 4
К суспензии 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в этаноле (10 мл) добавляли при комнатной температуре 1,77 мл 2,6 моль/мл раствор хлористого водорода в этаноле, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и 15 минут. Осадок собирали фильтрованием с получением 0,49 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде бесцветного твердого вещества.
Данные спектра 1H-ЯМР в ДМСО-d6 согласовывались со значениями примера 2.
Пример 5
К суспензии 67 мг 4-(3-{1-[3-(4-цианофенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила в диоксане (3,0 мл) добавляли 1,0 мл 50% водного раствора гидроксиламина, полученную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли по каплям 10 мл воды с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием с получением 63 мг 4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил}пропокси}-2-фтор-N'-гидроксибензамидина в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,0 Гц), 5,60-5,80 (4H, м), 6,70-6,85 (2H, м), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,45 (1H, м), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,43 (1H, с), 9,50 (1H, с).
Пример 6
К суспензии 56 мг 4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}-2-фтор-N'-гидроксибензамидина в уксусной кислоте (2,0 мл) добавляли 0,043 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. К смеси добавляли 5,0 мг 5% палладия на углероде, полученную смесь затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К смеси добавляли раствор 6,0 моль/л хлористоводородной кислоты и воду с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (силикагель: ODS-AM120-S50 от YMC, элюент; вода). Полученный остаток растворяли в 5,0 мл воды, затем к полученной смеси добавляли 5,0 моль/л водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 12,2. Раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут и осадок собирали фильтрованием с получением 43 мг 4-{3-[1-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}-2-фторбензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-2,05 (8H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,20-6,70 (4H, ушир), 6,75-6,85 (2H, м), 6,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45-7,55 (1H, м), 7,71 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 7
Как описано в примере 5, использовали 0,10 г 4-3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила с получением 0,11 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-2-фтор-N'-гидроксибензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,60-1,75 (4H, м), 1,75-1,90 (4H, м), 2,30-2,40 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,65-5,80 (4H, м), 6,75-6,90 (2H, м), 6,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,35-7,45 (1H, м), 7,58 (2H, д, J=8,9 Гц), 9,43 (1H, с), 9,50 (1H, с).
Пример 8
Как описано в примере 6, использовали 90 мг 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-2-фтор-N'-гидроксибензамидина с получением 34 мг 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-2-фторбензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-1,90 (8H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,30-6,75 (4H, ушир), 6,75-6,85 (2H, м), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45-7,55 (1H, м), 7,71 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 9
Хлористый водород вводили при охлаждении льдом в суспензию 0,10 г 4-(3-{1-[3-(4-циано-3-фторфенокси)пропил]-4-пиперидинил}пропокси)-2-фторбензонитрила в этаноле (10 мл), полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 10 минут и при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в 5,0 мл этанола, затем к полученной смеси добавляли 44 мг ацетата аммония с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 часов и 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 8,0 мл 1,0 моль/л хлористоводородной кислоты с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель: ODS-AM120-S50 от YMC, элюент; вода) с получением 46 мг гидрохлорида 4-{3-[1-(3-{4-[амино(имино)метил]-3-фторфенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}-2-фторбензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,30-1,45 (2H, м), 1,50-1,70 (3H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,40-3,55 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,20 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,95-7,05 (2H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,60-7,75 (2H, м), 9,20-9,50 (8H, м), 10,95-11,10 (1H, ушир).
Пример 10
(10-1)
К суспензии 1,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в воде (2,3 мл) добавляли при комнатной температуре 0,72 г хлористоводородной кислоты, 6 мл 2-пропанола и 0,5 мл воды, полученную смесь затем перемешивали при 40°C. К смеси добавляли 9 мл 2-пропанола, затем перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением 1,4 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина тригидрохлорида пентагидрата в виде бесцветных кристаллов. Эти кристаллы использовали в качестве затравочных кристаллов.
Содержание воды: 14,5%
Данные спектра 1H-ЯМР в ДМСО-d6 согласовывались со значениями примера 2.
(10-2)
К суспензии 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в воде (40 мл)/2-пропаноле (80 мл) добавляли 14,3 г хлористоводородной кислоты, полученную смесь затем перемешивали при 60°C в течение 10 минут. К смеси добавляли 120 мл 2-пропанола, добавляли 100 мг затравочных кристаллов с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 35 минут и при охлаждении льдом в течение 2 часов. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием с получением 28,3 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина тригидрохлорида пентагидрата в виде бесцветных кристаллов.
Содержание воды: 14,0%
Пики, полученные методом дифракции рентгеновских лучей на порошке (°): 6,6, 13,2, 16,1, 21,5, 25,5 (2и) (показаны на чертеже)
Данные спектра 1H-ЯМР в ДМСО-d6 согласовывались со значениями примера 2.
Пример 11
Как описано в примере 10, 31,1 г дигидрата 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидинтриметансульфоната получали исходя из 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 13,6 г метансульфоновой кислоты.
Содержание воды: 4,6%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,36-1,79 (7H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,34 (9H, с), 2,85-2,98 (2H, м), 3,18-3,26 (2H, м), 3,50-3,58 (2H, м), 4,09 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (2H, т, J=5,9 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,77-8,87 (3H, м), 9,10-9,18 (3H, м).
Пример 12
Как описано в примере 10, 21,6 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидиндиацетата 1/2-гидрата получали исходя из 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 8,5 г уксусной кислоты.
Содержание воды: 1,4%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,10-1,40 (5H, м), 1,62-1,80 (6H, м), 1,75 (6H, с), 2,40-2,47 (2H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 2,84-2,92 (2H, м), 4,00-4,15 (4H, м), 7,10-7,15 (4H, м), 7,78 (4H, д, J=8,8 Гц).
Пример 13
Как описано в примере 10, 30,3 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина 3/2-сульфата тригидрата получали исходя из 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 15,1 г серной кислоты.
Содержание воды: 7,7%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,40-1,90 (7H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,24-2,33 (2H, м), 2,94-3,04 (2H, м), 3,30-3,36 (2H, м), 3,62-3,69 (2H, м), 4,17 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,25 (2H, т, J=5,7 Гц), 7,14-7,16 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,78 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 14
Как описано в примере 10, 25,0 г дигидрата 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидинтрифосфата получали исходя из 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 16,9 г фосфорной кислоты.
Содержание воды: 4,2%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,43-1,76 (5H, м), 1,84-1,94 (2H, м), 2,05-2,12 (2H, м), 2,27-2,33 (2H, м), 2,96-3,06 (2H, м), 3,32-3,38 (2H, м), 3,64-3,70 (2H, м), 4,19 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,27 (2H, т, J=5,6 Гц), 7,17 (4H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,80 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 15
Как описано в примере 10, 26,5 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина ди-L-лактата 3/2-гидрата получали исходя из 20,0 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 15,5 г L-молочной кислоты.
Содержание воды: 4,1%
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,33-1,35 (6H, м), 1,40-1,70 (5H, м), 1,84-1,90 (2H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,22-2,29 (2H, м), 2,86-2,92 (2H, м), 3,21-3,25 (2H, м), 3,50-3,56 (2H, м), 4,09-4,14 (2H, м), 4,19 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,26 (2H, т, J=5,7 Гц), 7,15-7,19 (4H, м), 7,80 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,3 Гц).
Пример 16
Хлористый водород вводили при охлаждении льдом в суспензию 1,00 г 4-(3-{4-[3-(4-цианофенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензонитрила в этаноле (20 мл), затем полученную смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 60 мл этанола. К этому раствору добавляли 2,07 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина, затем к смеси в течение 2 минут добавляли по каплям при охлаждении льдом 10,4 мл триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакционную смесь добавляли к смеси воды и хлороформа, полученную смесь затем доводили до pH 10 при помощи 1,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали водой и затем сушили при помощи безводного сульфата натрия с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 30:1), затем добавляли этанол, твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,99 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(метоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-метилоксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-1,84 (4H, м), 1,88-2,04 (4H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-2,98 (2H, м), 3,90 (6H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,74 (4H, с), 6,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 17
К суспензии 0,20 г этил 4-{3-[4-(3-{4-[этокси(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензимидата в этаноле (8 мл) последовательно добавляли при охлаждении льдом 0,39 г гидрохлорида O-этилгидроксиламина и 0,84 мл триэтиламина, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 дней. Реакционную смесь добавляли к смеси хлороформа и воды, полученную смесь затем доводили до pH 9,7 при помощи 20% водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяли, промывали водой и затем сушили при помощи безводного сульфата натрия с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:этанол = 20:1), с получением 0,20 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(этоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-этилоксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,65-1,85 (4H, м), 1,85-2,05 (4H, м), 2,45-2,52 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,74 (4H, с), 6,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 18
К суспензии 0,20 г этил 4-{3-[4-(3-{4-[этокси(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензимидата в этаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли 0,61 г гидрохлорида O-(2,2,2-трифторэтил)гидроксиламина и 0,84 мл триэтиламина, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одной недели. К реакционному раствору добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:этанол = 30:1), затем к смеси добавляли гексан, а затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,12 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(2,2,2-трифторэтоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-(2,2,2-трифторэтил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,43 (2H, кв, J=8,6 Гц), 4,43 (2H, кв, J=8,6 Гц), 4,82 (4H, с), 6,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 19
К раствору 0,35 г пропионовой кислоты в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) при комнатной температуре добавляли 0,76 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. К смеси при комнатной температуре добавляли раствор 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (10 мл), затем перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси хлороформа и воды. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 0,58 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пропионилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-(пропионил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,08 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,08 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,10-1,40 (5H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,45 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,45 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,80-2,90 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,65 (4H, с), 6,95-7,00 (4H, м), 7,60-7,70 (4H, м).
Пример 20
К раствору 0,42 г масляной кислоты в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли при комнатной температуре 0,76 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. К смеси при комнатной температуре добавляли раствор 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (10 мл), полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 1,10 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(н-бутилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-(бутирил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,05-1,40 (5H, м), 1,55-1,90 (12H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,42 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80-2,90 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,64 (4H, с), 6,95-7,00 (4H, м), 7,63-7,66 (4H, м).
Пример 21
К раствору 0,47 г пивалиновой кислоты в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли при комнатной температуре 0,76 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 20 минут. К смеси добавляли при комнатной температуре раствор 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (10 мл), полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением 0,81 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(2,2-диметилпропионилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-(2,2-диметилпропионил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,34 (9H, с), 1,34 (9H, с), 1,65-1,85 (4H, м), 1,85-2,05 (4H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц),4,92 (4H,с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 22
К раствору 0,42 г монометилсукцината в N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли при комнатной температуре 0,52 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли при комнатной температуре раствор 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (10 мл), полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Нерастворимое вещество отфильтровывали с последующим доведением до pH 7,0 при помощи 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия, а затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением 0,24 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(4-метокси-4-оксобутилил)оксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(4-метокси-4-оксо)бутилил]оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,70-2,80 (4H, м), 2,80-2,90 (4H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,00-5,20 (4H, ушир), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 23
К раствору 0,23 г N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина в N-метил-2-пирролидоне (4 мл) добавляли при комнатной температуре 0,18 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли при комнатной температуре раствор 0,25 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (6 мл), затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 20:1), с получением 0,27 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилил]оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 0,90 (6H, д, J=6,8 Гц), 0,90 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,05-1,45 (5H, м), 1,41 (9H, с), 1,41 (9H, с), 1,60-1,95 (8H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,95-4,10 (6H, м), 6,65-6,85 (4H, ушир), 6,97-7,00 (4H, м), 7,30-7,40 (2H, ушир), 7,60-7,70 (4H, м).
Пример 24
К раствору 0,10 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилил]оксима в этаноле (2 мл) добавляли при комнатной температуре 5 мл раствора 2,9 моль/л хлористый водород/этанол, полученную смесь затем перемешивали в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире, затем твердое вещество собирали фильтрованием, после чего промывали диизопропиловым эфиром с получением 80 мг гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино((2S)-2-амино-3-метилбутилилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-((2S)-2-амино-3-метилбутилил)оксима в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,07 (12H, м), 1,30-1,95 (9H, м), 2,10-2,35 (4H, м), 2,30-2,50 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,90-4,15 (6H, м), 6,90-7,20 (8H, м), 7,65-7,75 (4H, м), 8,60-8,80 (4H, ушир).
Пример 25
К раствору 0,23 г моногидрата N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина в N-метил-2-пирролидоне (5 мл) добавляли при комнатной температуре 0,34 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 30 минут. К смеси добавляли при комнатной температуре раствор 0,20 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (5 мл), полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 10:1), с получением 0,14 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил) амино-4-метилпентаноилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2S)-2(трет-бутоксикарбонил)амино-4-метилпентаноил]оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,97 (3H, д, J=5,9 Гц), 0,97 (3H, д, J=5,9 Гц), 0,99 (3H, д, J=6,1 Гц), 0,99 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,25-1,90 (15H, м), 1,45 (9H, с), 1,45 (9H, с), 1,95-2,15 (4H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,40-4,50 (2H, м), 4,95-5,05 (2H, м), 5,15-5,35 (4H, ушир), 6,88-6,91 (4H, м), 7,63 (4H, д, J=8,4 Гц).
Пример 26
К раствору 0,10 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-метилпентаноилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-метилпентаноил]оксима в хлороформе (5,0 мл) добавляли при охлаждении льдом 20 мкл трифторуксусной кислоты, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 10 минут. К реакционной смеси добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты, затем перемешивали в течение 21 часа. К смеси добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и затем перемешивали в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли раствор 2,9 моль/л хлористый водород/этанол с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диизопропиловом эфире, затем твердое вещество собирали фильтрованием, а затем промывали диизопропиловым эфиром с получением 0,04 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино((2S)-2-амино-4-метилпентаноилокси)имино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-((2S)-2-амино-4-метилпентаноил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 0,90 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,90 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,91 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,91 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,30-1,45 (2H, м), 1,50-1,95 (15H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,75-4,30 (6H, м), 7,10-7,20 (4H, м), 7,65-7,80 (4H, м), 8,25-8,40 (2H, ушир), 8,40-8,60 (4H, ушир), 11,05-11,20 (2H, ушир).
Пример 27
К раствору 0,65 г N-(трет-бутоксикарбонил)-L-изолейцина 1/2-гидрата в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли при комнатной температуре 1,14 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 30 минут. К смеси добавляли при комнатной температуре раствор 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в N-метил-2-пирролидоне (15 мл), затем полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды и нерастворимое вещество отфильтровывали. Органический слой отделяли, промывали водой и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 30:1) и полученное твердое вещество суспендировали в диизопропиловом эфире, затем твердое вещество собирали фильтрованием, а затем промывали диизопропиловым эфиром с получением 0,38 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S,3S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилпентаноилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2S,3S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилпентаноил]оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,15-1,50 (7H, м), 1,45 (9H, с), 1,45 (9H, с), 1,50-2,20 (12H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 3,05-3,20 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,25-4,40 (2H, м), 5,10-5,25 (4H, м), 6,85-6,95 (4H, м), 7,60-7,65 (4Н, м).
Пример 28
К раствору 0,20 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S,3S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилпентаноилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)бензамид О-[(2S,3S)-2(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилпентаноил]оксима в этаноле (5 мл) добавляли при комнатной температуре 2 мл раствора 2,9 моль/л хлористый водород/этанол, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 5 часов. К смеси добавляли 2 мл раствора 2,9 моль/л хлористый водород/этанол, полученную смесь затем перемешивали в течение 26 часов. К смеси добавляли 1 мл раствор 2,9 моль/л хлористый водород/этанол, затем смесь перемешивали в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендировали в диизопропиловом эфире, затем твердое вещество собирали фильтрованием, а затем промывали диизопропиловым эфиром с получением 0,13 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино((2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-((2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 0,85-0,95 (6H, м), 0,99 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,99 (2H, д, J=6,8 Гц), 1,20-2,10 (17H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,95-4,30 (6H, м), 6,95-7,05 (4H, м), 7,05-7,20 (4H, м), 7,65-7,75 (4H, м), 8,50-8,60 (2H, ушир), 8,75-8,90 (6H, ушир).
Пример 29
К суспензии 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при комнатной температуре 4-нитрофенилацетат, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и 15 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и 5% водный раствор карбоната калия и нерастворимое вещество отфильтровывали. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и воду, полученную смесь затем доводили до pH 3,0 при помощи хлористоводородной кислоты. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом, полученную смесь затем доводили до pH 12,0 при помощи водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием с получением 0,80 г N'-ацетил-4-{3-[4-(3-{4-[(ацетилимино)(амино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,40 (5H, м), 1,60-1,90 (8H, м), 2,09 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,85 (2H, м), 4,02 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,07 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,90-7,10 (4H, м), 7,95-8,05 (4H, м).
Пример 30
Как описано в примере 29, получали 0,62 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гексаноилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(гексаноил)бензамидина в виде белого твердого вещества исходя из 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 0,68 г 4-нитрофенилгексаноата.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,91 (3H, т, J=6,7 Гц), 0,91 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,20-1,45 (13H, м), 1,65-2,05 (12H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,54 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,54 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,90-3,00 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 31
К суспензии 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при комнатной температуре 0,78 г бензил-4-нитрофенилкарбоната, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 50 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали последовательно 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1), с получением 0,67 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино-(бензилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(бензилоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,21 (2H, с), 5,21 (2H, с), 6,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,20-7,50 (10H, м), 7,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 32
К суспензии 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли при комнатной температуре 0,60 г этил-4-нитрофенилкарбоната, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой, 5% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ:этанол = 4:1) с получением 0,58 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(этоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(этоксикарбонил}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 4,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 33
Как описано в примере 31, получали 0,23 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(пентилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил}пропокси}-N'-(пентилоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества, исходя из 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 1,20 г 4-нитрофенил-пентилкарбоната.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 0,91 (3H, т, J=7,1 Гц), 0,91 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20-2,05 (25H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,15 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,15 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,6 Гц).
Пример 34
Как описано в примере 31, получали 0,33 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(циклогексилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-(циклогексилоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества исходя из 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил}фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 0,76 г циклогексил-4-нитрофенилкарбоната.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,15-2,10 (33H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,60-4,75 (2H, м), 6,91 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 35
Как описано в примере 31, получали 0,72 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил}пропокси}-N'-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)бензамидина в виде белого твердого вещества исходя из 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина и 0,90 г 4-нитрофенил-2,2,2-трихлорэтилкарбоната.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 4,01 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,08 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,87 (2H, с), 4,87 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 36
К раствору 2,17 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в хлороформе (20 мл) добавляли при комнатной температуре 0,86 мл триэтиламина, к полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,48 мл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. К этой смеси добавляли при охлаждении льдом 0,36 мл триэтиламина и 0,20 мл метансульфонилхлорида, полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. К реакционной смеси добавляли воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20 мл диметилсульфоксида, к смеси добавляли 1,43 г карбоната калия и 0,79 г N',4-дигидроксибензамидина с последующим перемешиванием при 70°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к полученной смеси добавляли воду, хлороформ и водный раствор гидроксида натрия. Органический слой отделяли, последовательно промывали водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1), и суспендировали в смеси хлороформа и водного раствора гидроксида натрия, затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,38 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,44 (9H, с), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,70 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,70-9,30 (2H, ушир), 9,43 (1H, с).
Пример 37
К суспензии 0,30 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в этаноле (5 мл) добавляли при комнатной температуре 5 мл хлористоводородной кислоты, затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляли воду, затем полученную смесь доводили до pH 12,5 при помощи 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 0,22 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40, (5H, м), 1,60-1,90 (8H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,2 Гц), 5,70 (2H, с), 6,85-6,95 (4H, м), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,5 Гц).
Пример 38
К суспензии 1,59 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли при комнатной температуре 10 мл метиленхлорида и 0,63 мл триэтиламина. К полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом 0,35 мл метансульфонилхлорида, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, затем к полученной смеси добавляли 1,05 г карбоната калия и 0,58 г N',4-дигидроксибензамидина с последующим перемешиванием при температуре от 60 до 70°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к полученной смеси добавляли хлороформ и воду, а затем осадок собирали фильтрованием с получением 2,23 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил}метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,00-1,50 (5H, м), 1,44 (9H, с), 1,60-1,90 (8H, м), 2,35-2,55 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,95-4,05 (4H, м), 5,70 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,60-9,40 (2H, ушир), 9,43 (1H, с).
Пример 39
К суспензии 0,50 г трет-бутил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в этаноле (5 мл) добавляли при комнатной температуре 1 мл хлористоводородной кислоты, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 15 часов и 30 минут. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре 4 мл хлористоводородной кислоты, затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем добавляли воду с последующим доведением до pH 12,5 при помощи 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли в 1 моль/л хлористоводородной кислоте с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении, а затем очисткой при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель: ODS-A от YMC, элюент; вода:этанол = 95:5). Элюат концентрировали до около 20 мл, полученную смесь затем доводили до pH 12 при помощи 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой с получением 0,17 г 4-{3-[4-(3-[4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-гидроксибензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-1,85 (8H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,95-4,05 (4H, м), 5,70 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 40
К раствору 1,06 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли при охлаждении льдом 0,39 мл триэтиламина. К смеси добавляли по каплям 0,22 мл метансульфонилхлорида, затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, к смеси затем добавляли 0,36 г N',4-дигидроксибензамидина и 0,65 г карбоната калия с последующим перемешиванием при 60°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к полученной смеси добавляли этилацетат и 5% водный раствор карбоната калия. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно водой и этилацетатом с получением 0,55 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5H, м), 1,60-1,90 (8H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,95-4,05 (4H, м), 5,09 (2H, с), 5,70 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,25-4,45 (5H, м), 7,58 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,90-9,60 (3H, ушир).
Пример 41
К раствору 89 мг N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли при комнатной температуре 66 мг 1,1'-карбонилдиимидазола, затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и 30 минут. К смеси добавляли при комнатной температуре 0,20 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[1-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-4-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата, затем полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 4:1), с получением 0,34 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бензилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилил]оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,05 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25-1,50 (5H, м), 1,45 (9H, с), 1,65-1,85 (4H, м),1,95-2,05 (4H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,50-2,60 (2H, м), 2,95-3,05 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,25-4,35 (1H, м), 5,05-5,20 (3H, м), 5,21 (2H, с), 6,85-6,95 (4H, м), 7,25-7,50 (5H, м), 7,60-7,65 (2H, м), 7,80-7,90 (2H, м).
Пример 42
К раствору 0,10 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бензилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-[(2S)-2-(трет- бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилил]оксима в хлороформе (10 мл) добавляли при комнатной температуре 2 мл трифторуксусной кислоты, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем добавляли 2,9 моль/л раствора хлористый водород/этанол с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диизопропиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением 0,04 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино(бензилоксикарбонилимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-((2S)-2-амино-3-метилбутилил)оксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,03 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,30-1,95 (9H, м), 2,10-2,35 (3H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,05-4,20 (4H, м), 5,36 (2H, с), 7,02 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,15 (2H, ушир), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,55 (5H, м), 7,69 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,81 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,60-8,75 (3H, ушир).
Пример 43
К раствору 0,93 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-гидроксипропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли при комнатной температуре 0,37 мл триэтиламина, затем к полученной смеси при охлаждении льдом добавляли 0,19 мл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли и сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, затем к полученной смеси добавляли 0,25 г N',4-дигидроксибензамидина и 0,45 г карбоната калия с последующим перемешиванием при 70°C в течение 4 часов. К смеси добавляли 0,12 г N',4-дигидроксибензамидина и затем перемешивали при 70°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали водой, затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол =5:1), с получением 0,22 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-{4- [амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,20-1,45 (5H, м), 1,65-2,05 (8H, м), 2,45-2,55 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,79 (2H, с), 5,21 (2H, с), 6,89 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,60 (5H, м), 7,55 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 44
К раствору 44 мг N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли при комнатной температуре 33 мг 1,1'-карбонилдиимидазола, затем полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли при комнатной температуре 0,10 г бензил[1-амино-1-(4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}фенил)метилиден]карбамата, затем смесь перемешивали при указанной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды. Органический слой отделяли, промывали водой и затем сушили при помощи безводного сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле (элюент; хлороформ:метанол = 30:1), с получением 0,11 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-N'-бензилоксикарбонилбензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,05 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,25-1,45 (5H, м), 1,45 (9H, с), 1,60-2,25 (9H, м), 2,50-2,60, (2H, м), 2,95-3,05 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,06 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,25 4,35 (1H, м), 5,05-5,20 (2H, м), 5,21 (2H, с), 6,85-6,95 (4H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,40-7,50 (2H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 7,80-7,90 (2H, м).
Пример 45
К раствору 0,02 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-метилбутилилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-N'-бензилоксикарбонилбензамидина в хлороформе (1,0 мл) добавляли при комнатной температуре 0,5 мл трифторуксусной кислоты, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляли раствор 2,9 моль/л хлористый водород/этанол с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в диизопропиловом эфире и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением 14 мг гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино((2S)-2-амино-3-метилбутилилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-бензилоксикарбонилбензамидина в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,02 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,30-1,65 (5H, м), 1,70-1,95 (4H, м), 2,15-2,35 (3H, м), 2,80-2,95 (2H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,90-4,25 (5H, м), 5,36 (2H, с), 7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,15 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,38-7,50 (5H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 7,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,55-8,65 (2H, ушир).
Пример 46
К суспензии 1,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в уксусной кислоте (15 мл) добавляли при комнатной температуре 0,48 мл уксусного ангидрида, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение одного часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем полученный остаток добавляли к смеси воды и хлороформа, полученную смесь затем доводили до pH 7,5 при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой и хлороформом с получением 1,07 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(ацетилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамид О-ацетилоксима в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,05-1,40 (5Н, м), 1,60-1,80 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 2,12 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,35-2,45 (2H, м), 2,80-2,90 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,60-6,80 (4H, ушир), 6,95-7,00 (4H, м), 7,64 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,64 (2H, д, J=7,6 Гц).
Пример 47
К суспензии 4,00 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима в 2-пропаноле (20 мл) добавляли при комнатной температуре 4 мл воды и 2,37 мл хлористоводородной кислоты, затем полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к полученной смеси добавляли при охлаждении льдом 10 мл 2-пропанола с последующим перемешиванием при указанной температуре в течение одного часа. Осадок собирали фильтрованием и промывали 90% (об/об) водным раствором 2-пропанола с получением 3,94 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино-(гидроксиимино)метил}фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,30-1,65 (5H, м), 1,70-1,95 (4H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 4,08 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,17 (2H, т, J=6,1 Гц), 7,05-7,20 (4H, м), 7,70-7,80 (4H, м), 8,50-9,50 (4H, ушир), 10,70-10,90 (1H, ушир), 11,00-11,20 (2H, ушир).
Пример 48
К раствору 0,56 г N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина в N-метил-2-пирролидоне (10 мл) добавляли при комнатной температуре 0,35 г 1,1'-карбонилдиимидазола, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли при комнатной температуре 0,50 г 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксима, затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов и 40 минут. Реакционную смесь добавляли к смеси этилацетата и воды и осадок собирали фильтрованием с получением 0,82 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-фенилпропионилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-N'-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-фенилпропионилокси]бензамидина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) значение δ: 1,24-1,28 (3H, м), 1,43 (9H, с), 1,43 (9H, с), 1,65-1,85 (4H, м), 1,90-2,10 (5H, м), 2,45-2,50 (2H, м), 2,90-2,95 (2H, м), 3,05-3,40 (5H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,75-4,85 (4H, м), 5,15-5,20 (2H, м), 6,85-6,90 (4H, м), 7,20-7,35 (10Н, м), 7,55-7,60 (4H, м).
Пример 49
К суспензии 0,50 г 4-(3-{4-[3-(4-{амино[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-фенилпропионилоксиимино]метил}фенокси)пропил]-1-пиперидинил}пропокси)-N'-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-фенилпропионилокси]бензамидина в этаноле (10 мл) добавляли при охлаждении льдом 5 мл раствора 2,9 моль/л хлористый водород/этанол, полученную смесь затем перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут, а затем давали выстояться при комнатной температуре в течение 26 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток суспендировали в хлороформе, затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением 0,50 г гидрохлорида 4-{3-[4-(3-{4-[амино((2S)-2-амино-3-фенилпропионилоксиимино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}-N'-((2S)-2-амино-3-фенилпропионилокси)бензамидина в виде бледновато-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) значение δ: 1,35-1,40 (2H, м), 1,55-1,70 (3H, м), 1,70-1,95 (5H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,10-3,35 (4H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 4,05-4,15 (4H, м), 4,15-4,25 (3H, м), 7,10-7,20 (4H, м), 7,25-7,40 (10H, м), 7,70-7,80 (4H, м).
Пример препарата 1
В воде для инъекций растворяли 1,25 г соединения, полученного в примере 2, и 5,0 г D-маннита до получения общего количества 100 мл. Раствор фильтровали через 0,22-мкм мембранный фильтр и 10 мл полученного раствора лекарственного средства загружали в ампулу и герметично закрывали, после чего стерилизовали паром с получением препарата для инъекций.
Пример препарата 2
В воде для инъекций растворяли 1,02 г соединения, полученного в примере 10, и 31,5 г хлорида натрия до получения общего количества 3,5 л. Раствор фильтровали через 0,22-мкм мембранный фильтр и 10 мл полученного раствора лекарственного средства загружали в ампулу и герметично закрывали, после чего стерилизовали паром с получением препарата для инъекций.
Пример препарата 3
Смешивали 500 мг соединения, полученного в примере 1, 350 мг лактозы, 250 мг кукурузного крахмала и 400 мг кристаллической целлюлозы (торговое наименование: Ceolus PHlOl; Asahi Kasei Chemicals Corporation), к полученной смеси затем добавляли 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воду, а затем смесь перемешивали. Полученную смесь сушили при 60°C с последующим добавлением 100 мг кросповидона (торговое наименование: Kollidon CL: BASF), 100 мг светлой безводной кремневой кислоты и 20 мг стеарата магния, а затем осуществляли смешивание. Для получения таблетки круглой формы с диаметром 8 мм 175 мг смеси подвергали таблетированию с получением таблетки.
Пример препарата 4
Смешивали 500 мг соединения, полученного в примере 1, 200 мг лактозы и 530 мг кукурузного крахмала, к этой смеси затем добавляли 0,6 мл 5% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и воду, а затем смесь перемешивали. Полученную смесь сушили при 60°C с последующим добавлением 70 мг кросповидона (торговое наименование: Kollidon CL: BASF), 180 мг кристаллической целлюлозы (торговое наименование: Ceolus PH302; Asahi Kasei Chemicals Corporation) и 20 мг стеарата магния, а затем осуществляли смешивание. В желатиновую капсулу № 3 загружали 150 мг полученной смеси с получением капсулы.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве превосходного противогрибкового средства, поскольку оно обладает высокой активностью против грибков, включая грибки, резистентные к азольным средствам, и имеет отличные физические свойства, а также является высоко безопасным в испытаниях токсичности при многократном введении доз, оно также является полезным в качестве антипротозойного средства, поскольку обладает отличной антипротозойной активностью.
Краткое описание чертежей
Чертеж представляет порошковую рентгенограмму 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидина тригидрохлорида пентагидрата.
Claims (7)
1. Ариламидиновое производное, представленное общей формулой:
где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или его соль.
где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; или его соль.
2. Ариламидиновое производное или его соль по п.1, где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, представляющими ацильную группу; алкилоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; циклоалкилоксикарбонильную группу; алкоксиалкильную группу; циклоалкилиденовую группу; гидроксильную группу, необязательно замещенную ацильной группой; алкокси и аралкилоксигруппы, необязательно замещенные галогеном, алкильной группой, алкоксигруппой, алкоксиалкильной группой, аминогруппой; и R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода.
3. Ариламидиновое производное или его соль по п.1 или 2, где R1 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещенную гидроксильной группой; и R2 и R3, каждый, представляет собой атом водорода.
4. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль.
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль.
5. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин тригидрохлорид пентагидрат.
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин тригидрохлорид пентагидрат.
6. 4-{3-[4-(3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]фенокси}пропил)
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксим или его соль.
-1-пиперидинил]пропокси}бензамидоксим или его соль.
7. Противогрибковое средство, содержащее ариламидиновое производное или его соль по любому из пп.1-6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004-193386 | 2004-06-30 | ||
JP2004193386 | 2004-06-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007103176A RU2007103176A (ru) | 2008-08-10 |
RU2359959C2 true RU2359959C2 (ru) | 2009-06-27 |
Family
ID=35782688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007103176/04A RU2359959C2 (ru) | 2004-06-30 | 2005-06-28 | Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7700623B2 (ru) |
EP (1) | EP1767526B1 (ru) |
JP (1) | JP4885722B2 (ru) |
KR (1) | KR101169694B1 (ru) |
CN (1) | CN100567267C (ru) |
AU (1) | AU2005258613B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0512661B8 (ru) |
CA (1) | CA2572161C (ru) |
CY (1) | CY1113266T1 (ru) |
DK (1) | DK1767526T3 (ru) |
ES (1) | ES2393924T3 (ru) |
IL (1) | IL180192A (ru) |
NO (1) | NO339158B1 (ru) |
NZ (1) | NZ552184A (ru) |
PL (1) | PL1767526T3 (ru) |
PT (1) | PT1767526E (ru) |
RU (1) | RU2359959C2 (ru) |
SI (1) | SI1767526T1 (ru) |
WO (1) | WO2006003881A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200700806B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2396955C2 (ru) * | 2005-04-07 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации |
NZ564759A (en) * | 2005-06-30 | 2011-08-26 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
TWI385169B (zh) | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
NZ569317A (en) | 2005-12-29 | 2010-08-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Novel arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those |
EP2070536B1 (en) * | 2006-10-06 | 2011-12-28 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising phenylamidine derivative and method of using the pharmaceutical composition in combination with antifungal agent |
TW200841879A (en) | 2007-04-27 | 2008-11-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
TWI395735B (zh) | 2007-07-04 | 2013-05-11 | Toyama Chemical Co Ltd | 4-{3-〔4-(3-{4-〔胺基(丁氧基羰基亞胺基)甲基〕苯氧基}丙基)-1-哌啶基〕丙氧基}-n’-(丁氧基羰基)苄脒之新穎結晶 |
DE102008007440A1 (de) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | Aminosäurederivate als Arzneistoffe |
AU2014200451B2 (en) * | 2008-02-01 | 2016-03-03 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs |
US9662308B2 (en) | 2008-02-01 | 2017-05-30 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases |
DE102008007381A1 (de) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg | Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten |
WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
RU2576612C2 (ru) | 2010-09-30 | 2016-03-10 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Трансдермальный абсорбируемый препарат |
WO2012060448A1 (ja) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE517080T1 (de) * | 2002-03-06 | 2011-08-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Neues arylamidinderivat bzw. salz davon |
-
2005
- 2005-06-28 PL PL05765373T patent/PL1767526T3/pl unknown
- 2005-06-28 CN CNB2005800220195A patent/CN100567267C/zh active Active
- 2005-06-28 KR KR1020077002267A patent/KR101169694B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-28 BR BRPI0512661A patent/BRPI0512661B8/pt active IP Right Grant
- 2005-06-28 EP EP05765373A patent/EP1767526B1/en active Active
- 2005-06-28 CA CA2572161A patent/CA2572161C/en active Active
- 2005-06-28 PT PT57653735T patent/PT1767526E/pt unknown
- 2005-06-28 US US11/631,399 patent/US7700623B2/en active Active
- 2005-06-28 RU RU2007103176/04A patent/RU2359959C2/ru active
- 2005-06-28 WO PCT/JP2005/011809 patent/WO2006003881A1/ja active Application Filing
- 2005-06-28 DK DK05765373.5T patent/DK1767526T3/da active
- 2005-06-28 JP JP2006528696A patent/JP4885722B2/ja active Active
- 2005-06-28 AU AU2005258613A patent/AU2005258613B2/en active Active
- 2005-06-28 NZ NZ552184A patent/NZ552184A/en unknown
- 2005-06-28 SI SI200531649T patent/SI1767526T1/sl unknown
- 2005-06-28 ES ES05765373T patent/ES2393924T3/es active Active
-
2006
- 2006-12-19 IL IL180192A patent/IL180192A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-24 NO NO20070455A patent/NO339158B1/no unknown
- 2007-01-29 ZA ZA2007/00806A patent/ZA200700806B/en unknown
-
2012
- 2012-10-30 CY CY20121101031T patent/CY1113266T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1767526A1 (en) | 2007-03-28 |
ZA200700806B (en) | 2008-12-31 |
JPWO2006003881A1 (ja) | 2008-04-17 |
US20080319016A1 (en) | 2008-12-25 |
CN1976901A (zh) | 2007-06-06 |
CA2572161A1 (en) | 2006-01-12 |
PL1767526T3 (pl) | 2013-03-29 |
SI1767526T1 (sl) | 2013-02-28 |
CN100567267C (zh) | 2009-12-09 |
PT1767526E (pt) | 2012-12-10 |
CA2572161C (en) | 2012-10-02 |
NO339158B1 (no) | 2016-11-14 |
IL180192A (en) | 2011-01-31 |
IL180192A0 (en) | 2007-06-03 |
AU2005258613A1 (en) | 2006-01-12 |
EP1767526A4 (en) | 2009-05-06 |
NO20070455L (no) | 2007-01-24 |
RU2007103176A (ru) | 2008-08-10 |
EP1767526B1 (en) | 2012-10-24 |
ES2393924T3 (es) | 2013-01-02 |
US7700623B2 (en) | 2010-04-20 |
BRPI0512661A (pt) | 2008-04-01 |
CY1113266T1 (el) | 2016-04-13 |
WO2006003881A1 (ja) | 2006-01-12 |
BRPI0512661B1 (pt) | 2020-10-27 |
KR20070030305A (ko) | 2007-03-15 |
DK1767526T3 (da) | 2012-11-12 |
JP4885722B2 (ja) | 2012-02-29 |
AU2005258613B2 (en) | 2011-03-17 |
NZ552184A (en) | 2009-11-27 |
KR101169694B1 (ko) | 2012-07-31 |
BRPI0512661B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2359959C2 (ru) | Новое ариламидиновое производное, его соль и противогрибковое средство, содержащее такие соединения | |
EP0707006B1 (de) | Aroyl-piperidin-Derivate | |
KR100799061B1 (ko) | 신규 화합물 | |
RU2392269C2 (ru) | Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии | |
JP5021308B2 (ja) | 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 | |
KR100648133B1 (ko) | 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 히드록사믹 산유도체 및 그 제조방법 | |
JP5430559B2 (ja) | 新規ぺプチドデホルミラーゼ阻害化合物とその製造方法 | |
RU2415839C2 (ru) | Новое производное ариламидина, его соль и содержащий их противогрибковый агент | |
WO2015046405A1 (ja) | 鎮痛剤 | |
MXPA06014632A (en) | Novel arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these | |
US20050154020A1 (en) | 4-Aryl piperidines | |
CA3041985A1 (en) | Functional derivative compounds of alanine and proline amino acids and pharmaceutical composition comprising same | |
MX2008008395A (es) | Nuevo derivado de arilamidina, sal del mismo y agente antifungico que los contiene. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210726 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210819 |