BRPI0512661B1 - derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, e, composto antifúngico - Google Patents

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Kazuya Hayashi
Kazuto Kunitani
Sayuri Uehara
Teiichi Morita
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Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd.
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Abstract

DERIVADO DE ARILAMIDINA OU UM SAL DO MESMO, COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, E, COMPOSTO ANTIFÚNGICO Um derivado de arilamidina representado pela fórmula geral (em que RI representa amidino opcionalmente protegido ou substituído; e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou halogênio) ou um sal do derivado. O derivado e o sal têm atividade potente contra fungos incluindo alguns tendo tolerância aos medicamentos tipo azol e ainda têm segurança alta e propriedades excelentes em um teste de toxicidade de dose repetido. Eles são consequentemente úteis como um composto antifúngico excelente.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção diz respeito a um novo derivado de arilamidina ou um sal do mesmo tendo uma atividade antifúngica, e um agente antifúngico compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[0002] A micose profunda séria tal como candidíase invasiva freqüentemente torna-se uma doença fatal. Originalmente, foi considerado que um mecanismo protetivo principal no lado de um organismo hospedeiro para fungos tais como cândida seria a imunização não específica por neutrófilos. Quando este mecanismo protetivo normalmente funciona, existe pouco risco de tornar-se infectado com fungos. Entretanto, nos anos recentes, um risco de sofrer de micose profunda foi reforçado por causa do número aumentado de pacientes com doenças subjacentes que diminuem a função imunológica de um organismo, tais como tumores malignos e AIDS, uso freqüente de agentes anticâncer ou agentes imunossupressivos, uso pesado de antibióticos antibacterianos ou hormônio esteroidal, uso a longo prazo de hiperalimentação venosa central ou caterização venosa, e semelhantes (Documento que Não de Patente 1).
[0003] Existem apenas 6 agentes, isto é, anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol, e micafungina como agentes para tal micose profunda. A anfotericina B tem uma ação fungicida extremamente forte; entretanto, ela tem um problema com respeito aos efeitos colaterais tais como nefrotoxicidade, e seu uso clínico, portanto, é limitado. A flucitosina é raramente usada sozinha no momento porque o agente tem problemas, por exemplo, desenvolvimento de resistência. A micafungina tem uma atividade baixa contra o gênero Cryptococcus. Os outros agentes são genericamente chamados de um agente antifúngico de azol, e são o mais freqüentemente usados no momento considerando um equilíbrio entre efetividade e segurança embora sua ação antifúngica no geral tenda a ser inferior comparada àquela da anfotericina B (Documento que Não de Patente 2).
[0004] Correntemente, a Candida albicans (C. albicans) resistente ao fluconazol foi detectada com uma freqüência alta em lesões de candidíase orofaríngeas de pacientes com AIDS aos quais o fluconazol foi repetidamente administrado. Além disso, a maioria das cepas resistentes apresentam resistência cruzada ao itraconazol e outros agentes de azol. Além disso, tais cepas resistentes também foram relatadas serem isoladas de pacientes que não com AIDS que desenvolveram candidíase mucocutânea crônica ou candidíase profunda (Documento que Não de Patente 3). Os problemas com respeito à resistência afetam seriamente o manejo de pacientes com micose profunda, o número dos quais foi constantemente crescente (Documento que Não de Patente 3).
[0005] [Documento que não de patente 1]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 17: páginas 265-266, 1990
[0006] [Documento que não de patente 2]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 21: páginas 277-283, 1994
[0007] [Documento que não de patente 3]: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 28: páginas 51-58, 2001
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[0008] É fortemente desejado um agente antifúngico cujo mecanismo de ação difere daqueles dos agentes existentes e que é eficaz mesmo contra fungos resistentes aos agentes de azol embora tendo efeitos colaterais reduzidos. A WO03/074476 descreve que um derivado de arilamidina tem atividades antifúngicas fortes e é útil como um agente antifúngico; entretanto, existe uma necessidade por um composto tendo efeitos colaterais mais reduzidos e melhorado em propriedades físicas tais como higroscopicidade e deliqüescência, e, além disso, um composto também tendo um efeito excelente contra protozoários e semelhantes.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[0009] Como um resultado de estudos intensos sob tais circunstâncias, os presentes inventores descobriram que um composto representado pela fórmula geral (1):
Figure img0001
em que R1 representa um grupo amidino opcionalmente protegido ou substituído; e R2 e R3 são idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; ou um sal do mesmo é eficaz mesmo contra fungos resistentes aos agentes de azol embora tendo efeitos colaterais reduzidos; particularmente, um composto da fórmula geral (1) em que R1 é um grupo amidino e R2 e R3 são cada um átomo de hidrogênio exibe atividades fortes contra fungos incluindo aqueles resistentes os agentes de azol embora tendo segurança alta; e, além disso, um pentaidrato de tricloridreto de um composto da fórmula geral (1) em que R1 é um grupo amidino e R2 e R3 são cada um átomo de hidrogênio é excelente na estabilidade química embora não tendo nenhuma deliqüescência ou higroscopicidade e adequado como uma substância medicamentosa, e adicionalmente tem atividades excelentes contra protozoários, realizando desse modo a invenção.
VANTAGENS DA INVENÇÃO
[0010] O composto da invenção é altamente ativo contra fungos incluindo aqueles resistentes aos agentes de azol, tem propriedades físicas excelentes junto com segurança alta, e é útil como um agente antifúngico. Além disso, o composto tem atividades excelentes contra protozoários e é útil como um antiprotozoário. MELHOR
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0011] A presente invenção é descrita abaixo em detalhe.
[0012] Na descrição, a menos que de outro modo observado, um átomo de halogênio refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo; um grupo alquila, por exemplo, a um grupo alquila C1-12 de cadeia reta ou ramificado tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, heptila, e octila; um grupo alquila inferior, por exemplo, a um grupo alquila C1-6 de cadeia reta ou ramificado tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, e isopentila; um grupo alquenila, por exemplo, a um grupo alquenila C2-12 de cadeia reta ou ramificado tal como vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, pentenila, hexenila, heptenila, e octenila; um grupo arila, por exemplo, a um grupo tal como fenila e naftila; um grupo aralquila, por exemplo, a um grupo ar-alquila C1-6 tal como benzila, difenilmetila, tritila, fenetila, e naftilmetila; um grupo alcóxi, por exemplo, a um grupo alquilóxi C1-6 de cadeia reta ou ramificado tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e isopentilóxi; um grupo aralquilóxi, por exemplo, a um grupo ar-alquilóxi C1-6 tal como benzilóxi, difenilmetilóxi, tritilóxi, fenetilóxi, e naftilmetilóxi; um grupo alcoxialquila, por exemplo, a um grupo alquilóxi Ci-6-alquila C1-6 tal como metoximetila e 1-etoxietila; um grupo cicloalquilóxi, por exemplo, a um grupo cicloalquilóxi C3-8 tal como ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, e cicloexilóxi; um grupo aralquiloxialquila, por exemplo, a um grupo ar-alquilóxi Ci-e-alquila C1-6 tal como benziloximetila e fenetiloximetila; um grupo acila, por exemplo, a um grupo alcanoíla C2-12 de cadeia reta ou ramificado tal como formila, acetila, propionila, e isovalerila, um grupo ar- alquilcarbonila C1-6 tal como benzilcarbonila, um grupo aroíla tal como benzoíla e naftoíla, um grupo carbonila heterocíclico tal como nicotinoíla, tenoíla, pirrolidinocarbonila, e furoíla, um grupo carbóxi-alquilcarbonila C1-6 tal como 3- carboxipropanoíla e 4-carboxibutanoíla, um grupo alquiloxicarbonila C1-6- alquilcarbonila C1-6 tal como 3-(metoxicarbonil)-propanoíla e 4- (metoxicarbonil)butanoíla, um grupo succinila, um grupo glutarila, um grupo maleoíla, um grupo ftaloíla, ou um grupo a-aminoalcanoíla de cadeia reta ou ramificado cujo terminal N é opcionalmente protegido, derivado de um aminoácido (incluindo, por exemplo, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutâmico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, ou hidroxiprolina); um grupo alquiloxicarbonila, por exemplo, a um grupo alquiloxicarbonila C1-12 de cadeia reta ou ramificado tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 1,1- dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 2-etilexiloxicarbonila, terc- butoxicarboπila, e terc-peπtiloxicarboπila; um grupo cicloalquiloxicarbonila, por exemplo, a um grupo cicloalquiloxicarbonila C3-8 tal como ciclopeπtiloxicarbonila e cicloexiloxicarbonila; um grupo aralquiloxicarbonila, por exemplo, um grupo ar- alquiloxicarbonila C1-6 tai como benziloxicarbonila e feπetiloxicarbonila; um grupo ariloxicarboπila, por exemplo, a um grupo tai como feniloxicarbonila; um grupo acilóxi, por exemplo, a um grupo alcanoilóxi C2-6 de cadeia reta ou ramificado tal como acetilóxi e propionilóxi ou um grupo aroilóxi tal como benzoilóxi; um grupo ariltio, por exemplo, a um grupo tal como feniltio; um grupo alcanossulfonila, por exemplo, a um grupo alcanossulfonila C1-6 tal como metanossulfonila, etanossulfonila, e propanossulfonila; um grupo arilsulfonila, por exemplo, a um grupo tal como benzenossulfonila, toluenossulfonila, e naftalenossulfonila; um grupo alcanossulfonilóxi, por exemplo, a um grupo alcanossulfonilóxi C1-6 tal como metanossulfonilóxi e etanossulfonilóxi; um grupo arilsulfonilóxi, por exemplo, a um grupo tal como benzenossulfonilóxi e toluenossulfonilóxi; um grupo alquiltiocarbonila, por exemplo, a um grupo alquiltiocarbonila C1-6 tal como metiltiocarbonila e etiltiocarbonila; um grupo cicloalquilideno, por exemplo, a um grupo tal como ciclopentilideno e cicloexilideno; um grupo aralquilideno, por exemplo, a um grupo tal como benzilideno e naftilmetileno; um grupo dialquilaminoalquilideno, por exemplo, a um grupo tal como N,N- dimetilaminometileno e N,N-dietilaminometileno; um grupo diaralquilfosforila, por exemplo, a um grupo tal como dibenzilfosforila; um grupo diarilfosforila, por exemplo, a um grupo tal como difenilfosforila; um grupo heterocíclico contendo oxigênio, por exemplo, a um grupo tal como tetraidrofurila e tetraidropiranila; um grupo alquila heterocíclico contendo oxigênio, por exemplo, a um grupo tal como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ilmetila; um grupo heterocíclico contendo enxofre, por exemplo, a um grupo tal como tetraidrotiopiranila; um grupo oxicarbonila heterocíclico, por exemplo, a um grupo tal como 2-furfuriloxicarbonila e 8-quinoliloxicarbonila; um grupo alquilideno heterocíclico contendo nitrogênio, por exemplo, a um grupo tal como 3-hidróxi-4- piridilmetileno; e um grupo silila substituído, por exemplo, a um grupo tal como trimetilsilila, trietilsilila, e tributilsilila.
[0013] Cada um dos grupos descritos acima pode ser substituído ainda com um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmente protegido, um grupo hidroxila opcionalmente protegido, um grupo nitro, um grupo alquila inferior, um grupo alquenila, um grupo alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo arila, um grupo acila, e um grupo oxo.
[0014] Os grupos de proteção de amino abrangem todos os grupos convencionais que podem ser usados como grupos protetivos para um grupo amino, e incluem, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo ariltio, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo dialquilaminoalquilideno, um grupo aralquilideno, um grupo alquilideno heterocíclico contendo nitrogênio, um grupo cicloalquilideno, um grupo diarilfosforila, um grupo diaralquilfosforila, um grupo alquila heterocíclico contendo oxigênio, e um grupo silila substituído.
[0015] Os grupos de proteção de hidroxila abrangem todos os grupos convencionais que podem ser usados como grupos protetivos para um grupo hidroxila, e incluem, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo oxicarbonila heterocíclico, um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo aralquila, um grupo heterocíclico contendo oxigênio, um grupo heterocíclico contendo enxofre, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila, e um grupo silila substituído.
[0016] Os grupos de proteção de amidino abrangem todos os grupos convencionais que podem ser usados como grupos protetivos para um grupo amidino, e incluem, por exemplo, um grupo acila, um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupo cicloalquiloxicarbonila, um grupo aralquila, um grupo alcoxialquila, um grupo aralquiloxialquila, um grupo ariltio, um grupo alcanossulfonila, um grupo arilsulfonila, um grupo cicloalquiloxicarbonila, um grupo alquiltiocarbonila, um grupo dialquilaminoalquilideno, um grupo aralquilideno, um grupo alquilideno heterocíclico contendo nitrogênio, um grupo cicloalquilideno, um grupo alquila heterocíclico contendo oxigênio, e um grupo silila substituído.
[0017] Os substituintes para um grupo amidino incluem, por exemplo, um grupo hidroxila opcionalmente substituído com um grupo acila, e grupos alcóxi e aralquilóxi opcionalmente substituídos.
[0018] Os grupos de partida incluem, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo alcanossulfonilóxi, um grupo arilsulfonilóxi, e um grupo acilóxi.
[0019] Os sais de um composto da fórmula (1) incluem, por exemplo, sais com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, e ácido sulfúrico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido L-láctico, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, e ácido trifluoroacético; e sais com ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido mesitilenossulfônico, e ácido naftalenossulfônico.
[0020] Os sais preferidos de um composto da fórmula (1) incluem sais farmacologicamente aceitáveis.
[0021] De acordo com a invenção, os compostos preferidos incluem os compostos seguintes.
[0022] Um composto em que R1 é um grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo hidroxila opcionalmente substituído com um grupo acila é preferível; um composto em que R1 é um grupo amidino opcionalmente substituído com um grupo hidroxila é mais preferível; e um composto em que R1 é um grupo amidino é ainda mais preferível.
[0023] Um composto em que R2 e R3 são idênticos ou diferentes e cada um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor é preferível; e um composto em que R2 e R3 são cada um átomo de hidrogênio é mais preferível.
[0024] O composto em que R1 é um grupo amidino e R2 e R3são cada um átomo de hidrogênio é preferivelmente um sal com ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido L-láctico, ou ácido metanossulfônico, mais preferivelmente um sal com ácido clorídrico, ácido fosfórico, ou ácido sulfúrico, ainda mais preferivelmente um sal com ácido clorídrico.
[0025] O cloridreto do composto em que R1 é um grupo amidino e R2 e R3 são cada um átomo de hidrogênio é preferivelmente um dicloridreto ou tricloridreto, mais preferivelmente um tricloridreto.
[0026] O tricloridreto é preferivelmente um monoidrato ou pentaidrato do mesmo, mais preferivelmente um pentaidrato do mesmo.
[0027] Um método para produzir o composto da invenção depois é descrito.
[0028] O composto da invenção é produzido combinando-se os métodos conhecidos por si, e, por exemplo, por métodos de produção fornecidos no seguinte.
[0029] (Método de produção 1)
Figure img0002
em que R4 representa um grupo alquila inferior; e R2 e R3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[0030] O composto da fórmula geral (1a) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (2) com o composto da fórmula geral (4) para converter ao composto da fórmula geral (3), seguido pela reação do composto da fórmula geral (3) com amónia ou um sal de amónio. Esta reação pode ser conduzida por um método descrito, por exemplo, na WO96/16947 e J. Org. Chem., 64: 12-13, 1999, ou por um método equivalente a este.
[0031] Esta série de reações será agora descrita em detalhe.
[0032] (1-1)
[0033] O composto da fórmula geral (3) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (2) com o composto da fórmula geral (4) na presença de um ácido.
[0034] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; e ácidos carboxílicos tais como ácido acético. Estes podem ser usados na forma de uma mistura. O composto da fórmula geral (4) também pode ser usado como um solvente.
[0035] O exemplo do ácido usado na reação inclui cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido perclórico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido metanossulfônico, e a quantidade de uso do mesmo é de 1 a 200 vezes em moles, preferivelmente 5 a 100 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (2).
[0036] Na reação, a quantidade de uso do composto da fórmula geral (4) pode ser de 2 a 1.000 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (2), e é preferivelmente usada como um solvente.
[0037] A reação pode ser conduzida a -30 a 150° C, preferivelmente 10 a 50° C durante 30 minutos a 24 horas.
[0038] (1-2)
[0039] O composto da fórmula geral (1a) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (3) com amónia ou um sal de amónio.
[0040] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[0041] Os exemplos do sal de amónio incluem cloreto de amónio, brometo de amónio, e acetato de amónio. A quantidade de uso de amónia ou do sal de amónio pode ser 3 a 100 vezes em moles, preferivelmente 3 a 10 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (3).
[0042] A reação pode ser conduzida a 0 a 150° C, preferivelmente 20 a 120° C durante um minuto a 24 horas.
[0043] (Método de produção 2)
Figure img0003
opcionalmente substituídos; e R2 e R3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[0044] O composto da fórmula geral (1b) pode ser produzido a partir do composto da fórmula geral (2). O composto da fórmula geral (1b) depois pode ser alquilado ou acilado para produzir o composto da fórmula geral (1c). O composto da fórmula geral (1c) pode ser reduzido ainda para produzir o composto da fórmula geral (1a). Além disso, o composto da fórmula geral (1b) pode ser reduzido para produzir o composto da fórmula geral (1a). Estas reações podem ser conduzidas pelos métodos descritos, por exemplo, em Tetrahedron, 51: 12047-12068, 1995; Synthetic Communication, 26: 4351-4367, 1996; Synthesis, 16: 2467-2469, 2003;
[0045] Heterocycles, 60: 1133-1145, 2003; e Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 12: 1203-1208, 2002, ou por métodos equivalentes a este.
[0046] Esta série de reações será agora descrita em detalhe.
[0047] (2-1)
[0048] O composto da fórmula geral (1b) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (2) com hidroxilamina ou seu sal na presença ou ausência de uma base.
[0049] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tal como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; cetonas tais como acetona e 2-butanona; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[0050] Os exemplos da base usada na reação, se desejado, incluem alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio; sais inorgânicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina e piridina.
[0051] A quantidade de uso da base pode ser de 2 a 100 vezes em moles, preferivelmente 2 a 20 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (2).
[0052] Os exemplos do sal de hidroxilamina incluem cloridretos e sulfatos.
[0053] A quantidade de uso da hidroxilamina ou seu sal pode ser de 2 a 100 vezes em moles, preferivelmente 2 a 20 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (2).
[0054] A reação pode ser conduzida a 0 a 150° C, preferivelmente 50 a 150° C durante um minuto a 24 horas.
[0055] (2-2)
[0056] O composto da fórmula geral (1c) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (1b) com um derivado reativo ou um agente alquilante na presença ou ausência de uma base.
[0057] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem am idas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[0058] Os exemplos do derivado reativo incluem anidridos ácidos tais como óxido de acetilformila, anidrido acético, anidrido tricloroacético, e anidrido trifluoroacético; anidridos ácidos mistos de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido acético com ésteres monoalquílicos de ácido carbônico tais como clorocarbonato de etila e clorocarbonato de isobutila; anidridos ácidos mistos de ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido acético com ácidos orgânicos tais como ácido piválico; cloretos ácidos tais como cloreto de acetila, cloreto de tricloroacetila, e cloreto de trifluoroacetila; brometos ácidos tais como brometo de acetila; e ésteres ativos tais como éster p-nitrofenílico, éster de N-hidroxissuccinimida, e éster de N- hidroxiftalimida. Estes derivados reativos podem ser usados sem isolamento.
[0059] O derivado reativo pode ser gerado no sistema usando um agente de ligação. Os exemplos do agente de ligação incluem carbodiimidas tais como N,N’- dicicloexilcarbodiimida e N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; carbonilas tais como carbonildiimidazol; azidas ácidas tais como azida de difenilfosforila; cianetos ácidos tais como cianeto de dietilfosforila; 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina; hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametilurônio; e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio.
[0060] Os exemplos do agente alquilante incluem alquilas halogenados tais como iodeto de metila e iodeto de etila; aralquilas halogenados tais como cloreto de benzila e brometo de benzila; e sulfatos tais como sulfato de dimetila.
[0061] Os exemplos da base usada na reação, se desejado, incluem alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio; sais inorgânicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina e piridina.
[0062] As quantidades de uso do derivado reativo, agente alquilante e base podem ser cada de 2 a 100 vezes em moles, preferivelmente 2 a 10 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (1b).
[0063] A reação pode ser conduzida a -20 a 100° C, preferivelmente 0 a 50° C durante um minuto a 24 horas.
[0064] (2-3)
[0065] O composto da fórmula geral (1a) podem ser produzidos submetendo-se o composto da fórmula geral (1b) à reação de redução. Além disso, o composto da fórmula geral (1a) pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral (1c) à reação de redução.
[0066] Os exemplos da reação de redução usada aqui incluem a reação de hidrogenação catalítica utilizando um catalisador metálico e redução utilizando um metal e ácido tal como zinco-ácido acético.
[0067] Quando o composto da fórmula geral (1 b) ou o composto da fórmula geral (1c) é submetido à reação de hidrogenação catalítica, o solvente usado não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2- metil-2-propanol; amidas tais como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1- metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; cetonas tais como acetona e 2-butanona; ésteres tais como acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido acético; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[0068] Os exemplos do catalisador metálico incluem catalisadores de paládio tais como paládio-carbono, óxido de paládio, hidróxido de paládio, e negro de paládio, catalisadores de níquel tais como níquel de Raney, e óxido de platina, e a quantidade de uso do mesmo pode ser de 0,001 a 1 vez (p/p), preferivelmente 0,01 a 0,5 vez (p/p) aquela do composto da fórmula geral (1b) ou do composto da fórmula geral (1c).
[0069] Os exemplos de agentes de redução outros que não hidrogênio incluem ácido fórmico; formiatos tais como formiato de sódio, formiato de amónio, e formiato de trietilamônio; cicloexeno; e cicloexadieno, e a quantidade de uso do mesmo pode ser de 2 a 100 vezes em moles, preferivelmente 2 a 10 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (1b) ou no composto da fórmula geral (1c).
[0070] Quando o composto da fórmula geral (1b) é submetido à reação de hidrogenação catalítica, a pressão do hidrogênio pode ser a pressão normal até 30 pressões atmosféricas, preferivelmente 2 a 10 pressões atmosféricas.
[0071] Quando o composto da fórmula geral (1c) é submetido à reação de hidrogenação catalítica, a pressão do hidrogênio pode ser a pressão normal.
[0072] A reação pode ser conduzida a 0 a 200° C, preferivelmente 0 a 100° C durante um minuto a 24 horas.
[0073] (Método de produção 3)
Figure img0004
em que R6 representa um grupo alquila opcionalmente substituído; e R2, R3, e R4 têm os mesmos significados como descrito acima.
[0074] O composto da fórmula geral (1d) pode ser produzido a partir do composto da fórmula geral (3). Depois, o composto da fórmula geral (1d) pode ser reduzido para produzir o composto da fórmula geral (1a).
[0075] Esta série de reações será agora descrita em detalhe.
[0076] (3-1)
[0077] O composto da fórmula geral (1d) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (3) com o composto da fórmula geral (5) ou um sal do mesmo.
[0078] Os exemplos do composto da fórmula geral (5) incluem O- metilidroxilamina e O-benzilidroxilamina.
[0079] Os exemplos do sal do composto da fórmula geral (5) incluem cloridretos e sulfatos.
[0080] Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (1- 2).
[0081] (3-2)
[0082] O composto da fórmula geral (1a) pode ser produzido reduzindo-se o composto da fórmula geral (1d). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2-3).
[0083] (Método de produção 4)
Figure img0005
em que R7 representa um grupo alquila inferior, aralquila, arila, alcóxi, cicloalquilóxi ou aralquilóxi opcionalmente substituídos; R2 e R3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[0084] O composto da fórmula geral (1e) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (1a) com um derivado reativo na presença ou ausência de uma base.
[0085] Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2- 2).
[0086] (Método de produção 5)
Figure img0006
em que R8 representa um grupo de proteção de amidino; R9 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior ou aralquila opcionalmente substituído; L1 representa um grupo de partida; e R2 e R3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[0087] O composto da fórmula geral (7) pode ser produzido a partir do composto da fórmula geral (6). O composto da fórmula geral (7) depois pode ser reagido com o composto da fórmula geral (8) para produzir o composto da fórmula geral (1f).
[0088] Esta série de reações será agora descrita em detalhe.
[0089] (5-1)
[0090] O composto da fórmula geral (7) pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto da fórmula geral (6) a um grupo de partida.
[0091] Quando o grupo de partida é um grupo alcanossulfonilóxi ou um grupo arilsulfonilóxi, o composto da fórmula geral (6) pode ser reagido na presença ou ausência de uma base, por exemplo, com um cloreto de alcanossulfonila tal como cloreto de metanossulfonila ou um cloreto de arilsulfonila tal como cloreto do ácido p- toluenossulfônico.
[0092] Os exemplos da base usada nesta reação, se desejado, incluem alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, e piridina.
[0093] A quantidade de uso do cloreto de alcanossulfonila ou cloreto de arilsulfonila pode ser de 1 a 10 vezes em moles, preferivelmente 1 a 3 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (6).
[0094] Quando o grupo de partida é um átomo de halogênio, o composto da fórmula geral (6) pode ser reagido, por exemplo, com cloreto de tionila, brometo de tionila, tribrometo de boro, ou tetrabrometo de carbono-trifenilfosfino.
[0095] As quantidades de uso dos mesmos reagentes pode ser cada uma de 1 a 10 vezes em moles, preferivelmente 1 a 3 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (6).
[0096] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem am idas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; e heteroaromáticos tais como piridina. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[0097] (5-2)
[0098] O composto da fórmula geral (1f) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (7) com o composto da fórmula geral (8) na presença ou ausência de uma base.
[0099] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetilico de dietileno glicol, éter dietilico de dietileno glicol, e éter monometilico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; cetonas tais como acetona e 2- butanona; ésteres tais como acetato de etila; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[00100] Os exemplos da base usada nesta reação, se desejado, incluem alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, e piridina.
[00101] A quantidade de uso da base pode ser de 1 a 10 vezes em moles, preferivelmente 1 a 3 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (7).
[00102] A quantidade de uso do composto da fórmula geral (8) usado nesta reação pode ser 1 a 20 vezes em moles, preferivelmente 1 a 5 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (7).
[00103] A reação pode ser conduzida a 0 a 200° C, preferivelmente 0 a 150° C durante um minuto to 24 horas.
[00104] A remoção do grupo de proteção de amidino representado por R8 pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3: 494-653, 1999, ou por um método equivalente a este.
[00105] (Método de produção 6)
Figure img0007
em que R10 representa um grupo de proteção de amidino; R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior ou aralquila opcionalmente substituído; L2 representa um grupo de partida; e R2 e R3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00106] O composto da fórmula geral (10) pode ser produzido a partir do composto da fórmula geral (9). O composto da fórmula geral (10) depois pode ser reagido com o composto da fórmula geral (11) para produzir o composto da fórmula geral (1g).
[00107] Esta série de reações será agora descrita em detalhe.
[00108] (6-1)
[00109] O composto da fórmula geral (10) pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto da fórmula geral (9) a um grupo de partida. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (5-1).
[00110] (6-2)
[00111] O composto da fórmula geral (1g) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (10) com o composto da fórmula geral (11) na presença ou ausência de uma base. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (5-2).
[00112] A remoção do grupo de proteção de amidino representado por R10 pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3: 494-653, 19-99, ou por um método equivalente a este.
[00113] Cada um dos compostos nos métodos de produção 1 a 6 descritos acima também pode ser usado na forma de um sal, e os exemplos do sal incluem os mesmos sais como aqueles descritos para o composto da fórmula geral (1).
[00114] Cada um dos intermediários de produção obtidos nos métodos de produção (1) a (6) descritos acima também pode ser usado sem isolamento para a reação subsequente.
[00115] Os compostos das fórmulas gerais (1a), (1b), (1c), (1 d), (1 e), (1f), e (1g) assim obtidos ou os sais dos mesmos podem ser derivados em outros compostos da fórmula geral (1) ou sais dos mesmos, por exemplo, submetendo-se a uma reação conhecida por si tal como condensação, adição, oxidação, redução, rearranjo, substituição, halogenação, desidratação, ou hidrólise, ou propriamente combinando- se estas reações.
[00116] Quando isômeros (por exemplo, isômero óptico, isômero geométrico, e tautômero) estão presentes nos compostos nos métodos de produção descritos acima, estes isômeros também podem ser usados, e solvatos, hidratas, e cristais em várias formas também podem ser utilizados.
[00117] No seguinte, a descrição será fornecida de métodos para produzir compostos das fórmulas gerais (2), (6), (8), (9), e (11) como materiais brutos na produção dos compostos da invenção. Os compostos das fórmulas gerais (2), (6), (8), (9), e (11) são produzidos combinando-se métodos conhecido por si, e, por exemplo, podem ser preparados pelos métodos de produção seguintes.
[00118] (Método de produção A)
Figure img0008
em que R12 representa um grupo de proteção de amino; L3 representa um grupo de partida; e R2, R3, e L1 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00119] Os exemplos do composto da fórmula geral (12) incluem 4-(3- bromopropil)piperidino-1-carboxilato de benzila (J. Med. Chem., 46: 2606-2620, 2003), 4-(3-bromopropil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butila (Tetrahedron, 55: 11619-11639, 1999), e iodeto de 3-[N-[(tercbutóxi)carbonil]piperidin-4-il]propila (J. Med. Chem., 37: 2537-2551, 1994). Além disso, a síntese pode ser realizada combinando-se os métodos conhecidos usando 4-(3-hidroxipropil)-1 - piperidinocarboxilato de terc-butila ou semelhantes como um material bruto.
[00120] Os exemplos do composto da fórmula geral (14) incluem 4-cianofenol e 4- ciano-3-fluorofenol.
[00121] (A-1)
[00122] O composto da fórmula geral (13) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (12) com o composto da fórmula geral (14) na presença ou ausência de uma base, seguido por desproteção.
[00123] O solvente usado nesta reação não é particularmente limitado, contanto que ele não afete adversamente a reação, e os exemplos do mesmo incluem álcoois tais como metanol, etanol, 2-propanol, e 2-metil-2-propanol; amidas tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, anisol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, e éter monometílico de etileno glicol; nitrilas tais como acetonitrila; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila; cetonas tais como acetona e 2- butanona; ésteres tais como acetato de etila; heteroaromáticos tais como piridina; e água. Estes podem ser usados na forma de uma mistura.
[00124] Os exemplos da base usada nesta reação, se desejado, incluem alcóxidos metálicos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio; bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, e piridina.
[00125] A quantidade de uso da base pode ser de 1 a 10 vezes em moles, preferivelmente 1 a 3 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (12).
[00126] A quantidade de uso do composto da fórmula geral (14) usado nesta reação pode ser de 1 a 20 vezes em moles, preferivelmente 1 a 5 vezes em moles com base no composto da fórmula geral (12).
[00127] A reação pode ser conduzida a 0 a 200° C, preferivelmente 0 a 150° C durante um minuto a 24 horas.
[00128] A remoção do grupo de proteção de amino representado por R12 pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3: 494-653, 1999, ou por um método equivalente a este.
[00129] (A-2)
[00130] O composto da fórmula geral (2) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (13) com o composto da fórmula geral (15). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (A-1).
[00131] (Método de produção B)
Figure img0009
em que R13 representa um grupo de proteção de hidroxila; e R2, R3, |_1, e L3têm os mesmos significados como descrito acima.
[00132] O composto da fórmula geral (17) pode ser produzido combinando-se métodos conhecidos, usando 4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butila ou semelhantes como um material bruto.
[00133] (B-1)
[00134] O composto da fórmula geral (16) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (15) com o composto da fórmula geral (17), seguido por desproteção. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (A-1).
[00135] A remoção do grupo de proteção de hidroxila representado por R13 pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3: 17-245, 1999, ou por um método equivalente a este.
[00136] (B-2)
[00137] O composto da fórmula geral (18) pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto da fórmula geral (16) a um grupo de partida. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (5-1).
[00138] (B-3)
[00139] O composto da fórmula geral (2) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (18) com o composto da fórmula geral (14). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (A-1).
[00140] (Método de produção C)
Figure img0010
em que L4 representa um grupo de partida; e R2 e L3 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00141] Os exemplos do composto da fórmula geral (19) incluem 4-cianofenol. Os exemplos do composto da fórmula geral (21) incluem 3-bromo-1-propanol.
[00142] (C-1)
[00143] O composto da fórmula geral (20) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (19) com o composto da fórmula geral (21). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (A-1).
[00144] (C-2)
[00145] O composto da fórmula geral (15) pode ser produzido convertendo-se o grupo hidroxila do composto da fórmula geral (20) a um grupo de partida. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (5-1).
[00146] (Método de produção D)
Figure img0011
em que R2 e R8 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00147] (D-1)
[00148] O composto da fórmula geral (22) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (16) com hidroxilamina ou seu sal na presença ou ausência de uma base. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2-1).
[00149] (D-2)
[00150] O composto da fórmula geral (23) pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral (22) à reação de redução. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2-3).
[00151] (D-3)
[00152] O composto da fórmula geral (6) pode ser produzido protegendo-se o grupo amidino do composto da fórmula geral (23). Esta reação pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, 3: 494-653, 1999, ou por um método equivalente a este.
[00153] (Método de produção E)
Figure img0012
em que R3, R10, e L4 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00154] (E-1)
[00155] O composto da fórmula geral (24) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (13) com o composto da fórmula geral (21). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (A-1).
[00156] (E-2)
[00157] O composto da fórmula geral (25) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (24) com hidroxilamina ou seu sal na presença ou ausência de uma base. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2-1).
[00158] (E-3)
[00159] O composto da fórmula geral (26) pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral (25) à reação de redução. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2-3).
[00160] (E-4)
[00161] O composto da fórmula geral (9) pode ser produzido protegendo-se o grupo amidino do composto da fórmula geral (26). Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (D-3).
[00162] (Método de produção F)
Figure img0013
em que R3 e R9 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00163] O composto da fórmula geral (8) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (14) com o composto da fórmula geral (27) ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2- 1).
[00164] (Método de produção G)
Figure img0014
NC-^VθH Í! 91 R H2NOR'i [28] I r ou seu sal R11ON WZ VoH [11] em que R2eR11 têm os mesmos significados como descrito acima.
[00165] O composto da fórmula geral (11) pode ser produzido reagindo-se o composto da fórmula geral (19) com o composto da fórmula geral (28) ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser conduzida de acordo com o método de produção (2- 1).
[00166] Quando usado como um medicamento, o composto da invenção no geral pode ser propriamente misturado com um auxiliar farmacêutico tal como um excipiente, um carregador, e um diluente, usado para a formulação, que pode ser oral ou parenteralmente administrada na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes, grânulos, pílulas, suspensões, emulsões, soluções, preparações em pó, supositórios, colírios, gotas nasais, gotas auriculares, emplastros, ungüentos, ou injeções, de acordo com o método habitual. Além disso, o método de administração, dosagem, e freqüência de administração podem ser propriamente selecionados dependendo da idade, peso corporal e sintomas de um paciente. Tipicamente, 0,01 a 1.000 mg/kg do mesmo podem ser administrados oral ou parenteralmente (por exemplo, por injeção, infusão por gotejamento, ou administração retal) a um adulto uma vez ou em várias porções divididas em um dia.
[00167] Para estabelecer a utilidade do composto da invenção, testes na ação antifúngica, toxicidade repetida, atividade de inibição da proliferação de célula Vero, estabilidade, e ação antiprotozoária do mesmo foram realizados.
[00168] Exemplo de Teste 1: Ação antifúngica
[00169] O composto do Exemplo 4 foi selecionado como um composto da invenção. O composto descrito no Exemplo da WO03/074476, tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção, foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0015
[00170] O teste de suscetibilidade de fungos foi realizado usando um método de diluição de microcaldo. O meio usado no teste de suscetibilidade foi o RPMI1640 (RPMI/MOPS) ajustado ao pH 7,0 utilizando 0,165 mol/L de ácido morfolinopropanossulfônico (MOPS) e 1,0 mol/L de hidróxido de sódio. Um composto de teste foi dissolvido em água estéril, que depois foi submetida à diluição serial de duas vezes usando 100 pl de RPMI/MOPS em uma placa de fundo redondo de 96 reservatórios. TIMM1623 de Candida albicans cultivado durante a noite a 35° C em meio ágar de Sabouraud foi colocado em suspensão em uma solução salina fisiológica esterilizada. O número de células foi contado sob um microscópio biológico; uma suspensão de 2 x 103 células/ml de organismo inoculo) foi preparada usando RPMI/MOPS, e 100 pl desta depois foi dispensado em cada reservatório; e uma microplaca contendo uma concentração predeterminada do composto de teste, o meio, e células fúngicas foi finalmente preparada. A placa foi cultivada a 35° C durante 48 horas. Depois do fim do cultivo, a absorbância foi determinada a 630 nm usando um espectrofotômetro automático. A concentração mais baixa do composto de teste na qual 50 % de inibição do crescimento foi observada quando comparado ao controle de crescimento onde nenhum composto de teste foi adicionado foi definida como ICso. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[00171] [Tabelai]
Figure img0016
Figure img0017
*Valor descrito na WO03/074476
[00172] O composto do Exemplo 4 teve uma atividade antifúngica equivalente ou mais alta do que o composto comparativo.
[00173] Exemplo de Teste 2: Teste de toxicidade de dose repetida em camundongos (1)
[00174] O composto do Exemplo 4 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0018
[00175] Camundongos ICR machos de seis semanas de idade (faixa de peso corporal: 30,6 a 34,8 g, o número de animais alocados a cada grupo: 5) foram usados para examinar a toxicidade de dose repetida. Uma solução de cada composto de teste foi preparada por dissolução em água destilada. Cada composto foi subcutaneamente administrado em uma dose de 6,25 mg/kg uma vez por dia durante 7 dias. Uma solução salina fisiológica esterilizada foi administrada a um grupo de controle. No fim do período de administração, cada camundongo foi anestesiado com éter. Uma seringa de injeção contendo uma solução de heparina (Novo-Heparin Injection 1000, Aventis Pharma K.K.) como um anticoagulante foi usada para a coleta de sangue da porção abdominal a partir da veia cava. Um teste hematológico foi realizado para os itens seguintes. Os valores nos grupos tratados com composto de teste quando um valor no grupo de controle é ajustado para 100 são mostrados na Tabela 2.
[00176] (Itens no teste hematológico e métodos de determinação)
[00177] Contagem de eritrócitos (RBC): Citometria de fluxo a laser de ângulo duplo
[00178] Contagem de reticulócito: Citometria de fluxo depois da mancha de RNA
[00179] [Tabela 2]
Figure img0019
*p < 0,01
[00180] O composto do Exemplo 4 não diminuiu a contagem de reticulócito e, portanto, teve uma segurança mais alta do que o composto comparativo.
[00181] Exemplo de Teste 3: Teste de toxicidade de dose repetida em camundongos (2)
[00182] O composto do Exemplo 3 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0020
[00183] Camundongos ICR machos de seis semanas de idade (faixa de peso corporal: 27,4 a 33,7 g, o número de animais alocados a cada grupo: 5) foram usados para examinar a toxicidade de dose repetida. Uma solução de cada composto de teste foi preparada por dissolução em 0,1 mol/L de ácido clorídrico. Cada composto foi subcutaneamente administrado em uma dose de 6,25 ou 3,13 mg/kg uma vez por dia durante 14 dias. Uma solução salina fisiológica esterilizada foi administrada a um grupo de controle. No fim do período de administração, cada camundongo foi anestesiado com éter. Uma seringa de injeção contendo uma solução de heparina (Novo-Heparin Injection 1000, Aventis Pharma K.K.) como um anticoagulante foi usada para a coleta de sangue da porção abdominal a partir da veia cava. Um teste hematológico foi realizado para os itens seguintes. Os valores nos grupos tratados com o composto de teste quando um valor no grupo de controle é ajustado para 100 são mostrados na Tabela 3.
[00184] (Itens do teste hematológico e métodos de determinação)
[00185] Contagem de eritrócitos (RBC): Citometria de fluxo a laser de ângulo duplo
[00186] Contagem de reticulócito: Citometria de fluxo depois da mancha de RNA
[00187] [Tabela 3]
Figure img0021
[00188] O composto comparativo diminuiu a contagem de reticulócito em uma dose de 3,13 mg/kg. Por outro lado, o composto do Exemplo 3 não diminuiu a contagem de reticulócito mesmo em uma dose de 6,25 mg/kg, e, portanto, teve uma segurança muito mais alta do que o composto comparativo.
[00189] Exemplo de Teste 4: Teste de inibição da proliferação de célula Vero
[00190] O composto do Exemplo 4 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0022
[00191] A citotoxicidade de cada composto foi avaliada usando células Vero. Cada composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO), que depois foi submetido à diluição serial com 10 % de E’MEM contendo FBS e adicionado a uma placa de 96 reservatórios. As células foram colocadas em suspensão em 10 % de E’MEM contendo FBS, inoculadas em uma quantidade de 3.000 células/reservatório (placa de 96 reservatórios), e cultivadas em uma incubadora de CO2 a 37° C durante 3 dias. O grau de crescimento de células Vero foi avaliado usando um ensaio de sal de monossódio de sal interno de 2,3-bis-(2-metóxi-4-nitro- 5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazólio (XTT). Assim, uma solução de XTT contendo 1 mg/ml de XTT e 25 pmol/L de metossulfato de fenazina (PMS) foi adicionada a cada reservatório, que depois foi incubada em uma incubadora de CO2 durante 2 horas, seguido determinando-se a absorbância do reservatório a 450 nm (referência: 655 nm) usando um leitor de micro placa. A razão de absorbância entre o controle (nenhum composto adicionado) e cada um dos reservatórios foi calculada, e a concentração (CC50; pg/ml) do composto que inibe a proliferação celular em 50 % foi computada. Os resultados são mostrados na Tabela 4.
[00192] [Tabela 4]
Figure img0023
[00193] O composto do Exemplo 4 teve uma segurança mais alta do que o composto comparativo.
[00194] Exemplo de Teste 5: Teste de higroscopicidade (1)
[00195] O composto do Exemplo 4 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0024
[00196] O composto do Exemplo 4 e o composto comparativo foram armazenados sob condições da temperatura ambiente e uma umidade relativa de 75 % ou 60° C e uma umidade relativa de 75 % durante uma semana. Como um resultado, o composto do Exemplo 4 foi empoado sem nenhuma mudança na aparência sob qualquer uma das condições. Por outro lado, o composto comparativo foi mudado em uma forma de pasta sob ambas as condições.
[00197] O composto do Exemplo 4 teve uma estabilidade mais alta do que o composto comparativo.
[00198] Exemplo de Teste 6: Teste de higroscopicidade (2)
[00199] O composto do Exemplo 10 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0025
[00200] O composto do Exemplo 10 e o composto armazenados sob condições da temperatura ambiente e uma 100 % durante uma semana, e pesados. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
[00201] [Tabela 5] Composto Exemplo 10 Composto comparativo Razão de aumento de peso (%) 0 25
[00202] O composto do Exemplo 10 não foi higroscópico sob nenhuma condição, e teve uma estabilidade mais alta do que o composto comparativo.
[00203] Exemplo de Teste 7: Teste de higroscopicidade (3)
[00204] O composto do Exemplo 10 foi selecionado como um composto da invenção. Entre os compostos descritos nos Exemplos da WO03/074476, um composto tendo uma estrutura mais análoga àquela do composto da invenção foi selecionado como um composto comparativo. Suas estruturas químicas são como segue.
Figure img0026
[00205] O composto do Exemplo 10 e o composto comparativo foram armazenados sob condições de 60° C e uma umidade relativa de 100 % durante uma semana. Como um resultado, o composto comparativo deliqüesceu. Por outro lado, o composto do Exemplo 10 não deliqüesceu e foi estável.
[00206] Exemplo de Teste 8: Ação antiprotozoária
[00207] A atividade antiprotozoária do composto do Exemplo 3 foi determinada.
[00208] CDC337 de Trichomonas vaginalis foi cultivado em um meio de tripticase- levedura-maltose de Diamond (pH 6,8) contendo 8 % de soro bovino fetal (FBS). Os corpos do protozoário que foram cultivados a 37° C durante 2 dias foram centrifugados (1.500 rpm, 10 minutos) e submetidos à reposição do meio com um meio fresco antes do ajuste para 2 x 104 corpos/ml, seguido dispensando-os em uma quantidade de 100 pl/reservatório em uma micro placa (96 reservatórios, fundo plano). O composto de teste foi dissolvido usando 0,1 mol/L de ácido clorídrico, que depois foi diluído a uma concentração predeterminada com o meio, seguido dispensando-se 100 pL/reservatório do mesmo em uma micro placa. A concentração mínima do composto de teste na qual o movimento dos corpos não foi observado depois da cultura a 37° C sob condições anaeróbicas durante 2 dias foi definida como MIC.
[00209] A MIC do composto do Exemplo 10 foi de 16 pg/ml.
[00210] Exemplo de Teste 9: Teste do modelo de infeção por Candida em Camundongo (administração oral)
[00211] O composto do Exemplo 47 foi selecionado como um composto da invenção. A estrutura química do mesmo é como segue.
Figure img0027
[00212] TIMM1623 de Candida albicans em uma placa SDA, que foi cultivada durante a noite a 35° C foi colocado em suspensão em uma solução salina fisiológica esterilizada, que depois foi diluída para preparar uma suspensão de organismo inóculo. Para preparar os camundongos em um estado transitoriamente comprometido, a ciclofosfamida foi administrado intraperitoneamente a 200 mg/kg 4 dias antes da infecção e a 100 mg/kg no dia seguinte depois da infecção. Na veia da cauda dos camundongos foi inoculado 0,2 ml da solução preparada de TIMM1623 de Candida albicans inoculo para induzir a infecção (cerca de 3 x 104 CFU/camundongo). O composto de teste foi colocado em suspensão em metilcelulose a 0,5 % e administrado oralmente a 1 mg/kg de peso corporal do camundongo. O tratamento foi iniciado a partir de 2 horas depois da infecção e realizado durante 7 dias. O número de sobrevivência de camundongos foi observado durante 21 dias depois da infecção, e registrado.
[00213] Como um resultado, todos os camundongos morreram em um grupo ao qual nenhum composto de teste foi administrado, mas 80 % dos camundongos sobreviveram no grupo ao qual o composto do Exemplo 47 foi administrado.
[00214] O composto do Exemplo 47 também teve um efeito terapêutico excelente mesmo quando administrado oralmente.
[00215] Nos testes in vitro e in vivo, os compostos da invenção tiveram atividades equivalentes ou mais antifúngicas do que o composto comparativo. Nos testes de toxicidade de dose repetida, os compostos da invenção não diminuíram a contagem de reticulócito e teve uma segurança mais alta do que o composto comparativo. Além disso, o composto comparativo foi difícil no controle de qualidade porque ele foi higroscópico e deliqüescente, mas os compostos da invenção não foram higroscópicos, e mais excelentes como substância medicamentosa do que o composto comparativo. Além disso, os compostos da invenção tiveram um efeito excelente contra protozoários.
[00216] Exemplos
[00217] A presente invenção será agora descrita nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes. Entretanto, a invenção não é intencionada a ser limitada a esta.
[00218] As razões de mistura nos eluentes são todas razões de mistura em volume, e o carregador usado em cromatografia em coluna é Gel de Sílica B.W. ou BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.) a menos que de outro modo descrito.
[00219] As abreviações nos Exemplos significam o seguinte.
[00220] Ac: acetila, Boc: terc-butoxicarbonila, ‘Bu: terc-butila, Et: etila, Me: metila, Ms: metanossulfonila
[00221] DMSO-de: sulfóxido de dimetila-dδ
[00222] Exemplo de Referência 1
Figure img0028
[00223] A uma solução de tetraidrofurano (110 ml) de 10,7 g de 4-(3-hidroxipropil)- 1-piperidinocarboxilato de terc-butila foram adicionados 19,0 g de tetrabrometo de carbono sob esfriamento com água, à qual 15,0 g de trifenilfosfino depois foram adicionados durante um período de 13 minutos. Esta mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos e deixada repousar durante 13 horas. À mistura de reação foram adicionados água, acetato de etila, e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila = 3:1) para fornecer 13,2 g de 4-(3-bromopropil)-1- piperidinocarboxilato de terc-butila como a forma oleosa incolor.
[00224] 1H-RMN (CDCb) valor δ: 1,00 - 1,20 (2H, m), 1,20 - 1,50 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,60 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,60 - 2,75 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,90-4,25 (2H, m).
[00225] Exemplo de Referência 2
Figure img0029
[00226] A uma solução de sulfóxido de dimetila (130 ml) de 13,2 g de 4-(3- bromopropil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butila foram adicionados 5,13 g de 4- cianofenol e 11,9 g de carbonato de potássio na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 26 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de tolueno e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida para fornecer 14,5 g de 4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butila como a forma sólida branca.
[00227] 1H-RMN (CDCb) valor δ: 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,40 - 1,50 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 - 4,20 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00228] Exemplo de Referência 3
Figure img0030
[00229] A uma solução de clorofórmio (100 ml) de 14,0 g de 4-[3-(4- cianofenóxi)propil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butila foram adicionados às gotas 40 ml de ácido trifluoroacético sob esfriamento com água durante um período de 10 minutos. Esta mistura foi agitada na mesma temperatura durante 20 minutos, e depois agitada na temperatura ambiente durante 35 minutos. Depois de separar por destilação o solvente sob pressão reduzida, clorofórmio e água foram adicionados. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada a esta durante o ajuste ao pH 13,0. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica e o extrato foram combinados, que depois foram lavados com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e secos com carbonato de potássio, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida para fornecer 10,3 g de 4-[3-(4-piperidinil)propóxi]-benzonitrila como a forma sólida amarela clara.
[00230] 1H-RMN (CDCb) valor δ: 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m), 1,65 - 1,90 (4H, m), 2,50 - 2,65 (2H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,78 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00231] Exemplo de Referência 4
Figure img0031
[00232] A uma solução de N,N-dimetilformamida (150 ml) de 10,2 g de 4-[3-(4- piperidinil)propóxi]benzonitrila foram seqüencialmente adicionados 11,2 g de carbonato de potássio e 9,72 g de 4-(3-bromopropóxi)benzonitrila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. Tolueno e água foram adicionados à mistura de reação. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 13,7 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)-benzonitrila como a forma sólida branca.
[00233] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,40 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00234] Exemplo de Referência 5
Figure img0032
[00235] Uma solução de 2-butanona (7,6 ml) de 1,12 g de 4-(3-bromopropil)-1- piperidinocarboxilato de terc-butila foi adicionada a uma mistura de 2-butanona (7,0 ml) de 0,50 g de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrila e 0,56 g de carbonato de potássio, que depois foi aquecida ao refluxo durante 6 horas e 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila = 4:1) para fornecer 0,72 g de 4-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]-1-piperidino-carboxilato de terc-butila como a forma oleosa incolor.
[00236] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,35 - 1,45 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,65 - 1,75 (2H, m), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,60 - 2,75 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 - 4,20 (2H, m), 6,65 - 6,80 (2H, m), 7,45 - 7,54 (1H, m).
[00237] Exemplo de Referência 6
Figure img0033
F F
[00238] A uma solução de cloreto de metileno (5,5 ml) de 0,66 g de 4-[3-(4-ciano- 3-fluorofenóxi)propil]-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila foram adicionados às gotas 1,8 ml de ácido trifluoroacético sob resfriamento com gelo durante um período de 2 minutos, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e clorofórmio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1,0 mol/L foram adicionados ao resíduo resultante. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio: metanol = 4:1) para fornecer 0,28 g de 2-fluoro-4-[3-(4- piperidinil)propóxi]benzonitrila como a forma oleosa amarela clara.
[00239] 1H-RMN (CDCb) valor δ: 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,30 - 1,45 (3H, m), 1,50 - 1,75 (2H, m), 1,75 - 1,90 (2H, m), 2,50 -2,65 (2H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 11,0, 2,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,5, 8,5 Hz).
[00240] Exemplo de Referência 7
Figure img0034
F F
[00241] A uma solução de N,N-dimetilformamida (2,0 ml) de 0,10 g de 2-fluoro-4- [3-(4-piperidinil)propóxi]benzonitrila foram seqüencialmente adicionados 0,10 g de carbonato de potássio e 0,13 g de 4-(3- bromopropóxi)benzonitrila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 13 horas. Acetato de etila, água, e tolueno foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 68 mg de 4-(3-{1-[3-(4-cianofenóxi)propil]-4- piperidinil}propóxi)-2- fluorobenzonitrila como a forma sólida branca.
[00242] 1H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,40 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 11,0, 2,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00243] Exemplo de Referência 8
Figure img0035
HO—O°N —NC^>°^N3^^00CN F
[00244] Como descrito no Exemplo de Referência 7, 0,12 g de 4-[3-(4- piperidinil)propóxi]benzonitnla e 0,15 g de 4-(3-bromopropóxi)-2-fluoro-benzonitrila foram usados para fornecer 0,10 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)-2-fluorobenzonitrila como a forma sólida branca.
[00245] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,35 (3H, m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,60 - 2,05 (8H, m), 2,40 - 2,50 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00246] Exemplo de Referência 9
Figure img0036
FF F
[00247] A uma solução de sulfóxido de dimetila (4,0 ml) de 0,26 g de 2-fluoro-4-[3- (4-piperidinil)propóxi]benzonitrila e 0,21 g de 4-(3-cloro-propóxi)-2-fluorobenzonitrila foi adicionado 0,88 ml de N-etildiisopropilamina, que depois foi agitada a 80 a 90° C durante 8 horas e 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente, à qual água depois foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado duas vezes com água e seco com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 0,25 g de 4-(3-{1-[3-(4-ciano-3- fluorofenóxi)propil]-4-piperidinil}-propóxi)-2-fluorobenzonitrila como a forma sólida marrom.
[00248] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,40 - 2,50 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,65 - 6,80 (4H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m).
[00249] Exemplo de Referência 10
Figure img0037
[00250] O cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão de etanol (16 ml) de 0,80 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1-piperidinil}propóxi)benzonitrila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio e adicionado a uma mistura de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e clorofórmio. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida para fornecer 0,77 g de 4-{3-[4-(3-{4- [etóxi(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzimidato de etila como a forma sólida branca.
[00251] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,20 - 4,40 (4H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 - 7,80 (4H,m).
[00252] Exemplo de Referência 11
Figure img0038
[00253] Uma solução de diclorometano (21 ml) de 3,9 ml de 2,2,2-trifluoroetanol e 4,3 ml de piridina foi adicionada às gotas a uma solução de diclorometano (83 ml) de 9,0 ml de anidrido trifluorometanossulfônico sob resfriamento com gelo durante um período de 25 minutos. A esta foi adicionada às gotas uma solução de diclorometano (60 ml) de 8,50 g de N-hidroxiftalimida e 18,5 ml de N,N-diisopropiletilamina na mesma temperatura durante um período de 45 minutos, que depois foi agitada durante 22 horas. À mistura de reação foram adicionados 100 ml de ácido clorídrico a 1 mol/L. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com ácido clorídrico a 1 mol/L e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; hexano:acetato de etila = 3:1) e lavada com hexano para fornecer 4,43 g de N-(2,2,2-trifluoroetóxi)ftalimida como a forma sólida branca.
[00254] 1H-RMN (CDCl3) valor δ: 4,56 (2H, g, J - 8,0 Hz), 7,75 - 7,95 (4H, m).
[00255] Exemplo de Referência 12
Figure img0039
[00256] A uma mistura de diclorometano (45 ml)/metanol (5,9 ml) de 4,30 g de N- (2,2,2-trifluoroetóxi)ftalimida foi adicionado às gotas 0,85 ml de monoidrato de hidrazina na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. À mistura de reação foram adicionados 10 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida para fornecer 2,65 g de cloridreto de O-(2,2,2- trifluoroetil)hidroxilamina como a forma sólida branca.
[00257] 1H-RMN (DMSO-dε) valor δ: 4,60 (2H, g, J = 9,0 Hz), 7,80 - 7,85 (1H, m).
[00258] Exemplo de Referência 13
Figure img0040
[00259] Uma solução de tetraidrofurano (10 ml) de 1,00 g de cloroformiato de 4- nitrofenila foi adicionada às gotas a uma solução de tetraidrofurano (5 ml) de 0,44 g de pentanol e 0,76 ml de trietilamina sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e 20 minutos, e acetato de etila e água depois foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida para fornecer 1,20 g de carbonato de 4-nitrofenil=pentila como a forma oleosa incolor.
[00260] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 - 1,50 (4H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,3 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9,3 Hz).
[00261] Exemplo de Referência 14
Figure img0041
O Q°H ** OcA<>N02
[00262] Como descrito no Exemplo de Referência 13, 1,49 g de carbonato de cicloexil=4-nitrofenila como o sólido branco foi obtido a partir de 0,50 g de cicloexanol e 1,00 g de cloroformiato de 4-nitrofenila.
[00263] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,65 (6H, m), 1,75 - 1,85 (2H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m), 4,70 - 4,80 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00264] Exemplo de Referência 15
Figure img0042
[00265] A uma suspensão de N,N-dimetilformamida (15 ml) de 9,42 g de terc- butóxido de potássio foram adicionados 10,0 g de 4-cianofenol e 7,02 ml de 3-cloro- 1-propanol sob esfriamento com água, que depois foi agitada a 100° C durante uma hora. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente, à qual água e acetato de etila depois foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. Em 100 ml de dioxano foram dissolvidos 11,9 g da matéria oleosa resultante. A esta mistura foi adicionado 9,28 ml de trietilamina, à qual 5,15 ml de cloreto de metanossulfonila depois foram adicionados às gotas sob resfriamento com gelo durante um período de 8 minutos, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura de reação foram adicionados às gotas 100 ml de água, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e 2-propanol para fornecer 12,3 g de metanossulfonato de 3-(4-cianofenóxi)propila como a forma sólida branca.
[00266] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 2,27 (2H, tt, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,02 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,45 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,9 Hz ).
[00267] Exemplo de Referência 16
Figure img0043
[00268] A uma solução de N,N-dimetilformamida (250 ml) de 50,0 g de metanossulfonato de 3-(4-cianofenóxi)propila foram adicionados 32,5 g de iodeto de potássio, 32,9 g de bicarbonato de sódio, e 37,0 g de cloridreto de 3-(4-piperidinil)-1 - propanol na temperatura ambiente, que depois foi agitada a 70° C durante 6 horas e 50 minutos. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente, à qual água e tolueno depois foram adicionados, seguido por ajuste ao pH 1,0 usando ácido clorídrico. A camada aquosa foi separada, ajustada ao pH 10,0 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %, e agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos e depois sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e tolueno para fornecer 52,3 g de 4-{3-[4- (3-hidroxipropil)-1 -piperidinil]propóxi}-benzonitrila como a forma sólida branca.
[00269] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,75 (10H, m), 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,40 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00270] Exemplo de Referência 17
Figure img0044
[00271] A uma solução de sulfóxido de dimetila (200 ml) de 18,7 g de 4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1 -piperidinil]propóxi}benzonitrila foram adicionados 8,92 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 % na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 5 horas e 30 minutos. A esta foram adicionados 8,92 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 % na temperatura ambiente, que foi agitada na mesma temperatura durante 15 horas e 50 minutos. À mistura de reação foram adicionados 2-propanol e água, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 17,5 g de N’-hidróxi-4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1-pipehdinil]propóxi}benzamidina como a forma sólida branca.
[00272] 1H-RMN (DMSO-dβ) valor δ: 1,00 - 1,25 (5H, m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 1,75 - 1,90 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,34 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,60 - 5,80 (2H, amplo), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,43 (1H, s).
[00273] Exemplo de Referência 18
Figure img0045
[00274] A uma suspensão de ácido acético (80 ml) de 10,0 g de N’-hidróxi-4-{3-[4- (3-hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados 5,31 ml de anidrido acético e 0,50 g de paládio-carbono a 5 % na temperatura ambiente, que foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 12 horas e 50 minutos. Depois de separar por filtração a matéria insolúvel, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado ácido clorídrico a 6 mol/L, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida antes da purificação usando cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica: ODS-A da YMC, eluente; água). O eluato foi concentrado a cerca de 100 ml sob pressão reduzida e depois ajustado ao pH 12 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 8,43 g de 4-{3-[4-(3-hidroxipropil)-1 - piperidinil]propóxi}benzamidina como a forma sólida branca.
[00275] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,00 - 1,25 (5H, m), 1,35 - 1,45 (2H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 1,75 - 1,90 (4H, m), 2,30 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00276] Exemplo de Referência 19
Figure img0046
[00277] A uma suspensão de dioxano (10 ml) de 2,00 g de 4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina foram seqüencialmente adicionados 1,37 g de dicarbonato de di-terc-butila, 4 ml de N,Ndimetilformamida, e 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2,5 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 45 minutos. A esta foi adicionado 1,37 g de dicarbonato de di-terc-butila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e 45 minutos. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e clorofórmio e água foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 2,35 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}- fenil)metilidenocarbamato de terc-butila como a forma sólida vermelha clara.
[00278] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,15 - 1,35 (5H, m), 1,35 - 1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s), 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00279] Exemplo de Referência 20
Figure img0047
[00280] A uma solução de sulfóxido de dimetila (100 ml) de 10,0 g de 4-cianofenol foram adicionados às gotas 12,9 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 % na temperatura ambiente durante um período de 6 minutos, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 14 horas. Clorofórmio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L, e água foram adicionados à mistura de reação. A camada aquosa foi separada e lavada seqüencialmente com tolueno, clorofórmio, e tolueno, à qual água depois foi adicionada, seguido por ajuste ao pH 7,2 usando ácido clorídrico a 6 mol/L. Depois de agitar esta mistura na temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 8,88 g de N’,4-diidroxibenzamidina como a forma sólida branca.
[00281] 1H-RMN (DMSO-dε) valor δ: 5,50 - 5,70 (2H, amplo), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,34 (1H, s), 9,50 - 9,60 (1H, amplo).
[00282] Exemplo de Referência 21
Figure img0048
[00283] A uma solução de N,N-dimetilformamida (70 ml) de 9,81 g de 4-[3-(4- piperidinil)propóxi]benzonitrila foram adicionados 8,02 g de carbonato de potássio e 2,62 ml de 3-bromo-1 -propanol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e 15 minutos. A esta foram adicionados 2,62 ml de 3-bromo-1 -propanol, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 45 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 4,28 g de 4-{3-[1-(3-hidroxipropil)-4-pipendinil]propóxi}benzonitnla como a forma sólida branca.
[00284] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,15-1,45 (5H, m), 1,65 - 2,00 (8H, m), 2,55 - 2,65 (2H, m), 3,00 - 3,10 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,98 (2H, t, J -6,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00285] Exemplo de Referência 22
Figure img0049
[00286] A uma suspensão de sulfóxido de dimetila (43 ml) de 4,27 g de 4-{3-[1-(3- hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}benzonitrila foram adicionados 4,32 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 % na temperatura ambiente, que depois foi agitada a 40 a 50° C durante 3 horas e 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente, à qual 50 ml de água depois foram adicionados às gotas durante um período de 10 minutos, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 4,59 g de N’-hidróxi-4-{3-[1-(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]- propóxi}benzamidina como a forma sólida branca.
[00287] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,00 - 1,40 (5H, m), 1,50 - 1,85 (8H, m), 2,25 - 2,35 (2H, m), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,40 - 4,60 (1H, amplo), 5,60 - 5,80 (2H, amplo), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,43(1 H, s).
[00288] Exemplo de Referência 23
Figure img0050
[00289] A uma suspensão de ácido acético (50 ml) de 4,58 g de N’-hidróxi-4-{3-[1- (3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados 2,59 ml de anidrido acético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. À mistura de reação foi adicionado 0,50 g de paládio-carbono a 5 %, que depois foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 5 horas e 30 minutos. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo resultante, que foi ajustado ao pH 12,5 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 4,82 g de 4-{3-[1-(3- hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}benzamidina como a forma sólida branca.
[00290] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,00 - 1,40 (5H, m), 1,50 - 1,90 (8H, m), 2,25 - 2,35 (2H, m), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 - 9,20 (2H, amplo).
[00291] Exemplo de Referência 24
Figure img0051
[00292] A uma suspensão de dioxano (10 ml) de 2,00 g de 4-{3-[1-(3- hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados 2,05 g de dicarbonato de di-terc-butila, 4 ml de N,N-dimetilformamida, e 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2,5 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 15 minutos. Subseqüentemente, à mistura de reação foram adicionados 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2,5 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 15 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica e o extrato foram combinados, que depois foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado e secos ainda com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 1,75 g de [1 -amino-1 -(4-{3-[1 -(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de terc-butila como a forma sólida branca.
[00293] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,15 - 2,00 (13H, m), 1,55 (9H, s), 2,55 - 2,65 (2H, m), 3,00 - 3,10 (2H, m), 3,80 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,9 Hz).
[00294] Exemplo de Referência 25
Figure img0052
[00295] A uma suspensão de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 1,00 g de 4-{3-[1- (3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}benzamidina foi adicionado 1,28 g de carbonato de benzil=4-nitrofenila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. À mistura de reação foi adicionado 1 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. A esta foram adicionados 5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 5 minutos. Clorofórmio e uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 1,22 g de [1-amino-1-(4- {3-[1 -(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de benzila como a forma sólida amarela clara.
[00296] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,15 - 1,45 (5H, m), 1,75 - 2,00 (8H, m), 2,55 - 2,65 (2H, m), 3,00 - 3,10 (2H, m), 3,75 - 3,85 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,21 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 - 7,50 (5H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,9 Hz).
[00297] Exemplo de Referência 26
Figure img0053
[00298] A uma solução de N,N-dimetilformamida (20 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados 2,14 g de carbonato de benzil=4-nitrofenila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. Clorofórmio, água, e uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 8:1) para fornecer 0,93 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3-hidroxipropil)-1- piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de benzila como a forma sólida branca.
[00299] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,35 (5H, m), 1,50 - 1,75 (4H, m), 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,21 (2H, s), 6,88 - 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,50 (5H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00300] Exemplo 1
Figure img0054
[00301] A uma suspensão de sulfóxido de dimetila (126 ml) de 12,6 g de 4-(3-{4- [3-(4-cianofenóxi)propil]-1-piperidinil}propóxi)benzonitrila foram adicionados 19,1 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 %, que depois foi agitada a 50° C durante 19 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual 260 ml de água foram adicionados às gotas durante um período de 50 minutos, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos e depois sob esfriamento com água durante 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 15,0 g de 4-{3- [4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’- hidroxibenzamidina como a forma sólida branca.
[00302] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 1,90 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,65 - 5,75 (4H, m), 6,85 - 6,95 (4H, m), 7,55 - 7,65 (4H, m), 9,43 (1H, s), 9,43 (1H, s).
[00303] Exemplo 2
Figure img0055
[00304] (2-1)
[00305] A uma suspensão de ácido acético (10 ml) de 1,07 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’-hidroxibenzamidina foi adicionado 0,64 ml de anidrido acético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 40 minutos. A esta mistura foi adicionado 0,10 g de paládio-carbono a 5 %, que depois foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas e 15 minutos. A matéria insolúvel foi separada por filtração antes de adicionar 4 ml de 6,0 mol/L de ácido clorídrico, e a matéria insolúvel depois foi separada por filtração, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5,0 mol/L foi adicionada ao resíduo resultante para ajustar o pH para 12,5, seguido por coleta da matéria sólida por filtração para fornecer 0,61 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}-benzamidina como a forma sólida branca.
[00306] (2-2)
[00307] A uma suspensão de ácido acético (150 ml) de 14,9 g de 4-{3-[4-(3-14- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’-hidroxibenzamidina foram adicionados 5,97 ml de anidrido acético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora e 20 minutos. A esta mistura foi adicionado 1,50 g de paládio-carbono a 5 %, que depois foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 4 horas e 40 minutos. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e 55 ml de ácido clorídrico a 6,0 mol/L depois foram adicionados. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o etanol foi adicionado ao resíduo resultante. A matéria sólida foi coletada por filtração para fornecer 14,0 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 - piperidinil]propóxi}benzamidina como a forma sólida branca.
[00308] 1H-RMN (DMSO-dε) valor δ: 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,45 - 1,70 (3H, m), 1,70 - 1,90 (4H, m), 2,15 - 2,30 (2H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,90 - 9,00 (4H, m), 9,15-9,30 (4H, m), 10,60 -10,80 (1H, amplo).
[00309] Exemplo 3
Figure img0056
[00310] O cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão de etanol (20 ml) de 1,15 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1-piperidinil}propóxi)benzonitrila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de etanol. A esta foi adicionado 1,54 g de acetato de amónio, que depois foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual água foi adicionada, seguido separando-se por destilação o etanol sob pressão reduzida. O clorofórmio foi adicionado ao resíduo resultante, à qual uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5,0 mol/L depois foi adicionada para ajustar o pH para 12,5. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 1,13 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina como a forma sólida branca.
[00311] 1H-RMN (DMSO-dε) valor δ: 1,00 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,80 -1,95 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,30 - 7,20 (4H, amplo), 6,85 - 7,00 (4H, m), 7,65 - 7,80 (4H, m).
[00312] Exemplo 4
Figure img0057
[00313] A uma suspensão de etanol (10 ml) de 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}benzamidina foi adicionado 1,77 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,6 mol/ml na temperatura ambiente, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas e 15 minutos. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 0,49 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)-metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina como a forma sólida incolor.
[00314] Dados espectrais de 1 H-RMN em DMSO-de de acordo com os valores do Exemplo 2.
[00315] Exemplo 5
Figure img0058
[00316] A uma suspensão de dioxano (3,0 ml) de 67 mg de 4-(3-{1 -[3-(4- cianofenóxi)propil]-4-piperidinil}propóxi)-2-fluorobenzonitrila foi adicionado 1,0 ml de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50 %, que depois foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual 10 ml de água depois foram adicionados às gotas, seguido por agitação sob resfriamento com gelo durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 63 mg de 4-{3- [1 -(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]propóxil-2- fluoro-N’-hidroxibenzamidina como a forma sólida amarela clara.
[00317] 1H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,00 -1,40 (5H, m), 1,60 -1,80 (4H, m), 1,80 - 1,95 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H,m), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,60 - 5,80 (4H, m), 6,70 -6,85 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,45 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,43 (1H, s), 9,50 (1H, s).
[00318] Exemplo 6
Figure img0059
[00319] A uma suspensão de ácido acético (2,0 ml) de 56 mg de 4-{3-[1-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]propóxi}-2-fluoro-N’- hidroxibenzamidina foi adicionado 0,043 ml de anidrido acético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. A esta mistura foram adicionados 5,0 mg de paládio-carbono a 5 %, que depois foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. A esta foram adicionados 6,0 mol/L de ácido clorídrico e água, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica: ODS-AM120-S50 da YMC, eluente; água). O resíduo resultante foi dissolvido em 5,0 ml de água, à qual uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5,0 mol/L depois foi adicionada para ajustar o pH a 12,2. A solução foi agitada sob resfriamento com gelo durante 20 minutos, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 43 mg de 4-{3-[1-(3- {4-[amino(imino)metil]fenóxi}-propil)-4-piperidinil]propóxi}-2-fluorobenzamidina como a forma sólida branca.
[00320] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,05 -1,40 (5H, m), 1,60 - 2,05 (8H, m), 2,30 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,20 - 6,70 (4H, amplo), 6,75 - 6,85 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[00321] Exemplo 7
Figure img0060
[00322] Como descrito no Exemplo 5, 0,10 g de 4-3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)-2-fluorobenzonitrila foi usado para fornecer 0,11 g de 4-{3-[4-(3- {4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}-propil)-1-piperidinil]propóxi}-2-fluoro-N’- hidroxibenzamidina como a forma sólida branca.
[00323] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,00 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,75 (4H, m), 1,75 - 1,90 (4H, m), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,65 - 5,80 (4H, m), 6,75 - 6,90 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 - 7,45 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,43 (1H, s), 9,50 (1H, s).
[00324] Exemplo 8
Figure img0061
[00325] Como descrito no Exemplo 6, 90 mg de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-2-fluoro-N’- hidroxibenzamidina foram usados para fornecer 34 mg de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}-2-fluoro-benzamidina como a forma sólida branca.
[00326] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,90 (8H, m), 2,30 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,30 - 6,75 (4H, amplo), 6,75 - 6,85 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00327] Exemplo 9
Figure img0062
[00328] O cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão de etanol (10 ml) de 0,10 g de 4-(3-{1-[3-(4-ciano-3-fluorofenóxi)propil]-4-piperidinil}propóxi)-2- fluorobenzonitrila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 10 minutos e na temperatura ambiente durante 17 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado em suspensão em 5,0 ml de etanol, à qual 44 mg de acetato de amónio depois foram adicionados, seguido por aquecimento ao refluxo durante 5 horas e 30 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 8,0 ml de ácido clorídrico a 1,0 mol/L, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica: ODS- AM120-S50 da YMC, eluente; água) para fornecer 46 mg de cloridreto de 4-{3-[1-(3- {4-[amino(imino)metil]-3-fluorofenóxi}propil)-4-piperidinil]propóxi}-2- fluorobenzamidina como a forma sólida branca.
[00329] 1H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,30 -1,45 (2H, m), 1,50 -1,70 (3H, m), 1,70 - 1,90 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,40-3,55 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,20(2H, t, J = 5,7 Hz), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,60-7,75 (2H, m), 9,20-9,50 (8H, m), 10,95 -11,10 (1H, amplo).
[00330] Exemplo 10
Figure img0063
[00331] A uma suspensão de água (2,3 ml) de 1,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}benzamidina foram adicionados 0,72 g de ácido clorídrico, 6 ml de 2-propanol, e 0,5 ml de água na temperatura ambiente, que depois foi agitada a 40° C. A esta foram adicionados 9 ml de 2- propanol, que depois foi agitada sob resfriamento com gelo durante uma hora. Os cristais precipitados foram coletados por filtração para fornecer 1,4 g de pentaidrato de tricloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina como cristais incolores. Estes cristais foram usados como cristais semente.
[00332] Teor de água: 14,5 %
[00333] Dados espectrais de 1 H-RMN em DMSO-de de acordo com os valores do Exemplo 2.
[00334] (10-2)
[00335] A uma suspensão de água (40 ml)/2-propanol (80 ml) de 20,0 g de 4-{3- [4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina foram adicionados 14,3 g de ácido clorídrico, que depois foi agitada a 60° C durante 10 minutos. A esta foram adicionados 120 ml de 2-propanol, à qual 100 mg de cristais semente foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 35 minutos e sob resfriamento com gelo durante 2 horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtração para fornecer 28,3 g de pentaidrato de tricloridreto de 4- {3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina como cristais incolores.
[00336] Teor de água: 14,0 %
[00337] Picos de difração de pó de raio X (°): 6,6, 13,2, 16,1, 21,5, 25,5 (20) (mostrado na Fig. 1)
[00338] Dados espectrais de 1 H-RMN em DMSO-de de acordo com os valores do Exemplo 2.
[00339] ExemploH
[00340] Como descrito no Exemplo 10, 31,1 g de trimetanossulfonato de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina diidratado foram obtidos a partir de 20,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 13,6 g de ácido metanossulfônico.
[00341] Teor de água: 4,6 %
[00342] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,36 -1,79 (7H, m), 1,86 -1,96 (2H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,34 (9H, s), 2,85 - 2,98 (2H, m), 3,18 - 3,26 (2H, m), 3,50 - 3,58 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,77 - 8,87 (3H, m), 9,10-9,18 (3H, m).
[00343] Exemplo 12
[00344] Como descrito no Exemplo 10, 21,6 g de diacetato de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina 1/2-hidratado foram obtidos a partir de 20,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 8,5 g de ácido acético.
[00345] Teor de água: 1,4 %
[00346] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,10 - 1,40 (5H, m), 1,62 - 1,80 (6H, m), 1,75 (6H, s), 2,40 - 2,47 (2H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,84 - 2,92 (2H, m), 4,00 -4,15 (4H, m), 7,10 - 7,15 (4H, m), 7,78 (4H, d, J = 8,8 Hz).
[00347] Exemplo 13
[00348] Como descrito no Exemplo 10, 30,3 g de 3/2-sulfato de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}-benzamidina triidratado foram obtidos a partir de 20,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 15,1 g de ácido sulfúrico.
[00349] Teor de água: 7,7 %
[00350] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,40 - 1,90 (7H, m), 2,02 - 2,10 (2H, m), 2,24 - 2,33 (2H, m), 2,94 - 3,04 (2H, m), 3,30 - 3,36 (2H, m), 3,62 - 3,69 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,14 - 7,16 (4H, m), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00351] Exemplo 14
[00352] Como descrito no Exemplo 10, 25,0 g de trifosfato de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}-benzamidina diidratado foram obtidos a partir de 20,0 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 16,9 g de ácido fosfórico.
[00353] Teor de água: 4,2 %
[00354] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,43 - 1,76 (5H, m), 1,84 - 1,94 (2H, m), 2,05 - 2,12 (2H, m), 2,27 - 2,33 (2H, m), 2,96 - 3,06 (2H, m), 3,32 - 3,38 (2H, m), 3,64 - 3,70 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00355] Exemplo 15
[00356] Como descrito no Exemplo 10, 26,5 g de di-L-lactato de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina 3/2-hidratado foram obtidos a partir de 20,0 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 15,5 g de ácido L-láctico.
[00357] Teor de água: 4,1 %
[00358] 1 H-RMN (DMSO-dθ) valor δ: 1,33 - 1,35 (6H, m), 1,40 - 1,70 (5H, m), 1,84 - 1,90 (2H, m), 1,99 - 2,07 (2H, m), 2,22 - 2,29 (2H, m), 2,86 - 2,92 (2H, m), 3,21 - 3,25 (2H, m), 3,50 - 3,56 (2H, m), 4,09 - 4,14 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,15 - 7,19 (4H, m), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[00359] Exemplo 16
Figure img0064
[00360] O cloreto de hidrogênio foi introduzido em uma suspensão de etanol (20 ml) de 1,00 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenóxi)propil]-1-piperidinil}propóxi)benzonitrila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada durante 18 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em 60 ml de etanol. A esta solução foi adicionado 2,07 g de cloridreto de O- metilidroxilamina, à qual 10,4 ml de trietilamina depois foram adicionados às gotas sob resfriamento com gelo durante um período de 2 minutos. Depois de agitar na temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura de reação foi adicionada a uma mistura de água e clorofórmio, que depois foi ajustada ao pH 10 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1,0 mol/L. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de sódio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1), à qual etanol depois foi adicionado, seguido por coleta do sólido por filtração para fornecer 0,99 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(metoxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamida=O-metiloxima como a forma sólida branca.
[00361] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 1,84 (4H, m), 1,88 - 2,04 (4H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 2,98 (2H, m), 3,90 (6H, s), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,74 (4H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00362] Exemplo 17
Figure img0065
[00363] A uma suspensão de etanol (8 ml) de 0,20 g de 4-{3-[4-(3-{4- [etóxi(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzimidato de etila foram seqüencialmente adicionados 0,39 g de cloridreto de O-etilidroxilamina e 0,84 ml de trietilamina sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 dias. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de clorofórmio e água, que depois foi ajustada ao pH 9,7 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de sódio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:etanol = 20:1) para fornecer 0,20 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(etoxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamida=O-etiloxima como a forma sólida branca.
[00364] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65 - 1,85 (4H, m), 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,45 - 2,52 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,74 (4H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00365] Exemplo 18
Figure img0066
[00366] A uma suspensão de etanol (6 ml) de 0,20 g de 4-{3-[4-(3-{4- [etóxi(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzimidato de etila foram adicionados 0,61 g de cloridreto de O-(2,2,2-trifluoroetil)-hidroxilamina e 0,84 ml de trietilamina na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma semana. Clorofórmio e água foram adicionados à solução de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:etanol = 30:1), à qual hexano depois foi adicionado, seguido por coleta do sólido por filtração para fornecer 0,12 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(2,2,2-trifluoroetoxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]-propóxi}benzamida=O-(2,2,2-trifluoroetil)oxima como a forma sólida branca.
[00367] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,6 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,6 Hz), 4,82 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00368] Exemplo 19
Figure img0067
[00369] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,35 g de ácido propiônico foi adicionado 0,76 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. Uma solução de N- metil-2-pirrolidona (10 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada durante 15 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de clorofórmio e água. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para fornecer 0,58 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(propioniloxiimino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}- benzamida=O-(propionil)oxima como a forma sólida branca.
[00370] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,10-1,40 (5H, m), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 1,95 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 2,45 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (2H, g, J = 7,6 Hz), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,65 (4H, s), 6,95 - 7,00 (4H, m), 7,60 - 7,70 (4H, m).
[00371] Exemplo 20
Figure img0068
[00372] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,42 g de ácido butírico foi adicionado 0,76 g de 1,1’-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. Uma solução de N-metil-2- pirrolidona (10 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)- 1-piperidinil]propóxi}-benzamida=oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 14 horas. A reação mistura foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para fornecer 1,10 g de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(n-butiloxiimino)metil]fenóxi}-propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamida=O- (butiril)oxima como a forma sólida branca.
[00373] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,55 - 1,90 (12H,m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,64 (4H, s), 6,95 - 7,00 (4H, m), 7,63 - 7,66 (4H, m).
[00374] Exemplo 21
Figure img0069
[00375] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,47 g de ácido piválico foi adicionado 0,76 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 20 minutos. Uma solução de N- metil-2-pirrolidona (10 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1 - piperidinil]propóxi}benzamida-oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada uma mistura de acetato de etila e água. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para fornecer 0,81 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(2,2-dimetilpropionil- oxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=O-(2,2- dimetilpropionil)oxima como a forma sólida branca.
[00376] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,34 (9H, s), 1,34 (9H, s), 1,65 -1,85 (4H, m), 1,85 - 2,05 (4H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,92 (4 H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00377] Exemplo 22
Figure img0070
[00378] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (5 ml) de 0,42 g de succinato de metil=hidrogênio foi adicionado 0,52 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. Uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}-propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamida=oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A matéria insolúvel foi separada por filtração, seguido por ajuste ao pH 7,0 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L antes de adicionar uma solução aquosa cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo resultante. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e a matéria sólida foi coletada por filtração e lavada com acetato de etila e éter diisopropílico para fornecer 0,24 g de 4-(3-{4-[3-(4- {amino[(4-metóxi-4-oxobutilil)oxiimino]metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(4-metóxi-4-oxo)butilil]oxima como a forma sólida branca.
[00379] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,70 - 2,80 (4H, m), 2,80 - 2,90 (4H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,00 - 5,20 (4H, amplo), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00380] Exemplo 23
Figure img0071
[00381] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (4 ml) de 0,23 g de N-(terc- butoxicarbonil)-L-valina foi adicionado 0,18 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. Uma solução de N-metil-2-pirrolidona (6 ml) de 0,25 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}-propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamida=oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e a matéria sólida foi coletada por filtração e purificada usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 20:1) para fornecer 0,27 g de 4-(3-{4-[3-(4- {amino[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metilbutililoxiimino]metil}-fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S)-2(terc-butóxi-carbonil)amino-3- metilbutilil]oxima como a forma sólida branca.
[00382] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 0,90 (6H, d, J = 68 Hz), 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 - 1,45 (5H, m), 1,41 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,60 - 1,95 (8H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,95 - 4,10 (6H, m), 6,65 - 6,85 (4H, amplo), 6,97 - 7,00 (4H, m), 7,30 - 7,40 (2H, amplo), 7,60 - 7,70 (4H, m).
[00383] Exemplo 24
Figure img0072
[00384] sal de HCI
[00385] A uma solução de etanol (2 ml) de 0,10 g de 4-(3-{4-[3-(4-{amino[(2S)-2- (terc-butoxicarbonil)amino-3-metilbutililoxiimino]metil}-fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S)-2-(terc-butóxi-carbonil)amino-3- metilbutilil]oxima foram adicionados 5 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas e 30 minutos. A esta foi adicionado 1 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L, que depois foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, seguido por coleta da matéria sólida por filtração antes da lavagem com éter diisopropílico para fornecer 80 mg de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4- [amino((2S)-2-amino-3-metilbutililoxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- pipehdinil]propóxi}benzamida=O-((2S)-2-amino-3-metilbutilil)oxima como a forma sólida amarela clara.
[00386] 1H-RMN (DMSO-dθ) valor δ: 1,00 - 1,07 (12H, m), 1,30 - 1,95 (9H, m), 2,10 - 2,35 (4H, m), 2,30 - 2,50 (2H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,25 (2H, m), 3,90 -4,15 (6H, m), 6,90 - 7,20 (8H, m), 7,65 - 7,75 (4H, m), 8,60 - 8,80 (4H, amplo).
[00387] Exemplo 25
Figure img0073
[00388] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (5 ml) de 0,23 g de monoidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina foi adicionado 0,34 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 30 minutos. Uma solução de N-metil-2-pirrolidona (5 ml) de 0,20 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)-metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamida-oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 5 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido pela separação por destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 0,14 g de 4-(3-{4-[3-(4-{amino[(2S)-2-(terc- butoxicarbonil)amino-4-metilpentanoiloxiimino]metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S)-2(terc-butoxicarbonil)amino-4- metilpentaπoil]oxima como a forma sólida branca.
[00389] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 0,97 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,97 (3H, d, J - 5,9 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,1 Hz ), 0,99 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,25 - 1,90 (15H, m), 1,45 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,95-2,15 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,00-
[00390] 3,10 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 - 4,50 (2H, m), 4,95 - 5,05 (2H, m), 5,15 - 5,35 (4H, amplo), 6,88 - 6,91 (4H, m), 7,63 (4H, d, J -8,4 Hz).
[00391] Exemplo 26
Figure img0074
[00392] sal de HCI
[00393] A uma solução de clorofórmio (5,0 ml) de 0,10 g de 4-(3-{4-[3-(4- {amino[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-4-metilpentanoil- oxiimino]metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonil)amino-4-metilpentanoil]oxima foram adicionados 20 pl de ácido trifluoroacético sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e 10 minutos. À mistura de reação foi adicionado 0,1 ml de ácido trifluoroacético, que depois foi agitada durante 21 horas. A esta foi adicionado ainda 1 ml de ácido trifluoroacético, que depois foi agitada durante 3 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L foi adicionado, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O sólido resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, seguido por coleta da matéria sólida por filtração antes da lavagem com éter diisopropílico para fornecer 0,04 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4- [amino((2S)-2-amino-4-metilpentanoilóxi)imino]metil}fenóxi)-propil]-1- piperidinil]propóxi}benzamida=O-((2S)-2-amino-4-metilpentanoil)oxima como a forma sólida branca.
[00394] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz ), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,50 - 1,95 (15H, m), 2,20 - 2,30 (2H, m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,75 - 4,30 (6H, m), 7,10 - 7,20 (4H, m), 7,65 - 7,80 (4H, m), 8,25 - 8,40 (2H, amplo), 8,40 - 8,60 (4H, amplo), 11,05 -11,20 (2H, amplo).
[00395] Exemplo 27
Figure img0075
[00396] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,65 g de 1/2-hidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucina foi adicionado 1,14 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 30 minutos. Uma solução de N-metil-2-pirrolidona (15 ml) de 1,00 g de 4-{3- [4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)-metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamida=oxima foi adicionada à mistura na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 dias. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água, e a matéria insolúvel foi separada por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1), e o sólido resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, seguido por coleta da matéria sólida por filtração antes da lavagem com éter diisopropílico para fornecer 0,38 g de 4-(3-{4-[3-(4-{amino[(2S,3S)-2-(terc- butoxicarbonil)amino-3-metilpentanoiloxiimino]-metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3- metilpentanoil]oxima como a forma sólida branca.
[00397] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz ), 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,15 - 1,50 (7H, m), 1,45 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,50 - 2,20 (12H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 3,05 - 3,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,25 - 4,40 (2H, m), 5,10 - 5,25 (4H, m), 6,85 - 6,95 (4H, m), 7,60 - 7,65 (4H, m).
[00398] Exemplo 28
Figure img0076
[00399] sal de HCI
[00400] A uma solução de etanol (5 ml) de 0,20 g de 4-(3-{4-[3-(4-{amino[(2S,3S)- 2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metilpentanoiloxiimino]-metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)benzamida=O-[(2S,3S)-2(terc-butoxicarbonil)amino-3- metilpentanoil]oxima foram adicionados 2 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 5 horas. A esta foram adicionados 2 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L, que depois foi agitada durante 26 horas. A esta foi adicionado ainda 1 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L, que depois foi agitada durante 3 dias. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, seguido por coleta da matéria sólida por filtração antes da lavagem com éter diisopropílico para fornecer 0,13 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino((2S,3S)-2-amino-3- metilpentanoiloxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]-propóxi}benzamida=O- ((2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoil)-oxima como a forma sólida branca.
[00401] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 0,85 - 0,95 (6H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,99 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,20 - 2,10 (17H, m), 2,15 - 2,30 (2H, m), 2,80 -2,95 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,95 - 4,30 (6H, m), 6,95 -7,05 (4H, m), 7,05 - 7,20 (4H, m), 7,65 - 7,75 (4H, m), 8,50 - 8,60 (2H, amplo), 8,75 - 8,90 (6H, amplo).
[00402] Exemplo 29
Figure img0077
[00403] A uma suspensão de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]-propóxi}benzamidina foi adicionado acetato de 4-nitrofenila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e 15 minutos. Clorofórmio e uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % foram adicionados à mistura de reação, e a matéria insolúvel foi separada por filtração. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo resultante, que depois foi ajustada ao pH 3,0 usando ácido clorídrico. A camada aquosa foi separada e lavada com acetato de etila, que depois foi ajustada ao pH 12,0 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 0,80 g de N’-acetil-4-{3-[4-(3-{4- [(acetilimino)(amino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}-benzamidina como a forma sólida branca.
[00404] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,00 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,90 (8H, m), 2,09 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,85 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90 - 7,10 (4H, m), 7,95 - 8,05 (4H, m).
[00405] Exemplo 30
Figure img0078
[00406] Como descrito no Exemplo 29, 0,62 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hexanoilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’- (hexanoil)benzamidina como a forma sólida branca foi obtido a partir de 0,50 g de 4- {3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]-propóxi}benzamidina e 0,68 g de hexanoato de 4-nitrofenila.
[00407] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 0,91 (3H, t, J = 6,7 Hz), 0,91 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,20 - 1,45 (13H, m), 1,65 - 2,05 (12H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 - 3,00 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00408] Exemplo 31
Figure img0079
[00409]
[00410] A uma suspensão de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 0,50 g de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi]propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina foi adicionado 0,78 g de carbonato de benzil=4-nitrofenila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 50 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 0,67 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(benziloxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]-propóxi}-N- (benziloxicarbonil)benzamidina como a forma sólida branca.
[00411] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,21 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,50 (10H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00412] Exemplo 32
Figure img0080
[00413] A uma suspensão de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 0,50 g de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina foi adicionado 0,60 g de carbonato de etil=4-nitrofenila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e 30 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com água, uma solução aquosa de carbonato de potássio, e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:etanol = 4:1) para fornecer 0,58 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(etoxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi)-N’- (etoxicarbonil)benzamidina como a forma sólida branca.
[00414] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00415] Exemplo 33
Figure img0081
HN z=x /=\ ,NH UN NH? 9 0 A A A O N z^x N _ M\ />-OX^XXN r^'o-i w H,N NH..
[00416] Como descrito no Exemplo 31, 0,23 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(pentiloxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’- (pentiloxicarbonil)benzamidina como a forma sólida branca foi obtido a partir de 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1 -piperidinil]propóxi}benzamidina e 1,20 g de carbonato de 4-nitrofenil=pentila.
[00417] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 - 2,05 (25H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[00418] Exemplo 34
Figure img0082
[00419] Como descrito no Exemplo 31, 0,33 g de 4-{3[4-(3-{4- [amino(cicloexiloxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]-propóxi}-N’- (cicloexiloxicarbonil)benzamidina como a forma sólida branca foi obtido a partir de 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(imino)metil]-fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 0,76 g de carbonato de cicloexil=4-nitrofenila.
[00420] 1H-RMN (CDCh) valor δ: 1,15 - 2,10 (33H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,60 - 4,75 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00421] Exemplo 35
Figure img0083
[00422] Como descrito no Exemplo 31, 0,72 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(2,2,2- tricloroetoxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]-propóxi}-N’-(2,2,2- tricloroetoxicarbonil)benzamidina como a forma sólida branca foi obtido a partir de 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina e 0,90 g de 2,2,2-tricloroetil-carbonato de 4- nitrofenila.
[00423] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,87 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00424] Exemplo 36
Figure img0084
[00425] A uma solução de clorofórmio (20 ml) de 2,17 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]-carbamato de terc-butila foi adicionado 0,86 ml de trietilamina na temperatura ambiente, à qual 0,48 ml de cloreto de metanossulfonila foi adicionado às gotas sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante uma hora. A esta mistura foram adicionados 0,36 ml de trietilamina e 0,20 ml de cloreto de metanossulfonila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 50 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de sulfóxido de dimetila, ao qual 1,43 g de carbonato de potássio e 0,79 g de N’,4- diidroxibenzamidina foram adicionados, seguido por agitação a 70° C durante uma hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual água, clorofórmio, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio depois foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada seqüencialmente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) e colocado em suspensão em uma mistura de clorofórmio e uma solução aquosa de hidróxido de sódio, seguido por coleta da matéria sólida por filtração para fornecer 0,38 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}-fenil)metilideno]carbamato de terc-butila como a forma sólida branca.
[00426] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,44 (9H, s), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 1,95 (4H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,70 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 - 9,30 (2H, amplo), 9,43 (1H, s).
[00427] Exemplo 37
Figure img0085
[00428] A uma suspensão de etanol (5 ml) de 0,30 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]- propóxi}fenil)metilideno]carbamato de terc-butila foram adicionados 5 ml de ácido clorídrico na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 15 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e água foi subseqüentemente adicionada ao resíduo resultante, que depois foi ajustado ao pH 12,5 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 0,22 g de 4-{3- [4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamidina como a forma sólida branca.
[00429] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,90 (8H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,70 (2H, s), 6,85 - 6,95 (4H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00430] Exemplo 38
Figure img0086
[00431] A uma suspensão de tetraidrofurano (20 ml) de 1,59 g de [1-amino-1-(4- {3-[1 -(3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}fenil)-metilideno]carbamato de terc-butila foram adicionados 10 ml de cloreto de metileno e 0,63 ml de trietilamina na temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado às gotas 0,35 ml de cloreto de metanossulfonila sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida, à qual 1,05 g de carbonato de potássio e 0,58 g de N’,4-diidroxibenzamidina depois foram adicionados, seguido por agitação a 60 a 70° C durante uma hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual clorofórmio e água depois foram adicionados, seguido por coleta do precipitado por filtração para fornecer 2,23 g de [1-amino-1-(4-{3-[1-(3- {4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]propóxi}fenil)- metilideno]carbamato de terc-butila como a forma sólida branca.
[00432] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,00 - 1,50 (5H, m), 1,44 (9H, s), 1,60 - 1,90 (8H, m), 2,35 - 2,55 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,95 - 4,05 (4H, m), 5,70 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,60 - 9,40 (2H, amplo), 9,43 (1H, s).
[00433] Exemplo 39
Figure img0087
[00434] A uma suspensão de etanol (5 ml) de 0,50 g de [1-amino-1-(4-{3-[1-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-4-piperidinil]- propóxi}fenil)metilideno]carbamato de terc-butila foi adicionado 1 ml de ácido clorídrico na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 15 horas e 30 minutos. À mistura de reação foram adicionados 4 ml de ácido clorídrico na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e 30 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e água depois foi adicionado, seguido por ajuste ao pH 12,5 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em 1 mol/L de ácido clorídrico, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida antes de purificação usando cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica: ODS-A da YMC, eluente; água:etanol = 95:5). O eluato foi concentrado a cerca de 20 ml, que depois foi ajustado ao pH 12,5 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mol/L. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 0,17 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}-N’-hidroxibenzamidina como a forma sólida branca.
[00435] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor Ô: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,85 (8H, m), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,95 - 4,05 (4H, m), 5,70 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[00436] Exemplo 40
Figure img0088
[00437] A uma solução de tetraidrofurano (10 ml) de 1,06 g de [1 -amino-1 -(4-{3-[1 - (3-hidroxipropil)-4-piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]-carbamato de benzila foi adicionado 0,39 ml de trietilamiπa sob resfriamento com gelo. A esta foi adicionado às gotas 0,22 ml de cloreto de metanossulfonila, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. Clorofórmio e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 20 ml de N,N-dimetilformamida, à qual 0,36 g de N’,4- diidroxibenzamidina e 0,65 g de carbonato de potássio depois foram adicionados, seguido por agitação a 60° C durante 40 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual acetato de etila e uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5 % depois foram adicionados. O precipitado foi coletado por filtração e lavado seqüencialmente com água e acetato de etila para fornecer 0,55 g de [1-amino-1-(4-{3-[1-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-4- piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de benzila como a forma sólida branca.
[00438] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,90 (8H, m), 2,30 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,95 - 4,05 (4H, m), 5,09 (2H, s) 15,70 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 - 4,45 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,90 - 9,60 (3H, amplo).
[00439] Exemplo 41
Figure img0089
[00440] A uma solução de N,N-dimetilformamida (5 ml) de 89 mg de N-(terc- butoxicarbonil)-L-valina foram adicionados 66 mg de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e 30 minutos. A esta mistura foi adicionado 0,20 g de [1-amino-1-(4-{3-[1-(3-{4- [amino(hidroxiimino)-metil]fenóxi}propil)-4- piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de benzila na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 3 dias. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 4:1) para fornecer 0,34 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(benziloxicarbonilimino)metil]-fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}benzamida=O-[(2S)-2-(terc-butóxi-carbonil)amino-3- metilbutilil]oxima como a forma sólida branca.
[00441] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25- 1,50 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,65 - 1,85 (4H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,25 - 4,35 (1H, m), 5,05 - 5,20 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,85 - 6,95 (4H, m), 7,25 - 7,50 (5H, m), 7,60 - 7,65 (2H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m).
[00442] Exemplo 42
Figure img0090
[00443]
[00444] sal de HCl
[00445] A uma solução de clorofórmio (10 ml) de 0,10 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(benziloxicarbonilimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]- propóxi}benzamida=O-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metilbutilil]oxima foram adicionados 2 ml de ácido trifluoroacético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L depois foi adicionado, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O sólido resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e matéria sólida foi coletada por filtração e lavada com éter diisopropílico para fornecer 0,04 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(benziloxicarbonilimino)metil]- fenóxi}propil)-1-piperidinil]-propóxi}benzamida=O-((2S)-2-amino-3-metilbutilil)oxima como a forma sólida branca.
[00446] 1 H-RMN (DMSO-dθ) valor δ: 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 - 1,95 (9H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 3,90 - 4,00 (1H, m), 4,05 - 4,20 (4H, m), 5,36 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 - 7,15 (2H, amplo), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 7,55 (5H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,60 - 8,75 (3H, amplo).
[00447] Exemplo 43
Figure img0091
[00448] A uma solução tetraidrofurano (20 ml) de 0,93 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3- hidroxipropil)-1-piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]-carbamato de benzila foi adicionado 0,37 ml de trietilamina na temperatura ambiente, à qual 0,19 ml de cloreto de metanossulfonila depois foi adicionado sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Acetato de etila, água, e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturado foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. A matéria oleosa resultante foi dissolvida em 20 ml de N,N-dimetilformamida, à qual 0,25 g de N’,4-diidroxibenzamidina e 0,45 g de carbonato de potássio depois foram adicionados, seguido por agitação a 70° C durante 4 horas. A esta foi adicionado 0,12 g de N’,4- diidroxibenzamidina, que depois foi agitada a 70° C durante uma hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e depois adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e a matéria sólida foi coletada por filtração e purificada usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 5:1) para fornecer 0,22 g de [1-amino-1-(4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]-fenóxi}propil)-1- piperidinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de benzila como a forma sólida branca.
[00449] 1 H-RMN (CDCb) valor δ: 1,20 - 1,45 (5H, m), 1,65 - 2,05 (8H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,79 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,60 (5H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00450] Exemplo 44
Figure img0092
[00451]
[00452] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 44 mg de N-(terc- butoxicarbonil)-L-valina foram adicionados 33 temperatura ambiente, que depois foi agitada horas. A esta foi adicionado 0,10 [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1- pipehdinil]propóxi}fenil)metilideno]carbamato de que depois foi agitada na mesma temperatura durante 17 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e depois seca com sulfato de magnésio anidro, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente; clorofórmio:metanol = 30:1) para fornecer 0,11 g de 4-(3-{4-[3-(4-{amino[(2S)-2-(terc- butoxicarbonil)amino-3-metilbutililoxiimino]metil}fenóxi)propil]-1-piperidinil}propóxi)- N’-benziloxicarbonilbenzamidina como a forma sólida branca.
[00453] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,25 - 1,45 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,60 - 2,25 (9H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,25 - 4,35 (1H, m), 5,05 - 5,20 (2H, m), 5,21 (2H, s), 6,85 - 6,95 (4H, m), 7,25 -7,40 (3H, m), 7,40 - 7,50 (2H, m), 7,60 - 7,70 (2H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m).
[00454] Exemplo 45
Figure img0093
[00455] sal de HCI
[00456] A uma solução de clorofórmio (1,0 ml) de 0,02 g de 4-(3-{4-[3-(4- {amino[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-metilbutililoxiimino]-metil}fenóxi)propil]-1- piperidinil}propóxi)-N’-benziloxicarbonil-benzamidina foi adicionado 0,5 ml de ácido trifluoroacético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L depois foi adicionado ao resíduo resultante, seguido separando-se por destilação o solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e a matéria sólida foi coletada por filtração e lavada com éter diisopropílico para fornecer 14 mg de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino((2S)-2-amino-3- metilbutililoxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-N’-benziloxicarbonil- benzamidina como a forma sólida marrom claro.
[00457] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,01 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,30 - 1,65 (5H, m), 1,70 - 1,95 (4H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,10 - 3,25 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 3,90 - 4,25 (5H, m), 5,36 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 - 7,50 (5H, m), 7,65 - 7,75 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 - 8,65 (2H, amplo).
[00458] Exemplo 46
Figure img0094
[00459] A uma suspensão de ácido acético (15 ml) de 1,00 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=oxima foi adicionado 0,48 ml de anidrido acético na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi subseqüentemente adicionado a uma mistura de água e clorofórmio, que depois foi ajustada ao pH 7,5 usando uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e clorofórmio para fornecer 1,07 g de 4-{3- [4-(3-{4-[amino(acetiloxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=O- acetiloxima como a forma sólida branca.
[00460] 1 H-RMN (DMSO-d6) valor δ: 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 1,95 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,35 - 2,45 (2H, m), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,60 - 6,80 (4H, amplo), 6,95 - 7,00 (4H, m), 7,64 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,6 Hz).
[00461] Exemplo 47
Figure img0095
[00462] sal de HCI
[00463] A uma suspensão de 2-propanol (20 ml) de 4,00 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=oxima foram adicionados 4 ml de água e 2,37 m1 de ácido clorídrico na temperatura ambiente, que depois foi aquecido ao refluxo durante 3 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, à qual 10 ml de 2-propanol depois foram adicionados sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na mesma temperatura durante uma hora. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma solução aquosa de 2-propanol a 90 % (v/v) para fornecer 3,94 g de cloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}- benzam ida=oxima.
[00464] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,30 - 1,65 (5H, m), 1,70 - 1,95 (4H, m), 2,15 - 2,30 (2H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,05 - 7,20 (4H, m), 7,70 - 7,80 (4H, m), 8,50 - 9,50 (4H, amplo), 10,70 -10,90 (1H, amplo), 11,00 -11,20 (2H, amplo).
[00465] Exemplo 48
Figure img0096
[00466] A uma solução de N-metil-2-pirrolidona (10 ml) de 0,56 g de N-(terc- butoxicarbonil)-1-fenilalanina foi adicionado 0,35 g de 1 ,T-carbonildiimidazol na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A esta foi adicionado 0,50 g de 4-{3-[4-(3-{4- [amino(hidroxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}-benzamida=oxima na temperatura ambiente, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas e 40 minutos. A mistura de reação foi adicionada a uma mistura de acetato de etila e água, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 0,82 g de 4-(3-{4- [3-(4-{amino[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3- fenilpropioniloxiimino]metil}fenóxi)propil]-1 -piperidinil]propóxi)-N’-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonil)amino-3-fenil-propioniloxi]benzamidina como a forma sólida branca.
[00467] 1 H-RMN (CDCh) valor δ: 1,24 - 1,28 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,65 -1,85 (4H, m), 1,90 - 2,10 (5H, m), 2,45 - 2,50 (2H, m), 2,90 - 2,95 (2H, m), 3,05 - 3,40 (5H, m), 3,90 - 4,05 (4H, m), 4,75 - 4,85 (4H, m), 5,15 - 5,20 (2H, m), 6,85 - 6,90 (4H, m), 7,20 - 7,35 (10H, m), 7,55 - 7,60 (4H, m).
[00468] Exemplo 49
Figure img0097
[00469] A uma suspensão de etanol (10 ml) de 0,50 g de 4-(3-{4-[3-(4- {amino[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-3-fenilpropioniloxiimino]metil}-fenóxi)propil]- 1-piperidinil}propóxi)-N’-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonil)-amino-3- fenilpropioniloxi]benzamidina foram adicionados 5 ml de cloreto de hidrogênio/etanol a 2,9 mol/L sob resfriamento com gelo, que depois foi agitada na mesma temperatura durante 20 minutos, seguido deixando-se repousar na temperatura ambiente durante 26 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi colocado em suspensão em clorofórmio, seguido por coleta da matéria sólida por filtração para fornecer 0,50 g de cloridreto de 4-{3-[4- (3-{4-[amino((2S)-2-amino-3-fenilpropioniloxiimino)metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]- propóxi}-N’-((2S)-2-amino-3-fenilpropionilóxi)benzamidina como forma sólida levemente amarela clara.
[00470] 1 H-RMN (DMSO-de) valor δ: 1,35 - 1,40 (2H, m), 1,55 - 1,70 (3H, m), 1,70 - 1,95 (5H, m), 2,20 - 2,30 (2H, m), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,10 - 3,35 (4H, m), 3,45 - 3,50 (2H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 4,15-4,25 (3H, m), 7,10-7,20 (4H, m), 7,25-7,40 (10H, m), 7,70-7,80 (4H, m).
[00471] Exemplo de Formulação 1
[00472] Em água para injeção foram dissolvidos 1,25 g do composto obtido no Exemplo 2 e 5,0 g de D-manitol de modo a fornecer uma quantidade total de 100 ml. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,22 pm, e 10 ml da solução de medicamento resultante foram empacotados em uma ampola e selados, seguido por esterilização a vapor para fornecer uma injeção.
[00473] Exemplo de Formulação 2
[00474] Em água para injeção foram dissolvidos 1,02 g do composto obtido no Exemplo 10 e 31,5 g de cloreto de sódio de modo a fornecer uma quantidade total de 3,5 L. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana de 0,22 pm, e 10 ml da solução de medicamento resultante foram empacotados em uma ampola e selados, seguido por esterilização a vapor para fornecer uma injeção.
[00475] Exemplo de Formulação 3
[00476] Foram misturados 500 mg do composto obtido no Exemplo 1, 350 mg de lactose, 250 mg de amido de milho, e 400 mg de celulose cristalina (nome comercial: Ceolus PH101; Asahi Kasei Chemicals Corporation), aos quais 0,6 ml de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 5 % e água depois foram adicionados antes da mistura. A mistura resultante foi seca a 60° C, seguido pela adição de 100 mg de crospovidona (nome comercial: Kollidon CL: BASF), 100 mg de ácido silícico anidro leve, e 20 mg de estearato de magnésio antes da mistura. Na forma de um tablete redondo de 8 mm em diâmetro foram tabletados 175 mg da mistura para fornecer um tablete.
[00477] Exemplo de Formulação 4
[00478] Foram misturados 500 mg do composto obtido no Exemplo 1, 200 mg de lactose, e 530 mg de amido de milho, aos quais 0,6 ml de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 5 % e água depois foram adicionados antes da mistura. A mistura resultante foi seca a 60° C, seguido pela adição de 70 mg de crospovidona (nome comercial: Kollidon CL: BASF), 180 mg de celulose cristalina (nome comercial: Ceolus PH302; Asahi Kasei Chemicals Corporation), e 20 mg de estearato de magnésio antes da mistura. Em uma cápsula de gelatina N° 3 foram empacotados 150 mg da mistura para fornecer uma cápsula.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00479] O composto da presente invenção é útil como um agente antifúngico excelente porque ele é altamente ativo contra fungos incluindo aqueles resistentes aos agentes de azol e tem propriedades físicas excelentes como reservatório visto que é altamente seguro nos testes de toxicidade de dose repetida, e também útil como um antiprotozoário porque ele tem uma atividade antiprotozoário excelente.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
[00480] A Fig. 1 é um padrão de difração de pó de raio X de pentaidrato de tricloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-fenoxilpropil)-1- piperidinil]propóxi}benzamidina. 1/1

Claims (1)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser: pentaidrato de tricloridreto de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)- metil]fenóxi}propil)-1-piperidinil]propóxi}benzamidina.
BRPI0512661A 2004-06-30 2005-06-28 derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, e, composto antifúngico BRPI0512661B8 (pt)

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JP2004-193386 2004-06-30
JP2004193386 2004-06-30
PCT/JP2005/011809 WO2006003881A1 (ja) 2004-06-30 2005-06-28 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

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