CN1976901A - 新的芳脒衍生物、其盐、及含有这些的抗真菌剂 - Google Patents

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Abstract

一种由右式(其中R1代表任选被保护或取代的脒基；且R2和R3相同或不同且各自代表氢或卤素)代表的芳脒衍生物或该衍生物的盐。该衍生物和盐具有抗真菌，包括抗对吡咯型药物具有耐受性的那些的有效活性，此外具有很高的安全性且在反复给药的毒性试验中具有极佳的性质。它们因此用作极佳的抗真菌剂。

Description

新的芳脒衍生物、其盐、及含有这些的抗真菌剂
技术领域
本发明涉及一种新的具有抗真菌活性的芳脒衍生物或其盐，及含有它们作为活性成分的抗真菌剂。
背景技术
严重的深处真菌病如侵入性念珠菌病常常变成致命的疾病。最初，认为关于宿主生物对真菌如念珠菌的主要保护机理为嗜中性粒细胞所致的非特异性免疫。当这种保护机理正常发挥作用时，几乎不存在被真菌感染的危险。然而，近年来，遭受深处真菌感染的危险增加，这是由于患有降低生物免疫功能疾病，如性肿瘤和AIDS的患者数增加、频繁使用抗癌剂或免疫抑制剂、大量使用抗菌的抗生素或甾类激素、长期使用中央静脉高营养或静脉导管插入术等(非-专利文献1)。
用于这种深处真菌病的药剂仅有6种，即两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑和卡泊芬净(micafungin)。两性霉素B具有极强的杀真菌作用；然而，它同时具有副作用如肾毒性的问题，因此其临床使用受到限制。氟胞嘧啶目前很少单独使用，这是由于该药剂具有例如发展耐药性的问题。卡泊芬净对隐球菌属活性较低。其它药剂通常被称作吡咯抗真菌剂，虽然它们的抗真菌作用通常弱于两性霉素B，但鉴于有效性和安全性之间的平衡，它们是目前最常使用的(非-专利文献2)。
目前，耐氟康唑的白色念珠菌(C.albicans)以较高的频率在反复给予氟康唑的AIDS患者的口咽念珠菌病损伤中被检测出来。而且，绝大部分耐药株对伊曲康唑和其它吡咯药剂表现出交叉耐药性。此外，已报道从发展成慢性粘膜与皮肤念珠菌病或深处念珠菌病的非-AIDS患者中分离出了这种耐药株(非-专利文献3)。有关耐药性的问题严重影响了深处真菌病患者的治疗，这些深处真菌病的数量正在稳定地增加(非-专利文献3)。
[非-专利文献1]：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andMicroorganisms)，Vol.17：pp.265-266，1990
[非-专利文献2]：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andMicroorganisms)，Vol.21：pp.277-283，1994
[非-专利文献3]：Rinsho to Biseibutsu(Clinics andMicroorganisms)，Vol.28：pp.51-58，2001
发明内容
本发明所要解决的问题
非常希望开发一种抗真菌剂，它的作用机理不同于现有药剂的那些且其甚至对耐受吡咯药剂的真菌有效，同时副作用较小。WO03/074476描述了芳脒衍生物具有较强的抗真菌活性且用作抗真菌剂；然而，仍然需要一种具有更小的副作用和更好的物理性质，如吸湿性和潮解的化合物，且，此外，非常希望开发一种对原生动物等具有极佳作用的化合物。
解决问题的手段
作为在这种情况下加强研究的结果，本发明人发现由通式(1)代表的化合物或其盐是有效的，甚至可抗耐吡咯药剂的真菌，同时副作用降低：
其中R1代表任选被保护或取代的脒基；R2和R3相同或不同且各自代表氢原子或卤素原子；特别是，其中R1是脒基且R2和R3各自是氢原子的通式(1)的化合物显示出较强的抗真菌，包括抗耐吡咯药剂的那些的活性，同时具有较高安全性；且，此外，其中R1是脒基且R2和R3各自是氢原子的通式(1)的化合物的三盐酸盐五水合物的化学稳定性极佳，同时没有潮解或吸湿性并适合作为药物物质，且此外具有极佳的抗原生动物的活性，由此实现本发明。
本发明的优点
本发明的化合物抗真菌，包括抗耐吡咯药剂的那些的活性很高，具有极佳的物理性质以及高安全性，且可用作抗真菌剂。此外，该化合物具有极佳的抗原生动物的活性且用作抗原生动物剂。
实现本发明的最佳方式
下面详细描述本发明。
在说明书中，除非另有说明，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；烷基，例如，是指直链或支链C1-12烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、和辛基；低级烷基，例如，是指直链或支链C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、和异戊基；烯基，例如，是指直链或支链C2-12烯基如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、和辛烯基；芳基，例如，是指基团如苯基和萘基；芳烷基，例如，是指芳-C1-6烷基如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和萘甲基；烷氧基，例如，是指直链或支链C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、和异戊氧基；芳烷氧基，例如是指芳-C1-6-烷氧基如苄氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、和萘甲氧基；烷氧烷基，例如，是指C1-6-烷氧基-C1-6-烷基如甲氧甲基和1-乙氧乙基；环烷氧基，例如，是指C3-8环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、和环己氧基；芳烷氧烷基，例如，是指芳-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基如苄氧甲基和苯乙氧基甲基；酰基，例如，是指直链或支链C2-12烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、和异戊酰基，芳-C1-6-烷羰基如苄羰基，芳酰基如苯甲酰基、萘甲酰基，杂环羰基如烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷羰基、和糠酰基，羧基-C1-6-烷羰基如3-羧丙酰基和4-羧丁酰基，C1-6-烷氧羰基-C1-6-烷羰基如3-(甲氧羰基)丙酰基和4-(甲氧羰基)丁酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基，或直链或支链α-氨烷酰基，其N-末端任选被保护，来源于氨基酸(包括，例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天门冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、或羟脯氨酸)；烷氧羰基，例如，是指直链或支链C1-12烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、2-乙基己氧羰基、叔-丁氧羰基、和叔-戊氧羰基；环烷氧羰基，例如，是指C3-8环烷氧羰基如环戊氧羰基和环己氧羰基；芳烷氧羰基，例如，芳-C1-6-烷氧羰基如苄氧羰基和苯乙氧羰基；芳氧羰基，例如，是指基团如苯氧羰基；酰氧基，例如，是指直链或支链C2-6-烷酰氧基如乙酰氧基和丙酰氧基或芳酰氧基如苯甲酰氧基；芳硫基，例如，是指基团如苯硫基；烷磺酰基，例如，是指C1-6-烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、和丙磺酰基；芳磺酰基，例如，是指基团如苯磺酰基、甲苯磺酰基、和萘磺酰基；烷磺酰氧基，例如，是指C1-6-烷磺酰氧基如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；芳磺酰氧基，例如，是指基团如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基；烷硫羰基，例如，指C1-6烷基硫代羰基，如甲硫羰基和乙硫羰基；环亚烷基，例如，是指基团如环亚戊基和环亚己基；芳亚烷基，例如，是指基团如苯亚甲基和萘亚甲基；二烷氨基亚烷基，例如，是指基团如N，N-二甲氨基亚甲基和N，N-二乙氨基亚甲基；二芳烷基磷酰基，例如，是指基团如二苄基磷酰基；二芳基磷酰基，例如，是指基团如二苯基磷酰基；含氧杂环基，例如，是指基团如四氢呋喃基和四氢吡喃基；含氧杂环烷基，例如，是指基团如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基；含硫杂环基，例如，是指基团如四氢硫吡喃基；杂环氧羰基，例如，是指基团如2-糠氧羰基和8-喹啉氧羰基；含氮杂环亚烷基，例如，是指基团如3-羟基-4-吡啶亚甲基；和取代的甲硅烷基，例如，是指基团如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和三丁基甲硅烷基。
上述各取代基可进一步被一个或多个选自卤素原子、任选保护的氨基、任选保护的羟基、硝基、低级烷基、链烯基、烷氧基、芳烷氧基、芳基、酰基、和氧代基的基团取代。
氨基-保护基团包括所有可被用作氨基保护基团的常规基团，且包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、芳硫基、烷磺酰基、芳磺酰基、二烷氨基亚烷基、芳亚烷基、含氮杂环亚烷基、环亚烷基、二芳基磷酰基、二芳烷基磷酰基、含氧杂环烷基、和取代的甲硅烷基。
羟基-保护基团包括所有可被用作羟基保护基团的常规基团，且包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂环氧羰基、烷基、链烯基、芳烷基、含氧杂环基、含硫杂环基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳磺酰基、和取代的甲硅烷基。
脒基-保护基团包括所有可被用作脒基保护基团的常规基团，且包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、环烷氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、芳硫基、烷磺酰基、芳磺酰基、环烷氧羰基、烷硫羰基、二烷氨基亚烷基、芳亚烷基、含氮杂环亚烷基、环亚烷基、含氧杂环烷基、和取代甲硅烷基。
脒基的取代基包括，例如，任选被酰基取代、和任选被烷氧基和芳烷氧基取代的羟基。
离去基团包括，例如，卤素原子、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、和酰氧基。
式(1)化合物的盐包括，例如，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸的盐；与有机羧酸如甲酸、乙酸、三氯乙酸、L-乳酸、L-酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、和三氟乙酸的盐；及与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、和萘磺酸的盐。
式(1)化合物的优选盐包括药物可接受的盐。
按照本发明，优选的化合物包括下列化合物。
优选其中R1是任选被羟基取代的脒基的化合物，其中的羟基任选被酰基取代；更优选其中R1是任选被羟基取代的脒基的化合物；更优选其中R1是脒基的化合物。
优选其中R2和R3相同或不同且各自是氢原子或氟原子的化合物；更优选其中R2和R3各自是氢原子的化合物。
优选其中R1是脒基且R2和R3各自是氢原子的化合物是盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、L-乳酸、或甲磺酸盐，更优选盐酸、磷酸、或硫酸盐，更优选盐酸盐。
优选其中R1是脒基且R2和R3各自是氢原子的化合物的盐酸盐是二盐酸盐或三盐酸盐，更优选三盐酸盐。
优选三盐酸盐是其一水合物或五水合物，更优选其五水合物。
然后描述生产本发明化合物的方法。
本发明化合物是通过本身已知的组合方法，且，例如，通过下面给出的生产方法生产的。
                  (生产方法1)
其中R4代表低级烷基；且R2和R3具有与上面所述相同的含义。
通式(1a)的化合物可通过使通式(2)的化合物与通式(4)的化合物反应，从而转化成通式(3)的化合物，接着使通式(3)的化合物与氨水或铵盐反应而生产。该反应可通过，例如，WO96/16947和J.Org.Chem.，64：12-13，1999中描述的方法或与其同等的方法进行。
现在详细描述该系列的反应。
(1-1)
通式(3)的化合物可通过使通式(2)的化合物与通式(4)的化合物在有酸存在的条件下反应而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；亚砜如二甲基亚砜；酮如丙酮和2-丁酮；酯如乙酸乙酯；和羧酸如乙酸。这些可以混合物的形式使用。通式(4)的化合物也可用作溶剂。
用于该反应中的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、高氯酸、对-甲苯磺酸、和甲磺酸，其使用量为基于通式(2)化合物1-200倍，优选5-100倍的摩尔数。
在该反应中，通式(4)化合物的使用量可以是基于通式(2)化合物的2-1,000倍的摩尔数，且优选被用作溶剂。
该反应可在-30-150℃，优选10-50℃的温度下进行30分钟到24小时。
(1-2)
通式(1a)的化合物可通过使通式(3)的化合物与氨水或铵盐反应而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜；杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
铵盐的例子包括氯化铵、溴化铵、和乙酸铵。氨水或铵盐的使用量可以是基于通式(3)化合物3-100倍的摩尔数，优选3-10倍的摩尔数。
该反应可在0-150℃，优选20-120℃的温度下进行1分钟到24小时。
(生产方法2)
其中R5代表任选取代的酰基、低级烷基或芳烷基；且R2和R3具有与上面所述相同的含义。
通式(1b)的化合物可由通式(2)的化合物生产。然后，通式(1b)的化合物可被烷基化或酰化，从而产生通式(1c)的化合物。通式(1c)的化合物可被进一步还原，从而产生通式(1a)的化合物。此外，通式(1b)的化合物可被还原，从而产生通式(1a)的化合物。这些反应可通过，例如，Tetrahedron，51：12047-12068，1995；SyntheticCommunication，26：4351-4367，1996；Synthesis，16：2467-2469，2003；Heterocycles，60：1133-1145，2003；和Bioorganic andMedicinal Chemistry Letter，12：1203-1208，2002中描述的方法，或通过与其同等的方法进行。
现在详细描述该系列的反应。
(2-1)
通式(1b)的化合物可通过使通式(2)的化合物与羟胺或其盐在有或没有碱存在的条件下反应而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；亚砜如二甲基亚砜；酮如丙酮和2-丁酮；杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
用于该反应中的碱的例子，如果需要，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾、和叔-丁醇钠；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、和氢化钾；和有机碱如三乙胺和吡啶。
碱的使用量可以是基于通式(2)化合物2-100倍的摩尔数，优选2-20倍的摩尔数。
羟胺的盐的例子包括盐酸盐和硫酸盐。
羟胺或其盐的使用量可以是基于通式(2)化合物2-100倍的摩尔数，优选2-20倍的摩尔数。
该反应可在0-150℃，优选50-150℃的温度下进行1分钟到24小时。
(2-2)
通式(1c)的化合物可通过使通式(1b)的化合物与反应衍生物或烷化剂在有或没有碱存在的条件下反应而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜；酮如丙酮和2-丁酮；酯如乙酸乙酯；羧酸如乙酸；杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
反应衍生物的例子包括酸酐如乙酰基甲酰基氧化物、乙酸酐、三氯乙酸酐、和三氟乙酸酐；有机羧酸如乙酸与碳酸单烷基酯如氯碳酸乙酯和氯碳酸异丁酯的混合酸酐；有机羧酸如乙酸与有机酸如新戊酸的混合酸酐；酰基氯如乙酰氯、三氯乙酰氯、和三氟乙酰氯；酰基溴如乙酰溴；和活性酯如对-硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯。这些反应衍生物可在没有分离的情况下使用。
反应衍生物可在使用偶联剂的系统中产生。偶联剂的例子包括碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺和N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；碳酰如羰基二咪唑；酰基叠氮如二苯基磷酰基叠氮化物；酸氰化物如二乙基磷酰基氰化物；2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1，1，3，3，-四甲基＝六氟磷酸盐；和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基＝六氟磷酸盐。
烷化剂的例子包括卤代烷基如碘代甲烷和碘代乙烷；卤代芳烷基如苄基氯和苄基溴；和硫酸盐如二甲基硫酸盐。
用于该反应中的碱的例子，如果需要，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾、和叔-丁醇钠；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、和氢化钾；和有机碱如三乙胺和吡啶。
反应衍生物、烷化剂和碱的使用量各自可以是基于通式(1b)化合物2-100倍的摩尔数，优选2-10倍的摩尔数。
该反应可在-20-100℃，优选0-50℃的温度下进行1分钟到24小时。
(2-3)
通式(1a)的化合物可通过使通式(1b)的化合物经历还原反应而生产。此外，通式(1a)的化合物可通过使通式(1c)的化合物经历还原反应而生产。
这里所用还原反应的例子包括使用金属催化剂的催化氢化反应和使用金属和酸如锌-乙酸的还原反应。
当通式(1b)的化合物或通式(1c)的化合物经历催化氢化反应时，对所用溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；酮如丙酮和2-丁酮；酯如乙酸乙酯；羧酸如乙酸；杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
金属催化剂的例子包括钯催化剂如钯-碳、氧化钯、氢氧化钯、和钯黑，镍催化剂如阮内镍，和氧化铂，且其使用量可以是基于通式(1b)化合物或通式(1c)化合物的0.001-1倍(w/w)，优选0.01-0.5倍(w/w)。
还原剂除氢之外的例子包括甲酸；甲酸盐如甲酸钠、甲酸铵、和甲酸三乙铵；环己烷；和环己二烯，且其使用量可以是基于通式(1b)化合物或通式(1c)化合物2-100倍的摩尔数，优选2-10倍的摩尔数。
当通式(1b)的化合物经历催化氢化反应时，氢气压力可以是常压-30个大气压，优选2-10个大气压。
当通式(1c)的化合物经历催化氢化反应时，氢气压力可以是常压。
该反应可在0-200℃，优选0-100℃的温度下进行1分钟到24小时。
(生产方法3)
其中R6代表任选取代的低级烷基或芳烷基；且R2、R3、和R4具有与上面所述相同的含义。
通式(1d)的化合物可由通式(3)的化合物生产。然后，通式(1d)的化合物可被还原产生通式(1a)的化合物。
现在详细描述该系列的反应。
(3-1)
通式(1d)的化合物可通过使通式(3)的化合物与通式(5)的化合物或其盐反应而生产。
通式(5)化合物的例子包括O-甲基羟胺和O-苄基羟胺。
通式(5)化合物盐的例子包括盐酸盐和硫酸盐。
该反应可按照生产方法(1-2)进行。
(3-2)
通式(1a)的化合物可通过使通式(1d)的化合物还原而生产。该反应可按照方法(2-3)进行。
(生产方法4)
其中R7代表任选取代的低级烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基或芳烷氧基；R2和R3具有与上面所述相同的含义。
通式(1e)的化合物可通过使通式(1a)的化合物与反应衍生物在有或没有碱存在的条件下反应而生产。
该反应可按照生产方法(2-2)进行。
(生产方法5)
Figure A20058002201900152
其中R8代表脒基-保护基团；R9代表氢原子或任选取代的低级烷基或芳烷基；L1代表离去基团；且R2和R3具有与上面所述相同的含义。
通式(7)的化合物可由通式(6)的化合物生产。然后，通式(7)的化合物可与通式(8)的化合物反应，从而产生通式(1f)的化合物。
现在详细描述该系列的反应。
(5-1)
通式(7)的化合物可通过将通式(6)化合物的羟基转化成离去基团而生产。
当离去基团是烷磺酰氧基或芳磺酰氧基时，通式(6)化合物可在有或没有碱存在的条件下，例如，与烷磺酰氯如甲磺酰氯或芳磺酰氯如对-甲苯磺酰氯反应。
用于该反应中的碱的例子，如果需要，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾、和叔-丁醇钠；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、和氢化钾；和有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶。
烷磺酰氯或芳磺酰氯的使用量可以是基于通式(6)化合物1-10倍的摩尔数，优选1-3倍的摩尔数。
当离去基团是卤素原子时，通式(6)的化合物可，例如，与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化硼、或四溴化碳-三苯基膦反应。
这些试剂的使用量可以是基于通式(6)化合物1-10倍的摩尔数，优选1-3倍的摩尔数。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜；和杂芳族化合物如吡啶。这些可以混合物的形式使用。
(5-2)
通式(1f)的化合物可通过使通式(7)的化合物与通式(8)的化合物在有或没有碱存在的条件下反应而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜；酮如丙酮和2-丁酮；酯如乙酸乙酯；和杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
用于该反应中的碱的例子，如果需要，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾、和叔-丁醇钠；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、和氢化钾；和有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶。
碱的使用量可以是基于通式(7)化合物1-10倍的摩尔数，优选1-3倍的摩尔数。
用于该反应中的通式(8)化合物的使用量可以是基于通式(7)化合物1-20倍的摩尔数，优选1-5倍的摩尔数。
该反应可在0-200℃，优选0-150℃下进行1分钟-24小时。
由R8代表的脒基-保护基团的除去可通过，例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3：494-653，1999中所述的方法，或与其同等的方法进行。
(生产方法6)
其中R10代表脒基-保护基团；R11代表氢原子或任选取代的低级烷基或芳烷基；L2代表离去基团；且R2和R3具有与上面所述相同的含义。
通式(10)的化合物可由通式(9)的化合物生产。然后，通式(10)的化合物可与通式(11)的化合物反应，从而生产通式(1g)的化合物。
现在将详细描述该系列的反应。
(6-1)
通式(10)的化合物可通过将通式(9)化合物的羟基转化成离去基团而生产。该反应可按照生产方法(5-1)进行。
(6-2)
通式(1g)的化合物可通过使通式(10)的化合物与通式(11)的化合物在有或没有碱存在的条件下反应而生产。该反应可按照生产方法(5-2)进行。
由R10代表的脒基-保护基团的除去可通过，例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3：494-653，1999中所述的方法，或与其同等的方法进行。
上述生产方法1-6中的各化合物还可以盐的形式使用，且盐的例子包括与相对于通式(1)化合物描述的那些相同的盐。
上述生产方法(1)-(6)中获得的各生产中间体还可在没有分离的情况下用于随后的反应。
由此获得的通式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、和(1g)的化合物或其盐可被衍生成通式(1)的其它化合物或其盐，例如，通过经历本身已知的反应如缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解，或通过适当结合这些反应。
当异构体(例如，旋光异构体、几何异构体、和互变异构体)存在于上述生产方法的化合物中时，还可使用这些异构体，且还可使用各种形式的溶剂化物、水合物、和晶体。
下面，将给出用于生产在本发明化合物的生产中作为原料的通式(2)、(6)、(8)、(9)、和(11)化合物的方法的描述。通式(2)、(6)、(8)、(9)、和(11)的化合物是通过本身已知的结合方法生产的且，例如，可通过下列生产方法制备。
(生产方法A)
Figure A20058002201900191
其中R12代表氨基-保护基团；L3代表离去基团；且R2、R3、和L1具有与上面所述相同的含义。
通式(12)化合物的例子包括苄基＝4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(J.Med.Chem.，46：2606-2620，2003)、叔-丁基＝4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯(Tetrahedron，55：11619-11639，1999)、和3-[N-[(叔-丁氧基)羰基]哌啶-4-基]丙基碘(J.Med.Chem.，37：2537-2551，1994)。此外，合成可通过结合使用叔-丁基＝4-(3-羟丙基)-1-哌啶羧酸酯等作为原料的已知方法进行。
通式(14)化合物的例子包括4-氰基苯酚和4-氰基-3-氟苯酚。
(A-1)
通式(13)的化合物可通过使通式(12)的化合物与通式(14)的化合物在有或没有碱存在的条件下反应，接着脱保护而生产。
对用于该反应中的溶剂没有特别限制，条件是它不会不利地影响该反应，且其例子包括醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、和2-甲基-2-丙醇；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、和二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯、和二甲苯；醚如二烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、和乙二醇一甲醚；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜；酮如丙酮和2-丁酮；酯如乙酸乙酯；和杂芳族化合物如吡啶；和水。这些可以混合物的形式使用。
用于该反应中的碱的例子，如果需要，包括金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾、和叔-丁醇钠；无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、和氢化钾；和有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡啶。
碱的使用量可以是基于通式(12)化合物1-10倍的摩尔数，优选1-3倍的摩尔数。
用于该反应中的通式(14)化合物的使用量可以是基于通式(12)化合物1-20倍的摩尔数，优选1-5倍的摩尔数。
该反应可在0-200℃，优选0-150℃下进行1分钟-24小时。
由R12代表的氨基-保护基团的除去可通过Protective Groups inOrganic Synthesis，3：494-653，1999中描述的方法，或通过与其同等的方法进行。
(A-2)
通式(2)的化合物可通过使通式(13)的化合物与通式(15)的化合物反应而生产。该反应可按照生产方法(A-1)进行。
(生产方法B)
Figure A20058002201900211
其中R13代表羟基-保护基团；且R2、R3、L1、和L3具有与上面所述相同的含义。
通式(17)的化合物可通过结合已知方法，使用叔-丁基＝4-(3-羟丙基)-1-哌啶羧酸酯等作为原料而生产。
(B-1)
通式(16)的化合物可通过使通式(15)的化合物与通式(17)的化合物反应，接着脱保护而生产。该反应可按照生产方法(A-1)进行。
由R13代表的羟基-保护基团的除去可通过Protective Groups inOrganic Synthesis，3：17-245，1999中描述的方法，或通过与其同等的方法进行。
(B-2)
通式(18)的化合物可通过将通式(16)化合物的羟基转化成离去基团而生产。该反应可按照生产方法(5-1)进行。
(B-3)
通式(2)的化合物可通过使通式(18)的化合物与通式(14)的化合物反应而生产。该反应可按照生产方法(A-1)进行。
(生产方法C)
Figure A20058002201900221
其中L4代表离去基团；且R2和L3具有与上面所述相同的含义。
通式(19)化合物的例子包括4-氰基苯酚。通式(21)化合物的例子包括3-溴-1-丙醇。
(C-1)
通式(20)的化合物可通过使通式(19)的化合物与通式(21)的化合物反应而生产。该反应可按照生产方法(A-1)进行。
(C-2)
通式(15)的化合物可通过将通式(20)化合物的羟基转化成离去基团而生产。该反应可按照生产方法(5-1)进行。
(生产方法D)
其中R2和R8具有与上面所述相同的含义。
(D-1)
通式(22)的化合物可通过使通式(16)的化合物与羟胺或其盐在有或没有碱存在的条件下反应而生产。该反应可按照生产方法(2-1)进行。
(D-2)
通式(23)的化合物可通过使通式(22)的化合物经历还原反应而生产。该反应可按照生产方法(2-3)进行。
(D-3)
通式(6)的化合物可通过保护通式(23)化合物的脒基而生产。该反应可按照Protective Groups in Organic Synthesis，3：494-653，1999中描述的方法，或通过与其同等的方法进行。
(生产方法E)
Figure A20058002201900231
其中R3、R10、和L4具有与上面所述相同的含义。
(E-1)
通式(24)的化合物可通过使通式(13)的化合物与通式(21)的化合物反应而生产。该反应可按照生产方法(A-1)进行。
(E-2)
通式(25)的化合物可通过使通式(24)的化合物与羟胺或其盐在有或没有碱存在的条件下反应而生产。该反应可按照生产方法(2-1)进行。
(E-3)
通式(26)的化合物可通过使通式(25)的化合物经历还原反应而生产。该反应可按照生产方法(2-3)进行。
(E-4)
通式(9)的化合物可通过保护通式(26)化合物的脒基而生产。该反应可按照生产方法(D-3)进行。
(生产方法F)
Figure A20058002201900241
其中R3和R9具有与上面所述相同的含义。
通式(8)的化合物可通过使通式(14)的化合物与通式(27)的化合物或其盐反应而生产。该反应可按照生产方法(2-1)进行。
(生产方法G)
其中R2和R11具有与上面所述相同的含义。
通式(11)的化合物可通过使通式(19)的化合物与通式(28)的化合物或其盐反应而生产。该反应可按照生产方法(2-1)进行。
当用作药物时，按照常规方法，通常可将本发明化合物与用于制剂的药物辅助物质如赋形剂、载体和稀释剂适当混合，其可以片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬液、乳剂、溶液、粉剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂、或注射剂的形式口服或非肠道给药。此外，可根据患者的年龄、体重和患者的症状适当选择给药方法、剂量、和给药频率。通常，可每天一次或每天分几部分口服或非肠道(例如，通过注射、滴注、或直肠给药)给予成年人0.01-1,000mg/kg。
为了确定本发明化合物的有效性，对其抗真菌作用、反复毒性、非洲绿猴肾细胞增殖抑制活性、稳定性和抗原生动物作用进行了试验。
试验实施例1：抗真菌作用
选择实施例4的化合物作为本发明的化合物。选择WO03/074476中描述的化合物，其具有与本发明化合物最类似的结构，作为比较化合物。它们的化学结构如下。
真菌的敏感性试验使用微量肉汤稀释方法进行。用于敏感性试验中的培养基是使用0.165mol/L吗啉丙磺酸(MOPS)和1.0mol/L氢氧化钠调节至pH7.0的RPMI1640(RPMI/MOPS)。将试验化合物溶于无菌水中，然后使用100μL RPMI/MOPS在96-孔圆底平板上连续稀释两次。将在Sabouraud琼脂培养基上35℃过夜培养的白色念珠菌TIMM1623混悬于灭菌的生理盐水中。在生物显微镜下对计算细胞数；使用RPMI/MOPS制备接种生物的混悬液(2×103个细胞/mL)，然后将其100μL分配在各孔中；最后制备含预定浓度的试验化合物、培养基、和真菌细胞的微量平板。将该平板在35℃下培养48小时。培养结束后，使用自动分光光度计测定630nm处的吸光度。将与没有加入试验化合物的生长对照组相比，具有50％生长抑制的最低试验化合物浓度定义为IC50。结果在表1中给出。
[表1]
  化合物   实施例4   比较化合物
  IC50(μg/mL)   ≤0.0039   0.0039*
*WO03/074476中描述的值
实施例4的化合物具有较之比较化合物相等或更高的抗真菌活性。
试验实施例2：在小鼠中进行的反复给药的毒性试验(1)
选择实施例4的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
Figure A20058002201900271
六-周大的雄性ICR小鼠(体重范围：30.6-34.8g，每组分配的动物数：5只)用于检测反复给药的毒性。通过在蒸馏水中溶解而制备各试验化合物的溶液。每天一次，以6.25mg/kg的剂量皮下给予各化合物共7天。给予对照组灭菌的生理盐水。在给药时间结束后，用醚使各小鼠麻醉。将含有作为抗凝剂的肝素溶液(Novo-Heparin Injection1000，Aventis Pharma K.K.)的注射器用于从腔静脉腹部部分采集血液。进行下列项目的血液试验。当把对照组的值设置为100时，试验化合物-治疗组的值在表2中表示。
(血液试验项目和测定方法)
血红细胞数(RBC)：两个-角度的激光流式血细胞计数
网状细胞数：RNA染色之后的流式血细胞计数
[表2]
  化合物   实施例4   比较化合物
  血红细胞数(RBC)网状细胞数(网状细胞)   94103   10562*
*P＜0.01
实施例4的化合物没有减少网状细胞数且因此较之比较化合物具有更高的安全性。
试验实施例3：在小鼠中进行的反复-给药毒性试验(2)
选择实施例3的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
Figure A20058002201900281
六-周大的雄性ICR小鼠(体重范围：27.4-33.7g，每组分配的动物数：5只)用于检测反复给药的毒性。通过在0.1mol/L盐酸中溶解而制备各试验化合物的溶液。每天一次，以6.25或3.13mg/kg的剂量皮下给予各化合物共14天。给予对照组灭菌的生理盐水。在给药时间结束后，用醚使各小鼠麻醉。将含有作为抗凝剂的肝素溶液(Novo-Heparin Injection 1000，Aventis Pharma K.K.)的注射器用于从腔静脉腹部部分采集血液。进行下列项目的血液试验。当把对照组的值设置为100时，试验-化合物治疗组的值在表3中表示。
(血液试验项目和测定方法)
血红细胞数(RBC)：两个-角度的激光流式血细胞计数
网状细胞数：RNA染色之后的流式血细胞计数
[表3]
  化合物   实施例3   比较化合物
  剂量(mg/kg)   6.25   3.13   3.13
  血红细胞数(RBC)网状细胞数(网状细胞)   98.796.4   96.493.5   96.276.7*
*P＜0.01
3.13mg/kg剂量的比较化合物减少了网状细胞数。另一方面，甚至6.25mg/kg剂量的实施例3的化合物也没有减少网状细胞数，且因此具有较之比较化合物更高的安全性。
试验实施例4：非洲绿猴肾细胞增殖抑制试验
选择实施例4的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
使用非洲绿猴肾细胞评价各化合物的细胞毒性。将各试验化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后用10％含FBS的E’MEM连续稀释并加入到96-孔平板中。将细胞混悬于10％含FBS的E’MEM中，以3,000个细胞/孔(96-孔平板)的量接种，并在CO2恒温箱中37℃培养3天。使用2，3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑鎓＝内盐＝一钠盐(XTT)测定法评价非洲绿猴肾细胞的生长程度。因此，将含1mg/mL XTT和25μmol/L吩嗪＝硫酸二甲酯(PMS)的XTT溶液加入到各孔中，然后在CO2恒温箱中培养2小时，接着使用微量平板阅读器测定450nm(参考：655nm)处的孔的吸光度。计算对照(没有加入化合物)与各孔之间的吸光度比，从而计算抑制50％细胞增殖的化合物的浓度(CC50；μg/mL)。结果在表4中给出。
[表4]
  化合物   实施例4   比较化合物
  CC50(μg/mL)   25   6
实施例4的化合物较之比较化合物具有更高的安全性。
试验实施例5：吸湿性试验(1)
选择实施例4的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
Figure A20058002201900301
在室温和75％相对湿度或60℃和75％相对湿度的条件下储存实施例4的化合物和比较化合物共1周。结果，实施例4的化合物在任何条件下，外观均没有改变，仍为粉末。另一方面，比较化合物在两种条件下变成了糊剂形式。
实施例4的化合物具有较之比较化合物更高的稳定性。
试验实施例6：吸湿性试验(2)
选择实施例10的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
在室温和100％相对湿度的条件下储存实施例10的化合物和比较化合物共1周，并称重。结果在表5中给出。
[表5]
  化合物   实施例10   比较化合物
  重量增加比％   0   25
实施例10的化合物完全没有吸湿，具有较之比较化合物更高的稳定性。
试验实施例7：吸湿性试验(3)
选择实施例10的化合物作为本发明化合物，在WO03/074476实施例描述的化合物中，选择具有与本发明化合物最类似结构的化合物作为比较化合物。它们的化学结构如下。
Figure A20058002201900311
在60℃和100％相对湿度的条件下储存实施例10的化合物和比较化合物共1周。结果，比较化合物潮解。另一方面，实施例10的化合物没有潮解且稳定。
试验实施例8：抗原生动物作用
测定实施例3化合物的抗原生动物活性。
在含有8％胎牛血清(FBS)的Diamond’s胰胨-酵母-麦芽糖培养基(pH6.8)中培养阴道毛滴虫CDC337。将已经在37℃下培养2天的原生动物体离心(1,500rpm，10分钟)并在调节至2×104个原生动物体/mL之前使用新鲜培养基替换培养基，接着以100μL/孔的量将它们分配在微量平板(96-孔，平底)中。使用0.1mol/L盐酸溶解试验化合物，然后使用培养基稀释至预定浓度，接着以100μL/孔的量将其分配在微量平板中。将在厌氧条件下37℃培养2天后，没有观察到原生动物体移动的最小试验化合物浓度定义为MIC。
实施例10化合物的MIC为16μg/mL。
试验实施例9：小鼠念珠菌感染模型试验(口服给药)
选择实施例47的化合物作为本发明的化合物。其化学结构如下。
将SDA平板上的白色念珠菌TIMM1623，其已经35℃培养过夜，混悬于灭菌生理盐水中，然后稀释以制备接种生物的混悬液。为了使小鼠处于短暂妥协的状态，在感染之前4天以200mg/kg并在感染之后第二天以100mg/kg腹膜内给予环磷酰胺。向小鼠尾部静脉中接种0.2mL白色念珠菌TIMM1623的制备溶液，从而诱发感染(约3×104CFU/只小鼠)。将试验化合物混悬于0.5％甲基纤维素中，并以1mg/kg小鼠体重口服给予。治疗从感染后2小时开始并进行7天。观察感染后长达21天的小鼠存活数，并记录。
结果，在没有给予试验化合物的组中，所有小鼠均死亡，而在给予实施例47化合物的组中，80％小鼠存活下来。
实施例47的化合物甚至在口服给药时也具有极佳的治疗作用。
在体外和体内试验中，本发明化合物较之比较化合物具有相同或更好的抗真菌活性。在反复-给药毒性试验中，本发明化合物没有减少网状细胞数且具有较之比较化合物更高的安全性。此外，比较化合物的质量控制较难，这是由于它是吸湿性的且潮解，但本发明的化合物不是吸湿性的，且作为药物物质，较之比较化合物更佳。此外，本发明化合物具有极佳的抗原生动物作用。
实施例
现在下列参考实施例和实施例中描述本发明。然而，本发明不限于此。
除非另有说明，洗脱剂的混合比所有均为体积混合比，且柱色谱中所用载体为B.W.硅胶或BW-127ZH(Fuji Silysia Chemical Ltd.)。
实施例中的缩写词是指下列。
Ac：乙酰基，Boc：叔-丁氧羰基，tBu：叔-丁基，Et：乙基，Me：甲基，Ms：甲磺酰基
DMSO-d6：二甲基亚砜-d6
参考实施例1
Figure A20058002201900331
在用水冷却的条件下，向10.7g叔-丁基＝4-(3-羟丙基)-1-哌啶羧酸酯的四氢呋喃(110mL)溶液中加入19.0g四溴化碳，然后在13分钟内向其中加入15.0g三苯基膦。室温搅拌该混合物2小时30分钟，并保持13小时。向反应混合物中加水、乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得残余物，提供13.2g无色油状的叔-丁基＝4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δvalue：1.00-1.20(2H，m)，1.20-1.50(3H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.90-4.25(2H，m).
参考实施例2
室温下，向13.2g叔-丁基＝4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的二甲基亚砜(130mL)溶液中加入5.13g 4-氰基苯酚和11.9g碳酸钾，然后在相同温度下将其搅拌26小时。将反应混合物加入到甲苯和水的混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，从而提供14.5g白色固体的叔-丁基＝4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.05-1.20(2H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz).
参考实施例3
在用水冷却的条件下，历经10分钟，向14.0g叔-丁基＝4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的氯仿(100mL)溶液中滴加40mL三氟乙酸。在相同温度下搅拌该混合物20分钟，然后室温搅拌35分钟。减压蒸馏掉溶剂后，加入氯仿和水。向其中加入氢氧化钠水溶液用于调节至pH13.0。分离有机层，并用氯仿萃取水层。混合有机层和萃取物，然后用氢氧化钠水溶液将其洗涤并用碳酸钾干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，以提供10.3g浅黄色固体的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.65-1.90(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz).
参考实施例4
Figure A20058002201900342
室温下，向10.2g 4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中顺序加入11.2g碳酸钾和9.72g 4-(3-溴丙氧基)苄腈，然后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入甲苯和水。过滤收集沉淀，提供13.7g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz).
参考实施例5
将1.12g叔丁基＝4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的2-丁酮(7.6mL)溶液加入到0.50g 2-氟-4-羟基苄腈和0.56g碳酸钾的2-丁酮(7.0mL)混合物中，然后将其加热回流6小时30分钟。冷却至室温后，将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化所得残余物，提供0.72g无色油状的叔-丁基＝4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.45-7.54(1H，m).
参考实施例6
Figure A20058002201900352
在用冰冷却的条件下，历经2分钟，向0.66g叔-丁基＝4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的二氯甲烷(5.5mL)溶液中滴加1.8mL三氟乙酸，然后室温搅拌6小时。减压蒸馏掉溶剂，并将氯仿和1.0mol/L氢氧化钠水溶液加入到所得残余物中。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供0.28g浅黄色油状的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.05-1.20(2H，m)，1.30-1.45(3H，m)，1.50-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz).
参考实施例7
室温下，向0.10g 2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0mL)中顺序加入0.10g碳酸钾和0.13g 4-(3-溴丙氧基)苄腈，然后在相同温度下搅拌13小时。将乙酸乙酯、水、和甲苯加入到反应混合物中。分离有机层并用无水硫酸钠干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供68mg白色固体的4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz).
参考实施例8
如参考实施例7中所述，将0.12g 4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈和0.15g 4-(3-溴丙氧基)-2-氟苄腈用于提供0.10g白色固体形式的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.35(3H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz).
参考实施例9
向0.26g 2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈和0.21g 4-(3-氯丙氧基)2-氟苄腈的二甲基亚砜(4.0mL)溶液中加入0.88mL N-乙基二异丙胺，80-90℃搅拌8小时15分钟。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物2次并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化所得残余物，提供0.25g棕色固体的4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.65-6.80(4H，m)，7.45-7.55(2H，m).
参考实施例10
在用冰冷却的条件下，将氯化氢引入到0.80g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苄腈的乙醇(16mL)混悬液中，然后室温搅拌15小时。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物溶于氯仿中，然后加入到饱和碳酸氢钠水溶液与氯仿的混合物中。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，提供0.77g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄亚氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，4.20-4.40(4H，m)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.80(4H，m).
参考实施例11
Figure A20058002201900381
在用冰冷却的条件下，25分钟内，将3.9mL 2，2，2-三氟乙醇和4.3mL吡啶的二氯甲烷(21mL)溶液滴加到9.0mL三氟甲磺酸酐的二氯甲烷(83mL)溶液中。在相同温度下，45分钟内，向其中滴加8.50g N-羟基邻苯二甲酰亚胺和18.5mL N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷(60mL)溶液，然后搅拌22小时。向反应混合物中加入100mL 1mol/L盐酸。分离有机层，用1mol/L盐酸和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得残余物，并用己烷洗涤，从而提供4.43g白色固体的N-(2，2，2-三氟乙氧基)邻苯二甲酰亚胺。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：4.56(2H，q，J＝8.0Hz)，7.75-7.95(4H，m).
参考实施例12
Figure A20058002201900382
室温下，向4.30g N-(2，2，2-三氟乙氧基)邻苯二甲酰亚胺的二氯甲烷(45mL)/甲醇(5.9mL)混合物中滴加0.85mL一水合肼，然后在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入10mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，接着减压蒸馏掉溶剂，提供2.65g白色固体的O-(2，2，2-三氟乙基)羟胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：4.60(2H，q，J＝9.0Hz)，7.80-7.85(1H，m).
参考实施例13
Figure A20058002201900391
在用冰冷却的条件下，将1.00g 4-硝苯基＝氯甲酸酯的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到0.44g戊醇和0.76mL三乙胺的四氢呋喃(5mL)溶液中。室温搅拌混合物2小时20分钟，然后将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂，提供1.20g无色油状的4-硝苯基＝戊基＝碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：0.94(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.50(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.7Hz)，7.39(2H，d，J＝9.3Hz)，8.28(2H，d，J＝9.3Hz).
参考实施例14
按照参考实施例13中所述，1.49g白色固体的环己基＝4-硝苯基＝碳酸酯是由0.50g环己醇和1.00g 4-硝苯基＝氯甲酸酯获得的。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.65(6H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，4.70-4.80(1H，m)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，8.28(2H，d，J＝9.0Hz).
参考实施例15
在用水冷却的条件下，向9.42g叔-丁醇钾的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混悬液中加入10.0g 4-氰基苯酚和7.02mL 3-氯-1-丙醇，然后100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。在100mL二烷中溶解11.9g所得油状物质。向该混合物中加入9.28mL三乙胺，然后在用冰冷却的条件下，8分钟内，向其中加入5.15mL甲磺酰氯，接着室温搅拌10分钟。向反应混合物中滴加100mL水，然后室温搅拌45分钟。过滤收集沉淀并用水和2-丙醇洗涤，提供12.3g白色固体的3-(4-氰基苯氧基)丙基＝甲磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：2.27(2H，tt，J＝6.0，6.0Hz)，3.02(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.0Hz)，4.45(2H，t，J＝6.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.60(2H，d，J＝8.9Hz).
参考实施例16
Figure A20058002201900401
室温下，向50.0g 3-(4-氰基苯氧基)丙基＝甲磺酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入32.5g碘化钾、32.9g碳酸氢钠和37.0g3-(4-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐，然后70℃搅拌6小时50分钟。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水和甲苯，接着使用盐酸调节至pH1.0。分离水层，使用20％氢氧化钠水溶液调节至pH10.0，室温搅拌15分钟然后用冰冷却30分钟。过滤收集沉淀并用水和甲苯洗涤，提供52.3g白色固体的4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.75(10H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.64(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)
参考实施例17
室温下，向18.7g 4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄腈的二甲基亚砜(200mL)溶液中加入8.92mL 50％羟胺水溶液，然后室温搅拌5小时30分钟。室温下，向其中加入8.92mL 50％羟胺水溶液，在相同温度下搅拌15小时50分钟。向反应混合物中加入2-丙醇和水，然后室温搅拌1小时。过滤收集沉淀并用水洗涤，提供17.5g白色固体的N’-羟基-4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.25(5H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.5Hz)，4.34(1H，t，J＝5.1Hz)，5.60-5.80(2H，broad)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，9.43(1H，s).
参考实施例18
室温下，向10.0g N’-羟基-4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的乙酸(80mL)混悬液中加入5.31mL乙酸酐和0.50g 5％钯-碳，在氢气下室温搅拌12小时50分钟。过滤掉不溶性物质后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残余物中加入6mol/L盐酸，接着在使用硅胶柱色谱(硅胶：源于YMC的ODS-A，洗脱剂；水)纯化之前减压蒸馏掉溶剂。减压浓缩洗脱液至约100mL，然后使用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH12。过滤收集沉淀并用水洗涤，提供8.43g白色固体的4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.25(5H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz).
参考实施例19
Figure A20058002201900412
室温下，向2.00g 4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的二烷(10mL)混悬液中顺序加入1.37g二-叔-丁基＝碳酸氢盐、4mLN，N-二甲基甲酰胺、和10mL 2.5mol/L氢氧化钠水溶液，然后在相同温度下搅拌45分钟。室温下，向其中加入1.37g二-叔-丁基＝碳酸酯，然后在相同温度下搅拌2小时45分钟。过滤掉不溶性物质，并向滤液中加入氯仿和水。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压滤掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供2.35g浅红色固体的叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.15-1.35(5H，m)，1.35-1.75(4H，m)，1.55(9H，s)，1.85-2.05(4H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.64(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz).
参考实施例20
Figure A20058002201900421
室温下，6分钟内，向10.0g 4-氰基苯酚的二甲基亚砜(100mL)溶液中滴加12.9mL 50％羟胺水溶液，然后在相同温度下搅拌14小时。将氯仿、1mol/L氢氧化钠水溶液、和水加入到反应混合物中。分离水层，并用甲苯、氯仿、和甲苯顺序洗涤，然后向其中加入水中，接着使用6mol/L盐酸调节至pH7.2。室温搅拌该混合物30分钟后，过滤收集沉淀并用水洗涤，提供8.88g白色固体的N’，4-二羟基苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：5.50-5.70(2H，broad)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，9.34(1H，s)，9.50-9.60(1H，broad).
参考实施例21
室温下，向9.81g 4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苄腈的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中加入8.02g碳酸钾和2.62mL 3-溴-1-丙醇，然后在相同温度下搅拌2小时15分钟。向其中加入2.62mL 3-溴-1-丙醇，然后在相同温度下搅拌1小时45分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供4.28g白色固体的4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄腈。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.15-1.45(5H，m)，1.65-2.00(8H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.81(2H，t，J＝5.2Hz)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz).
参考实施例22
室温下，向4.27g 4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄腈的二甲基亚砜(43mL)混悬液中加入4.32mL 50％羟胺水溶液，然后在40-50℃下搅拌3小时30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在10分钟内向其中滴加50mL水，接着室温搅拌30分钟。过滤收集沉淀并用水洗涤，提供4.59g白色固体的N’-羟基-4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.85(8H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.40-4.60(1H，broad)，5.60-5.80(2H，broad)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，s).
参考实施例23
室温下，向4.58g N’-羟基-4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄脒的乙酸(50mL)混悬液中加入2.59mL乙酸酐，然后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入0.50g 5％钯-碳，在氢气下室温搅拌5小时30分钟。过滤掉不溶性物质，并减压蒸馏掉溶剂。将水加入到所得残余物中，使用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH12.5。过滤收集沉淀并用水洗涤，提供4.82g白色固体的4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.40(5H，m)，1.50-1.90(8H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.42(2H，t，J＝6.2Hz)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10-9.20(2H，broad).
参考实施例24
Figure A20058002201900441
室温下，向2.00g 4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄脒的二烷(10mL)混悬液中加入2.05g二-叔-丁基＝碳酸氢盐、4mL N，N-二甲基甲酰胺、和10mL 2.5mol/L氢氧化钠水溶液，然后在相同温度下搅拌1小时15分钟。随后，室温下向反应混合物中加入10mL2.5mol/L氢氧化钠水溶液，然后在相同温度下搅拌1小时15分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，并用氯仿萃取水层。混合有机层和萃取物，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁进一步干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供1.75g白色固体的叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.15-2.00(13H，m)，1.55(9H，s)，2.55-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.80(2H，t，J＝5.2Hz)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz).
参考实施例25
室温下，向1.00g 4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苄脒的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中加入1.28g苄基＝4-硝苯基＝碳酸酯，然后在相同温度下搅拌1小时。室温下，向反应混合物中加入1mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，然后在相同温度下搅拌15分钟。室温下，向其中加入5mL 5mol/L氢氧化钠水溶液，然后在相同温度下搅拌5分钟。将氯仿和5％碳酸钾水溶液加入到反应混合物中。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供1.22g浅黄色固体的苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.15-1.45(5H，m)，1.75-2.00(8H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，5.21(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz).
参考实施例26
室温下，向1.00g 4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2.14g苄基＝4-硝苯基＝碳酸酯，然后在相同温度下搅拌18小时。将氯仿、水、和5％碳酸钾水溶液加入到反应混合物中。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝8∶1)纯化所得残余物，提供0.93g白色固体的苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.35(5H，m)，1.50-1.75(4H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.62(2H，t，J＝6.7Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，5.21(2H，s)，6.88-6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.50(5H，m)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例1
向12.6g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苄腈的二甲基亚砜(126mL)混悬液中加入19.1mL 50％羟胺水溶液，然后50℃搅拌19小时。将混合物冷却至室温，在50分钟内向其中滴加260mL水，接着室温搅拌30分钟，然后用水冷却2小时。过滤收集沉淀，提供15.0g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，5.65-5.75(4H，m)，6.85-6.95(4H，m)，7.55-7.65(4H，m)，9.43(1H，s)，9.43(1H，s).
实施例2
Figure A20058002201900471
(2-1)
室温下，向1.07g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基)丙基]-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苄脒的乙酸(10mL)混悬液中加入0.64mL乙酸酐，然后室温搅拌40分钟。向该混合物中加入0.10g 5％钯-碳，然后在氢气下搅拌2小时15分钟。在加入4mL 6.0mol/L盐酸之前，滤掉不溶性物质，然后滤掉不溶性物质，接着减压蒸馏掉溶剂。将5.0mol/L氢氧化钠水溶液加入到所得残余物中，调节pH至12.5，接着过滤收集固体物质，提供0.61g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
(2-2)
室温下，向14.9g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苄脒的乙酸(150mL)混悬液中加入5.97mL乙酸酐，然后室温搅拌1小时20分钟。向该混合物中加入1.50g 5％钯-碳，然后在氢气下搅拌4小时40分钟。滤掉不溶性物质，然后加入55mL 6.0mol/L盐酸。减压蒸馏掉溶剂，并将乙醇加入到所得残余物中。过滤收集固体物质，提供14.0g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.30-1.45(2H，m)，1.45-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，4.19(2H，t，J＝6.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.90-9.00(4H，m)，9.15-9.30(4H，m)，10.60-10.80(1H.broad).
实施例3
在用冰冷却的条件下，将氯化氢引入到1.15g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苄腈的乙醇(20mL)混悬液中，然后室温搅拌24小时。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物溶于20mL乙醇中。向其中加入1.54g乙酸铵，然后将其加热回流3小时45分钟。将反应混合物冷却至室温，向其中加入水，接着减压蒸馏掉乙醇。将氯仿加入到所得残余物中，然后向其中加入5.0mol/L氢氧化钠水溶液以调节pH至12.5。过滤收集沉淀，提供1.13g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.30-7.20(4H，broad)，6.85-7.00(4H，m)，7.65-7.80(4H，m).
实施例4
室温下，向0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的乙醇(10mL)混悬液中加入1.77mL2.6mol/mL氯化氢/乙醇溶液，然后室温搅拌4小时15分钟。过滤收集沉淀，提供0.49g无色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒盐酸盐。
DMSO-d6中的1H-NMR光谱数据与实施例2的值一致。
实施例5
向67mg 4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苄腈的二烷(3.0mL)混悬液中加入1.0mL 50％羟胺水溶液，然后将其加热回流2小时。将混合物冷却至室温，然后向其中滴加10mL水，接着在用冰冷却的条件下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，提供63mg浅黄色固体的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，5.60-5.80(4H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s).
实施例6
室温下，向56mg 4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苄脒的乙酸(2.0mL)混悬液中加入0.043mL乙酸酐，然后室温搅拌1小时。向该混合物中加入5.0mg 5％钯-碳，然后在氢气下搅拌2小时。滤掉不溶性物质，减压蒸馏掉溶剂。向其中加入6.0mol/L盐酸和水，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(硅胶：来源于YMC的ODS-AM120-S50，洗脱剂；水)纯化所得残余物。将所得残余物溶于5.0mL水中，然后向其中加入5.0mol//L氢氧化钠水溶液，调节pH至12.2。在用冰冷却的条件下搅拌该溶液20分钟，过滤收集沉淀，提供43mg白色固体的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.20-6.70(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz).
实施例7
Figure A20058002201900501
如实施例5中所述，0.10g 4-3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苄腈用于提供0.11g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).value：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，5.65-5.80(4H，m)，6.75-6.90(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s).
实施例8
如实施例6中所述，90mg 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羟基苄脒用于提供34mg白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，6.30-6.75(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例9
Figure A20058002201900512
在用冰冷却的条件下，将氯化氢引入到0.10g 4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟-苄腈的乙醇(10mL)混悬液中，在相同温度下搅拌1小时10分钟并在室温下搅拌17小时。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物混悬于5.0mL乙醇中，然后向其中加入44mg乙酸铵，接着加热回流5小时30分钟。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物溶于8.0mL 1.0mol/L盐酸中，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(硅胶：来源于YMC的ODS-AM120-S50，洗脱剂；水)纯化所得残余物，提供46mg白色固体的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-3-氟苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苄脒盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20(2H，t，J＝5.7Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.60-7.75(2H，m)，9.20-9.50(8H，m)，10.95-11.10(1H，broad).
实施例10
(10-1)
室温下，向1.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的水(2.3mL)混悬液中加入0.72g盐酸、6mL 2-丙醇、和0.5mL水，然后在40℃下搅拌。向其中加入9mL 2-丙醇，然后在用冰冷却的条件下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，提供1.4g无色结晶的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三盐酸盐五水合物。这些结晶用作晶种。
含水量：14.5％
DMSO-d6中的1H-NMR光谱数据与实施例2的值一致。
(10-2)
向20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的水(40mL)/2-丙醇(80mL)混悬液中加入14.3g盐酸，然后在60℃下搅拌10分钟。向其中加入120mL 2-丙醇，再加入100mg晶种，接着室温搅拌35分钟并用冰冷却2小时。过滤收集沉淀的结晶，提供28.3g无色结晶的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三盐酸盐五水合物。
含水量：14.0％
粉末X-射线衍射峰(°)：6.6，13.2，16.1，21.5，25.5(2θ)(图1所示)
DMSO-d6中的1H-NMR光谱数据与实施例2的值一致。
实施例11
如实施例10中所述，31.1g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三盐酸盐五水合物是由20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和13.6g甲磺酸获得的。
含水量：4.6％
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.36-1.79(7H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.34(9H，s)，2.85-2.98(2H，m)，3.18-3.26(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，t，J＝5.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，8.77-8.87(3H，m)，9.10-9.18(3H，m).
实施例12
如实施例10中所述，21.6g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒二乙酸盐1/2-水合物是由20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和8.5g乙酸获得的。
含水量：1.4％
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.10-1.40(5H，m)，1.62-1.80(6H，m)，1.75(6H，s)，2.40-2.47(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，4.00-4.15(4H，m)，7.10-7.15(4H，m)，7.78(4H，d，J＝8.8Hz).
实施例13
如实施例10中所述，30.3g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒3/2-硫酸盐三水合物是由20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和15.1g硫酸获得的。
含水量：7.7％
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.40-1.90(7H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，4.25(2H，t，J＝5.7Hz)，7.14-7.16(4H，m)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例14
如实施例10中所述，25.0g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三磷酸盐二水合物是由20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和16.9g磷酸获得的。
含水量：4.2％
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.43-1.76(5H，m)，1.84-1.94(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.32-3.38(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(2H，t，J＝5.6Hz)，7.17(4H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz).
实施例15
如实施例10中所述，26.5g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒二-L-乳酸盐3/2-水合物是由20.0g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和15.5g L-乳酸获得的。
含水量：4.1％
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.33-1.35(6H，m)，1.40-1.70(5H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.22-2.29(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，3.21-3.25(2H，m)，3.50-3.56(2H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，4.26(2H，t，J＝5.7Hz)，7.15-7.19(4H，m)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz).
实施例16
在用冰冷却的条件下，将氯化氢引入到1.00g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苄腈的乙醇(20mL)混悬液中，然后搅拌18小时。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物溶于60mL乙醇中。向该溶液中加入2.07g O-甲基羟胺盐酸盐，然后在用冰冷却的条件下，在2分钟内滴加10.4mL三乙胺。室温搅拌18小时后，将反应混合物加入到水和氯仿的混合物中，然后使用1.0mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH10。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化所得残余物，然后向其中加入乙醇，接着过滤收集固体，提供0.99g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(甲氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-甲基肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-184(4H，m)，1.88-2.04(4H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，3.90(6H，s)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.74(4H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例17
Figure A20058002201900561
向0.20g乙基＝4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄亚氨酸酯的乙醇(8mL)混悬液中顺序加入0.39g O-乙基羟胺盐酸盐和0.84mL三乙胺，然后室温搅拌3.5天。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，然后使用20％氢氧化钠水溶液调节至pH9.7。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得残余物，提供0.20g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(乙氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-乙基肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.65-1.85(4H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.74(4H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例18
室温下，向0.20g乙基＝4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄亚氨酸酯(benzimidate)的乙醇(6mL)混悬液中加入0.61g O-(2，2，2-三氟乙基)羟胺盐酸盐和0.84mL三乙胺，然后室温搅拌1周。将氯仿和水加入到反应溶液中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶乙醇＝30∶1)纯化所得残余物，然后向其中加入己烷，接着过滤收集固体，提供0.12g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(2，2，2-三氟乙氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-(2，2，2-三氟乙基)肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.03(2H，t，J＝6.2Hz)，4.43(2H，q，J＝8.6Hz)，4.43(2H，q，J＝8.6Hz)，4.82(4H，s)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例19
Figure A20058002201900571
室温下，向0.35g丙酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入0.76g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌1小时。室温下，将1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液加入到混合物中，然后搅拌15小时。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中。过滤收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤，提供0.58g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙酰氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-(丙酰基)肟。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(2H，q，J＝7.6Hz)，2.80-2.90(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，6.65(4H，s)，6.95-7.00(4H，m)，7.60-7.70(4H，m).
实施例20
Figure A20058002201900581
室温下，向0.42g丁酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入0.76g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌1小时。室温下，将1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌14小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。过滤收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤，提供1.10g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(正-丁氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-(丁酰基)肟。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05-1.40(5H，m)，1.55-1.90(12H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80-2.90(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，6.64(4H，s)，6.95-7.00(4H，m)，7.63-7.66(4H，m).
实施例21
Figure A20058002201900591
室温下，向0.47g新戊酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入0.76g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌1小时20分钟。室温下，将1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。过滤收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤，提供0.81g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(2，2-二甲基丙酰氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-(2，2-二甲基丙酰基)肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.34(9H，s)，1.34(9H，s)，1.65-1.85(4H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，4.92(4H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例22
室温下，向0.42g甲基＝氢＝琥珀酸盐的N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入0.52g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌2小时。室温下，将0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。滤掉不溶性物质，接着在加入饱和氯化钠水溶液之前，使用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH7.0。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将乙酸乙酯和水加入到所得残余物中。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物混悬于二异丙醚中，过滤收集固体物质并用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，提供0.24g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(4-甲氧基-4-氧代丁酰基)]肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.70-2.80(4H，m)，2.80-2.90(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.71(3H，s)，3.71(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，5.00-5.20(4H，broad)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例23
Figure A20058002201900601
室温下，向0.23gN-(叔-丁氧羰基)-L-缬氨酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)溶液中加入0.18g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌3小时。室温下，将0.25g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌18小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物混悬于二异丙醚中，过滤收集固体物质并使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，提供0.27g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基]肟。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05-1.45(5H，m)，1.41(9H，s)，1.41(9H，s)，1.60-1.95(8H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.95-4.10(6H，m)，6.65-6.85(4H，broad)，6.97-7.00(4H，m)，7.30-7.40(2H，broad)，7.60-7.70(4H，m).
实施例24
Figure A20058002201900611
室温下，向0.10g 4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基]肟的乙醇(2mL)溶液中加入5mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后在相同温度下搅拌18小时30分钟。向其中加入1mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后搅拌30分钟。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物混悬于二异丙醚中，接着在用二异丙醚洗涤之前，过滤收集固体物质，提供80mg浅黄色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)肟盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.07(12H，m)，1.30-1.95(9H，m)，2.10-2.35(4H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.90-4.15(6H，m)，6.90-7.20(8H，m)，7.65-7.75(4H，m)，8.60-8.80(4H，broad).
实施例25
室温下，向0.23g N-(叔-丁氧羰基)-L-亮氨酸-水合物的N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入0.34g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌1小时30分钟。室温下，将0.20g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌5小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化所得残余物，提供0.14g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酰基]肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：0.97(3H，d，J＝5.9Hz)，0.97(3H，d，J＝5.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.1Hz)，0.99(3H，d，J＝6.1Hz)，1.25-1.90(15H，m)，1.45(9H，s)，1.45(9H，s)，1.95-2.15(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40-4.50(2H，m)，4.95-5.05(2H，m)，5.15-5.35(4H，broad)，6.88-6.91(4H，m)，7.63(4H，d，J＝8.4Hz).
实施例26
在用冰冷却的条件下，向0.10g 4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基戊酰基]肟的氯仿(5.0mL)溶液中加入20μL三氟乙酸，然后室温搅拌2小时10分钟。向反应混合物中加入0.1mL三氟乙酸，然后搅拌21小时。再向其中加入1mL三氟乙酸，然后搅拌3小时。减压蒸馏掉溶剂，加入2.9mol/L氯化氢/乙醇，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得固体混悬于二异丙醚中，接着在用二异丙醚洗涤之前，过滤收集固体物质，提供0.04g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基((2S)-2-氨基-4-甲基戊酰氧基)亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-((2S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)肟盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.95(15H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.75-4.30(6H，m)，7.10-7.20(4H，m)，7.65-7.80(4H，m)，8.25-8.40(2H，broad)，8.40-8.60(4H，broad)，11.05-11.20(2H，broad).
实施例27
室温下，向0.65g N-(叔-丁氧羰基)-L-异亮氨酸1/2-水合物的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入1.14g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌1小时30分钟。将1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)溶液加入到混合物中，然后在相同温度下搅拌2天。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，并滤掉不溶性物质。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化所得残余物，并将所得固体混悬于二异丙醚中，接着在使用二异丙醚洗涤之前，过滤收集固体物质，提供0.38g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基戊酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基戊酰基]肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15-1.50(7H，m)，1.45(9H，s)，1.45(9H，s)，1.50-2.20(12H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.2Hz)，4.25-4.40(2H，m)，5.10-5.25(4H，m)，6.85-6.95(4H，m)，7.60-7.65(4H，m).
实施例28
室温下，向0.20g 4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基戊酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲酰胺＝O-[(2S，3S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-甲基戊酰基]肟的乙醇(5mL)溶液中加入2mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后在相同温度下搅拌5小时。向其中加入2mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后搅拌26小时。再向其中加入1mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后搅拌3天。减压蒸馏掉溶剂，并将所得固体混悬于二异丙醚中，接着在用二异丙醚洗涤之前，过滤收集固体物质，提供0.13g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基((2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)肟盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：0.85-0.95(6H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(2H，d，J＝6.8Hz)，1.20-2.10(17H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.95-4.30(6H，m)，6.95-7.05(4H，m)，7.05-7.20(4H，m)，7.65-7.75(4H，m)，8.50-8.60(2H，broad)，8.75-8.90(6H，broad).
实施例29
室温下，向1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中加入4-硝基苯基＝乙酸盐，然后在相同温度下搅拌1小时15分钟。将氯仿和5％碳酸钾水溶液加入到反应混合物中，滤掉不溶性物质。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将乙酸乙酯和水加入到所得残余物中，然后使用盐酸调节至pH3.0。分离水层，并用乙酸乙酯洗涤，然后使用氢氧化钠水溶液调节至pH12.0。过滤收集沉淀，提供0.80g白色固体的N’-乙酰基-4-{3-[4-(3-{4-[(乙酰基亚氨基)(氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.09(3H，s)，2.09(3H，s)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.85(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-7.10(4H，m)，7.95-8.05(4H，m).
实施例30
Figure A20058002201900661
如实施例29中所述，0.62g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(己酰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(己酰基)苄脒是由0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和0.68g 4-硝基苯基＝己酸盐获得的。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：0.91(3H，t，J＝6.7Hz)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz)，1.20-1.45(13H，m)，1.65-2.05(12H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.5Hz)，2.54(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例31
室温下，向0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中加入0.78g苄基＝4-硝基苯基＝碳酸盐，然后在相同温度下搅拌50分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，用5％碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供0.67g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(苄氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(苄氧基羰基)苄脒。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，5.21(2H，s)，5.21(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.50(10H，m)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例32
室温下，向0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中加入0.60g乙基＝4-硝基苯基＝碳酸盐，然后在相同温度下搅拌2小时30分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，用水、5％碳酸钾水溶液、和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶乙醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供0.58g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(乙氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(乙氧基羰基)苄脒。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例33
Figure A20058002201900681
如实施例31中所述，0.23g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(戊氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(戊氧基羰基)苄脒是由0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和1.20g 4-硝基苯基＝戊基＝碳酸盐获得的。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，0.91(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-2.05(25H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，4.15(2H，t，J＝6.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
实施例34
如实施例31中所述，0.33g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(环己氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(环己氧基羰基)苄脒是由0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和0.76g环己基＝4-硝基苯基＝碳酸盐获得的。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.15-2.10(33H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.60-4.75(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例35
Figure A20058002201900692
如实施例31中所述，0.72g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(2，2，2-三氯乙氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)苄脒是由0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒和0.90g 4-硝基苯基＝2，2，2-三氯乙基＝碳酸盐获得的。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.87(2H，s)，4.87(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例36
Figure A20058002201900701
室温下，向2.17g叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的氯仿(20mL)溶液中加入0.86mL三乙胺，在用冰冷却的条件下向其中加入0.48mL甲磺酰氯，接着室温搅拌1小时。在用冰冷却的条件下，向该混合物中加入0.36mL三乙胺和0.20mL甲磺酰氯，然后室温搅拌50分钟。将水加入到反应混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物溶于20mL二甲基亚砜中，向其中加入1.43g碳酸钾和0.79g N’，4-二羟基苄脒，接着在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水、氯仿和氢氧化钠水溶液。分离有机层，用氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤，并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，并混悬于氯仿和氢氧化钠水溶液的混合物中，接着过滤收集固体，提供0.38g白色固体的叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}苯基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.44(9H，s)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，5.70(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.70-9.30(2H，broad)，9.43(1H，s).
实施例37
Figure A20058002201900711
室温下，向0.30g叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的乙醇(5mL)混悬液中加入5mL盐酸，然后在相同温度下搅拌15小时。减压蒸馏掉溶剂，随后将水加入到所得残余物中，然后使用1mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH12.5。过滤收集沉淀，并用水洗涤，提供0.22g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.02(2H，t，J＝6.2Hz)，5.70(2H，s)，6.85-6.95(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例38
室温下，向1.59g叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的四氢呋喃(20mL)混悬液中加入10mL二氯甲烷和0.63mL三乙胺。在用冰冷却的条件下，向该混合物中滴加0.35mL甲磺酰氯，然后室温搅拌20分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1.05g碳酸钾和0.58g N’，4-二羟基苄脒，接着在60-70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入氯仿和水，接着过滤收集沉淀，提供2.23g白色固体的叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.00-1.50(5H，m)，1.44(9H，s)，1.60-1.90(8H，m)，2.35-2.55(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.95-4.05(4H，m)，5.70(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60-9.40(2H，broad)，9.43(1H，s).
实施例39
Figure A20058002201900721
室温下，向0.50g叔-丁基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的乙醇(5mL)混悬液中加入1mL盐酸，然后在相同温度下搅拌15小时30分钟。室温下，向该混合物中加入4mL盐酸，然后在相同温度下搅拌2小时30分钟。减压蒸馏掉溶剂，然后加入水，接着使用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH12.5。过滤收集沉淀，并用水洗涤。将所得固体溶于1mol/L盐酸中，接着在用硅胶柱色谱(硅胶：源于YMC的ODS-A，洗脱剂；水∶乙醇＝95∶5)纯化前减压蒸馏掉溶剂。将洗脱液浓缩至约20mL，然后用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH12.5。过滤收集沉淀并用水洗涤，提供0.17g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羟基苄脒。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.85(8H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.95-4.05(4H，m)，5.70(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例40
Figure A20058002201900731
在用冰冷却的条件下，向1.06g苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的四氢呋喃(10mL)溶液中加入0.39mL三乙胺。向其中滴加0.22mL甲磺酰氯，然后在相同温度下搅拌15分钟。将氯仿和水加入到反应混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.36g N’，4-二羟基苄脒和0.65g碳酸钾，接着60℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和5％碳酸钾水溶液。过滤收集沉淀，并用水和乙酸乙酯顺序洗涤，提供0.55g白色固体的苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.95-4.05(4H，m)，5.09(2H，s)，5.70(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-4.45(5H，m)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.9Hz)，8.90-9.60(3H，broad).
实施例41
Figure A20058002201900741
室温下，向89mg N-(叔-丁氧羰基)-L-缬氨酸的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入66mg 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌2小时30分钟。室温下，向该混合物中加入0.20g苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯，然后在相同温度下搅拌3天。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝4∶1)纯化所得残余物，提供0.34g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(苄氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基]肟。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25-1.50(5H，m)，1.45(9H，s)，1.65-1.85(4H，m)，1.95-2.05(4H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，4.25-4.35(1H，m)，5.05-5.20(3H，m)，5.21(2H，s)，6.85-6.95(4H，m)，7.25-7.50(5H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.80-7.90(2H，m).
实施例42
Figure A20058002201900751
室温下，向0.10g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(苄氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基]肟的氯仿(10mL)溶液中加入2mL三氟乙酸，然后在相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏掉溶剂，然后加入2.9mol/L氯化氢/乙醇，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得固体混悬于二异丙醚中，过滤收集固体物质并用二异丙醚洗涤，提供0.04g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(苄氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)肟盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30-1.95(9H，m)，2.10-2.35(3H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.05-4.20(4H，m)，5.36(2H，s)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.15(2H，broad)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.55(5H，m)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，8.60-8.75(3H，broad).
实施例43
Figure A20058002201900752
室温下，向0.93g苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-羟丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯的四氢呋喃(20mL)溶液中加入0.37mL三乙胺，然后在用冰冷却的条件下向其中加入0.19mL甲磺酰氯，接着室温搅拌30分钟。将乙酸乙酯、水、和饱和氯化钠水溶液加入到反应混合物中。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得油状物质溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入0.25g N’，4-二羟基苄脒和0.45g碳酸钾，接着70℃搅拌4小时。向其中加入0.12g N’，4-二羟基苄脒，然后70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和水的混合物。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物混悬于二异丙醚中，过滤收集固体物质并使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇＝5∶1)纯化，提供0.22g白色固体的苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.79(2H，s)，5.21(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.60(5H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例44
室温下，向44mg N-(叔-丁氧羰基)-L-缬氨酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入33mg 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌3小时。室温下，向其中加入0.10g苄基＝[1-氨基-1-(4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)亚甲基]氨基甲酸酯，然后在相同温度下搅拌17小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；氯仿∶甲醇30∶1)纯化所得残余物，提供0.11g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-N’-苄氧基羰基苄脒。1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25-1.45(5H，m)，1.45(9H，s)，1.60-2.25(9H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.25-4.35(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，5.21(2H，s)，6.85-6.95(4H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.80-7.90(2H，m).
实施例45
室温下，向0.02g 4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-N’-苄氧基羰基苄脒的氯仿(1.0mL)溶液中加入0.5mL三氟乙酸，然后在相同温度下搅拌2小时。减压蒸馏掉溶剂，然后将2.9mol/L氯化氢/乙醇加入到所得残余物中，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残余物混悬于二异丙醚中，过滤收集固体物质并用二异丙醚洗涤，提供14mg浅棕色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基((2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-苄氧基羰基苄脒盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.30-1.65(5H，m)，1.70-1.95(4H，m)，2.15-2.35(3H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.90-4.25(5H，m)，5.36(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.55-8.65(2H，broad).
实施例46
室温下，向1.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的乙酸(15mL)混悬液中加入0.48mL乙酸酐，然后在相同温度下搅拌1小时。减压蒸馏掉溶剂，随后将所得残余物加入到水和氯仿的混合物中，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7.5。过滤收集沉淀并用水和氯仿洗涤，提供1.07g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(乙酰氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝O-乙酰基肟。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.12(3H，s)，2.12(3H，s)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.60-6.80(4H，broad)，6.95-7.00(4H，m)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz).
实施例47
室温下，向4.00g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟的2-丙醇(20mL)混悬液中加入4mL水和2.37mL盐酸，然后加热回流3分钟。将混合物冷却至室温，然后在用冰冷却的条件下加入10mL 2-丙醇，接着在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀并用90％(v/v)2-丙醇水溶液洗涤，提供3.94g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.30-1.65(5H，m)，1.70-1.95(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.17(2H，t，J＝6.1Hz)，7.05-7.20(4H，m)，7.70-7.80(4H，m)，8.50-9.50(4H，broad)，10.70-10.90(1H，broad)，11.00-11.20(2H，broad).
实施例48
室温下，向0.56g N-(叔-丁氧羰基)-L-苯丙氨酸的N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入0.35g 1，1’-羰基二咪唑，然后在相同温度下搅拌2小时。室温下，向其中加入0.50g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟，然后在相同温度下搅拌3小时40分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，过滤收集沉淀，提供0.82g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-N’-[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酰氧基]苄脒。
1H-NMR(CDCl3).δvalue：1.24-1.28(3H，m)，1.43(9H，s)，1.43(9H，s)，1.65-1.85(4H，m)，1.90-2.10(5H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.90-2.95(2H，m)，3.05-3.40(5H，m)，3.90-4.05(4H，m)，4.75-4.85(4H，m)，5.15-5.20(2H，m)，6.85-6.90(4H，m)，7.20-7.35(10H，m)，7.55-7.60(4H，m).
实施例49
在用冰冷却的条件下，向0.50g 4-(3-{4-[3-(4-{氨基[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酰氧基亚氨基]甲基}苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-N’-[(2S)-2-(叔-丁氧羰基)氨基-3-苯基丙酰氧基]苄脒的乙醇(10mL)混悬液中加入5mL 2.9mol/L氯化氢/乙醇，然后在相同温度下搅拌20分钟，接着室温静置26小时。减压蒸馏掉溶剂，并将所得残余物混悬于氯仿中，接着过滤收集固体物质，提供0.50g些微浅黄色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基((2S)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-((2S)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)苄脒盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6).δvalue：1.35-1.40(2H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.70-1.95(5H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.10-3.35(4H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.05-4.15(4H，m)，4.15-4.25(3H，m)，7.10-7.20(4H，m)，7.25-7.40(10H，m)，7.70-7.80(4H，m).
制剂实施例1
将1.25g实施例2中获得的化合物和5.0g D-甘露糖醇溶于注射用水中，从而提供总量100ml。通过0.22-μm膜滤器过滤该溶液，并将10mL所得药物溶液装入安瓿中并密封，接着蒸汽灭菌，提供注射液。
制剂实施例2
将1.02g实施例10获得的化合物和31.5g氯化钠溶于注射用水中，从而提供总量3.5L。通过0.22-μm膜滤器过滤该溶液，并将10mL所得药物溶液装入安瓿中并密封，接着蒸汽灭菌，提供注射液。
制剂实施例3
将500mg实施例1获得的化合物、350mg乳糖、250mg玉米淀粉、和400mg微晶纤维素(商品名：Ceolus PH101；Asahi Kasei ChemicalsCorporation)混合，然后在捏和之前向其中加入0.6mL 5％羟丙基纤维素水溶液和水。60℃干燥所得混合物，接着在混合之前加入100mg交联聚维酮(商品名：Kollidon CL：BASF)、100mg轻无水硅酸酐、和20mg硬脂酸镁。将175mg混合物压片成8mm直径的圆片形式，从而提供片剂。
制备实施例4
将500mg实施例1获得的化合物、200mg乳糖、和530mg玉米淀粉混合，在捏和之前向其中加入0.6mL 5％羟丙基纤维素水溶液和水。60℃干燥所得混合物，接着在混合之前加入70mg交联聚维酮(商品名：Kollidon CL：BASF)、180mg微晶纤维素(商品名：Ceolus PH302；AsahiKasei Chemicals Corporation)、和20mg硬脂酸镁。将150mg混合物装入3号明胶胶囊中，提供胶囊剂。
工业实用性
本发明化合物可用作极佳的抗真菌剂，这是因为它具有较高的抗真菌，包括耐吡咯剂的那些的活性且具有极佳的物理性质，在反复-给药毒性试验中具有较高的安全性，此外因为它具有极佳的抗原生动物活性，还可用作抗原生动物药剂。
附图简述
图1是4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三盐酸盐五水合物的粉末X-射线衍射图。

Claims (7)

1.一种由下列通式代表的芳脒衍生物或其盐
Figure A2005800220190002C1
其中R1代表任选被保护或取代的脒基；且R2和R3相同或不同且各自代表氢原子或卤素原子。
2.根据权利要求1所述的芳脒衍生物或其盐，其中R1是任选被取代的脒基；且R2和R3各自是氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的芳脒衍生物或其盐，其中R1是任选被羟基取代的脒基；且R2和R3各自是氢原子。
4.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒或其盐。
5.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒三盐酸盐五水合物。
6.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲酰胺＝肟或其盐。
7.一种含有权利要求1-6任意一项所述的芳脒衍生物或其盐的抗真菌剂。
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