CN1922144A - 包括n－取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂 - Google Patents

包括n－取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过新化合物例如N－取代二芳基胺类似物来实现PDE4抑制。本发明的化合物是式I的化合物，其中A、B、D、R1、R2、R3和R4如本文中所定义。

Description

包括N-取代二芳基胺类似物在内的磷酸二酯酶4抑制剂
本申请要求于2003年12月11日递交的美国临时申请60/528,486的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。
发明领域
一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体而言，本发明涉及通过新化合物，例如N-取代二芳基胺类似物进行的选择性PDE4抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。
发明背景
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种环核苷一磷酸(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。
根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以将PDE酶分成11个家族。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生正性肌力活性。PDE4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎、认知增强和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE4的区别特征在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四组基因组成，这四组基因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞质中，通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物过程中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。
Figure A20048004127600391
咯利普兰                            吡拉米司特
除了诸如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制及导致的在关键细胞如位于神经系统和机体其它部位的细胞中的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。
以前开发的作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准物质。PDE4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，并且随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“ThePDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合物的副作用特征而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸脱粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃糜烂。
发明内容
本发明涉及抑制PDE4酶，并且特别是具有改善的副作用特征，例如相对无催吐性(例如与前面讨论的现有技术化合物相比)的新化合物，如新的N-取代二芳基胺化合物。优选所述化合物选择性地抑制PDE4酶。同时，本发明的化合物容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和用于所述治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍至少部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效地抑制PDE4酶活性而得到改善。
在优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制PDE4酶而改善这些疾病。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20048004127600411
其中
A、B和D各自是N或CR5，其中A、B和D中至少一个是N；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4
个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；
R3是部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链且具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基(例如任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基)、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺。
根据式I的另一个实施方案，R1是OR6和/或R2是OR7。
根据式I的另一个实施方案，A、B和D之一是N(例如A是N)，且其余是CR5(例如CH)。
本发明还包括式II的化合物及其药学可接受的盐：
其中
A、B和D各自是CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；
R3是部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一个或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基(例如任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基)、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
其中R1是OR6和/或R2是OR7，而且如果R1是OR6且R2是OR7，则至少一个R5不是H(例如R5是卤素)或R4是饱和杂环基，例如R4是取代或未取代的哌啶基。
根据式II的另一个实施方案，R1是OR6，R2是OR7，且R4是饱和杂环基例如R4是取代或未取代的哌啶基。
根据式II的另一个实施方案，R1是OR6，R2是OR7且至少一个R5不是H(例如R5是卤素)。
在式II的另一个实施方案中，R1和R2中至少一个是卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的卤代烷基，而在式II的另一个实施方案中，至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基。例如R1、R2和R5中至少一个是CH3、F或Cl，特别是至少一个R2或至少一个R5是CH3、F或Cl。
本发明还包括式III的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20048004127600601
其中
A、B和D各自是N或CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR6；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR7；
R3是具有7-19个碳原子的芳基烷基(例如苄基)，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)，具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)；且
其中R1是OR6和/或R2是OR7；且
如果A、B和D各自是CR5，则：
R1和R2中至少一个是卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的卤代烷基，
至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基，或者
R4是饱和杂环基。
在式I-III中，R1优选是卤素(例如F)或优选是OR6，例如其中R6是烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如CHF2)，或。
在式I-III中，R2优选是卤素(如F或Cl)或OR7，例如其中R7是烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环烷基(如环丁基或环戊基)、环烷基烷基(如环丙基甲基)、杂环基(如四氢呋喃基)或卤代烷基(例如CHF2)。
在式I-III中，R3优选是芳基烷基，特别是苄基，或者杂芳基烷基，特别是吡啶基甲基、噻唑基甲基或嘧啶基甲基，其在每种情况下均是取代或未取代的。例如R3可以是苄基或吡啶基甲基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
在式I和II中，R4优选是取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，尤其是环己基、哌啶基或苯基，特别是苯基，其在每种情况下均是取代或未取代的。当R4是苯基时，优选的取代基是卤素、羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
在式I和II中，R4还优选是取代或未取代的环烷基、芳基或杂环基，尤其是环己基、哌啶基或苯基，特别是苯基，其在每种情况下均是取代或未取代的。当R4是苯基时，优选的取代基是羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
根据式I-III的其它实施方案，R4至少被R8-L-单取代，其中L是单键或具有1-8个碳原子的其中至少一个-CH2-基团被-SO2NR9、-NR9-、-NR9CO-、-CONR9-、-CO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-、-SO2-或-NR9SO2-替代的二价脂族基团(例如该替代可能导致不含碳原子的二价基团，即单个-CH2-基团被-SO2NR9或-NR9O2-替代的情况)。
在式I-III中，R8优选是甲基、乙基、丙基或苯基，其在每种情况下均是未取代或取代的。
在另一个实施方案中，在式I-III中，R9是H、具有1-4个碳原子的烷基或芳基。
在另一个实施方案中，在式I-III中，R5优选是H、F或甲基。
根据本发明的另一方面，在式I或式II中，R1是COR6、CONR6或NR6COR10。
根据本发明的另一方面，在式I或式II，R2是COR6、CONR6或NR6COR10。
根据本发明的另一方面，提供一类式IV和V的化合物：
其中A、B、D、R1、R2、R3和R4如上述式I或式II中所定义。式IV和V的化合物不仅具有PDE4抑制活性，而且还可用作制备其中R3和R4都不是H的式I或式II的化合物的中间体。
此外，优选的式I的化合物是子式VI、VII和VIII的化合物
其中A、B、D、R1、R2和R4如式I中所定义，且A′、B′、D′和E′中的一个或两个是N或N-O，而其余的各自是CH，Y′是S、O、NH或(例如被烷基或卤代烷基)取代的N。优选B′是N或N-O。另外，优选R4是取代或未取代的苯基。优选的苯基取代基是羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
根据其它方面，式I或式III的化合物为根据以下子式的化合物：Ia、IIIa
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是芳基、环烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Ib、IIIb
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是未取代的或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Ic、IIIc
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是未取代或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Id、IIId
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基，
R4是未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Ie、IIIe
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
If、IIIf
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是3-吡啶基甲基，
R4是环己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Ig、IIIg
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是环己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
Ih、IIIh
A是N，B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是未取代或取代的杂环基(如哌啶基)，例如被烷基、烷基磺酰基和/或酰基取代的杂环基，如未取代的或被卤素取代的苯甲酰基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是烷基，
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
根据其它方面，式II和式III的化合物是根据以下子式的化合物：IIa、IIIa
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是取代或未取代的芳基，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIb、IIb
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是取代或未取代的芳基，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIc、IIIc
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是3-吡啶基甲基，
R4是取代或未取代的苯基，且
R6是CH3。
IId、IIId
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是取代或未取代的苯基，且
R6是CH3。
IIe、IIIe
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是卤素(例如F)，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或卤素如Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R7是烷基、环烷基或饱和杂环基(例如四氢呋喃基)，其在每种情况下均是取代或未取代的。
IIf、IIIf
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素(例如F)，
R3是杂芳基烷基(例如噻唑基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或卤素如Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIg
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是COR6或CONR6，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或卤素如Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R7是取代或未取代的烷基。
IIh
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是CONR6或NR6COR6，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或卤素如Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是H或烷基，
R7是取代或未取代的烷基，
R10是H或烷基。
根据其它方面，本发明的化合物包括以下的化合物：
4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺，
3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺
4-(N-{[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，
4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，
N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸，
3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸，
3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，以及其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
根据另一方面，本发明化合物包括以下的化合物：
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺盐酸盐，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，
{4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯，
4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]苯甲酸，
4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺，以及
其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
以下列出了根据本发明的化合物的结构和数据：
Figure A20048004127600831
a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 406.2[M+1]
Figure A20048004127600832
b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 366.2[M+1]
Figure A20048004127600833
c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 406.2[M+1]
Figure A20048004127600841
d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 442.1[M+1]
e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 402.2[M+1]
Figure A20048004127600843
f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 380.2[M+1]
Figure A20048004127600844
g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 394.2[M+1]
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 430.1[M+1]
Figure A20048004127600852
i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 442.1[M+1]
Figure A20048004127600853
j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 369.2，371.1[M+1]
Figure A20048004127600854
k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 369.2，371.1[M+1]
Figure A20048004127600861
l)4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺；MS(ES)：m/z 510.1[M+1]
Figure A20048004127600862
m)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 353.2[M+1]
n)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 353[M+1]
Figure A20048004127600864
手性
o)N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 525[M+1]
Figure A20048004127600871
                                     手性
p)N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 463[M+1]
                                     手性
q)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 385[M+1]
Figure A20048004127600873
                                     手性
r)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 399[M+1]
Figure A20048004127600874
                                     手性
s)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)：m/z 499[M+1]
Figure A20048004127600881
                              手性
t)N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 525[M+1]
Figure A20048004127600882
                              手性
u)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮；MS(ES)：m/z 427[M+1]
Figure A20048004127600883
                              手性
v)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 385[M+1]
                                手性
Figure A20048004127600891
w)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)：m/z 485[M+1]
Figure A20048004127600892
                       手性
x)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸；MS(ES)：m/z 422.0[M+1]
Figure A20048004127600893
                        手性
y)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺；MS(ES)：m/z 446[M+1]
Figure A20048004127600894
                         手性
z)N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 384[M+1]
Figure A20048004127600901
                                   手性
aa)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 378[M+1]
Figure A20048004127600902
                                   手性
bb)N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 412，414[M+1]
cc)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸；MS(ES)：m/z 422.1[M+1]
dd)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 437[M+1]
ee)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 494.1，496.1[M+1]
Figure A20048004127600913
ff)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 494.1，496.1[M+1]
gg)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 437.2[M+1]
Figure A20048004127600921
hh)3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 420.3[M+1]
Figure A20048004127600922
ii)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 433.3[M+1]
Figure A20048004127600923
jj)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 433.3[M+1]
Figure A20048004127600924
kk)N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 389.3[M+1]
ll)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 437.3[M+1]
Figure A20048004127600932
mm)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 437.3[M+1]
Figure A20048004127600933
nn)N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 393.3[M+1]
Figure A20048004127600934
oo)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
pp)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸，
qq)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，
                           手性
rr)4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，
Figure A20048004127600944
ss)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺盐酸盐，
tt)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
Figure A20048004127600952
uu)(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，
Figure A20048004127600953
vv){4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
ww)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，
Figure A20048004127600961
xx)3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
yy)4-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
zz)3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
aaa)4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127600965
bbb)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
ccc)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
ddd)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127600973
eee)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，
fff)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127600981
ggg)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，
hhh)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯，
iii)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
Figure A20048004127600984
jjj)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
kkk)4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127600992
lll)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
mmm)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
nnn)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127601001
ooo)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
PPP)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
Figure A20048004127601003
qqq)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
rrr)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
Figure A20048004127601011
sss)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
ttt)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
uuu)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
vvv)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，例如哺乳动物，特别是人中的PDE4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这些活性影响认知，包括长期记忆的情况下。这些化合物还将有效治疗与cAMP水平降低相关的疾病。这些疾病包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可以用作抗抑郁药，或者用于治疗精神分裂症的认知和负面症状。
用于测定PDE抑制活性以及PDE4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的，参见例如美国专利6,136,821，本文引入其公开内容作为参考。
根据本发明的另一方面，本发明提供用作用于制备本文所述的PDE4抑制剂(例如式I的PDE4抑制剂)的中间体的化合物和/或用于合成本申请中所述PDE4抑制剂的放射性标记类似物的化合物。
因此，本发明提供与其中R2、R3和R4如前对式I所定义、R1是OR6、但R6是H、叔丁基二甲基甲硅烷基或适当的酚保护基的式I的化合物相应的中间体化合物。关于合适的酚保护基例如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。这些中间体还可例如通过如下步骤用于合成放射性标记化合物，例如其中R6是3H3C-、14CH3-或11CH3-的化合物：除去保护基团，并使所得的其中R6是H的化合物与适当的放射性标记试剂反应。这些放射性标记化合物可用于在PET成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，以及用于在体、离体和体外结合研究。
本发明还提供与其中R1、R3和R4如前对I所定义、R2是OR7、但R7是H、叔丁基二甲基甲硅氧基或合适的酚保护基的式I的化合物相应的中间体化合物。关于合适的酚保护基例如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，JohnWiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。其中R7是H的化合物可用作中间体，例如用作平行化学应用或组合化学应用的骨架。此外，这些化合物还可用于引入放射性标记物如3H、14C或11C。
如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R4如前所述的式II的化合物是用于制备其中R3不是H的式I的化合物的有用中间体。
此外，如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R3如前所述的式III的化合物是用于制备其中R4不是H的式I的化合物的有用中间体。
本文的卤素是F、Cl、Br和I。优选的卤素是F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或作为基团或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅氧基、氨基烷基、羟基烷基)的一部分，指具有1-12个，优选1-8个碳原子，特别是1-4个碳原子的支链或非支链脂族烃基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。合适烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基庚基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基是指在一个或多个位置被卤素、氧代、羟基、C1-4烷氧基和/或氰基取代的上述烷基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基是指烷基-O-基团，烷氧基烷氧基是指烷基-O-烷基-O-基团，其中烷基部分与前面讨论一致。合适的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基是指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前面讨论一致，实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
环烷基是指具有3-10个碳原子，优选3-8个碳原子，特别是3-6个碳原子的单环、二环或三环非芳族饱和烃基。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、1-萘烷基、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它合适的环烷基包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]庚基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]庚基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以例如被一个或多个卤素和/或烷基取代。
环烷基烷基是指环烷基-烷基基团，其中环烷基和烷基部分与前面讨论一致。合适的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或作为基团或取代基的一部分，是指含有6-14个碳原子，优选6-12个碳原子，特别是6-10个碳原子的芳族碳环基。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。
取代的芳基包括上述的被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和苯氧基取代一次或多次的芳基。
芳基烷基是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基部分与前述定义一致。合适的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基是指具有一个或两个环且总环原子数为5-10，其中至少一个环原子是杂原子的芳族杂环基团。优选杂芳基含有1-3个，特别是1-2个选自N、O和S的杂环原子。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、苯并噁嗪基例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
取代的杂芳基是指在一个或多个位置被例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述杂芳基。
杂环包括上述的杂芳基以及含有至少一个优选选自N、S和O的杂环原子的非芳族环状基团，例如四氢呋喃基、哌啶基、二硫醛基(dithialyl)、氧杂硫醛基(oxathialyl)、二噁唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、噁嗪基、异噁嗪基、氧杂噻嗪基(oxathiazinyl)、噁二嗪基和吡咯烷基。
杂环-烷基是指杂环-烷基基团，其中杂环部分和烷基部分与前述讨论一致。合适的实例包括吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。
部分不饱和的碳环结构是含有5-14个，优选6-10个碳原子的非芳族单环或二环结构，其中环结构含有至少一个C＝C键。合适的实例有环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。
烯基是指含有2-12个碳原子的支链或非支链脂族基团，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-替代。合适的烯基是乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基是指含有2-12个碳原子的支链或非支链脂族基团，其中一个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-替代。合适的炔基是乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基是指其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取代的具有1-13个碳原子的烷酰基，或其中芳基部分可以被例如卤素、烷基和/或烷氧基取代的具有7-15个碳原子的芳酰基。合适的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基团优选具有1-3个取代基，特别是1-2个取代基。
优选的方面包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学可接受的载体以及任选另一种以下讨论的活性剂；抑制PDE4酶，特别是同工酶的方法，所述抑制例如如通过常规测定法或本文所述测定法在体外或体内(在动物中，例如在动物模型中或在哺乳动物或在人中)测定；治疗神经综合征如记忆丧失，特别是长期记忆丧失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物中，例如人中由PDE4活性调节的病症的方法，例如本文提及的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的方法中的一些在以下描述。所有原料都是已知的或可以从已知的原料常规制备。
以下所示的反应路线仅仅是为举例说明的目的，不应看作是限制可用于制备本申请中所述化合物的合成方法的范围。要注意，本领域中认为标准的其它方法、试剂、溶剂、碱、酸等均可以另外使用或替代本文提及的那些，以制备以下描述的多种化合物。
Figure A20048004127601061
从可商购的2-溴-3-羟基吡啶1经三步方法制备原料2，3-二醚-6-碘吡啶4。这样，经选择性6-碘化(I2，K2CO3)然后醚化生成2-溴-6-碘吡啶3(Koch，V.，Schnatter，S.，Synthesis，1990，497-498)。与醇钠(R7ONa)反应得到2，3-二醚-6-碘吡啶4(O′Neill，B.T.，Yohannes，D.，Bundesmann，M.W.，Arnold，E.P.，Org.Lett.，2000，2(26)，4201-4204)。
Figure A20048004127601071
从各种2-烷氧基苯酚5开始经三步方法制备原料苯胺8。这样，酚5在碱如K2CO3存在下与烷基卤反应生成取代的二醚苯6。经硝化反应得到硝基儿茶酚7，然后经Pd/C催化氢化还原，得到相应的苯胺8。
Figure A20048004127601072
苯胺前体8与醛9之间的还原氨化以高收率得到主要中间体10。或者，胺11与醛9之间经还原氨化形成仲胺12。
Figure A20048004127601081
还原氨化产物12与6-碘吡啶4、溴苯化合物12a之间或还原氨化产物10与芳基卤或杂芳基卤14之间进行Buchwald N-芳基化反应分别得到主要目标产物和一般类型为13、14和15的中间体(Hartwig，J.F.，Kawatsura，M.，Hauck，S.I.，Shaughnessy，K.H.，Alcazar-Roman，L.M.，J.Org.Chem.，1999，64，5575-5580)。通过在于DCM中的20％TFA中搅拌可以将其中R4′是CO2tBu的类型16的化合物转化为相应的酸17。当R4′是THP保护的四唑18时，则用3N HCl处理除去THP基团得到类型19的四唑化合物(Greene，T.W.，uts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，Inc.New York，pp.49-54和404-408)。
Figure A20048004127601091
用在DCM中的20％TFA处理Boc保护的哌啶20将其去保护(unmask)得到哌啶类似物21。这些哌啶化合物与各种酰氯和磺酰氯反应得到目标化合物如22。
或者，酸17与各种胺化合物反应，通过在EDCI和DMAP存在下与磺酰胺偶联反应生成磺酰氨基羰基目标化合物23。
酯24可以通过以下三步方法转化为酰胺16：用在THF-MeOH-H2O混合物中的LiOH水解得到酸，然后将酸在DCM中转化为相应的酰氯，最后用各种胺处理转化为酰胺16。
这些合成方法中的很多在以下的实施例中被更加详细地描述。
本领域普通技术人员将认识到，一些式(I)的化合物和以上列出的具体化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的一些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以旋光异构体形式，以及其外消旋混合物或非外消旋混合物形式，和非对映体，特别是非对映体混合物形式存在。所有这些化合物包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的对映体和纯对映体均在本发明的范围之内。基本上纯的对映体含有不超过5％w/w，优选不超过2％w/w，最优选不超过1％w/w的相应的相反对映体。
可以通过根据常规方法例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映体将外消旋混合物拆分获得旋光异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差异，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法而将非对映体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后将旋光碱或酸从已经分离的非对映盐中释放出来。另一种分离旋光异构体的方法涉及手性色谱法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，进行最佳选择使对映体的分离达到最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等均可常规选择。行或不进行衍生化的酶分离法也是有用的。使用旋光原料经手性合成同样可以获得式I的旋光化合物和以上列出的具体化合物。
此外，本领域技术人员会认识到，这些化合物可以以不同的同位素富集形式，例如2H、3H、11C和/或14C含量富集形式使用。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有本发明化合物的药学可接受的盐或前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，与适宜的碱反应形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的活性成分给药。因此，本发明还包括式I的化合物或以上特别提及的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的标准参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，编者)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，编者)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE4抑制性，可以将它们给予需要或期望PDE4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、锭剂和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳或鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道疾病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂(pharmaceutical agent)如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它活性剂，例如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制动物，例如哺乳动物，特别是人的PDE4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化合物单独或作为制剂的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以前获知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降相关的症状。
痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性性痴呆(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管性(例如梗塞、出血、心脏病)、血管和阿尔茨海默氏病混合性、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创伤性(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(例如HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(例如重金属、酒精、一些药物)、代谢性(例如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(例如抑郁和精神分裂症)以及脑积水。
本发明还包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆丧失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括治疗由疾病导致的记忆障碍的方法。根据另一方面，本发明包括用于治疗由全身麻醉、化疗、放疗、术后创伤和治疗干预导致的记忆丧失。
本发明的化合物还可以用于治疗精神病症包括精神分裂症、双相或躁狂抑郁、重症抑郁和药物成瘾以及吗啡依赖。这些药物可以改善失眠。PDE4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE4抑制剂有抗炎作用。抗凋亡和抗炎特性的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，所述疾病或损伤包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括治疗患有由诸如以下疾病导致的记忆障碍的患者的方法：阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统性萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、鲁-塔综合征(RSTS)、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、大脑衰老、糖尿病相关的认知障碍、由早期接触麻醉药引起的记忆缺失、多发性硬化性痴呆和包括急性神经元疾病在内的其它神经病症，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式I-III的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有以NMDA功能下降为特征的病症，如精神分裂症的患者的方法中。该化合物还可以用于治疗以PDE4水平升高为特征的精神病，例如各种形式的抑郁，如躁狂抑郁、重症抑郁以及与精神病和神经病有关的抑郁。
本发明的化合物还可用于治疗患有肥胖症的方法中以及用于神经再生或神经发生的治疗方法中。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以cAMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予有效量的式I的化合物或以上列出的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛门生殖器区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫性疾病等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE4抑制剂在本领域中是已知的。例如，参见WO 98/58901、JP 11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。这些参考文献还描述了用于测定PDE4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。这些文献的全部内容引入本文作为参考。
PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减轻肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达并从而消除HIV-1 DNA核进入记忆性T细胞中，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，以及用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它活性剂，例如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakinesNMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明和glanthanamine)一起给予。在这些组合物中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定症状、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE4抑制剂例如以上提及的已知化合物的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以单次或多次剂量口服给予，剂量水平例如为0.001～100mg/kg/日，优选0.01～70mg/kg/日，特别是0.01～10mg/kg/日。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以单次或多次剂量给予该化合物，剂量水平例如为0.001～50mg/kg/日，优选0.001～10mg/kg/日，特别是0.01～1mg/kg/日。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等无意于限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现如果不是相同的话则是类似的效果。本领域技术人员已充分了解这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义地提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。
                          实施例
实施例1
2-溴-3-羟基-6-碘吡啶
在室温下向14g 2-溴-3-羟基吡啶(80.5mmol)和22.3g K2CO3(161mmol)在180mL水中的混合物中一次性加入21.0g I2(82.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后小心地用3N HCl(aq)中和至pH＝6。真空过滤收集固体，用水(100mL)、2M亚硫酸氢钠水溶液(50mL)和水(100mL)洗涤。
将固体真空干燥，得到16.1g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶，为褐色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例2A
2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶
向16.1g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶和7.0g K2CO3在35mL DMF中的混合物中加入11mL碘代甲烷，将混合物加热至100℃，保持2h。将混合物冷却，加入150mL水，真空过滤收集固体。用几份水洗涤固体，真空干燥，得到15.7g 2-溴-6碘-3-甲氧基吡啶，为褐色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，3.91(s，3H)。
实施例2B
2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
向5.0g(16.7mmol)2-溴-3-羟基-6-碘吡啶在300mL DMF中的溶液中加入7.6g(50mmol)氯二氟乙酸钠和0.70g(17.5mmol)NaOH。将该淡棕色溶液搅拌下加热至55℃，保持16小时，真空浓缩后，用150mL水稀释，用2×150mL EtOAc萃取。将合并EtOAc部分浓缩，得到4.0g粗产物，经硅胶色谱纯化，用在己烷中的2％EtOA至在己烷中的4％EtOAc进行梯度洗脱，得到3.43g(59％收率)2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶，为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(t，J＝72.0Hz，1H)，(s，3H)。
实施例3
2-环戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
在室温下，向1.0g NaH(60％矿物油分散体)在8mL DMF中的混合物中小心地加入2.2mL环戊醇，将混合物在室温下搅拌1h。加入4.95g 2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶在DMF(2mL)中的溶液，将混合物加热至100℃，保持2h。将混合物冷却至室温，在Et2O(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，用在己烷中的0％至10％EtOAc进行线性梯度洗脱，得到4.0g 2-环戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶，为褐色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(m，1H)，3.81(s，3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.8-1.7(m，4H)，1.7-1.5(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环丁氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
b)2-环丙基甲氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
c)2，3-二甲氧基-6-碘吡啶
d)2-环丙基甲氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
e)3-二氟甲氧基-6-碘-2-甲氧基吡啶
f)2-乙氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
g)6-碘-2-(2-丙基)氧基-3-甲氧基吡啶
h)3-二氟甲氧基-6-碘-2-(2-丙基)氧基吡啶
i)2-环丁氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
j)6-碘-3-甲氧基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基吡啶
k)6-碘-3-甲氧基-2-[四氢呋喃-3-基]氧基吡啶
实施例4
2-环戊氧基-5-氟茴香醚
向4-氟-2-甲氧基苯酚(5.0g，35mmol)在100mL乙腈中的混合物中加入K2CO3(10g，72mmol)和溴环戊烷(10.7g，72mmol)。将混合物加热至65℃，并搅拌18小时。将混合物在Et2O(250mL)和水(250mL)之间分配。分离醚层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到5.2g 2-环戊氧基-5-氟茴香醚，为黄色油状物。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环戊氧基-3-氟茴香醚
b)5-氯-2-环戊氧基茴香醚
c)2-环戊氧基-5-甲基茴香醚
实施例5
1-环戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯
在0℃下，向2-环戊氧基-5-氟茴香醚(2.10g)在15mL乙酸酐的溶液中滴入0.90mL 70％硝酸。将混合物暖至室温，搅拌0.5h然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和。真空过滤收集固体，用多份水洗涤，真空干燥得到2.3g 1-环戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯，为褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.93(s，3H)，2.1-1.5(m，8H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环戊氧基-3-氟-1-甲氧基-4-硝基苯
b)4-氯-1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
c)1-环戊氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
实施例6
5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺
将2.3g 5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基硝基苯在50mL EtOH中的溶液加入100mg 10％炭载钯中，将混合物在30psi氢气气氛中振摇3h。将悬浮液通过硅藻土(celite)过滤，用几份乙醇洗涤硅藻土滤垫。将溶液真空浓缩，得到2.0g 5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺，为黄色油状物，不进一步纯化。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺
b)2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
c)5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯胺
实施例7
3-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
向3-吡啶甲醛(2.2g，20mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中加入3-氯-4-甲氧基苯胺(3.14g，20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。将反应混合物搅拌16h，冷却至0℃，在4h内分批加入硼氢化钠(0.87g，23mmol)。将反应混合物缓缓暖至室温，继续搅拌16h。蒸发溶剂，将剩余的反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2.2g 3-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺，为褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-氟-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
实施例8A
N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺
向烘干的充满氩气的25mL烧瓶中加入180mg 6-碘-3-甲氧基-2-((3R)-3-四氢呋喃基)氧基吡啶(0.56mmol)、111mg 3-氯苯基-N-(3-吡啶基甲基)胺(0.50mmol)、70mg NaOtBu(0.70mmol)、30mg Pd2dba3(0.033mmol)、20mg P(tBu)3.HBF4(0.69mmol)和5mL甲苯。将混合物在室温下搅拌18小时，通过硅藻土过滤，将硅藻土填料用几份甲苯洗涤，真空浓缩至5mL，并加样至12g硅胶柱上。将产物用在己烷中的45％至55％EtOAc线性梯度洗脱，得到83mg N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.48(d，J＝3.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.1(m，3H)，7.1-6.9(m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.14(s，2H)，4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)，2.10(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸叔丁酯
c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
j)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯
k)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
l)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸叔丁酯
m)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2-(四氢呋喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺
n)N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺
o)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺
p)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸叔丁酯
q)3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
实施例8B
3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
向3-氯-4-甲氧基苯基-N-(3-吡啶基甲基)胺(248mg，1mmol)和3-碘苯甲酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)在10mL甲苯中的溶液中加入NaOtBu(150mg，1.5mmol)、Pd2dba3(18mg，0.02mmol)和P(tBu)3HBF4(12mg，0.04mmol)。将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，加样至硅胶柱(12g)上。将产物用在己烷中的30％至45％EtOAc梯度洗脱，得到3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
b)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔基酯
c)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
d)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
e)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
f)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
g)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
h)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
i)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
j)N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺
k)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
l)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
m)N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺
n)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
o)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸叔丁酯
p)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸叔丁酯
实施例9
3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
将3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯(652mg)吸收入在二氯甲烷中的10mL 20％TFA中，搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物在50mL EtOAc和50mL水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液将水部分调至pH为5-6，分离EtOAc层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到440mg 3-[N-(6环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，2H)，8.51(br，1H)，7.94(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45-7.25(m，3H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.19(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.10(m，3H)，3.75(s，3H)，1.70(m，6H)，1.45(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸
c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
l)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
m)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
n)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸
o)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸
p)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
q)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
r)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
s)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
t)3-[N-(6-环戊氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
u)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
v)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
w)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
x)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
y)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
z)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸
aa)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸
实施例10
N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
将N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺(180mg，0.34mmol)溶于THF(5mL)中，加入3mL 1N HCl。在室温下6h后，用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和至pH＝5，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗残余物加样至RediSep柱(10g硅胶)上，产物经在MeOH中的0％至5％EtOAc线性梯度洗脱20分钟，得到70mg N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.4-5.2(m，3H)，4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)，2.11(m，2H)。
实施例11
N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺
将4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg)吸收入在二氯甲烷中的10mL 20％TFA中，将混合物搅拌18h，浓缩，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到45mg N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，为褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.47(d，J＝3.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.57(s，2H)，4.6-4.3(m，2H)，4.0-3.8(m，4H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，2.81(m，2H)，2.13(m，2H)，1.9-1.6(m，4H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，
b)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺，
c)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺盐酸盐，
d)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
e)(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，
f)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
g)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
h)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
i)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
j)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
实施例12A
N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺
将N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺(10mg)在二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.12mL)中的溶液加入含有苯磺酰氯(10mg)的小瓶中，将混合物搅拌18h。将混合物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱法纯化，得到4mg N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，为红褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(br，2H)，7.78(d，J＝7.0Hz，2H)，7.7-7.5(m，4H)，7.20(m，1H)，6.98(d，J＝8.5，1H)，5.83(d，J＝8.5，1H)，5.22(m，1H)，4.51(s，2H)，4.12(m，1H)，4.0-3.8(m，2H)，3.8-3.7(m，2H)，3.73(s，3H)，2.37(m，2H)，2.2-1.9(m，3H)，1.9-1.6(m，5H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
b)N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
c)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，
d){4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
e)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，
f)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
g)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
h)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
i)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
j)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺。
实施例12B
N-甲基-(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺
向(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺(100mg)在二甲基乙酰胺(5mL)和CsCO3(200mg)中的溶液中加入甲基碘(15μL)。将混合物在60℃下加热一小时，至全部原料都反应完毕。将混合物倾入冰水和乙酸乙酯中。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得棕色残余物经HPLC纯化，得到10mg N-甲基-(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺。
MS：(ES)m/z 397(M+H+)。
实施例13
4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺
将4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸(50mg，0.14mmol)、4-氟苯磺酰胺(49mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)和二甲基氨基吡啶(35mg，0.28mmol)的混合物吸收入二氯甲烷(1mL)中，并搅拌18h。将混合物在EtOAc(50mL)和20％乙酸胺水溶液之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱法(硅胶)纯化，用100％EtOAc洗脱，得到38mg 4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.5-8.4(m，2H)，8.11(m，2H)，7.7-7.5(m，3H)，7.25(m，1H)，7.16(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.63(d，J＝9.0，2H)，4.92(s，2H)，3.89(s，3H)。
实施例14A
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
在0℃下，向3-[{4-氟-3-甲氧基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸乙酯(0.3g，0.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中加入BBr3溶液(5mL，1M，在CH2Cl2中)，将混合物暖至室温，并搅拌一小时。用甲醇小心终止反应物反应，减压浓缩。将残余物溶于甲醇(30mL)中，加入浓HCl(1mL)，加热回流过夜。将反应混合物冷却并浓缩。用NaHCO3水溶液将残余物碱化，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物经闪蒸色谱法(硅胶，20％丙酮，在CH2Cl2中)纯化，得到0.12g 3-[{4-氟-3-羟基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯。
实施例14B
3-[4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
在室温下，向3-[{4-氟-3-羟基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯(0.12g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(S)-3-羟基四氢呋喃(0.03g)、PPh3(0.13g)，然后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.12g)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入MP-TsOH树脂(0.3g)，将反应混合物搅拌20分钟，过滤收集树脂，用CH2Cl2洗涤。然后加入在CH2Cl2中的10％Et3N释放产物并浓缩，得到0.12g 3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯。
实施例14C
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
将3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯和LiOH(50mg)在THF(2mL)和水(2mL)的混合物中的混合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却，用稀释的HCl水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物经闪蒸色谱法(在CH2Cl2中的3％MeOH和0.5％AcOH)纯化，得到3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸。MS：(ES)m/z 409(M+H+)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[14-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
b)3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
c)4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
d)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
e)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
f)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸
g)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸
h)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
实施例15A
2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.50g，8.3mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入噻唑-5-甲醛(0.98g，8.7mmol)，然后加入几滴乙酸。将反应物在室温下搅拌1h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.76g，17.7mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和1N NaOH水溶液终止反应物反应，用二氯甲烷(3×)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸柱色谱法纯化，得到2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯，为褐色油状物，收率为90％(2.04g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.64(d，J＝1.0Hz，2H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，8.75(d，J＝0.7Hz，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯
b)4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯
c)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺
d)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-胺
e)(3-氟-苄基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺
f)2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
g)2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
h)1-{2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酮
i)(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺
j)N-{2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-异丁酰胺
实施例15B
4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
向含有2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(698mg，2.51mmol)和4-溴苯甲酸叔丁酯(1.04g，4.05mmol)的圆底烧瓶中充入氩气10分钟，然后加入甲苯(5mL)和DME(5mL)。然后在氩气氛下，将所得溶液转移至含有Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)和氢氧化钠粉末(200mg，5.0mmol)的schlenk烧瓶中。然后向schlenk烧瓶中加入三叔丁基膦(10重量％的己烷溶液，1.41mL，0.539mmol)。将所得混合物在60℃下加热过夜，然后冷却并通过硅藻土填料过滤，浓缩。粗产物经硅胶闪蒸柱色谱法纯化，得到710mg 4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，为橙色油状物(62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(s，9H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，5.22(s，2H)，6.58(d，J＝2.2，1H)，6.63(dd，J＝2.2，8.5，1H)，7.12(m，2H)，7.76(bs，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.94(m，2H)，8.70(s，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
b)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-吡啶-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
e)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮
f)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
g)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
h)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
i)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
j)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
k)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
l)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸乙酯
m)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
实施例15C
4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(710mg，1.56mmol)在甲醇-水-四氢呋喃(6mL，1∶1∶1/v∶v∶v)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(139mg，3.31mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜。减压下除去有机挥发物。用乙酸乙酯洗涤水层，将两层分离。用1HCl水溶液中和水层，然后用乙酸乙酯(9×)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到462mg 4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，为泡沫状物(67％收率)。
实施例15D
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
在室温下，向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸(462mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯(225μL，2.62mmol)，然后加入DMF(2滴)。将所得混合物在室温下搅拌一小时，然后浓缩至干，得到黄色泡沫状物。然后在室温下将粗产物溶于THF(10mL)中，之后加入NH4OH(4mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化，得到371mg期望的苯甲酰胺，为白色泡沫状物(80％收率)。MS：(ES)m/z 440.3(M+H+)
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
b)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
实施例15E
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
在室温下，向4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯(371mg，0.845mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(260μL，3.375mmol)。将反应混合物用微波炉在110℃下加热1h，然后真空下浓缩，并经硅胶色谱法纯化，得到214mg4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，为白色固体，收率66％。MS：(ES)m/z 384(M+H+)。MP 196.7-196.8℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，5.38(s，2H)，6.79(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.43(bs，1H)，7.54(bs，1H)，7.78-7.88(m，4H)，8.97(s，1H)，12.59(bs，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
b)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
c)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
d)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
e)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
f)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
实施例16
4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测量
从表达重组PDE4酶的杆状病毒感染的Sf9细胞中获得人PDE4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体中。
用杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞至表达蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱将酶部分纯化。可以使用编码其它PDE4酶的cDNA重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE4与核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地将腺苷和cAMP分离。在该测定法中，磷酸二酯酶抑制剂阻断cAMP向腺苷的转化，因此PDE4抑制剂使腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μL)与50μL测定混合物和10μL抑制剂合并，在室温下温育12分钟。测定组分的终浓度为：0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。加入100μL沸腾的5mNHCl终止反应。将每孔中的75μL反应混合物等分部分转移至氧化铝柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟将标记的腺苷洗脱至OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将板密封，振摇约30分钟，并用Wallac Triflux测定[3H]腺苷的cpm。
将所有测试化合物溶于100％DMSO中，并稀释用于该测定法中，使DMSO的终浓度为0.1％。该浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低指示PDE活性的抑制。通过筛选从0.1nM至10000nM的化合物的6-12个浓度，然后用药物浓度对3H-腺苷浓度作图测定pIC50值。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC50值。
本发明的优选化合物的IC50值低于1000nM，特别是低于100nM。
实施例17(方法A)
大鼠被动回避试验——关于学习和记忆的体内测试
按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行该测试。仪器(型号：E10-16SC，CoulboumInstruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的底面由不锈钢杆组成，通过这些不锈钢杆可以从直流电源传递足电击。在开始实验前的一日使所有的实验组适应该装置环境。在训练期间，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，体重250-350g)置于照亮隔区内，背向闸门1分钟，然后将门升起。记录大鼠进入黑暗隔区的等待时间。大鼠进入黑暗隔区后，将门关闭，并施用0.5mA电击，持续3秒。24小时后，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，30分钟后注射盐水或测试化合物(剂量为0.1-2.5mg/kg，i.p.)，30分钟后开始该记忆试验。再次将大鼠置于闸门开放的照亮隔区内。记录进入黑暗隔区的等待时间，至180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)对所有的数据进行分析；用Kewman-Keuls检验进行个体比较。未试验的大鼠平均需要少于30秒从照亮隔区进入黑暗隔区。但是电击接触后24小时，大多数预先用载体处理的大鼠没有再次进入黑暗隔区；平均等待时间增加至175秒(p＜0.001)。与载体相比，预先用MK-801(0.1mg/kg)处理显著地缩短了这一等待时间(p＜0.001)。MK-801的这一遗忘作用被实际测试化合物以剂量依赖性的方式统计学上显著性的逆转。
实施例17(方法B)
大鼠放射臂迷宫任务——关于学习和记忆的体内试验
按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行该测试。初期笼养后5日，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，体重250-350g)置于八臂放射臂迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫升至地面上方70cm处)，适应环境2日。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，将食物团置于食物槽附近，随后在第二日置于臂末端的槽中；每日进行两次操作。然后，将随机选择的四只臂各装一食物团作诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，保持15秒，然后允许其在整个迷宫中自由移动，直至它收集到所有的食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录4个参数：1)工作记忆错误，即在相同的试验中进入已经被访问过的放有诱饵的臂的次数；2)参考记忆错误，即进入不放诱饵的臂的次数；3)进入臂的总次数；4)测试持续时间(秒)，即在迷宫中收集所有食物团花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物测试。向大鼠注射MK-801或盐水，15分钟后注射载体或测试活性剂，45分钟后开始测试。在光照室内进行实验，该室包含几个附加的迷宫可视提示物。
通过方差分析(ANOVA)对所有的数据进行分析；用Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加了工作记忆错误和参考记忆错误的频率(p＜0.01)。通过给予实际测试化合物以剂量依赖性的方式统计学上显著性的逆转了MK-801的这一遗忘作用。
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。
虽然例示了本发明的特定化合物及其制备方法，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的前提下改变和修改本发明。

Claims (74)

1、式I的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2004800412760002C1
其中
A、B和D各自是N或CR5，其中A、B和D中至少一个是N；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；
R3是具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、氰基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
R4是具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是H或具有1-12个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R8是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个碳原子，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团；
R9是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次；
其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺。
2.式II的化合物或其药学可接受的盐：
其中
A、B和D各自是CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、OR6、COR6、CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、OR7、COR6、CONR6或NR6COR10；
R3是具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、氰基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
R4是具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是H或具有1-12个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R8是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个碳原子，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团；
R9是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次；
其中R1是OR6和/或R2是OR7，而且如果R1是OR6且R2是OR7，则至少一个R5不是H或R4是取代或未取代的饱和杂环基。
3.根据式III的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2004800412760017C1
其中
A、B和D各自是N或CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基或OR6；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基或OR7；
R3是具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
R4是具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基、R8-L-或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是H或具有1-12个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代；
R8是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8个碳原子，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有3-10个碳原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，所述环烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团；
R9是H，
具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代，或者具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次；且
其中R1是OR6和/或R2是OR7；且
如果A、B和D各自是CR5，则：
R1和R2中至少一个是卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的卤代烷基，
至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基，或者
R4是饱和杂环基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是OR6和/或R2是OR7。
5.根据权利要求1的化合物，其中A、B和D之一是N，且其余是CR5。
6.根据权利要求2的化合物，其中R1是OR6，且R4是取代或未取代的饱和杂环基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R2是OR7，且R4是取代或未取代的饱和杂环基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R1是OR6，R2是OR7，且R4是取代或未取代的饱和杂环基。
9.根据权利要求2的化合物，其中R1是OR6，且至少一个R5不是H。
10.根据权利要求2的化合物，其中R2是OR7，且至少一个R5不是H。
11.根据权利要求2的化合物，其中R1是OR6，R2是OR7，且至少一个R5不是H。
12.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2中至少一个是卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的卤代烷基。
13.根据权利要求2的化合物，其中至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子的卤代烷氧基。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和/或R2是COR6、CONR6或NR6COR10。
15.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R1是卤素或OR6，且R6是烷基或卤代烷基。
16.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R2是卤素或OR7，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或卤代烷基。
17.根据权利要求1-2之任一项的化合物，其中R3是芳基烷基或杂芳基烷基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
18.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R3是苄基或吡啶基甲基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
19.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R4是取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
20.根据权利要求19的化合物，其中R4是取代或未取代的环烷基、芳基或杂环基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R4是环己基、哌啶基或苯基，其在每种情况下均取代或未取代的。
22.根据权利要求20的化合物，其中R4是被羧基、氰基、四唑和/或L-R8取代的苯基。
23.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R4至少被R8-L-单取代，且L是单键或具有1-8个碳原子的其中至少一个-CH2-基团被-SO2NR9、-NR9-、-NR9CO-、-CONR9-、-CO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-、-SO2-或-NR9SO2-替代的二价脂族基团。
24.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R8是甲基、乙基、丙基或苯基，其在每种情况下均是未取代或取代的。
25.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R9是H、具有1-4个碳原子的烷基或芳基。
26.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R5是H、F或甲基。
27.根据权利要求1或权利要求3的化合物，其中A是N或CR5，B和D各自独立地是CR5，R1是OR6，R2是卤素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，R4是芳基、环烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
28.根据权利要求1或权利要求3的化合物，其中A是N或CR5，B和D各自独立地是CR5，R1是OR6，R2是卤素或OR7，R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，R6是取代或未取代的烷基，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
29.根据权利要求28的化合物，其中R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基。
30.根据权利要求1或权利要求3的化合物，其中A是N，B和D各自独立地是CH，R1是OR6，R2是卤素或OR7，R3是吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
31.根据权利要求30的化合物，其中R3是吡啶基甲基。
32.根据权利要求1或权利要求3的化合物，其中A是N，B和D各自独立地是CH，R1是OR6，R2是卤素或OR7，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是环己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，R6是未取代的烷基或CHF2，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
33.根据权利要求32的化合物，其中R3是3-吡啶基甲基。
34.根据权利要求1或权利要求3的化合物，其中A是N，且B和D各自独立地是CR5，R1是OR6，R2是OR7，R3是杂芳基烷基，R4是取代或未取代的杂环基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，R6是烷基，R7是烷基、环烷基、环烷基烷基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
35.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中A、B和D各自独立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的芳基，且R6是取代或未取代的烷基。
36.根据权利要求35的化合物，其中R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基。
37.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中A、B和D各自独立地是CH，R1是OR6，R2是F或Cl，R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，R4是取代或未取代的苯基，且R6是CH3。
38.根据权利要求37的化合物，其中R3是3-吡啶基甲基。
39.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中A、B和D各自独立地是CR5，R1是卤素，R2是OR7，R3是杂芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，且R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未取代的。
40.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中A、B和D各自独立地是CR5，R1是OR6，R2是卤素，R3是杂芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，且R6是取代或未取代的烷基。
41.根据权利要求2的化合物，其中A、B和D各自独立地是CR5，R1是COR6或CONR6，R2是OR7，R3是杂芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，且R7是取代或未取代的烷基。
42.根据权利要求2的化合物，其中A、B和D各自独立地是CR5，R1是OR6，R2是CONR6或NR6COR6，R3是杂芳基烷基，R4是取代或未取代的苯基，R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，R6是H或烷基，R7是取代或未取代的烷基，R10是H或烷基。
43.一种化合物，所述化合物选自：
4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺，
3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲基-吡啶-3-基甲基胺，
4-(N-{[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，
4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}-苯甲酸，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，
N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基氨基}苯甲酸，
3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸，
3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，以及
其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
44.一种化合物，所述化合物选自：
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺盐酸盐，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺，
{4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡啶-3-基甲基-胺，
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯，
4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]苯甲酸，
4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺草酸盐，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2-胺，以及
其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式，包括外消旋混合物。
45.一种药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物和药学可接受载体。
46.根据权利要求45的组合物，其中所述组合物含有0.1-50mg所述化合物。
47.根据权利要求45的组合物，其中所述组合物还包含选自如下的其它药学活性剂：钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、胆碱酯酶抑制剂或它们的任意组合。
48.根据权利要求45的组合物，其中所述组合物还包含选自如下的其它药学活性剂：钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、胆碱酯酶抑制剂或它们的任意组合。
49.根据权利要求48的组合物，其中所述其它药学活性剂是多奈哌齐。
50.一种在需要提高认知的患者中提高认知的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
51.根据权利要求50的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/日。
52.根据权利要求50的方法，其中所述患者是人。
53.一种治疗患有认知障碍或下降的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
54.根据权利要求53的方法，其中所述患者是人。
55.根据权利要求54的方法，其中所述患者患有记忆障碍。
56.根据权利要求53的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/日。
57.根据权利要求55的方法，其中所述患者患有由下述疾病导致的记忆障碍：阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性硬化性痴呆、HIV或心血管疾病。
58.一种治疗患有与cAMP水平降低相关的疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
59.一种在患者中抑制PDE4酶活性的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
60.一种治疗患有由神经变性疾病引起的记忆障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
61.一种治疗患有由急性神经变性病症引起的记忆障碍的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
62.一种治疗患有变应性疾病或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
63.一种治疗患有精神分裂症、双相或躁狂抑郁、重症抑郁、药物成瘾和/或吗啡依赖的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
64.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有精神分裂症。
65.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有双相病症。
66.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有躁狂抑郁。
67.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有重症抑郁。
68.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有药物成瘾。
69.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有吗啡依赖。
70.一种治疗患有以PDE4水平升高为特征的精神病的患者的方法，其中所述精神病是一种抑郁症，所述方法包括给予所述患者有效量的根据权利要求1、2、3、43和44之任一项的化合物。
71.根据权利要求70的方法，其中所述患者患有躁狂抑郁。
72.根据权利要求70的方法，其中所述患者患有重症抑郁。
73.根据权利要求70的方法，其中所述患者患有与精神病症有关的抑郁症。
74.根据权利要求70的方法，其中所述患者患有与神经病症有关的抑郁症。
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