MXPA06006557A - Inhibidores de fosfodiesterasa 4, que incluyen analogos de diarilamina n-sustituidos. - Google Patents

Inhibidores de fosfodiesterasa 4, que incluyen analogos de diarilamina n-sustituidos.

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Thomas E Renau
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Richard Schumacher
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Francisco Talamas
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Abstract

La inhibicion de PDE4 se logra por los nuevos compuestos, por ejemplo, analogos de diarilamina N-sustituidos. Los compuestos de la presente invencion son de la Formula (I), en donde A, B, D, R1, R2 , R3 Y R4 son como de definen en la presente.

Description

INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4, QUE INCLUYEN ANÁLOGOS DE DIARILAMINA N-SUSTITUIDOS Esta solicitud reclama . - el beneficio de la Solicitud Provisional No. de Serie US 60/528,486, presentada el 11 de Diciembre del 2003 cuya descripción completa se anexa a la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de la inhibición de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Más específicamente, esta invención se refiere a la inhibición selectiva de PDE4 por nuevos compuestos, por ejemplo análogos de diarilamina N-sustituidos, a métodos de preparación de tales compuestos, a composiciones que contienen tales compuestos, y sus métodos de su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas especificas de nucleótido cíclico (PDEs) representan una familia de enzimas que catalizan la hidrólisis de diversos monofosfatos de nucleósidos ciclicos (incluyéndose cAMP y cGMP) . Estos nucleótidos ciclicos actúan como mensajeros secundarios en las células, y como mensajeros, llevan impulsos de los receptores de la superficie celular que tienen enlazadas diversas hormonas y neurotransmisores. Las PDEs actúan para regular el nivel de nucleótidos ciclicos dentro de las células y mantienen la homeostasis de nucleótidos ciclicos mediante degradación de tales mononucleótidos ciclicos, dando por resultado la terminación de su papel de mensajeros . Las enzimas PDEs se pueden agrupar en once familias de acuerdo a su especificidad por la hidrólisis de cAMP o cGMP, su sensibilidad a la regularización por el calcio, calmodulina o cGMP, y su inhibición 'selectiva por diversos compuestos. Por ejemplo, PDE1 se estimula por • Ca2+/calmodulina. PDE2 es dependiente de cGMP, y se encuentra en el corazón y en las glándulas adrenales. PDE3 es dependiente de cGMP, y la inhibición de esta enzima crea actividad inotrópica positiva. PDE4 es especifica de cAMP, y su inhibición provoca relajación de las vias respiratorias, actividad anti-inflamatoria, cognición mejorada, y actividad antidepresora. PDE5 parece ser importante en la regulación del contenido de cGMP en el músculo liso vascular, y por lo tanto los inhibidores de PDE5 pueden tener actividad cardiovascular. Debido a que las PDEs poseen distintas propiedades bioquímicas, probablemente se someten a una variedad de formas diferentes de regulación. PDE4 se distingue por diversas propiedades cinéticas entre las que se incluyen la constante baja de Michaelis por cAMP y la sensibilidad a cierto-s fármacos. La familia de la enzima PDE4 consiste de cuatro genes, que producen cuatro isoformas de la enzima PDE4, designadas PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D [Ver: Wang et al; Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem . Biophys . Res . Comm; 234, 320-324 (1997)]. Además, se han identificado algunas variantes de empalme de cada isoforma de PDE4. Las insoenzimas PDE4 están localizadas en el citosol de las células y específicamente inactivan cAMP al catalizar su hidrólisis a 5-monofosfato de adenosina (AMP) . La regulación de la actividad de cAMP es importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la inflamación y la memoria. Los inhibidores de isoenzimas PDE4 tales como rolipram, piclamilast, CDO-840 y ariflo son agentes anti-inflamatorios potentes y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades, en donde la inflamación es problemática por ejemplo como el asma o la artritis. También el rolipram mejora el desempeño cognitivo de ratas y ratones en paradigmas de aprendizaje. rolipram piciamilast Además de tales compuestos como el rolipram, los derivados de xantina tales como pentoxifilina, denbufilina, y teofilina, inhiben PDE4 y han recibido atención considerable últimamente por sus efectos de mejoramiento de la cognición. cAMP y cGMP son mensajeros secundarios que median las respuestas celulares para diferentes hormonas y neurotransmisores. Por consiguiente, los efectos terapéuticamente significativos pueden resultar de la inhibición de PDE y el incremento resultante en cAMP o cGMP intracelular en células claves, tales como las localizadas en el sistema nervioso y en cualquier parte del cuerpo. Rolipram, desarrollado previamente como un antidepresivo, inhibe selectivamente la enzima PDE4 y se ha convertido en un agente estándar en la clasificación de subtipos de la enzima PDE. El trabajo anterior en el campo de PDE4 se enfocó en la depresión y la inflamación, y posteriormente se ha extendido para incluir afecciones tales como la demencia. [Ver "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes", John A. Lowe, . III, et al; . Drugs of the Future 1992, 17 (9) :799-807 para una revisión general] . Las investigaciones* clínicas posteriores de rolipram y otros inhibidores de PDE4 de primera generación se determinaron debido al perfil del efecto secundario de estos compuestos. El efecto secundario principal en los primates es la emesis, mientras que los efectos secundarios principales en roedores son la desgranulación testicular, el debilitamiento del músculo liso vascular, efectos psicotrópicos, secreción de ácido gástrico incrementado y erosión estomacal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos, por ejemplo compuestos de diarilamina N-sustituidos, que inhiben las enzimas, PDE4, v especialmente han mejorado los perfiles de efectos secundarios, por ejemplo, son relativamente no eméticos (es decir, en comparación a los compuestos previamente descritos en la técnica anterior) . Preferentemente los compuestos inhiben selectivamente las enzimas PDE4. Los compuestos de esta invención al mismo tiempo facilitan la entrada hacia las células, especialmente en las células del sistema nervioso.
Más aún, la presente invención proporciona métodos para sintetizar compuestos con actiyidad y selectividad tales asi como métodos (y composiciones farmacéuticas correspondientes) para el tratamiento de un paciente, por ejemplo, mamíferos, incluyendo humanos, que requieren la inhibición de PDE, especialmente la inhibición de PDE4, para una situación de enfermedad, que involucra niveles intracelulares elevados de PDE4 o niveles disminuidos de cAMP, por ejemplo, que involucran síndromes neurológicos, especialmente aquellas afecciones como el deterioro de la memoria, más especialmente el deterioro de la memoria de largo plazo, en donde tal deterioro de la memoria se debe en parte al catabolismo de niveles intracelulares de cAMP por las enzimas PDE4, o en donde tal deterioro de la memoria se puede mejorar al inhibir selectivamente la actividad de la enzima PDE4. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención mejoran tales enfermedades mediante la inhibición de las enzimas PDE4 a dosis que no inducen emesia. La presente invención incluye los 'compuestos de la Fórmula I: cada uno de A, B y D son N o CR5 en donde al menos uno de A, B y D es N; R1 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo), alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3) , OR6, COR6, CONR5, o NR6COR10; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) , alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3) , OR7, COR6, CONR6, o NR6COR10; R3 es un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo que está ramificada o lineal tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituida, sustituida en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilmetilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH-o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); o grupo heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo puede estar parcial o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un N, N-O (es decir N-óxido) , 0 o S,' la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, cloropiridilmetilo, dicloropiridilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piperidinilmetilo, furanilmetilo, imidazolilmetilo, metilimidazolilmetilo, pirrolilmetilo, etc.); R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) ; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, pirrolilo, tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo (por ejemplo, 2- (2-tetrahidropiranil) tetrazol-5-ilo) , hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L-, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo, y bifenilo, tal como fenilo, etilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorpfenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, S u O) , que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L-, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más • veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo), ciano, acilo (por ejemplo, acetilo opcionalmente sustituido o benzoilo opcionalmente sustituido) , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o. combinaciones de los mismos (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, amidazolidinilo, pirrolinilo, etc.); un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociciica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acil-alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, amidazolídinilmetilo, pirrolinilmetilo, etc.); R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de. carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc.); R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C-(por ejemplo, CH3, CHF2, CF3f metoxietilo, . etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo); cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, etc.); arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -.C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, metoxifeniletilo, metoxifenilpropilo, clorofeniletilo, clorofenilpropilo, feniletenilo, fenoxietilo, fenoxibutilo, clorofenoxietilo, clorofenilaminoetilo, etc.); un grupo carbociclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, indanilo, tetrahidronaftenilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, 3-tienilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-pirrolilo, etc.), o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillq, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, OCF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -Cresta cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, etc. ) ; R8 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, etc.), un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción ' alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción • carbociclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilmetilo, etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) ; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) , heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH-o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, etilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones , de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, etc. ) ; L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, -C02-, -NR9C0-, -CONR9-, -NHCONH-, -0C0NH, -NHC00-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHC?NH-, -C0NHS02- o -S02NHC0- (por ejemplo, -O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-0-, -S02-NH-CH2CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -CH2-NH-CO-, -C0-NH-CH2-, -S02-NH-, -CH2-NH-S02-, -CH2CH2CH2-S02-NH-, -S02-, -C0NHS02-, -S02NHC0-, etc.); y R9 es H; alquilo que tiene de- 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ' ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-,' y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- .0 -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximet.ilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); y R10 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc.); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el compuesto no es 5-cloro-N- (3-clorofenil) -4, 6-difluoro-N- (4-metoxibencil) pirimidin-2-amina. De acuerdo a una modalidad más de la Fórmula I, R1 es OR6 y/o R2 es OR7. De acuerdo a una modalidad más de la Fórmula I, uno de A, B, y D es N (por ejemplo, A es N) y los otros son CR5 (por ejemplo, CH) . La presente invención también incluye compuestos de la Fórmula II: en donde cada uno de A, B y D son CR5; R1 es halógeno, alquilo que tiene dé 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) , alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3) , OR6, COR6, CONR6, o NR6COR10; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) , alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3) , OR7, COR6, CONR6, o NR6COR10; R3 es un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo que está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituida, sustituida en la porción carbociclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilmetilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y lo uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); o grupo heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo puede estar parcial o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos i átomo en el anillo es un N, N-O (es decir N-óxido) , 0 o S, la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, cloropiridilmetilo, dicloropiridilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piperidinilmetilo, furanilmetilo, imidazolilmetilo, metilimidazolilmetilo, pirrolilmetilo, etc.); R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, pirrolilo, tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo (por ejemplo, 2- (2-tetrahidropiranil) tetrazol-5-ilo) , hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L~, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo, y bifenilo, tal como fenilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminoferrilo, etc.); heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, S u 0) , que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L-, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo (por ejemplo, acetilo opcionalmente sustituido o benzoilo opcionalmente sustituido) , alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, amidazolidinilo, pirrolinilo, etc.); un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, pipéridinilmetilo, pirrolidinilmetilo, amidazolidinilmetilo, pirrolinilmetilo, etc. ) ; R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc.); R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C- (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, metoxietilo, etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo); cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, etc.); arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por ~CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por . -0- o -NH- (por ejemplo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, metoxifeniletilo, metoxifenilpropilo, clorofeniletilo, clorofenilpropilo, feniletenilo, fenoxietilo, fenoxibutilo, clorofenoxietilo, clorofenilaminoetilo, etc.); un grupo carbociclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, indanilo, tetrahidronaftenilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, 3-tienilo, 3-tetrahidrofuranilo, 3-pirrolilo, etc.); o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más -v,eces en la porción heterociclica por halógeno, 0CF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, etc.); R8 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, etc.); un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbociclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción carbociclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilmetilo, etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) ; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) , heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 .a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH-o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada . o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a '4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, etc.); L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0-, -S-, -SO-, -S02-, NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, - C02-, -NR9C0-, -CONR9-, -NHCONH-, -0C0NH, -NHC00-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHCSNH-, -CONH?02- o -S02NHC0- (por ejemplo, -0-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -0-C0-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH- C0-, -CH2-CH2-0-, -S02-NH-CH2CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -CH2-NH-C0-, -C0-NH-CH2-, -S02-NH-, -CH2-NH-S02-, -CH2CH2CH2-S02-NH-, -S02-, -CONHS02-, -S02NHCO-, etc.); y R9 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, ^preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo,. hidroxime ilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); y R10 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc.); y las , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R1 es OR6 y/o R2 es OR7, y si tanto R1 es OR6 como R2 es OR7, entonces al menos un R5 no es H (por ejemplo, R5 es halógeno) o R4 es un grupo heterociclico saturado, por ejemplo, R4 es piperidinilo que está sustituido o no sustituido. De acuerdo a una modalidad más de la Fórmula II, R1 es OR6, R2 es OR7, y R4 es un grupo heterociclico saturado, por ejemplo, R4 es piperidinilo que está sustituido o no sustituido. De acuerdo a una modalidad más de la Fórmula II, R1 es OR6, R2 es OR7, y al menos un R5 no es H (por ejemplo, R5 es halógeno) . En otra modalidad de la Fórmula II, al menos uno de R1 y R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos - de carbono, o alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y en otra modalidad de la Fórmula II, al menos un R5 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, al menos uno de R1, R2, y los R5,s es CH3, F, o Cl, especialmente al menos uno de R2 o uno de los R5' s es CH3, F, o Cl. La presente invención también incluye compuestos de la Fórmula III: en donde cada uno de A, B y D son N o CR5; R1 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo), alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3) , o OR6; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) , alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CH2F, CHF2, CF3), u OR7; R3 es arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo), en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH-o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, etilendioxobencilo, etc.), o grupo heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo), en donde la porción heteroarilo puede estar parcial o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un N, N-O (es decir N-óxido) , 0 o S, la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF3O, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, cloropiridilmetilo, dicloropiridilmetilo, tienilmetilo, tiazolilmetilo, quinolinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piperidinilmetilo, furanilmetilo, imidazolilmetilo, metilimidazolilmetilo, pirrolilmetilo, etc.); R4 es cicloalquilo que tiene de 3 ' 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, pirrolilo, . tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo (por ejemplo, 2- (2-tetrahidropiranil) tetrazol-5-ilo) , hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L-, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo, y bifenilo, tal como fenilo, etilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetiifenilo, hidrpximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, S u 0) , que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi (por ejemplo ter-butildimetilsililoxi) , R8-L-, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); un grupo heterociclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, 0CF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo), ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alco.xicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, amidazolidinilo, pirrolinilo, etc.); un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, . ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado spcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, amidazolidinilmetilo, pirrolinilmetilo, etc. ) ; R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, etc.); R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C- (por ejemplo, CH3, CHF2, CF3, metoxietilo, etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) ; cicloalquilalquilo que. tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, etc.); arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno -reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, etoxifeniletilo, metoxifenilpropilo, clorofeniletilo, clorofenilpropilo, feniletenilo, fenoxietilo, fenoxibutilo, clorofenoxietilo, clorofenilaminoetilo, etc.); un grupo carbociclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, indanilo, tetrahidronaftenilo, etc.); un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, 3-tienilo, 3-tetrahidrof ranilo, 3-pirrolilo, etc.); o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, 0CF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH- (por ejemplo, piridiletilo, piridilpropilo, metilpiperaziniletilo, etc.); R8 es H, alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, etc.); un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción carbocíclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclohexenilmetilo, etc.); cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) , cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilmetilo, ciclopropilmetilo, etc.); arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxímetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) , heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces- por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH-o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH- (por ejemplo, bencilo, 'fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, > alcoxi, alco.xialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonílo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilo, tienilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, etc.); o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, alquilo, . alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF3O, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos (por ejemplo, piridilmetilo, piridilpropilo, metilpiridilmetilo, etc.); ' ; L es uñ enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, -C02-, -NR9CO-, -CONR9-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHCSNH-, -CONH?02- o -S02NHCO- (por ejemplo, -0-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -0-C0-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-0-, -S02-NH-CH2CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, -CH2-NH-C0-, -C0-NH-CH2-, -S02-NH-, -CH2-NH-S02-, -CH2CH2CH2-S02-NH-, -S02-, ,-C0NHS02-, -S02NHC0-, etc.); y R9 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.); arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno; ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH- (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo, metilbencilo, metoxibencilo, trifluorometilo, bencilo, metilendioxobencilo, etc.); o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo) , ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo) , ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido y naftilo, metilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, vinilfenilo, cianofenilo, metilendioxofenilo, etilfenilo, diclorofenilo, carboxifenilo, etoxicarbonilfenilo, dimetilfenilo, hidroximetilfenilo, nitrofenilo, aminofenilo, etc.); y en donde R1 es OR6 y/o R2 es OR7, y si cada uno de A, B y D son CR5, entonces ya sea al menos uno de R1* y R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, al menos un R5 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o R4 es un grupo heterocíclico saturado; y . las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En las Fórmulas I-III, R1 es preferentemente halógeno (por ejemplo, F) o es preferentemente OR6, por ejemplo, en donde R6 es alquilo (por ejemplo, metilo), o alquilo halogenado (por ejemplo, CHF2) . En las Fórmulas I-III, R2 es preferentemente halógeno (tal como F o Cl) o OR7, por ejemplo, en donde R7 es alquilo (tal como metilo, etilo, isopropilo) , cicloalquilo (tal como ciclobutilo o ciclopentilo) , cicloalquilalquilo (tal como ciclopropilmetilo) , un grupo heterocíclico (tal como tetrahidrofuranilo) , o alquilo halogenado (por ejemplo, CHF2) . En las Fórmulas I-III, R3 es preferentemente arilalquilo, especialmente bencilo, o heteroarilalquilo, especialmente piridilmetilo, tiazolilmetilo o pirimidinilmetilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R3 puede ser bencilo o piridilmetilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido. En las Fórmulas I y II, R4 es preferentemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico, que está sustituido o no sustituido, particularmente ciciohexilo, piperidinilo, o fenilo, especialmente fenilo, en cada caso sustituido o no sustituido. Cuando R4 es fenilo, los sustituyentes preferidos son halógeno, carboxilo, ciano, tetrazol, y/o L-R8. En las Fórmulas I y II, R4 es también preferentemente cicloalquilo, arilo, o un grupo heterocíclico, que está sustituido o no sustituido, particularmente ciciohexilo, piperidinilo, o fenilo, especialmente fenilo, en cada caso sustituido o no sustituido. Cuando R4 es fenilo, los sustituyentes preferidos son carboxilo, ciano, tetrazol, y/o L-R8. De acuerdo a modalidades adicionales de las Fórmulas I-III, R4 está al menos monosustituido por R8-L- en donde L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde al menos un grupo -CH2- está reemplazado por -S02NR9, -NR9-, -NR9CO-, -CONR9-, -C02-, -C0NHS02-, -S02NHC0-, -?02-, o -NR9S02- (por ejemplo, el reemplazo puede dar como resultado que el radical divalente no tenga átomos de carbono, es decir, en donde éste es un simple grupo -CH2- que está reemplazado por -S02NR9 o -NR902-) . En las Fórmulas I-III, R8 es preferentemente metilo, etilo, propilo o fenilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido. En otra modalidad, en las Fórmulas I-III, R9 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo. En otra modalidad, en las Fórmulas I-III, R5 es preferentemente H, F o metilo. De acuerdo a otro aspecto de la invención, en la Fórmula I o la Fórmula II, R1 es COR6, CONR6 o NR6COR10. De acuerdo a otro aspecto de la invención, en la Fórmula I o Fórmula II, R2 es COR6, CONR6 o NR6C0R10. De acuerdo a otro aspecto de la invención, aquí se proporciona un género de nuevos compuestos de acuerdo a las Fórmulas IV y V: R4 en donde A, B, D, R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la Fórmula I o la Fórmula II. Los compuestos de las Fórmulas IV y V no solamente tienen actividad inhibitoria de PDE4, sino que también son útiles como intermediarios para preparar compuestos de la Fórmula I o la Fórmula II en donde R3 y R4 son diferentes de, H. Además, los compuestos preferidos de la Fórmula I son los de las subfórmulas VI, VII y VIII en donde A, B, D, R1, R2, y R4 son como se definen en la Fórmula I y uno o dos de A' , B' , D' , y E' es N o N-O y los otros son cada uno CH, e Y' es S, O, NH, o N que está sustituido (por ejemplo, con alquilo o alquilo halogenado) .
Preferentemente, B' es N o N-O. También, R4 es preferentemente fenilo que está sustituido o no sustituido. Los sustituyentes de fenilo preferidos son carboxilo, ciano, tetrazol y/o L-R8. De acuerdo a otros aspectos, los compuestos de la Fórmula I o Fórmula III están de acuerdo con la siguiente subfórmula: la, Illa: A es N o CR5, cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, o 2,6-difluorobencilo, R4 es arilo, cicloalquilo, o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido. Ib, Illb: A es N o CR5, cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, o 2,6-difluorobencilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo, ciano, tetrazol, y/o L-R8, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido. Ic, IIIc: A es N o CR5, cada uno de B y D son independientemente CR5, R' es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo, ciano, tetrazol, y/o L-R8, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloálquilalquilo, o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido. Id, Illd: A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es piridilmetilo, R4 es cicloalquilo no sustituido, arilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido, le, Ule: A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es ORfc R2 es halógeno u OR7, R3 es piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinil etilo, R4 es cicloalquilo no sustituido, arilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido. If, Illf: A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es 3-piridilmetilo, R4 es ciciohexilo, fenilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido (por ejemplo CH3) o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido. Ig, Illg: A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es halógeno u OR7, R3 es 3-piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es ciciohexilo, fenilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido (por ejemplo CH3) o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido. Ih, Hl: A es N y cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) , R4 es un grupo heterocíclico (por ejemplo piperidinilo) , que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por alquilo, alquilsulfonilo, y/o acilo tal como benzoílo no sustituido o sustituido con halógeno,, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , R6 es alquilo, R7 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en cada caso sustituido o no sustituido. De acuerdo a otros aspectos, los compuestos de la Fórmula II y Fórmula III están de acuerdo con la siguiente subfórmula: lia, Illa: cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es F o Cl, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, o 2,6- difluorobencilo, R4 es arilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido. Ilb, Illb: cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es F o Cl, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es arilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido. IIc, IIIc: cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es F o Cl, R3 es 3-piridilmetilo, R4 es fenilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es CH3. lid, Illd: cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R¿ es F o Cl, R3 es 3-piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es fenilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es CH3. lie, Ule: cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es halógeno (por ejemplo, F) , R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) , R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo y/o halógeno tal como Cl, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o un grupo heterocíclico saturado (por ejemplo tetrahidrofuranilo) , en cada caso sustituido o no sustituido. Ilf, Illf: cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno (por ejemplo, F) , R3 es heteroarilalquilo (por ejemplo, tiazolilmetilo) , R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo y/o halógeno tal como Cl, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , y R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido. Ilg: cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es COR6 o CONR6, R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) , R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo, alcoxicarbonilo y/o halógeno tal como Cl, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , y R7 es alquilo que está sustituido o no sustituido. Ilh: cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es CONR6 o NR6COR10, R3 es heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetilo) , R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, por ejemplo, sustituido por carboxilo, alcoxicarbonilo y/o halógeno tal como Cl, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido (por ejemplo, CH3) , R6 es H o alquilo, R7 es alquilo que está sustituido o no sustituido, R10 es H o alquilo. De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos: éster ter-butílico del ácido 4-{N- [4-Metoxi-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil] piridin-3-ilmetilamino}piperidin-1-carboxílico, ácido 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-il>-piridin-3-ilmetilamino] -benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Ciclobutiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Etoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] enzoico, ácido 3- [N- (6-Isopropoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-isopropoxipiridin-2-il)-piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (6-Ciclobutiloxi-5-difluorometoxipiridin 2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil)--piridin-3-ilmetilamino] benzoico, 4-Fluoro-{N-4- [N- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoil Jbencensulfonamida, ácido 3- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, N- (l-Bencensulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- (l-Metansulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-3-il-piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) - piridin-2-il] -N-piperidin-4-ilmetil-piridin-3-ilmetilamina, éster ter-butílico del ácido 4- (N-{ [5-Metoxi-6-(R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino} -metil) -N-piperidin-1-carboxílico, N- (1-Bencensulfonilpiperidin-4-il) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, 1- (4-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino}-N-piperidin-l-il) etanona, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina, éster ter-butílico del ácido 4-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]~piridin-3-ilmetilamino}-piperidin-l-carboxilico, ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino} -benzoico, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N- [4- (2H-tetrazol-5-il) fenil] amina, N-Ciclohexil-N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina, N- (3-Clorofenil) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}benzoico, ácido 3- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) iridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilanino]benzoico, ácido 3- [N- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico, ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoico, N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina, ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil)-piridin-3-ilmetilamino]benzoico, N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -N- fenil-piridin-3-ilmetilamina, ácido 3-[ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [ ( 4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) - (3-fluor'obencil) amino]benzoico, ácido 3- [ (2, 6-Difluorobencil) - ( 4-difluorometoxi-3-fluorofenil) amino] benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos que son ópticamente activos pueden estar en la forma de sus enantiómeros separados o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos: clorhidrato de (6-Ciclopentiloxi-5-met?xi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-4-ilmetil-amina, ( 6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, { 4- [ (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piridin-3-ilmetil-amino] -piperidin-1-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona, (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-ií) - (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -piridin-3-ilmetil-amina, ácido 3- [{4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3- iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ { 4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Fluoro-bencil) - (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-4-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3-[ (4~Acetil-3-metoxi-fenil)'-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, l-{4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-fenil} -etanona, éster ter-butílico del ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzamida, 5- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzamida, ácido 4- [ (4~Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-il etil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Metoxi-4-metilcarbamoil-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Isobutiroilamino-4-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, oxalato de 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, oxalato de 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, 6- (ciclopropilmetoxi) -5- (difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, trifluoroacetato de 6- (ciclopropilmetoxi) -5- (difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (pirimidin-5-ilmetil) piridin-2-amina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos que son ópticamente activos pueden estar en la forma de sus enantiómeros separados o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. La siguiente lista presenta la estructura y datos de los compuestos de acuerdo con la invención: a) ácido 3- [N- (6-Ciclopropylmetoxi-5-metoxipiridin-2-il)-piridin~3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 406.2 [M + 1] b) ácido 3- [N- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-ii -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 366.2 [M + 1] c) ácido 3- [N- (6-Ciclobutiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 406.2 [M + 1] d) ácido 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES) : m/z 442.1 [M + 1] e) ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 402.2 [M + 1] f) ácido 3-[N- (6-Etoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico; MS (ES): rn/z 380.2 [M + 1] g) ácido 3- [N- (6-Isopropoxi-5-metoxipiridin-2-il) piridin-3-ilmetilamino]benzoico; MS (ES): m/z 394.2 [M + 1] ÍNXO g) ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-isopropoxipiridin-2-il)-piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 430.1 [M + 1] h) ácido 3- [N (5-difluorometoxi-6-isopropoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico; MS (ES): m/z 430.1 [M + 1] i) ácido 3-[N-(6-Ciclobutiloxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES) : m/z 442.1 [M + 1] j) ácido 4- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico; MS (ES): m/z 369.2, 371.1 [M + 1] k) ácido 3- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] enzoico; MS (ES): m/z 369.2, 371.1 [M + 1] 1) 4-Fluoro-{N-4- [N- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino]-benzoil}bencensulfonamida; MS ( S) m/z 510.1 [M + 1] m) ácido 3- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 353.2 [M + 1] n) ácido 4- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES) : m/z 353 [M + 1] o) N- (l-Bencensulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina; MS (ES): m/z 525 [M + 1] p) N- (1-Metansulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 463 [M + 1] q) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-3-il-piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 385 [M + 1] r) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) - * piridin-2-il] -N-piperidin-4-ilmetil-piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 399 [M + 1] s ) éster ter-butílico del ácido 4- (N- { [ 5-Metoxi-6- ( 3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi ) -piridin-2-il] -piridin-3-il etilamino } -metil ) -N-piperidin-1-carboxí lico ; MS (ES ) : m/z 499 [M + 1] t) N- (l-Bencensulfonilp?peridin-4-il) -N- [5-metox?-6-(3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 525 [M + 1] u) l-(4-{N-[5-Metoxi-6-(3R)-(tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino}-N-piperidin-l-il) etanona; MS (ES): m/z 427 [M + 1] v) N-{5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 385 [M + 1] w) éster ter-butílico del ácido 4-{N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino}-piperidin-l-carboxílico; MS (ES) : m/z 485 [M + 1] x) ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (3R)- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] iridin-3-ilmetilamino}benzoico; MS (ES) : m/z 422.0 [M + 1] y) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N- [4- (2H-tetrazol-5-il) fenil] amina; MS (ES): n~/z 446 [M + 1] z) N-Ciclohexil-N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamina; MS (ES): m/z 384 [M + 1] aa) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina; MS (ES): m/z 378 [M + 1] bb) N-(3-Clorofenil)-N-[5-metoxi-6-(3R)- (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamina; MS (ES) : m/z 412, 414 [M + 1] ce) ácido 3- (N- [5-Metoxi-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}benzoico; MS (ES) : m/z 422.1 [M +1] dd) ácido 3- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 437 [M + 1] ee) ácido 3- [N- (2-Cloro-5-ciclop'entiloxi-4-metoxifenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES) : m/z 494.1, 496.1 [M + 1 ] ff) ácido 4- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 494.1, 496.1 [M + 1] gg) ácido 4- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 437.2 [M + 1] hh) ácido 3- [N- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2- il ) -piridin-3-ilmetilamin . o] benzoico; MS (ES ) : m/z 420. 3 [M + 1] ii) ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES) : m/z 433.3 [M + 1] jj) ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil)piridin-3-ilmetilamino]benzoico; MS (ES): m/z 433.3 [M + 1] kk) N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) -N- fenil-piridin-3-ilmetilamina; MS (ES): m/z 389.3 [M + 1] 11) ácido 4-[N-(5-Ciclopentiloxi-2-fluoro~4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 437.3 [M + 1] mm) ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro~4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico; MS (ES): m/z 437.3 [M + 1] nn) N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -N-fenil-?iridin-3-ilmetilamina; MS (ES): m/z 393.3 [M + 1] oo) ácido 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil)piridin-3-ilmetilamino]benzoico PP) ácido 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) - (3-fluorobencil) amino] benzoico qq) ácido 3- [ (2, 6-Difluorobencil) - (4-difluorometoxi-3-fluorofenil) amino] benzoico rr) éster ter-butílico del ácido 4-{N- [4-Metoxi-3-(R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil] piridin-3-ilmetilamino}piperidin-1-carboxílico ss ) clorhidrato de ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin- 4 -il-piridin-3-ilmetil-amina tt) ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) piperidin-4-il-piridin-4-ilmetil-amina, uu) ( 6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxi-piridin-2-il) piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina, vv) { 4- [ ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piridin-3-ilmetil-amino] -piperidin-1-il}- (4-fluoro-fenil) metanona, ww) (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) - (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -piridin-3-ilmetil-amina, xx) ácido 3- [ {4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, yy) ácido 4- [ { 4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil } -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, zz) ácido 3- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, aaa) ácido 4- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, bbb) ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ccc) ácido 4- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ddd) ácido 3- [ (3-Fluoro-bencil) - (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -amino] -benzoico, eee) ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-4-ilmetil-amino] -benzoico, fff) ácido 3- [ (4-Acetil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ggg) l- { 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-fenil } -etanona, hhh) éster ter-butílico del ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, iii) 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzamida, j j j ) 5- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxí-benzamida , kkk) ácido 4- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, 111) ácido 3-[ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, mmm) ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil)'-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, nnn) ácido 3- [ (3-Metoxi-4-metilcarbamoil-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ooo) ácido 4- [ (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, ppp) ácido 3- [ (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico, qqq) ácido 3- [ ( 3-Isobutiroilamino-4-metoxi-f enil) piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, rrr) oxalato de 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil) ?iridin-2-amina, sss) oxalato de 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, ttt) trifluoroacetato de 6- (ciclopropilmetoxi) -5-(difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, uuu) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina, vvv) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (pirimidin-5-ilmetil) piridin-2-amina . Los compuestos de la presente invención son efectivos en la inhibición, o modulación de la actividad de PDE4 en animales, por ejemplo, mamíferos, especialmente humanos. Estos compuestos inhiben la actividad neurológica, especialmente donde tal actividad afecta la cognición, incluyendo la memoria de largo plazo. Estos compuestos también serán efectivos en el tratamiento de enfermedades donde están involucrados niveles disminuidos de cAMP. Estas enfermedades incluyen sin restricción las enfermedades inflamatorias. Estos compuestos también pueden funcionar como antidepresivos, o se útiles en el tratamiento de síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia. En la técnica son bien conocidas las pruebas para determinar la actividad de inhibición de PDE así como la selectividad de actividad de inhibición de PDE4 y selectividad de inhibición de isoenzimas PDE4. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 6,136,821, cuya exposición integra se considera forma parte de la presente, como referencia. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos útiles como, intermediarios para la producción de los inhibidores de PDE4 descritos en la presente (por ejemplo, inhibidores de PDE4 de la Fórmula I) y/o útiles para la síntesis de análogos radiomarcados de los inhibidores de PDE4 incluidos en esta solicitud. Por lo tanto, se proporcionan compuestos intermediarios que corresponden a compuestos de la Fórmula I, en donde R2, R3, y R4 son como se definen previamente para la Fórmula I, R1 es OR6, pero R6 es H, ter-butildimetilsilil-, o un grupo protector fenólico adecuado. Grupos protectores fenólicos adecuados se describen, por ejemplo, en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Grupos en Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Estos intermediarios también son útiles para la síntesis de compuestos radiomarcados, tales como en donde R5 es 3H3C-, 1CH3- o 1:LCH3-, por ejemplo, mediante la eliminación del grupo protector y haciendo reaccionar el compuesto resultante en donde R6 es H con reactivos radiomarcados adecuados. Tales compuestos radiomarcados son útiles para determinar la distribución tisular de compuestos en animales, en estudios de imagen PET, y para estudios de enlace en vivo, ex vivo, e en vitro.
También se proporcionan compuestos intermediarios que corresponden a compuestos de la Fórmula I, en donde R1, R3, y R4 son como se definen previamente para la Fórmula I, R2 es OR7, pero R7 es H, ter-butildimetilsililoxi-, o un grupo protector fenólico adecuado. Grupos protectores fenólicos adecuados se describen, por ejemplo, en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Grupos en Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293. Son útiles como intermediarios los compuestos en donde R7 es H, por ejemplo, como andamiajes para aplicaciones químicas en paralelo o en combinación. Además, estos compuestos son útiles para la introducción de radio-etiquetas tales como ^ 3H, 14C, o X1C. Como se describió previamente, los compuestos de acuerdo a la Fórmula II, en donde A, B, D, R1, -R2 y R4 son como se definió anteriormente, son intermediarios útiles para la producción de compuestos de acuerdo a la Fórmula I donde R3 es diferente de H También, como se describió previamente, los compuestos de acuerdo a la Fórmula III, en donde A, B, D, R1, R2 .y R3 are como se describió previamente, son intermediarios útiles para la producción de compuestos de acuerdo a la Fórmula I donde R4 es diferente de H. Halógeno en la presente se refiere a F, Cl, Br, y I. Los halógenos preferidos son F y Cl.
Alquilo, como un grupo o sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente (por ejemplo, alquilamino, trialquilsililoxi, aminoalquilo, hidroxialquilo) , significa un radical hidrocarburo alifático de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etil'o, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo, y similares. Grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo como los que se describieron anteriormente, que están sustituidos en una o más posiciones por halógenos, oxo, hidroxilo, Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y/o ciano. Los halógenos son los sustituyentes preferidos, especialmente F y Cl. Alcoxi significa grupos alquil-O- y alcoxialcoxi significa grupos alquil-O-alquil-O- en donde las porciones alquilo concuerdan con la descripción previa.. ' Los grupos alcoxi y alcoxialcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, y metoxietoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. Similarmente, alcoxicarbonilo significa alquil-0-CO- en donde la porción alquilo concuerda con la descripción previa. Ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. Cicloalquilo significa un radical hidrocarburo saturado no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, norbornilo, 1-decalina, adamant-1-ilo, y adamant-2-ilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen espiropentilo, biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [3.1.0] hexilo, espiro [2.4] heptilo, espiro [2.5] octilo, biciclo [5.1.0] octilo, espiro [2.6] nonilo, biciclo [2.2.0] hexilo, espiro [3.3] heptilo, biciclo [4.2.0] octilo, y espiro [3.5] nonilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El grupo ciclóalquilo puede estar sustituido, por ejemplo, por uno o más halógenos y/o grupos alquilo. Cicloalquilalquilo se refiere a radicales cicloalquil-alquilo en donde las porciones cicloalquilo y alquilo concuerdan con las descripciones previas. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo . Arilo, como un grupo o sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 12 átomos de carbono, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente, que están sustituidos una o más veces, por ejemplo, con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, y fenoxi. Arilalquilo se refiere a un radical aril-alquil-en donde las porciones arilo y alquilo concuerdan con las descripciones previas. Los ejemplos adecuados incluyen bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo, y naftilmetilo. Heteroarilo se refiere a un grupo heterociclico aromático que tiene uno o dos anillos y un número total de 5 a 10 átomos en el anillo en donde al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo. Preferentemente, el grupo heteroarilo contiene de 1 a 3, especialmente 1 ó 2, heteroátomos en el anillo que se seleccionan entre N, O y S. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tiadiazolilo, • piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tionaftenilo, isotionaftenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, purinilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, y benzoxazinilo, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo. Heteroarilo sustituido se refiere a los grupos heteroarilo descritos anteriormente que están sustituidos en uno o más posiciones, por ejemplo, por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, carboxilo, metileno, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, y dialquilamino . Heterociclos incluyen grupos heteroarilo como los descritos anteriormente y también los grupos cíclicos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomó de anillo, preferentemente seleccionado entre N, S y O, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, ditialilo, oxatialilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, y pirrolidinilo. Heterociclo-alquilo se refiere a un grupo heterociclo-alquilo en donde las porciones heterocíclica y alquilo concuerdan con las descripciones previas. Los ejemplos adecuados son piridilmetilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, e isoquinolinilmetilo . Las . estructuras carbocíclicas parcialmente insaturadas son estructuras monociclicas o bicíclicas no aromáticas que contienen de 5 a 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, en donde la(s) estructura (s) de anillo contiene (n) al menos un enlace C=C. Los ejemplos adecuados son ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, tetrahidronaftenilo e indan-2-ilo. Alquenilo se refiere a radicales alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, en donde una o más estructuras -CH2-CH2- está reemplazada cada una por -CH=CH-. Los grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2-metiletenilo, 1-buteno, 2-buteno, 1-pentenilo, y 2-pentenilo. ••• Alquinilo se refiere a radicales alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, en donde uno o más estructuras -CH2-CH2- está cada una reemplazada por -C=C-. Los grupos alquinilo adecuados son etinilo, propinilo, 1-butinilo, y 2-butinilo. Acilo se refiere a radicales alcanoílo que tienen de 1 a 13 átomos de carbono, en donde la porción alquilo puede estar sustituida por halógeno, alquilo, arilo y/o alcoxi, o radicales aroilo que tienen de 7 a 15 átomos de carbono en donde la porción arilo puede estar sustituida por ejemplo, por halógeno, alquilo y/o alcoxi. Los grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo, butanoílo y benzoílo. Los radicales sustituidos preferentemente tienen de 1 a 3 sustituyentes, especialmente de 1 a 2 sustituyentes. Aspectos preferidos incluyen las 'composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo como se describe más adelante; un método de inhibición de una enzima PDE4, especialmente una isoenzima, por ejemplo, como se determina por un ensayo convencional o uno descrito en la presente, ya sea en vitro o en vivo (en un animal, por ejemplo, en un modelo animal, o en un mamífero o en un humano) ; un método de tratamiento de síndrome neurológico, por ejemplo, pérdida de memoria, especialmente memoria de largo plazo, deterioro o declinación de la cognición, deterioro de la memoria, etc. un método de tratamiento de un estado de enfermedad modulado por la actividad de PDE4, en un mamífero, por ejemplo, un humano, por ejemplo, los mencionados en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de manera convencional. Algu-nos de los procesos que se pueden usar se describen más adelante. Todos los. materiales iniciales son conocidos o pueden ser preparados de manera convencional a partir de materiales iniciales conocidos. Los esquemas de reacción mostrados más adelante se dan con fines de ilustración solamente y no deben considerarse como restricción al alcance de los métodos de síntesis disponibles para la producción de los compuestos descritos en esta solicitud. Nótese que los métodos, reactivos, solventes, bases, ácidos, etc., alternativos, que se consideran estándares en la técnica, también se pueden utilizar o pueden reemplazar los mencionados aquí, para preparar muchos de los compuestos descritos más adelante.
Las 2, 3-dieter-6-yodopiridinas 4 iniciales se preparan en un procedimiento de tres etapas a partir de 2-la bromo-3-hidroxipiridina 1 comercialmente disponible. Por lo tanto, la 6-yodación selectiva (I2, K2C03) seguida por eterificación genera las 2-bromo-6-yodopiridinas 3 (Koch, V., Schnatter, S., Synthesis, 1990, 497-498). La reacción con un alcóxido de sodio (R70Na) proporciona las 2, 3-dieter-6-yodopiridinas 4 (O'Neill, B.T., Yohannes, D., Bundesmann, M.W., Arnold, E.P., Org. Lett., 2000, 2(26), 4201-4204) . 5} HNQ3t Anhídrido acético 5) R2 e OH 6) R2= R7Q 8 Las anilinas iniciales 8 se preparan en un procedimiento de tres etapas a partir de varios 2-alquiloxifenoles 5. Por lo tanto el fenol 5 pasa la reacción con un alquilhaluro en presencia de una base tal como K2C03 para producir los dieterbencenos sustituidos 6. La reacción de nitración genera nitrocatecoles 7, los cuales posteriormente se reducen por hidrogenación catalítica sobre Pd/C para obtener las anilinas 8 correspondientes . 11 8 12 La aminación reductiva entre los precursores de anilina 8 y los aldehidos 9 produce los intermediarios clave 10 con alto rendimiento. Alternativamente, las aminas secundarias 12 se forman mediante aminación reductiva entre las aminas 11 y los aldehidos 9. 13 La reacción de N-arilación de Buch ald entre el producto de aminación reductiva 12 y la 6-yodopiridina 4, el compuesto de bromobenceno 12a, o el " producto de aminación reductiva 10 y un aril- o heteroaril-haluro 14 proporciona los objetivos clave e intermediarios del tipo general 13, 14 y 15 respectivamente (Hartwig, J.F., Kawatsura, M.; Hauck, S.I., Shaughnessy, K.H., Alcazar-Roman, L.M., J. Org. Chem., 1999, 64, 5575-5580). Compuestos del tipo 16 donde R4' es C02tBu pueden ser convertidos al ácido 17 correspondiente mediante agitación en una solución de TFA al 20% en DCM. Cuando R4' es un tetrazol 18 protegido con THP, el grupo THP es eliminado por tratamiento con HCl 3 N para obtener los compuestos de tetrazol de tipo 19 (Greene, T.W., uts, P.G.M., Protective Groups en Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc. New York, pp. 49-54 y 404-408) . 16) R4' = C02tBü 17) R4'* C02H 18)R4' = THP-tetrazol 19) R4' = tetraZ0l Las piperidinas 20 protegidas con Boc se enmascaran por tratamiento con TFA al 20% en DCM para generar los análogos de piperidina 21. Estas piperidinas se someten a reacción con varios cloruros de ácido y cloruros de sulfonilo para obtener compuestos buscados tal como 22.
Alternativamente, los ácidos 17 se someten a reacción con varios compuestos de amina para generar los compuestos buscados de sulfonilaminocarbonilo 23 por reacción de acoplamiento con una sulfonamida en presencia de EDCl y DMAP. Los esteres 24 pueden ser transformados en las amidas 16 a través de un procedimiento de tres etapas por medio de hidrólisis con LiOH en una mezcla de THF-MeOH-H20 para obtener ácidos, los cuales son convertidos en los cloruros de ácido correspondientes en DCM, y finalmente en las amidas 16 por el tratamiento con varias aminas. 24) R1 CO2Me 16) R1 CONR9R10 Muchos de estos procedimientos sintéticos se describen más completamente en los ejemplos más adelante. Alguien de experiencia ordinaria en la técnica sabrá que algunos de los compuestos de la Fórmula (I) y los compuestos específicos listados . anteriormente pueden existir en formas isoméricas geométricas diferentes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más átomos de carbono asimétricos y por ello son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos, así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en la forma de diastereoisómeros y mezclas diastereoisómericas entre otras. Todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis, isómeros tran.s, mezclas diastereoisoméricas, rácematos, mezclas no '•racémicas de enantiómeros, y enantiómeros puros y sustancialmente puros, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros no contienen más de 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, preferentemente no más de 2%, más preferentemente no más de Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante . resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas utilizando ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereoisómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales con base en sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos luego son liberados de las sales diastereoisoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral) , con o sin derivación convencional, elegidos de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre otras, todas seleccionables de manera rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de la Fórmula I y los compuestos específicos listados anteriormente también se pueden obtener por síntesis quirales utilizando materiales iniciales ópticamente activos. Además, alguien de experiencia ordinaria en la técnica sabrá que los compuestos se pueden usar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, l?C y/o 14C.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos descritos en la presente, tal como sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas mediante reacción del compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquéllas en donde el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y colina. Los expertos en la técnica sabrán que las sales por adición de ácido de los compuestos reclamados se pueden preparar mediante reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado por medio de cualquier método conocido. Alternativamente, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos se preparan por ejemplo, •. mediante la reacción de un compuesto de la invención con la base apropiada a través de diversos métodos conocidos . Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que pueden ser obtenidas mediante reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanpropionatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxi-etansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, nicotinatos, 2-naftalensulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos . Preferentemente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y después convertir la sal al compuesto como base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre puede, si se desea, después ser convertida a una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como un ingrediente activo de una formulación. Por lo tanto, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de las Fórmulas I o los compuestos antes mencionados específicamente que contienen, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Se encuentran disponibles numerosas referencias estándares que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo a la invención. Los- ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales se pueden encontrar, por ejemplo, en el Manual de Excipientes Farmacéuticos (Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual) ) ; Formas de Dosificación Farmacéutica: Tabletas (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editores) ) edición actual, publicado por Marcel Dekker, Inc., así como en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor) , 1553-1593 (edición actual) . Gracias a su alto grado de inhibición de PDE4, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a alguien que requiera o desee la inhibición de PDE4, y/o el mejoramiento de la cognición. La administración se puede lograr de acuerdo a las necesidades del paciente, por ejemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrasternalmente y por infusión) , mediante inhalación, rectalmente, vaginalmente, tópicamente, localmente, transdérmicamente, y mediante administración ocular. Diversas formas sólidas de dosificación oral pueden utilizarse para administrar los compuestos de la invención incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, comprimidos con forma de cápsulas, granulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o combinados con varios portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos en la técnica, incluyendo pero sin restricción agentes de suspensión, solubilizadores, agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegradores, conservadores, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación prolongada, tabletas y geles, también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención. También se pueden usar para la administración de los compuestos de la invención varias formas de dosificación líquida, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes, y elíxires. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados, conocidos en la técnica como el agua y excipientes adecuados, conocidos en la técnica tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, asi como agentes para emulsificación y/o suspensión de los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser inyectados, por ejemplo, intravenosamente, en la forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones . Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados al mezclar el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles. Las formulaciones para la administración vaginal pueden estar en la forma de pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma, o fórmula en rocío que contiene además del ingrediente activo, portadores adecuados tales como los conocidos en la técnica. Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, rocíos, y gotas, adecuados para la administración a la piel, los ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede involucrar administración transdérmica por medios tales como parches transdérmicos . Las formulaciones en aerosol, adecuadas para la administración por inhalación también se pueden fabricar.
Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser administrados por inhalación en la forma de un polvo (por ejemplo, micronizados) o en la forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar en un propelente, presurizado, aceptable. Los compuestos se pueden administrar como el ingrediente activo solo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de deterioro cognitivo y/o en el tratamiento de psicosis, por ejemplo otros inhibidores PDE4, bloqueadores del canal calcio, fármacos colinérgicos, moduladores de receptor de adenosina, moduladores de anfaquinas NMDA-R, moduladores de mGlur, inhibidores de colinesterasa (por ejemplo donepezil, rivastigimina y glantanamina) , e inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo puede ser administrado ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificación usual o a una dosis inferior a su intervalo de dosificación usual. La presente invención incluye también métodos de tratamiento que involucran la inhibición de las enzimas PDE4. Por consiguiente la presente invención incluye métodos de inhibición selectiva de enzimas PDE4 en animales, por ejemplo, mamíferos, especialmente hum nos, en los cuales tal inhibición tiene un efecto terapéutico, como donde tal inhibición puede aliviar afecciones que involucran síndromes neurológicos, tales como la pérdida de memoria, especialmente la memoria de largo plazo. Tales métodos comprenden administrar a un animal en necesidad, especialmente un mamífero, más especialmente un humano, una cantidad inhibitoria de un compuesto, sola o como parte de una formulación, como se describe en la presente. La afección del deterioro de la memoria se manifiesta por el deterioro de la habilidad para aprender nueva información y/o la incapacidad de recordar información previamente aprendida. El deterioro de la memoria es un síntoma principal de demencia y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma craneal así como declinación cognitiva relacionada con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de la memoria y deterioro intelectual adicional, separado de la ' memoria. La presente mención incluye métodos para el tratamiento de pacientes que sufren deterioro de la memoria en todas las formas de demencia.
Las demencias se clasifican de acuerdo a su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vasculares (por ejemplo, infartos, hemorragias, trastornos cardiacos) , vascular mixta y de Alzheimer, meningitis bacteriana, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple, traumáticas (por ejemplo, hematoma subdural o daño cerebral traumático) , infecciosas (por ejemplo, VIH) , genéticas (síndrome de down) , tóxicas (por ejemplo, metales pesados, alcohol, algunos medicamentos) , metabólicas (por ejemplo vitamina B12 o deficiencia de folato) , hipoxia del sistema nervioso central, enfermedad de Cushing, siquiátricas (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), e hidrocefalia). La presente invención incluye métodos de tratamiento de pérdida de la memoria, independiente de demencia, incluyendo deterioro cognitivo leve (MCI) y declinación cognitiva relacionada con la edad. La presente invención incluye métodos de tratamiento para el deterioro de la memoria como resultado de enfermedad. En otra aplicación, la invención incluye métodos para el tratamiento de pérdida de la memoria, resultante del uso de anestésicos generales, quimioterapias, tratamiento con radiación, trauma posquirúrgico, e intervención terapéutica, Los compuestos pueden ser utilizados para tratar afecciones siquiátricas incluyendo esquizofrenia, trastornó bipolar o maniaco depresivo, depresión severa, y adicción a fármacos y dependencia de morfina. Estos compuestos pueden ayudar al insomnio. Los inhibidores de PDE4 pueden ser utilizados para elevar los niveles de cAMP y prevenir que las neuronas sufran apoptosis. Los inhibidores de PDE4 también son conocidos como anti-inflamatorios. La combinación de las propiedades antiapoptóticas y anti-inflamatorias hacen a estos compuestos, útiles para tratar la neurodegeneración resultante de cualquier enfermedad o lesión, incluyendo aplopejia, lesión de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica .(ALS) , atrofia de sistemas múltiples (MSA) . Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención incluye métodos de tratamiento de pacientes que sufren deterioro de la memoria debido, por ejemplo a la enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , atrofia . de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Rubenstein-Taybi (RSTS) , depresión, envejecimiento, trauma craneal, apoplejía, lesión de la medula espinal, hipoxia del CNS, senilidad, cerebral, deterioro cognitivo provocado por diabetes',- déficit de memoria por exposición temprana a agentes anestésicos, demencia multi-infarto y otras afecciones neurológicas que incluyen enfermedades neuronales agudas, así como VIH y enfermedades cardiovasculares, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo a las formulas I-III o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en un método de tratamiento para pacientes que sufren estados de enfermedad caracterizados por función disminuida del NMDA, tal como, esquizofrenia. Los compuestos también pueden ser utilizados para tratar la psicosis, caracterizada por niveles elevados de PDE4, por ejemplo, diversas formas de depresión, tales como el trastorno maniaco depresivo, depresión severa, y depresión asociada con trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en métodos de tratamiento para pacientes que sufren obesidad y en métodos de tratamiento para regeneración neuronal o neurogénesis. Como ya se menciono, los compuestos de la invención también muestran actividad anti inflamatoria. Como resultado, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades alérgicas e inflamatorias, particularmente estados de enfermedad caracterizados por niveles disminuidos de AMP cíclico y/o niveles elevados de fosfodiesterasa 4. Por consiguiente, de acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona un método de tratamiento de estados de enfermedad alérgica e inflamatoria, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo a la formula (I) , o de los compuestos listados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Tales estados de enfermedad incluyen: asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, granuloma eosinófilo, soriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y el cerebro, glomorulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de distrés respiratorio del adulto, fibrosis quistica, restenosis arterial, arterosclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, piresis, diabetes mellitus, neumoconiosis, enfermedad obstructiva crónica de las vias respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eczema tóxico y por contacto alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, piodermias de área amplia y foliculares, acné endógeno y exógeno, acné rosacea, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura anafilactoide, enfermedad inflamatoria del intestino, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades auto inmunes y similares . Los inhibidores de PDE4 para el tratamiento de asma, bronquitis crónica, soriasis, rinitis-, alérgica, y otras enfermedades inflamatorias, y para la inhibición del factor de necrosis tumoral, son conocidos en la técnica. "ver, por ejemplo, WO 98/58901, JP11-18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, US 5,814,651 y US 5,935,978. Estas referencias también describen ensayos para determinar la actividad de inhibición de PDE4, y métodos para sintetizar tales compuestos. Las descripciones completas de estos documentos se incorporan a la presente como referencia. Los inhibidores de PDE4 se pueden utilizar para prevenir o mejorar la osteoporosis, como un antibiótico, para el tratamiento de enfermedad cardiovascular mediante la movilización del colesterol de las lesiones ateroscleróticas, para tratar artritis reumatoide (RA) , para la inhibición a largo plazo de la proliferación celular mensenquimal después de trasplante, para el tratamiento de obstrucción urinaria secundaria a la hiperplasia prostática benigna, para la supresión de quimiotaxis y la reducción de invasión •• de células cancerosas del colon, para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) , para la inhibición de contracciones uterinas, para atenuar la lesión por reperfusión isquémica vascular pulmonar (IRI) , para hidratación de la córnea, para inhibición de la expresión de IL-2R y con ello eliminar la importación nuclear de ADN en VIH 1 hacia las células T de la memoria, para aumentar la secreción de insulina inducida por glucosa, tanto en la prevención como en el tratamiento de colitis, y para inhibir la desgranulación de células mastocitos. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como el ingrediente activo solo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de deterioro cognitivo y/o en el tratamiento de psicosis, por ejemplo otros inhibidores de PDE4, bloqueadores del canal calcio, fármacos colinérgicos, moduladores de receptor de adenosina, moduladores de anfaquinas NMDA-R, moduladores mGlur, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo donepezil, rivastigimina y glantanamina) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo puede ser administrado ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificación usual o a una dosis inferior a su intervalo de dosificación usual. Las dosificaciones de los compuestos de la presente invención dependen de diversos factores, entre los que se incluyen el síndrome particular que va a ser tratado, la severidad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico, el perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto secundario dañino, entre otras consideraciones . Los compuestos de la invención se administran típicamente a niveles de dosificación y de una manera acostumbrada para los inhibidores de PDE4 tales como aquellos compuestos conocidos mencionados anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados, en dosis simples o múltiples, mediante la administración oral a un nivel de dosificación por ejemplo .de 0.001-100 mg/kg/día, preferentemente 0.01-70 mg/kg/día, especialmente 0.01-10 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de 0.1 a 50 mg del compuesto activo. Para la administración intravenosa, los compuestos pueden ser administrados, en dosificaciones simples o múltiples, a un nivel de dosificación de por ejemplo 0.001-50 mg/kg/dia, preferentemente 0.001-10 mg/kg/día, especialmente 0.01-1 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 0.1-10 mg del compuesto activo. Al llevar acabo los procedimientos de la presente invención se debe comprender desde luego que la referencia a amortiguadores, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares, no se pretende que sean restrictivos, pero se debe considerar como para incluir todos los materiales relacionados que alguien de experiencia ordinaria en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en el cual se presenta esta descripción. Por ejemplo, frecuentemente es posible sustituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro y lograr aun asi resultados similares, si no es que idénticos. Los expertos en la técnica tendrán el conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías como para ser capaces, sin experimentación indebida, de realizar tales sustituciones de modo que servirán de manera óptima a sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos en la presente. La presente invención ahora se va describir por medio de los siguientes ejemplos no restrictivos. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, se debe tomar en consideración claramente que otras modalidades diferentes de los métodos descritos de acuerdo a la presente invención, no sugerirán duda alguna por sí mismos para alguien de experiencia en la técnica relevante. En lo anterior y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se establecen sin corregir en grados Celsius, y a no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y más adelante, se incorporan en la presente como referencia.
EJEMPLOS Ejemplo 1 2-Bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina A una mezcla de 14 g de 2-bromo-3-hidroxipiridina (80.5 mmol), y 22.3 g de K2C03 (161 mmol) en 180 ml de agua a temperatura ambiente, se agregó 21.0 g de I2 (82.7 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se neutralizó cuidadosamente con HCl 3 N (acuoso) a pH = 6. El sólido se recolectó por filtración a vacío y se lavó con agua (100 ml) , bisulfito de sodio acuoso 2 M (50 ml) , y agua (100 ml) . El sólido se secó a vacío para producir 16.1 g de 2-bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina como un sólido castaño. RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.57 (d, J - 8.3 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .
Ejemplo 2A 2-Bromo-6-iodo-3-metoxipiridina A una mezcla de 16.1 g of 2-bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina, y 7.0 g de K2C03 en 35 ml DMF se agregó 11 ml de yodometano y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se agregó 150 ml de agua y el sólido se recolectó por filtración a vacío. El sólido se lavó con varias porciones, de . agua y se secó a vacío para producir 15.7 g de 2-bromo-6-yodo-3-metoxipiridina como un sólido castaño. RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) .
Ejemplo 2B 2-Brorno-3-diflúorornetoxi-6-yodopiridina A una solución de 5.0 g (16.7 mmol) de 2-bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina en 300 ml of DMF, se agregó 7.6 g (50 mmol) de clorodifluoroacetato de sodio y 0.70 g (17.5 mmol) de NaOH. La solución color café claro se calentó a 55°C con agitación durante 16 horas, se concentró a vacío, se diluyó con 150 ml of H20 y se extrajo con 2 x 150 ml de EtOAc. Las fracciones combinadas de EtOAc se concentraron para producir 4.0 g dé producto crudo que se purificó por cromatografía sobre Si02 utilizando una elución en gradiente que oscilaba entre 2% de EtOAc en hexanos y 4% de EtOAc en hexanos para obtener 3.43 g (59% de rendimiento) de 2-bromo-3-difluorometoxi-6-yodopiridina como un aceite amarillo pálido. RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.58 (t, J = 72.0 Hz, 1H) , (s, 3H) .
Ejemplo 3 2-Ciclopentiloxi-6-yodo-3-metoxipiridina A una mezcla de 1.0 g de NaH (dispersión en aceite mineral al 60%) en 8 ml de DMF a temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente 2.2 ml de . ciclopentanol y la mezcla se mantuvo con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 4.95 g de 2-bromo-6-yodo-3-metoxipiridina en DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre Et20 (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) , se secó (MgS0) , y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente lineal desde 0% hasta 10% de EtOAc en hexanos para producir 4.0 g de 2-ciclopentiloxi-6-yodo-3-metoxipiridina como un sólido castaño. RMN ""? (300 MHz, MeOD) d 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.0-1.8 (m, 2H) , 1.8-1.7 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a) 2-Ciclobutiloxi-6-yodo-3-metoxipiridina b) 2-Cicloproilmetoxi-6-yodo-3-metoxipiridina c) 2, 3-Dimetoxi-6-yodopiridina d) 2-Ciclopropilmetoxi-3-difluorometoxi-6-yodopiridina e) 3-Difluorometoxi-6-yodo-2-metoxipiridina f) 2-Etoxi-6-yodo-3-metoxipiridina g) 6-Yodo-2- (2-propil) oxi-3-metoxipiridina h) 3-Difluorometoxi-6-yodo-2- (2-propil) oxipiridina i) 2-Ciclobutiloxi-3-difluorometoxi-6-yodopiridina j ) 6-Yodo-3-metoxi-2- [ (3R) -tetrahidrofuran-3-il] oxipiridina k) 6-Yodo-3-metoxi-2- [tetrahidrofuran-3-il] oxipiridina Ejemplo 4 2-Ciclopentiloxi-5-fluoroanisol A una mezcla de 4-fluoro-2-metoxifenol (5.0 g, 35 mmol) en 100 ml, se agregó acetonitrilo K2CÜ3 (10 g, 72 mmol) y bromociclopentano (10.7 g, 72 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se dividió entre Et20 (250 ml) y agua (250 ml) . La capa etérea se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir 5.2 g de 2-ciclopentiloxi-5-fluoroanisol como un aceite amarillo. Los siguientes compuestos se prepararon' de manera similar como se describió anteriormente. a) 2-Ciclopentiloxi-3-fluoroanisol b) 5-Cloro-2-Ciclopentiloxianisol c) 2-Ciclopentiloxi-5-metilanisol Ejemplo 5 1-Ciclopentiloxi-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno A una solución de 2-ciclopentiloxi-5-fluoroanisol (2.10 g) en 15 ml de anhídrido acético a 0°C, se agregó por goteo 0.90 ml de 70% ácido nítrico. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas y después se neutralizó cuidadosamente con Na2C03 acuoso saturado. El sólido se recolectó por filtración a vacío, se lavó con varias porciones de agua y se secó a vacío para producir 2.3 g de l-ciclopentiloxi-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno como un sólido castaño. RMN ?E (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.1-1.5 (m, 8H) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar como se describió anteriormente. a) 2-Ciclopentiloxi-3-fluoro-l-metoxi-4-nitrobenceno b) 4-Cloro-l-Ciclopentiloxi-2-metoxi-5-nitrobenceno c) l-Ciclopentiloxi-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenceno Ej emplo 6 5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxianilina Una solución de 2.3 g de 5-ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxinitrobenceno en 50 ml de EtOH, se agregó a 100 mg de paladio sobre carbono al 10% y la mezcla se agitó bajo atmósfera de 2.1 kg/cm2 (30 psi) de hidrógeno durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se lavó con varias porciones de EtOH. La solución se concentró a vacío para producir 2.0 g de 5-ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxianilina como un aceite amarillo, que ya no se purificó . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar como se describió anteriormente. a) 3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxianilina b) 2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxianilina c) 5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilanilina E emplo 7 3-Cloro-4-metoxi-N- (3-piridil metil) anilina A una mezcla de 3-piridincarboxaldehido (2.2 g, 20 mmol) en etanol (100 ml) , se agregó 3-cloro-4-metoxianilina (3.14 g, 20 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (2.0 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se enfrió a 0°C y se agregó borohidruro de sodio (0.87 g, 23 mmol) en porciones durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó suavemente a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 16 horas. El solvente se evaporó y la mezcla de reacción remanente se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml) , se secaron (MgS04) , y se concentraron para producir 2.2 g de 3-cloro-4-metoxi-N- (3-piridilmetil) anilina como un sólido castaño. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.61 (s, 2H), 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) . El siguiente compuesto se preparó de manera similar a la descrita anteriormente. a) 3-Fluoro-4-difluorometoxi-N- (3-piridilmetil) anilina Ejemplo 8A N- (3-Clorofenil) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il3 -piridin-3-ilmetilamina A un matraz inundado con argón, de 25 ml secado en horno se agregó 180 mg de 6-yodo-3-metoxi-2- ( (3R) -3-tetrahidrofuranil) oxipiridina (0.56 mmol), 111 mg de 3-clorofenil-N- (3-piridilmetil) amina (0.50 mmol), 70 mg de NaOtBu (0.70 mmol), 30 mg de Pd2dba3 (0.033 mmol), 20 mg P(tBu)3#HBF4 (0.69 mmol), y 5 ml of tolueno. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtró a través, de celite y el tapón de celite se lavó con varias porciones de tolueno, se concentró hasta 5 ml a vacio y se cargó sobre una columna de gel de silice de 12 g. El producto se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 45% hasta 55% de EtOAc en hexanos para producir 83 mg de N-(3-Clorofenil) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina como un aceite amarillo. RMN 2H (300 MHz, CDC13) d 8.56 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.3-7.1 (m, 3H) , 7.1-6.9 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H) , 5.14(s, 2H) , 4.0-3.7 (m, 4H) , 3.79 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente a) 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin-2- il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo b) 3- [N- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoato de ter-butilo c) 3- [N- ( 6-Ciclobutiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo d) 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo e) 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo f) 3- [N- ( 6-Etoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo g) 3- [N- (6-Isopropoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo h) 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-isopropoxipiridin- 2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo i) 3- [N- ( 6-Ciclobutiloxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo j) éster ter-butílico del ácido 4-(N-{[5- Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino } -metil) -N-piperidin-1-carboxilico k) éster ter-butilico del ácido 4-{N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino } -piperidin-1-carboxílico 1) 3-{N-[5-Metoxi-6-(3R)-(tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino}-benzoato de ter-butilo m) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N-{4- (2- (tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) fenil] amina n) N-Ciclohexil-N-[5-metoxi-6-(3R).-(tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina o) N-[5-Metoxi-6-(3R)-(tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina p) 3-{N- [5-Metoxi-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}benzoato de ter-butilo q) 3- [N- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo Ejemplo 8B 3- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoato de ter-butilo A una solución de 3-cloro-4-metoxifenil-N- (3-piridilmetil) amina (248 mg, 1 mmol) y 3-yodobenzoato de t-butilo (450 mg, 1.5 mmol) en 10 ml de tolueno, se agregó NaOtBu (150 mg, 1.5 mmol), Pd2dba3 (18 mg, 0.02 mmol), y P(tBu)3HBF (12 mg, 0.04 mmol). La mezcla se agitó toda la noche, después se filtró a través de celite y se cargó sobre una columna de silice (12 g) . El producto se eluyó con un gradiente lineal desde 30% hasta 45% de EtOAc en hexanos para producir 3- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo como un aceite amarillo. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: a) 4- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo b) 3- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo c) 4- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilaminojbenzoato de ter-butilo d) 3- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo e) 3- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo f) 4- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo g) 4-[N-(3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo h) 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo i) 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo j ) N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina k) 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo 1) 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo m) N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina n) 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo o) 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) - (3-fluorobencil) amino] benzoato de ter-butilo p) 3- [ (2, 6-Difluorobencil) - (4-difluorometoxi-3-fluorofenil) amino] benzoato de ter-butilo Ejemplo 9 Ácido 3- [N- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin- 3-ilmetilamino] benzoico 3- [N- (6-ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoato de ter-butilo (652 mg) se recogió en 10 ml de TFA al 20% en diclorometano y se dejó en agitación toda la noche. El solvente se eliminó a vacio y el residuo se dividió entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de agua. La fracción acuosa se ajustó hasta un pH de 5-6 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc para producir 440 mg de ácido 3-[N-(6-ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico como un sólido amarillo. RMN ?H (300 MHz, CDCl3) d 8.66 (s, 2H) , 8.51 (amplio, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 7.45-7.25 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.30-5.10 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H),1.70 (m, 6H) , 1.45 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a) ácido 3-[N~ (6-Ciclopropilmetoxi—5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico b) ácido 3- [N- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoico c) ácido 3- [N- (6-Ciclobutiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico d) ácido 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico e) ácido 3- [N- ( 5-Difluorometoxi-6-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico f) ácido 3- [N- (6-Etoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico g) ácido 3- [N- (6-Isopropoxi-5-metoxipiridin-2- il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico h) ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-isopropoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico i) ácido 3- [N- (6-Ciclobutiloxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico j) ácido 4- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico k) ácido 3- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico 1) ácido 3- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin- 3-ilmetilamino] benzoico * m) ácido 4- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico n) ácido 3-{N-[5-Metoxi-6-(3R)- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}-benzoico o) ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}benzoico p) ácido 3- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] enzoico q) ácido 3- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico r) ácido 4- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico s) ácido 4- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4- metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico t) ácido 3- [N- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico u) ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico v) ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico w) ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico x) ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico y) ácido 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico z) ácido 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) - (3-fluorobencil) amino] benzoico aa) ácido 3- [ (2, 6-Difluorobencil) - (4-difluorometoxi-3-fluorofenil) amino] benzoico Ejemplo 10 N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N- [4- (2H-tetrazol-5-il) fenil] amina N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N- [4- (2- (tetrahidropiran-2-il) -2H-tetrazol-5-il) fenil] amina (180 mg, 0.34 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se agregó 3 ml de HCl 1 N.
Después de 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó a pH = 5 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron (MgS04) , y se concentraron a vacío. El residuo crudo se cargó sobre una columna de RediSep (10 g, gel de sílice) y el producto se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 0% hasta 5% de MeOH en EtOAc durante 20 minutos para producir 70 mg de N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil- N- [4- (211-tetrazol-5-il) fenil] amina como un sólido amarillo. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.64 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 4.0 Hz, %111), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (m, 211), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 211), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.4-5.2 (m, 3H) , 4.0-3.7 (m, 4H) , 3.79 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) .
Ejemplo 11 N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] - piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina Éster ter-butílico del ácido 4-{N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3- ilmetilamino}-piperidin-l-carboxílico (110 mg, ) se recogió en 10 ml de TFA al 20% en diclorometano y la mezcla se agitó durante 18 horas, se concentró, y se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 45 mg de N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi ) -piridin-2-il] -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina como un sólido castaño. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.51 (s, 111), 8.47 (d, J = 3.4 Hz, 111), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.21 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 111), 5.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H), 4.6-4.3 (m, 2H) , 4.0-3.8 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 1.9-1.6 (m, 4H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a) N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-3-ilpiridin-3-ilmetilamina, b) .N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-4-ilmetil-piridin-3-ilmetilamina, c) Clorhidrato de (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, d) (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-4-ilmetil-amina, e) (6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, f) oxalato de 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N- piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, g) oxalato de 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, h) trifluoroacetato de 6- (ciclopropilmetoxi) -5-(difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, i) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina, j ) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (pirimidin-5-ilmetil)piridin-2-amina.
Ejemplo 12A N- (l-Bencensulfonilpiperidln-4-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina Una solución de N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piperidih-4-il-piridin-3-ilmetilamina (10 mg) en diclorometano (1 ml) y piridina (0.12 ml) se agregó a un frasco que contenia cloruro de bencensulfonilo (10 mg) y la mezcla se agitó 18 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 4 mg de N- (1-bencensulfonilpiperidin-4-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi}-piridin- 2-il] piridin-3-ilmetilamina como un sólido café rojizo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 8.49 (amplio, 2H) , 7.78 (d, J = 7.0.Hz, 2H), 7.7-7.5 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H) , 6.98 (d, J = 8.5, 1H) , 5.83 (d, J = 8.5, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 4.0-3.8 (m, 2H) , 3.8-3.7 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.37 (m, 2H) , 2.2-1.9 (m, 3H) , 1.9-1.6 (m, 5H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar como se describió anteriormente. a) N- (l-Bencensulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi)piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, b) N- (l-Metansulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] piridin-3-ilmetilamina, c) 1- (4-{N- [5-Metoxi-6- (3R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino }-N-piperidin-l-il) etanona, d) {4-[ (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-i?) -piridin-3-ilmetil-amino] -piperidin-1-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona, e) (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) - (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -piridin-3-ilmetil-amina, f) oxalato de 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, g) oxalato de 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, h) trifluoroacetato de 6- (ciclopropilmetoxi) -5- (difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, i) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina, j ) 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (pirimidin-5-ilmetil) piridin-2-amina .
Ejemplo 12B N-metil- (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin- 4-il-piridin-3-ilmetil-amina A una solución de (6-ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina (100 mg) en dimetilacetamida (5 ml) y CsCQ3 (200 mg) se agregó yoduro de metilo (15 µl) . Esta mezcla se calentó a 60 °C durante una hora hasta que se consumió todo el material inicial. La mezcla se vació en agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo café resultante se purificó por HPLC para producir 10 mg de N metil- (6-ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-íl-piridin-3-ilmetil-amina. MS : (ES) m/z 397 (M+H4) .
Ejemplo 13 4-Fluoro-{N 4- [N- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoil }bencensulfonamida Una mezcla de ácido 4- [N- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico (50 mg, 0.14 mmol), 4-fluorobencensulfonamida (49 mg, 0.28 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (54 mg, 0.28 mmol), y dimetilaminopiridina (35 mg, 0.28 mmol) se recogió en diclorometano (1 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 ml) y 20% NH4OAc acuoso. El EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con 100% de EtOAc para producir 38 mg de 4-fluoro-{N-4- [N (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoil}bencensulfonamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.5-8.4 (m, 2H) , 8.11 (m, 2H) , 7.7-7.5 (m, 3H) , 7.25 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.0-6.8 ( , 3H) , 6.63 (d, J = 9.0, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Ejemplo 14A Ácido 3- [ {4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico A una solución enfriada de éster etílico del ácido 3- [ { 4-fluoro-3-metoxi-fenil }-piridin-3-metil-amino] - benzoico (0.3 g, 0.78 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0°C se agregó una solución de BBr3 (5 ml, 1 M en CH2C12) y la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se .inactivo cuidadosamente con MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (30 ml) y se agregó HCl concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se alcalinizó con solución de NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (sílice, 20% de acetona en CH2C12) para obtener 0.12 g de éster metílico del ácido 3- [ { 4-fluoro-3-hidroxi-fenil) -piridin-3-metil-amino] -benzoico.
Ejemplo 14B Éster metílico del ácido 3- [ { 4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil }-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico A una solución de éster metílico del ácido 3-[{4-fluoro-3-hidroxi-fenil } -piridin-3-metil-amino] -benzoico (0.12 g) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó (S) -3-hidroxitetrahidrofurano (0.03 g) , PPI13 (0.13 g) y después azodicarboxilato de di-ter-butilo (0.12 g) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la adición de resina MP-TsOH (0.3 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y la resina se recolectó por filtración, se lavó con CH2C12. El producto se liberó con 10% de Et3N en CH2C12 y se concentró para producir 0.12 g de éster metílico del ácido 3- [ {4-fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil }-piridin-3-metil-amino] -benzoico.
Ejemplo 14C Ácido 3- [ {4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 3-[{4-fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-metil-amino] -benzoico y LiOH (50 mg) en una mezcla de THF (2 ml) y agua (2 ml) se calentó a 60°C toda la noche. La mezcla se enfrió y se acidificó con HCl acuoso diluido antes de que se extrajera con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó (Na.2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (3% de MeOH y 0.5% de AcOH en CH2C12) para producir ácido 3- [{ 4-fluoro-3- (R) - (tetrahidrof ran-3-iloxi) -fenil }-piridin-3-metil-amino] -benzoico. MS: (ES) m/z 409 (M+H+) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: a) ácido 4- [ {4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil } -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico b) ácido 3- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico c) ácido 4- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico d) ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico e) ácido 4- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico f) ácido 3- [ (3-Fluoro-bencil) - (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -amino] -benzoico g) ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin- 4-ilmetil-amino] -benzoico h) ácido 3- [ (4-Acetil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico E emplo 15A Éster metílico del ácido 2-Metoxi-4- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico A una solución de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (1.50 g, 8.3 mmol) en dicloroetano (30 ml) se agregó tiazol-5-carboxaldehído (0.98 g, 8.7 mmol) y después unas pocas gotas de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.76 g, 17.7 mmol) en porciones. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se inactivo con agua y solución de NaOH acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para producir éster metílico del ácido 2-metoxi-4- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico como un aceite color castaño con 90% de rendimiento (2.04 %g). RMN H (300 MHz, CDC13) 3.83 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 4.64 (d, J = 1.0 Hz, 2H) , 6.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 0.7 Hz, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a Éster ter-butílico del ácido 3- [ (Tiazol-5- ilmetil) -amino] -benzoico b) éster ter-butílico del ácido 4- [ (Tiazol-5- ilmetil) -amino] -benzoico c) (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil- amina d) (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -piridin-4-ilmetil-amina e) (3-Fluoro-bencil) - (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -amina f) éster metílico del ácido 2-Metoxi-4-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico g) éster metílico del ácido 2-Metoxi-5-[ (piridin-3-ilmetil) -amino] -benzoico h) l-{2-Metoxi-4- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil } -etanona i) (4-Metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amina j) N-{2-Metoxi-5- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -fenil } -isobutiramida Ejemplo 15B Éster metílico del ácido 4- [ (4-ter-Butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico Un matraz de fondo redondo que contenía éster metílico del ácido 2-metoxi-4- [ (tiazol-5-ilmetil) -amino] -benzoico (698 mg, 2.51 mmol) y 4-bromobenzoato de terbutilo (1.04 g, 4.05 mmol) se purgó con argón durante 10 minutos y después se agregó tolueno (5 ml) y DME (5 ml) . La solución resultante se transfirió en seguida a un matraz schlenk que contenía Pd2(dba)3 (117 mg, 0.128 mmol) e hidróxido de sodio en polvo (200 mg, 5.0 mmol) bajo atmósfera de argón. Se agregó al matraz schlenk tri-ter-butil-fosfina (10% en peso en solución de hexano, 1.41 ml, 0.539 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C toda la noche antes de que se enfriara y se filtró a través de un tapón de celite y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice para producir 710 mg de éster metílico del ácido 4- [ (4-ter-butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico como un aceite naranja (62%) . RMN 1H: (300 MHz, CDC13) 1.59 (s, 9H) , 3.76 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 5.22 (s, 2H) , 6.58 (d, J = 2.2, 1H) , 6.63 (dd, J = 2.2, 8.5, 1H) , 7.12 (m, 2H), 7.76 (s amplio, 1H) , 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.94 (m, 2H) , 8.70 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente: a) éster metílico del ácido 4-[(3-ter- Butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico b) éster metílico del ácido • 4-[(3-ter- Butoxicarbonil-fenil ) -piridin-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico c) éster metílico del ácido 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico d) éster metílico del ácido 5- [ (3-Cloro-fenil) - piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico e) l-{4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3.-ilmetil- amino] -2-metoxi-fenil } -etanona f) . éster ter-butílico del ácido 3- [ (4-Acetil-3- metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico g) éster ter-butílico del ácido 4- [ (3-Fluoro-4- metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico h) éster ter-butílico del ácido 3- [ (3-Fluoro-4- metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico i) éster etílico del ácido 3- [ (4-Fluoro-3- metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico j) éster etilico del ácido 4- [ (4-Fluoro-3-' metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico ' k) éster etílico del ácido 3- [ (4-Fluoro-3- metoxi-fenil) -piridin-4-ilmetil-amino] -benzoico 1) éster etílico del ácido 3- [ (3-Fluoro- bencil) - ( 4-fluoro-3-metoxi-fenil) -amino] -benzoico m) éster ter-butílico del ácido 3-[(3- Isobutirilamino-4-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] - benzoico Ejemplo 15C Ácido 4- [ (4-ter-butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil- amino] -2-metoxi-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 4- [(4- ter-butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico (710 mg, 1.56 mmol) en una mezcla de metanol-agua-tetrahidrofurano (6 ml, l:l:l/v:v:v) se agregó LiOH-H20 (139 mg, 3.31 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C toda la noche. Los materiales volátiles orgánicos se eliminaron bajo presión reducida. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y se separaron las capas . La capa acuosa se neutralizó con HCl acuoso 1 N antes de que se extrajera con acetato de etilo (9x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) , y se concentraron para producir 462 mg de ácido 4- [ (4-ter-butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico como una espuma (67% de rendimiento) .
Ejemplo 15D Éster ter-butílico del ácido 4- [ (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico A una solución de ácido 4- [ (4-ter-butoxicarbonil-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzoico (462 mg, 1.05 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de oxalilo (225 µl, 2.62 mmol) • por goteo y después DMF (2 gotas) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se concentrara hasta sequedad para producir una espuma amarillenta. Este producto crudo se disolvió en THF (10 ml) y después se agregó NH4OH (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche antes de que se diluyera con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir 371 mg de la benzamida buscada, como una espuma blanca (80% de rendimiento). MS : (ES) m/z 440.3 (M+H+) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a) Éster ter-butilico del ácido 3- [(4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico b) Éster ter-butilico del ácido 3-[(4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico c) 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] - 2-metoxi-benzamida d) 5- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2-metoxi-benzamida Ejemplo 15E Ácido 4- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico A una solución de éster ter-butílico del ácido 4- [ (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico (371 mg, 0.845 mmol) en CH2C12 (3 ml) a temperatura ambiente, se agregó ácido trifluoroacético (260 µl, 3.375 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 hora en un microondas antes de que se concentrara a vacío y después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para producir 214 mg de ácido 4- [ (4-carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico como un sólido blanco con 66% de rendimiento. MS: (ES) m/z 384 (M+H+) . MP 196.7-196.8°C. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) 3.83 (s, 3H) , 5.38 (s, 2H) , 6.79 (dd, J - 2.1, 8.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 2.1Hz, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.43 (s amplio, 1H) , 7.54 (s amplio, 1H) , 7.78-7.88 (m, 4H) , 8.97 (s, 1H) , 12.59 (s amplio, 1H) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente. a) ácido 4- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico b) ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico c) ácido 3- [ (3-Metoxi-4-metilcarbamoil-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico d) ácido 4- [ (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico e) ácido 3- [ (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5-ilmetil-amino] -benzoico f) ácido 3- [ (3-Isobutiroilamino-4-metoxi- fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico Ejemplo 16 Medición In vitro de Actividad de Inhibición de Fosfodiesterasa Tipo 4 PDE4 humana se obtuvo de células Sf9 infectadas con baculovirus que expresaban la enzima recomb'inante . El ADNc que codifica para hPDE-4D6 se subclonó en un vector de baculovirus . Células de insecto (Sf9) se infectaron con el baculovirus y las células hasta que se expresó la proteína.
Las células infectadas con baculovirus se Usaron y el lisado se usó como fuente de la enzima hPDE-4D6. La enzima se purificó parcialmente utilizando una cromatografía de intercambio iónico DEAE. Este procedimiento se puede repetir utilizando ADNc que codifica para otras enzimas PDE- .
Ensayo: Las fosfodiesterasas tipo 4 convierten el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en monofosfato de 5' -adenosina (5' -AMP). La nucleotidasa convierte 5' -AMP en adenosina. Por consiguiente, la actividad combinada de PDE4 y nucleotidasa convierte cAMP en adenosina. La adenosina se separó fácilmente de cAMP por columnas de alúmina neutra. Los inhibidores de fosfodiesterasa bloquean la conversión de cAMP a adenosina en este ensayo; en consecuencia, los inhibidores de PDE4 provocan una disminución en adenosina. Lisados celulares (40 µl) que expresaban hPDE-4D6 se combinaron con 50 µl de mezcla de ensayo y 10 µl de inhibidores y se incubaron durante 12 minutos a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de componentes de ensayo fueron: 0.4 µg de enzima, Tris-HCl 10 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, cAMP 3 µM, 0.002 U de 5' -nucleotidasa, y 3 x 104 cpm de [3H]cAMP. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 µl de HCl 5 mN en ebullición. Una alícuota de 75 µl de mezcla de reacción se transfirió de cada pozo a columnas de alúmina (Multiplate; Millipore) . La adenosina marcada se eluyó en una placa OptiPlate mediante giros a 2000 rpm durante 2 minutos; se agregó 150 µl por pozo de fluido de centelleo a la OptiPlate. La placa se selló, se agitó durante aproximadamente 30 minutos, y se determinó la cpm de [3H] adenosina utilizando un equipo Wallac Triflux®. Todos los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron en el ensayo de tal manera que la concentración final de DMSO fuera de 0.1%. DMSO no afecta la actividad enzimática a esta concentración. La disminución en la concentración de adenosina indica la inhibición de la actividad de PDE. Los valores pIC5o se determinaron al tamizar de 6 hasta 12 concentraciones de compuesto, oscilando desde 0.1 nM hasta 10,000 nM y después se gráfico la concentración de fármaco versus la concentración de 3H-adenosina. Se utilizó software de regresión no lineal (Ensayo Explorer®) para estimar los valores pICso. Los valores IC50 para los compuestos preferidos de la invención son menores de 1000 nM, especialmente menores de 100 nM. Ejemplo 17 (Método A) Evitación Pasiva en Ratas, una Prueba in vivo para Aprendizaje y Memoria La pruebas se efectuó como se describió previamente (Zhang, H.-T., Crissman, AM, Dorairaj , N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell,- J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.).' El aparato (Modelo El 0-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) consistió de una cámara de dos compartimientos con un compartimiento iluminado, conectado a un compartimiento oscurecido por una puerta de guillotina. El piso del compartimiento oscuro consistió de varillas de acero inoxidable a través de las cuales se podía suministrar a las ratas un choque eléctrico proveniente de una fuente de corriente constante. Todos los grupos experimentales se habituaron en primer lugar al aparato el día anterior al inicio del experimento. Durante el entrenamiento, la rata (macho Spraque-Dawley (Harían) que pesaba de 250 hasta 350 g) se colocó en el compartimiento iluminado frente a la puerta de guillotina cerrada durante 1 minuto antes de que se elevara la puerta. Se registró la latencia para entrar al compartimiento oscuro. Después de que la rata entró al compartimiento oscuro, la puerta se cerró y se administró durante 3 segundos un choque eléctrico de 0.5 mA. Veinticuatro horas después, a la rata se le administró 0.1 mg/kg de MK-801 o solución salina, 30 minutos antes de la inyección de solución salina o compuesto de prueba (dosificado de 0.1 a 2.5 mg/kg, i.p.), que fue 30 minutos antes de que iniciara la prueba de retención. La rata se colocó nuevamente en el compartimiento iluminado con la puerta de guillotina abierta. La latencia para entrar al compartimiento oscuro se registró para hasta 180 segundos, tiempo en el que se terminó la prueba. Todos los datos se analizaron por análisis de varianza (ANOVA) ; se realizaron comparaciones individuales utilizando pruebas de Kewman-Keuls. Las ratas naturales requirieron menos de 30 segundos, en promedio, para cruzar desde el compartimiento iluminado hasta el compartimiento oscuro. Sin embargo, 24 horas después de la exposición al choque eléctrico, la mayoría de las ratas pretratadas con vehículo no entraron de nuevo al compartimiento oscuro; la latencia promedio se incrementó hasta 175 segundos (p < 0.001). El pretratamiento con MK-801 (0.1 mg/kg) redujo notoriamente esta latencia cuando se comparó con el vehiculo (p<0.001). Este efecto amnésico de MK-801 se invierte de una manera estadísticamente significativa por los compuestos de prueba reales de una manera dependiente de la dosis.
Ejemplo 17 (Método B) Tarea de Laberinto en Brazo Radial en Ratas, una Prueba in vivo para Aprendizaje y Memoria La prueba se realizó como se describió 'previamente (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj , N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.). Cinco días después del alojamiento inicial, las ratas (machos Spraque- Dawley (Harían) que pesaban de 250 a 350 g) fueron colocadas en laberinto de ocho brazos radiales (cada brazo tenia 60x10x12 cm de altura; el laberinto se elevó 70 cm por arriba del piso) para la aclimatación durante dos días. Las ratas fueron colocadas individualmente en el centro del laberinto durante 5 minutos con croquetas alimenticias colocadas cerca de las cavidades de alimento, y .después, al siguiente día, en las cavidades al final de los brazos; se llevaron a cabo 2 sesiones por día. En seguida, cuatro brazos seleccionados aleatoriamente se cebaron cada uno con una croqueta de alimento. La rata fue restringida a la plataforma central (26 cm de diámetro) durante 15 segundos y después se le permitió moverse libremente en todo el laberinto hasta que recolectó todas las croquetas de alimento o hasta que transcurrieron 10 minutos, lo que ocurriera primero. Se registraron cuatro parámetros: 1) errores de memoria de trabajo, es decir, entradas a los brazos cebados que ya habían visitado durante la misma prueba; 2) errores de memoria de referencia, es decir, entradas a los brazos sin cebar; 3) entradas totales a los brazos; y 4) la duración de la prueba (segundos) , es decir, el tiempo transcurrido en la recolección de todas las croquetas en el laberinto. Si el error de memoria de trabajo era cero y el error de memoria de referencia promedio era menor de uno en cinco pruebas sucesivas, las ratas empezaban las pruebas de fármaco. Se inyectó MK-801 o solución salina 15 minutos antes del vehículo o agente de prueba, el cual se administró 45 minutos antes de la prueba. Los experimentos se efectuaron en una habitación iluminada, que contenia varias señales visuales extra-laberinto. Todos los datos se analizaron por análisis de varianza (ANOVA) ; se efectuaron comparaciones individuales utilizando las pruebas de Kewman-Keuls. Comparado con el control, MK-801 (0.1 mg/kg, i.p.) incrementó las frecuencias de errores de memoria de trabajo y de referencia (p<0.01). Este efecto amnésico de MK-801 sobre la memoria de trabajo es invertido de una manera estadísticamente significativa mediante la administración de compuestos de prueba reales de una manera dependiente de la dosis. Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con éxito similar al sustituir los reactivos y/o condiciones operativas de esta invención, genéricamente o específicamente descritos por los usados en los ejemplos precedentes . Puesto que la invención ha sido ilustrada con respecto a la producción de compuestos particulares, es evidente que se pueden realizar variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención.

Claims (74)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la Fórmula I en donde cada uno de A, B y D son N o CR5 en donde al menos uno de A, B y D es N; R1 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, OR6, COR6, CONR6, o NR6COR10; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, OR7, COR6, CONR6, o NR6COR10; R3 es alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo que está ramificada o lineal tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido, sustituido en la porción carbocíclica una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno 0 más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; o grupo heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo puede estar parcial 'o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un N, N-O, O o S, la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; arilo que tiene • de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, "hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, pirrolilo, tetrazol-5-ilo, 2- (heterociclo) tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo,' alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; un grupo heterocíclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol- 5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acil-alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar 'y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno; R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C-; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de'' 1 a 4 átomos 'de carbono o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos; arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3, 0CF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-;- un grupo carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por " halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones.de los mismos; o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, 0CF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -Cresta cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; R8 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo carbociclo-alquilo parcialmente "insaturado en donde la porción. carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción carbocíclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi,' trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo. tiene de 6 "a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, 'aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, "parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF3O, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, -C02-, -NR9C0-, -CONR9-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHCSNH-, -C0NHS02- o -S02NHC0-; y R9 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 • átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está "ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos; y R10 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde el compuesto no es 5-cloro-N- (3-clorofenil) -4, 6-difluoro-N- (4- "metoxibencil)pirimidin-2-amina.
2. Compuesto de la Fórmula II: R2 . 3 (ll) k en donde cada uno de A, B y D son CR5 ; R1 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, OR6, COR6, CONR6, o NR6C0R10; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, OR7, COR6, CONR6, o NR6COR10; R3 es alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo que está ramificada o sin ramificar tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido, sustituido en la porción carbocíclica una o más ""veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; o grupo heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo puede estar parcial o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un N, N-O, 0 o S, la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, pirrolilo, tetrazol-5-ilo, 2-(heterociclo) tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi-, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; un grupo heterocíclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene .de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno; R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C-; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3, OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos; arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; un grupo carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos; o " un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterociclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o-- más veces en la porción heterocíclica por halógeno, OCF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; R8 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción carbocíclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; arilalquilo que . tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF3O, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; un grupo heterociclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O-, -S-, -SO-, -S02-, NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, -C02-, -NR9CO-, -CONR9-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHCSNH-, -C0NHS02- o -S02NHCO-; y R9 es H; alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos; y R10 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde R1 es OR6 y/o R2 es OR7, y si tanto R1 es OR6 como R2 es OR7, entonces al menos un R5 no es H o R4 es un grupo heterociclico saturado, que está sustituido o no sustituido.
3. Compuesto según la Fórmula III: en donde cada uno de A, B y D son N o CR5; R1 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, u OR6; R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, u OR7; R3 es arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-, o grupo heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo puede estar parcial o totalmente saturada y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un N, N-O, O o S, la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heteroarilalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino-, o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; R4 es cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o ' más veces por halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, . nitro, -.metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, pirrolilo, tetrazol-5-ilo, 2-(heterociclo) tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un heteroátomo, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, trialquilsililoxi, R8-L-, o combinaciones de los mismos; un grupo heterocíclico, que está saturado o parcialmente saturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, oxo, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, OCF3, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -Cresta cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; R5 es H, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno; R7 es H o alquilo que tiene de 1 a 12, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, que está "" ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- está reemplazado en cada caso por -CH=CH- o -C=C-; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxílo, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF3 OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, ciano, o combinaciones de los mismos; arilalquilo en el cual la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal-, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido, sustituido en la porción arilo una o más veces por halógeno, CF3/ OCF3, alquilo, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente • por -O- o -NH-; un grupo carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, 0 o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos; o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en los cuales al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo está ramificada o sin ramificar y tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterocicloalquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, OCF3, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, hidroxilo, ciano, o combinaciones de los mismos, y en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y uno o más grupos -CH2-está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; R8 es H, alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; alquilamino o dialquilamino en donde cada porción alquilo tiene independientemente de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo carbociclo-alquilo parcialmente insaturado en donde la porción carbocíclica tiene de 5 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que está no sustituido o sustituido, preferentemente en la porción carbocíclica, una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alcoxi, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 16, preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está no sustituido o sustituido en la porción cicloalquilo y/o la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi o combinaciones de los mismos; arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorqmetilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O- o -NH-; un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o combinaciones • de los mismos; o un grupo heterociclo-alquilo, en donde la porción heterocíclica está saturada, parcialmente saturada o insaturada, y tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, en el cual al menos 1 átomo en el anillo es un átomo de N, O o S, y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, el grupo heterociclo-alquilo está no sustituido, sustituido una o más veces en la porción heterociclica por halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, CF30, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos y/o sustituido una o más veces en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos; L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR9-, -S02NR9-, -NR9S02-, -CO-, -C02-, -NR9CO-, -CONR9-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH-, -NHCSNH-, -CONHS02- o -S02NHCO-; y R9 es H, alquilo que tiene de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, que está ramificado o sin ramificar y que está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, o combinaciones de los mismos; arilalquilo que tiene de 7 a 19 átomos de carbono, en donde la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono y la porción alquilo, que está ramificada o lineal, tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde el radical arilalquilo está no sustituido o sustituido, en la porción arilo, una o más veces por halógeno, trifluorometilo, CF30, nitro, amino, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos, y/o sustituido en la porción alquilo por halógeno, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde en la porción alquilo uno o más grupos -CH2CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -CH=CH- o -C=C-, y/o uno o más grupos -CH2- está cada uno reemplazado opcionalmente por -0- o -NH-; o arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, trifluorometilo, amino, aminometilo, aminoalquilo, aminoalcoxi dialquilamino, hidroxialquilo, ácido hidroxámico, tetrazol-5-ilo, hidroxialcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, ciano, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, o combinaciones de los mismos; y en donde R1 es OR6 y/o R2 es OR7; y si cada uno de A, B y D son CR5, entonces ya sea al menos uno de R1 y R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, al menos un R5 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o R4 es un grupo heterociclico saturado; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es OR6 y/o R2 es OR7.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en donde uno de A, B, y D es N y los otros son CR5.
6. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es OR6 y R4 es un grupo heterociclico saturado que está sustituido o no sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 es OR7 y R4 es un grupo heterocíclico saturado que está sustituido o no sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es OR6, R2 es OR7 y R4 es un grupo heterocíclico saturado que está sustituido o no sustituido.
9. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es OR6 y al menos un R5 no es H.
10. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 es OR7, y al menos un R5 no es H.
11. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es OR6, R2 es OR7, y al menos un R5 no es H.
12. Compuesto según la reivindicación 2, en donde al menos uno de R1 y R2 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
13. Compuesto según la reivindicación 2, en donde al menos un R5 es halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
14. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 y/o R2 es COR6, CONR6, o NR6COR10.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es halógeno u OR6 y R6 es alquilo o alquilo halogenado.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es halógeno u OR7, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, un grupo heterociclico, o alquilo halogenado.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R3 es arilalquilo o heteroarilalquilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es bencilo o piridilmetilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o un grupo heterocíclico, que está sustituido o no sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en donde R4 es cicloalquilo, arilo, o un grupo heterociclico, que está sustituido o no sustituido.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en donde R4 es ciciohexilo, piperidinilo, o fenilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido.
22. Compuesto según la reivindicación 20, en donde R4 es fenilo sustituido por carboxilo, ciano, tetrazol, y/o L-R8.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 está al menos monosustituido por R8-L- y L es un enlace simple o un radical alifático divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono en donde al menos un grupo -CH2- está reemplazado por -S02NR9, -NR9-, -NR9CO-, -CONR9-, -C02-, -CONHS02-, -S02NHC0-, -S02-, o -NR9S02-.
24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R8 es metilo, etilo, propilo o fenilo, que en cada caso está sustituido o no sustituido.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R9 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo.
26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es H, F o metilo.
27. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde A es N o CR5, cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno o OR7, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, o 2, 6-difluorobencilo, R4 es arilo, cicloalquilo, o un grupo heterociclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido, y R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido.
28. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde A es N o CR5, cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno o OR7, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido.
29. Compuesto según la reivindicación 28, en donde R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo .
30. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es halógeno o OR7, R3 es piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es cicloalquilo no sustituido, arilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido.
31. Compuesto según ' la reivindicación 30, en donde R3 es piridilmetilo.
. 32. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde A es N, cada uno de B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es halógeno o OR7, R3 es 3-piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es ciciohexilo, fenilo que está sustituido o no sustituido, o piperidinilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo no sustituido o CHF2, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o tetrahidrofuranilo, en cada caso sustituido o no sustituido.
33. Compuesto según la reivindicación 32, en donde R3 es 3-piridilmetilo.
34. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en donde A es N y cada uno de B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo, R4 es un grupo heterocíclico, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, R6 es alquilo, R7 es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, en cada caso sustituido o no sustituido.
35. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es F o Cl, R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es arilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido.
36. Compuesto según la reivindicación 35, en donde R3 es piridilmetilo, fluorobencilo, o 2,6-difluorobencilo .
37. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde cada uno de A, B y D son independientemente CH, R1 es OR6, R2 es F o Cl, R3 es 3-piridilmetilo, 5-tiazolilmetilo, o 5-pirimidinilmetilo, R4 es fenilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es CH3.
38. Compuesto según la reivindicación 37, en donde R3 es 3-piridilmetilo.
39. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es halógeno, R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o un grupo heterocíclico saturado, en cada caso sustituido o no sustituido.
40. Compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde cada uno de A, 'B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es halógeno, R3 es heteroarilalquilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, y R6 es alquilo que está sustituido o no sustituido.
41. Compuesto según la reivindicación 2, en donde cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es COR6 o CONR6, R2 es OR7, R3 es heteroarilalquilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, y R7 es alquilo que está sustituido o no sustituido.
42. Compuesto según la reivindicación 2, en donde cada uno de A, B y D son independientemente CR5, R1 es OR6, R2 es CONR6 o NR6COR10, R3 es heteroarilalquilo, R4 es fenilo, que está no sustituido o sustituido, R5 es H, halógeno, o alquilo que está sustituido o no sustituido, R6 es H o alquilo, R7 es alquilo que está sustituido o no sustituido, R10 es H o alquilo.
43. Compuesto seleccionado entre los siguientes: éster ter-butilico del ácido 4-{N- [4-Metoxi-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil] piridin-3-ilmetilamino}piperidin-l-carboxílico, ácido 3- [N- (6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin- 2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5, 6-Dimetoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Ciclobutiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Ciclopropilmetoxi-5-difluorometoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico, ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (6-Etoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino]benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Isopropoxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Difluorometoxi-6-isopropoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (6-Ciclobutiloxi-5-difluorometoxipiridin 2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3-[N- (3-Cloro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, 4-Fluoro-{N-4- [N- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] -benzoil }bencensulfonamida, ácido 3- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, N- (l-Bencensulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6-(R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- (1-Metansulfonilpiperidin-3-il) -N- [5-metoxi-6-(R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-3-il-piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-piperidin-4-ilmetil-piridin-3-ilmetilamina, éster ter-butílico del ácido 4- (N-{ [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino }-metil) -N-piperidin-1-carboxílico, N- (l-Bencensulfonilpiperidin-4-il) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, 1- (4-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino}-N-piperidin-l-il) etanona, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetilamina, éster ter-butílico del ácido 4-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piri'din-3- ilmetilamino}-piperidin-l-carboxílico, ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamino} -benzoico, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetil-N- [4- (2H-tetrazol-5-il) fenil] amina, N-Ciclohexil-N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, N- [5-Metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il] -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina, N- (3-Clorofenil) -N- [5-metoxi-6- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) piridin-2-il] -piridin-3-ilmetilamina, ácido 3-{N- [5-Metoxi-6- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -piridin-2-il]piridin-3-ilmetilamino}benzoico, ácido 3- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (2-Cloro-5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (3-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilanino] benzoico, ácido 3- [N- ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxipiridin-2-il) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, N- (5-Ciclopentiloxi-4-metoxi-2-metilfenil) -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina, ácido 4- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxifenil) -piridin-3-ilmetilamino] benzoico, N- (5-Ciclopentiloxi-2-fluoro-4-metoxif'enil) -N-fenil-piridin-3-ilmetilamina, ácido 3- [ ( 4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) piridin-3-ilmetilamino] benzoico, ácido 3- [ (4-Difluorometoxi-3-fluorofenil) - (3-fluorobencil) amino] benzoico, ácido 3- [ (2, 6-Difluorobencil) - (4-difluorometoxi--3-fluorofenil) amino] benzoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos que son ópticamente activos pueden estar en la forma de sus enantiómeros separados o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
44. Compuesto seleccionado entre los siguientes: clorhidrato de (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi- piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-4-ilmetil-amina, ( 6-Ciclopropilmetoxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina, { 4- [ ( 6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) -piridin-3-ilmetil-amino] -piperidin-1-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona, (6-Ciclopentiloxi-5-metoxi-piridin-2-il) - (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -piridin-3-ilmetil-amina, ácido 3- [ { 4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil}-piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ {4-Fluoro-3- (R) - (tetrahidrofuran-3-iloxi) -fenil } -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-Ciclopentiloxi-4-fluoro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Fluoro-bencil) - (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -piridin-4- ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Acetil-3-metoxi-fenil) -piridin-3- ilmetil-amino] -benzoico, l-{4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2- metoxi-fenil} -etanona, éster ter-butílico del ácido 3- [ (4-Carbamoil-3- metoxi-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, 4- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2- metoxi-benzamida, 5- [ (3-Cloro-fenil) -piridin-3-ilmetil-amino] -2- metoxi-benzamida, ácido 4- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5-" ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -tiazol-5- ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (4-Carbamoil-3-metoxi-fenil) -piridin-3- ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Metoxi-4-metilcarbamoil-fenil) - piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, ácido 4- [ (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5- ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Fluoro-4-metoxi-fenil) -tiazol-5- ilmetil-amino] -benzoico, ácido 3- [ (3-Isobutiroilamino-4-metoxi-fenil) - piridin-3-ilmetil-amino] -benzoico, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N-(piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, oxalato de 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-3-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, oxalato de 6-isopropoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil) piridin-2-amina, 6- (ciclopropilmetoxi) -5- (difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, trifluoroacetato de 6- (ciclopropilmetoxi) -5- (difluorometoxi) -N-piperidin-4-il-N- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-amina, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina, 6- (ciclopentiloxi) -5-metoxi-N-piperidin-4-il-N- (pirimidin-5-ilmetil) piridin-2-amina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los compuestos que -son ópticamente activos pueden estar en la forma de sus enantiómeros separados o mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
45. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44, y un portador farmacéuticamente aceptable.
46. Composición según la reivindicación 45, en donde la composición contiene de 0.1 a 50 mg del compuesto.
47. Composición según la reivindicación 45, en donde la composición comprende además un agente farmacéutico adicional seleccionado entre bloqueadores del canal calcio, fármacos colinérgicos, moduladores del receptor de adenosina, moduladores de anfaquinas NMDA-R, moduladores de mGluR, inhibidores de colinesterasa, o cualquier combinación de los mismos.
48. Composición según la reivindicación 45, en "donde la composición comprende además un agente farmacéutico adicional seleccionado entre bloqueadores del canal calcio, fármacos colinérgicos, moduladores del receptor de adenosina, moduladores de anfaquinas NMDA-R, moduladores de mGluR, inhibidores de colinesterasa, o cualquier combinación de los mismos.
49. Composición según la reivindicación '48, en donde el agente farmacéutico adicional es donepezil.
50. Método para mejorar la cognición en un paciente que necesita tal mejoramiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
51. Método según la reivindicación 50, en donde el compuesto es administrado en una cantidad de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia.
52. Método según la reivindicación 50, en donde el paciente es un humano.
53. Método de tratamiento de un paciente que sufre de deterioro o declinación de la cognición, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un "compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
54. Método según la reivindicación 53, en donde el paciente es un humano.
55. Método según la reivindicación 54, en donde el paciente sufre deterioro de la memoria.
56. Método según la reivindicación 53, en donde el compuesto es administrado en una cantidad de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día.
57. Método según la reivindicación 55, en donde el paciente sufre deterioro de la memoria a causa de La enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Pick, Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma craneal, apoplejía, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multi-infarto, VIH o enfermedad cardiovascular.
58. Método de tratamiento para un paciente que tiene una enfermedad que implica niveles disminuidos de cAMP, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
59. Método para inhibir la actividad enzimática de PDE4 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
60. Método de tratamiento para un paciente que sufre deterioro de la memoria a causa de una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
61. Método de tratamiento para un paciente que sufre deterioro de la a causa de un trastorno neurodegenerativo agudo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
62. Método de tratamiento para un paciente que sufre una enfermedad alérgica o inflamatoria, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
63. Método de tratamiento para un paciente que sufre esquizofrenia, trastorno bipolar o maniaco-depresivo, depresión severa, adicción a fármacos y/o dependencia de morfina, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
64. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre esquizofrenia.
65. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre trastorno bipolar.
66. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre trastorno maniaco-depresivo.
67. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre depresión severa.
68. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre adicción a fármacos.
69. Método según la reivindicación 63, en donde el paciente sufre dependencia de morfina.
70. Método de tratamiento para un paciente que sufre psicosis caracterizada por niveles elevados de PDE 4, en donde la psicosis es una forma de depresión, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 43, y 44.
71. Método según la reivindicación 70, en donde el paciente sufre trastorno maniaco-depresivo.
72. Método según la reivindicación " 70, en donde el paciente sufre depresión severa.
73. Método según la reivindicación 70, en donde el paciente sufre depresión asociada con un trastorno psiquiátrico.
74. Método según la reivindicación 70, en donde el paciente sufre depresión asociada con un trastorno neurológico.
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