JP2001523712A - Ｐｄｅ−ｉｖのベンゼンスルホンアミド阻害剤およびそれらの治療的使用 - Google Patents
Ｐｄｅ−ｉｖのベンゼンスルホンアミド阻害剤およびそれらの治療的使用Info
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−IV）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の阻害により治療可能な疾患、例えば喘息、アレルギー性疾患、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症性ショックの治療において使用する化合物、医薬組成物、かかる治療への化合物の使用方法を提供する。本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本明細書で定義された通りである）により表わされる。
Description
【０００１】
本発明は既知および新規のスルホンアミド化合物、それらの薬学的に許容しう
る塩、それらの製造法、製剤、並びに喘息、アレルギー性疾患、リウマチ性関節
炎、変形性関節症、敗血症性ショック、およびホスホジエステラーゼ−IV（ＰＤ
Ｅ−IV）または腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の阻害により治療可能な他の疾患の治療に
おける薬剤としての使用に関する。
る塩、それらの製造法、製剤、並びに喘息、アレルギー性疾患、リウマチ性関節
炎、変形性関節症、敗血症性ショック、およびホスホジエステラーゼ−IV（ＰＤ
Ｅ−IV）または腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の阻害により治療可能な他の疾患の治療に
おける薬剤としての使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼはサイクリックＡＭＰ濃度を調節する。ホスホジエステ
ラーゼ−IVは呼吸平滑筋および炎症細胞におけるサイクリックＡＭＰの主な調節
物質であることが証明されている（TrophyおよびCreslinskiの「分子薬理学」、
37, 206(1990年)；Dentらの「英国薬理学ジャーナル」、90, 163(1990年)）。Ｐ
ＤＥ−IV阻害剤は気管支拡張剤および喘息予防剤として、並びに好酸球蓄積およ
び好酸球機能の阻害剤（例えばGiembyczおよびDentの「臨床および実験上のアレ
ルギー」、22, 237(1992年)）および病的な好酸球蓄積を特徴とする、またはそ れを含む病因を有する他の疾患と症状を治療する薬剤として関与する。ホスホジ
エステラーゼ−IVの阻害剤はまた炎症性疾患、増殖性皮膚疾患および脳の代謝阻
害と関係がある症状の治療にも関与する。
ラーゼ−IVは呼吸平滑筋および炎症細胞におけるサイクリックＡＭＰの主な調節
物質であることが証明されている（TrophyおよびCreslinskiの「分子薬理学」、
37, 206(1990年)；Dentらの「英国薬理学ジャーナル」、90, 163(1990年)）。Ｐ
ＤＥ−IV阻害剤は気管支拡張剤および喘息予防剤として、並びに好酸球蓄積およ
び好酸球機能の阻害剤（例えばGiembyczおよびDentの「臨床および実験上のアレ
ルギー」、22, 237(1992年)）および病的な好酸球蓄積を特徴とする、またはそ れを含む病因を有する他の疾患と症状を治療する薬剤として関与する。ホスホジ
エステラーゼ−IVの阻害剤はまた炎症性疾患、増殖性皮膚疾患および脳の代謝阻
害と関係がある症状の治療にも関与する。
【０００３】 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、すなわち血清糖タンパク質の過剰なまたは調節してい
ない産生は多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身紅斑性狼瘡のような多くの
自己免疫疾患の他に、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛
風性関節炎、および他の関節炎：敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、
グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害症候群、脳性マラリア、
肺の慢性炎症、珪肺症、肺の類肉腫症、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主移植片
反応、同種移植片拒絶反応、熱病、および感染例えばインフルエンザによる筋肉
痛、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(Ａ ＩＤＳの合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、 または発熱（pyresis）などの多くの疾患の媒介または悪化に関与している。
ない産生は多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身紅斑性狼瘡のような多くの
自己免疫疾患の他に、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛
風性関節炎、および他の関節炎：敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、
グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害症候群、脳性マラリア、
肺の慢性炎症、珪肺症、肺の類肉腫症、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主移植片
反応、同種移植片拒絶反応、熱病、および感染例えばインフルエンザによる筋肉
痛、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(Ａ ＩＤＳの合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、 または発熱（pyresis）などの多くの疾患の媒介または悪化に関与している。
【０００４】 ＴＮＦはまたサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウイルス、アデ
ノウイルス、およびヘルペスウイルスのような他のウイルス性感染において様々
な役割を果たしている。 ＴＮＦは酵母菌および真菌の感染にも関与している。特に、カンジダ・アルビ
カンス(Candida albicans)はインビトロでヒト単球およびナチュラルキラー細胞
におけるＴＮＦ産生を誘発することが証明されている〔Riipiらの「感染および 免疫」、58(9), 2750-54（1990年）およびJafariらの「感染性疾患ジャーナル」
、162, 211-214(1990年)を参照〕。
ノウイルス、およびヘルペスウイルスのような他のウイルス性感染において様々
な役割を果たしている。 ＴＮＦは酵母菌および真菌の感染にも関与している。特に、カンジダ・アルビ
カンス(Candida albicans)はインビトロでヒト単球およびナチュラルキラー細胞
におけるＴＮＦ産生を誘発することが証明されている〔Riipiらの「感染および 免疫」、58(9), 2750-54（1990年）およびJafariらの「感染性疾患ジャーナル」
、162, 211-214(1990年)を参照〕。
【０００５】 一般式
【化３】 のＰＤＥ−IVおよびＴＮＦのベンゼンスルホンアミド阻害剤が開示されている。 特に、国際特許出願WO 94／02465は特に、Ｒ1がアルキルであり；Ｒ2がアルキ
ルまたはシクロアルキルであり；Ｒ3がＨであり；そしてＲ4がアリールまたはヘ
テロアリールである式Ｉの化合物を開示している。
ルまたはシクロアルキルであり；Ｒ3がＨであり；そしてＲ4がアリールまたはヘ
テロアリールである式Ｉの化合物を開示している。
【０００６】 国際特許出願WO 95／35283はＲ1がＨまたはアルキルであり；Ｒ2が場合により
置換されるヘテロシクロ脂肪族、あるいは場合により置換される単環式または二
環式アリール基であり；Ｒ3がアルキルであり；そしてＲ4が（Alk)t(Ｘ)nＡｒで
あり、ここでAlkは場合により原子またはＸ基により中断され、場合により置換 される直鎖状または分枝状アルキル鎖であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)mまたは− Ｎ(Ｒb)−（ここで、Ｒbは水素原子または場合により置換されるアルキル基であ
り、そしてｍは０、１または２の整数である）であり、そしてＡｒは場合により
酸素、硫黄または窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環
式または二環式アリール基である式Ｉの化合物を開示している。
置換されるヘテロシクロ脂肪族、あるいは場合により置換される単環式または二
環式アリール基であり；Ｒ3がアルキルであり；そしてＲ4が（Alk)t(Ｘ)nＡｒで
あり、ここでAlkは場合により原子またはＸ基により中断され、場合により置換 される直鎖状または分枝状アルキル鎖であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)mまたは− Ｎ(Ｒb)−（ここで、Ｒbは水素原子または場合により置換されるアルキル基であ
り、そしてｍは０、１または２の整数である）であり、そしてＡｒは場合により
酸素、硫黄または窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環
式または二環式アリール基である式Ｉの化合物を開示している。
【０００７】 国際特許出願WO 96／36611はＲ1が場合によりハロゲンで置換されるＣ1-3アル
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって６−または７−員の複素環を形成し、この環は場合により置換され
る炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環と縮合している式Ｉの化合物
を開示している。
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって６−または７−員の複素環を形成し、この環は場合により置換され
る炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環と縮合している式Ｉの化合物
を開示している。
【０００８】 国際特許出願WO 96／36595はＲ1が場合によりハロゲンで置換されるＣ1-3アル
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ5、Ｓ(Ｏ)mＲ5または場合により置換される Ｃ1-6アルキル（ここで、Ｒ5は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロまたはＣ1-6アルキルであり、そしてｍは０、１または２である ）であり；そしてＲ4がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘ テロシクロアルキルである式Ｉの化合物を開示している。
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキ ル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ5、Ｓ(Ｏ)mＲ5または場合により置換される Ｃ1-6アルキル（ここで、Ｒ5は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール
、ヘテロシクロまたはＣ1-6アルキルであり、そしてｍは０、１または２である ）であり；そしてＲ4がアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘ テロシクロアルキルである式Ｉの化合物を開示している。
【０００９】 国際特許出願WO 96／36596はＲ1が場合によりハロゲンで置換されるＣ1-3アル
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ5、Ｓ(Ｏ)mＲ5、または場合により置換 されるＣ1-6アルキル（ここで、Ｒ5は場合により置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロまたはＣ1-6アルキルであり、そしてｍは０、１または２ である）であり；そしてＲ4が場合により置換される５−または６−員の炭素環 または複素環であり、この環は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール
、炭素環または複素環と縮合している式Ｉの化合物を開示している。 改良がなされているが、治療の必要な哺乳動物のＴＮＦまたはＰＤＥ−IVが関
与する病的状態の治療において有用な化合物が望まれている。比較的簡単な構造
の化合物、したがって合成がより容易で、結果として製造コストが低い化合物が
最も切望されている。
キルであり；Ｒ2が場合により置換されるＣ1-6アルキル、または場合により置換
されるシクロアルキルであり；Ｒ3がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯＲ5、Ｓ(Ｏ)mＲ5、または場合により置換 されるＣ1-6アルキル（ここで、Ｒ5は場合により置換されるアリール、ヘテロア
リール、ヘテロシクロまたはＣ1-6アルキルであり、そしてｍは０、１または２ である）であり；そしてＲ4が場合により置換される５−または６−員の炭素環 または複素環であり、この環は場合により置換されるアリール、ヘテロアリール
、炭素環または複素環と縮合している式Ｉの化合物を開示している。 改良がなされているが、治療の必要な哺乳動物のＴＮＦまたはＰＤＥ−IVが関
与する病的状態の治療において有用な化合物が望まれている。比較的簡単な構造
の化合物、したがって合成がより容易で、結果として製造コストが低い化合物が
最も切望されている。
【００１０】
本発明は例えばＴＮＦを阻害することにより、そして／またはＰＤＥ−IVを阻
害することにより細胞活性に関与するタンパク質と関係がある病的状態を治療す
ることができる式Ｉの化合物に関する。本発明はＰＤＥ−IVまたはＴＮＦを阻害
する従来の化合物よりも簡単な構造で製造が比較的容易な化合物を提供する。本
発明によれば、式Ｉ
害することにより細胞活性に関与するタンパク質と関係がある病的状態を治療す
ることができる式Ｉの化合物に関する。本発明はＰＤＥ−IVまたはＴＮＦを阻害
する従来の化合物よりも簡単な構造で製造が比較的容易な化合物を提供する。本
発明によれば、式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、シクロアルキル、１個の二重結合
を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリン、( ＣＨ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｍｅであるか、また はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−員環を形成し； ｎおよびｍは独立して０〜３であり；そして ｐは１〜３である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩が提供される。
を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリン、( ＣＨ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｍｅであるか、また はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−員環を形成し； ｎおよびｍは独立して０〜３であり；そして ｐは１〜３である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１１】 本発明はまた、医薬組成物並びにインビトロおよびインビボでＰＤＥ−IVおよ
びＴＮＦを阻害する化合物を使用する方法に関する。 前記は単に本発明の特定の態様を要約しただけであって、本発明を制限するも
のではない。本明細書で引用した全ての特許および他の刊行物はそれらの全文が
参照により本明細書に加入される。
びＴＮＦを阻害する化合物を使用する方法に関する。 前記は単に本発明の特定の態様を要約しただけであって、本発明を制限するも
のではない。本明細書で引用した全ての特許および他の刊行物はそれらの全文が
参照により本明細書に加入される。
【００１２】
本発明はインビトロおよびインビボで有用な式ＩのＴＮＦおよびＰＤＥ−IV阻
害剤に関する。インビトロで、これらの化合物は細胞および全身の生物学的過程
における阻害効果を研究するためのＴＮＦおよびＰＤＥ−IVを阻害するリサーチ
ツールとして有用である。インビボで、これらの化合物はＴＮＦおよびＰＤＥ−
IVと関係がある病的状態の治療において有用である。本発明はＰＤＥ−IVまたは
ＴＮＦを阻害する従来の化合物よりも簡単な構造で製造が比較的容易な化合物を
提供する。本発明によれば、式Ｉ
害剤に関する。インビトロで、これらの化合物は細胞および全身の生物学的過程
における阻害効果を研究するためのＴＮＦおよびＰＤＥ−IVを阻害するリサーチ
ツールとして有用である。インビボで、これらの化合物はＴＮＦおよびＰＤＥ−
IVと関係がある病的状態の治療において有用である。本発明はＰＤＥ−IVまたは
ＴＮＦを阻害する従来の化合物よりも簡単な構造で製造が比較的容易な化合物を
提供する。本発明によれば、式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1-4アルキル、シクロアルキル、Ｃ2-4アルキレン、
Ｃ2-4アルキリン、(ＣＨ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2 Ｍｅであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０
−員環を形成し； ｎおよびｍは０〜３であり； ｐは１〜３である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩が提供される。
Ｃ2-4アルキリン、(ＣＨ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2 Ｍｅであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０
−員環を形成し； ｎおよびｍは０〜３であり； ｐは１〜３である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１３】 好ましい本発明の化合物にはＲ1およびＲ2がエチルであり、Ｒ3がＣ1-4アルキ
ルであり、そしてＲ4が１個の二重結合を有するＣ2-4アルキレンである化合物が
含まれる。
ルであり、そしてＲ4が１個の二重結合を有するＣ2-4アルキレンである化合物が
含まれる。
【００１４】 本明細書において、単独でまたは他の基の一部として使用される「アルキル」
および「低級アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状炭化水素を意味する。アルキレンは少なくとも１個の二重結合を含有する
アルキル基を意味する。アルキリンは少なくとも１個の三重結合を含有するアル
キル基を意味する。シクロアルキルには３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族
環または多環系が含まれる。
および「低級アルキル」なる用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状炭化水素を意味する。アルキレンは少なくとも１個の二重結合を含有する
アルキル基を意味する。アルキリンは少なくとも１個の三重結合を含有するアル
キル基を意味する。シクロアルキルには３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族
環または多環系が含まれる。
【００１５】 「ＴＮＦが関与する疾患または病的状態」はＴＮＦがＴＮＦそのものの産生に
より、あるいは他のサイトキン、例えばこれらに限定されないがＩＬ−１または
ＩＬ−６の放出をひき起こすＴＮＦにより役割を果たす全ての病的状態を意味す
る。例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに反応し
て悪化または分泌する病的状態はＴＮＦが関与する病的状態であると考えられる
。ＴＮＦ−β（リンフォトキシンとしても知られている）はＴＮＦ−α（カヘク
チンとしても知られている）と構造が非常に類似しており、それぞれ同様の生物
学的反応を示し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β
は共に本発明の化合物により阻害される。したがって、本明細書において特に断
りがなければ、全体としてこれらは「ＴＮＦ」と呼ばれる。
より、あるいは他のサイトキン、例えばこれらに限定されないがＩＬ−１または
ＩＬ−６の放出をひき起こすＴＮＦにより役割を果たす全ての病的状態を意味す
る。例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに反応し
て悪化または分泌する病的状態はＴＮＦが関与する病的状態であると考えられる
。ＴＮＦ−β（リンフォトキシンとしても知られている）はＴＮＦ−α（カヘク
チンとしても知られている）と構造が非常に類似しており、それぞれ同様の生物
学的反応を示し、同じ細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β
は共に本発明の化合物により阻害される。したがって、本明細書において特に断
りがなければ、全体としてこれらは「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【００１６】 本明細書において、治療対象のウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生成する
もの、あるいは例えば式ＩのＴＮＦ阻害剤により直接的または間接的に減少した
複製による阻害を受けやすいものである。このようなウイルスにはこれらに限定
されないがＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（
ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びにヘルペスウイルス群、例え
ばこれらに限定されないが帯状ヘルペスおよび単純疱疹が含まれる。 さらに詳しくは、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動
物にＴＮＦを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を投与することからなる、このような哺乳動物の治療法に関する。
もの、あるいは例えば式ＩのＴＮＦ阻害剤により直接的または間接的に減少した
複製による阻害を受けやすいものである。このようなウイルスにはこれらに限定
されないがＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（
ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びにヘルペスウイルス群、例え
ばこれらに限定されないが帯状ヘルペスおよび単純疱疹が含まれる。 さらに詳しくは、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動
物にＴＮＦを阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しう
る塩を投与することからなる、このような哺乳動物の治療法に関する。
【００１７】 本発明の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害が必要なヒト以外の動物の獣医学的
治療にも使用することができる。治療的または予防的に処置する対象の動物のＴ
ＮＦが関与する疾患には上記のような病的状態、特にウイルス感染症が含まれる
。このようなウイルスの例としてはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または他の
レトロウイルス感染、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビ
スナウイルス、マエディウイルス、および他のレンチウイルスが挙げられるが、
これらに限定されない。
治療にも使用することができる。治療的または予防的に処置する対象の動物のＴ
ＮＦが関与する疾患には上記のような病的状態、特にウイルス感染症が含まれる
。このようなウイルスの例としてはネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または他の
レトロウイルス感染、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビ
スナウイルス、マエディウイルス、および他のレンチウイルスが挙げられるが、
これらに限定されない。
【００１８】 本発明の化合物はまた、酵母菌および真菌がＴＮＦによる上方調節を受けやす
い、またはインビボでＴＮＦ産生をひき起こす寄生虫、酵母菌および真菌の感染
症の治療において有用である。治療に適した病的状態は真菌性髄膜炎である。 本発明はまた、哺乳動物にＰＤＥ−IVまたはＴＮＦを阻害するのに有効な量の
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、それが
必要な哺乳動物のＰＤＥ−IVの酵素活性または触媒活性を媒介または阻害する方
法およびそれが必要な哺乳動物のＴＮＦ産生を阻害する方法に関する。
い、またはインビボでＴＮＦ産生をひき起こす寄生虫、酵母菌および真菌の感染
症の治療において有用である。治療に適した病的状態は真菌性髄膜炎である。 本発明はまた、哺乳動物にＰＤＥ−IVまたはＴＮＦを阻害するのに有効な量の
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、それが
必要な哺乳動物のＰＤＥ−IVの酵素活性または触媒活性を媒介または阻害する方
法およびそれが必要な哺乳動物のＴＮＦ産生を阻害する方法に関する。
【００１９】 ＰＤＥ−IV阻害剤は様々なアレルギー性および炎症性疾患、例えば喘息、慢性
気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎
、春季カタル、目の炎症、目のアレルギー性反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウ
マチ性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成
人呼吸障害症候群、尿崩症、角化症、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、脳の
老化、多梗塞痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関係がある記憶障害、うつ病
、心拍停止、卒中、並びに間欠性跛行の治療において有用である。さらに、ＰＤ
Ｅ−IV阻害剤は胃の保護剤として有用である。 本発明の治療法の好ましい態様は喘息の治療である。
気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎
、春季カタル、目の炎症、目のアレルギー性反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウ
マチ性関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成
人呼吸障害症候群、尿崩症、角化症、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、脳の
老化、多梗塞痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関係がある記憶障害、うつ病
、心拍停止、卒中、並びに間欠性跛行の治療において有用である。さらに、ＰＤ
Ｅ−IV阻害剤は胃の保護剤として有用である。 本発明の治療法の好ましい態様は喘息の治療である。
【００２０】 式Ｉの化合物は好ましくは薬学的に許容しうる形態である。薬学的に許容しう
る形態とは特に希釈剤および担体のような通常の薬用添加剤を除いた純度が薬学
的に許容しうるレベルであり、通常の投与量で毒性を示す物質を全く含まないこ
とを意味する。薬学的に許容しうるレベルの純度は通常の薬用添加剤を除いて一
般に少なくとも５０％であり、好ましくは７５％であり、より好ましくは９０％
であり、さらにより好ましくは９５％である。
る形態とは特に希釈剤および担体のような通常の薬用添加剤を除いた純度が薬学
的に許容しうるレベルであり、通常の投与量で毒性を示す物質を全く含まないこ
とを意味する。薬学的に許容しうるレベルの純度は通常の薬用添加剤を除いて一
般に少なくとも５０％であり、好ましくは７５％であり、より好ましくは９０％
であり、さらにより好ましくは９５％である。
【００２１】 式Ｉａの化合物の製造工程は適当な式IIの塩化スルホニルを適当な式IIIのア ミンと反応させることからなる。
【化６】
【００２２】 反応式中、Ｒ1aは式Ｉで定義されたようなＲ1、またはＲ1に変換可能な基であ
り、Ｒ2a〜Ｒ4aもまた同様にそれぞれＲ2〜Ｒ4に変換可能な基であり、必要なら
ばその後Ｒ1aをＲ1に、そして／またはＲ2aをＲ2に、そして／またはＲ3aをＲ3 に、そして／またはＲ4aをＲ4に変換する。
り、Ｒ2a〜Ｒ4aもまた同様にそれぞれＲ2〜Ｒ4に変換可能な基であり、必要なら
ばその後Ｒ1aをＲ1に、そして／またはＲ2aをＲ2に、そして／またはＲ3aをＲ3 に、そして／またはＲ4aをＲ4に変換する。
【００２３】 式IIの塩化スルホニルと式IIIの化合物の反応は当業者に知られている適当な 条件下で行なうことができる。化合物(III)がアミンである場合、好ましくは反 応は適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミンの存在下、好ましくは
ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行なわれる。
ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行なわれる。
【００２４】 別法として、置換基Ｒ3aおよびＲ4aを２段階工程で連続的に加えることができ
る。式Ｉａの化合物を製造するためのこの別法は適当な式IIの塩化スルホニルを
適当な式VIの第１アミンと反応させ、その結果得られるスルホンアミドVIIを式V
IIIの化合物（例えばＸがクロロまたはブロモのような脱離基であるハロゲン化 アルキル）および水素化ナトリウムのような塩基と反応させることからなる。
る。式Ｉａの化合物を製造するためのこの別法は適当な式IIの塩化スルホニルを
適当な式VIの第１アミンと反応させ、その結果得られるスルホンアミドVIIを式V
IIIの化合物（例えばＸがクロロまたはブロモのような脱離基であるハロゲン化 アルキル）および水素化ナトリウムのような塩基と反応させることからなる。
【００２５】
【化７】
【００２６】 式IIの塩化スルホニルは商業的に入手できるか、または当業者に知られている
標準法を使用して製造される。例えば塩化スルホニルは好都合には適当なスルホ
ン酸（IV）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応
させることにより製造される。適当なスルホン酸は適当なスルホニル化剤、例え
ばクロロスルホン酸を使用して式（Ｖ）の化合物をスルホニル化することにより
製造することができる。別法として、式IIの塩化スルホニルは過剰のクロロスル
ホン酸を使用して式Ｖの化合物から直接製造することができる。式Ｖの化合物は
商業的に入手できるか、または当業者に知られている標準法により製造すること
ができる。
標準法を使用して製造される。例えば塩化スルホニルは好都合には適当なスルホ
ン酸（IV）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応
させることにより製造される。適当なスルホン酸は適当なスルホニル化剤、例え
ばクロロスルホン酸を使用して式（Ｖ）の化合物をスルホニル化することにより
製造することができる。別法として、式IIの塩化スルホニルは過剰のクロロスル
ホン酸を使用して式Ｖの化合物から直接製造することができる。式Ｖの化合物は
商業的に入手できるか、または当業者に知られている標準法により製造すること
ができる。
【００２７】 式II、III、IV、Ｖ、VIおよびVIIの化合物は商業的に入手できる既知化合物で
あるか、または当業者に知られている標準法を使用して製造される。 式IIIの化合物が（Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3aまたはＲ4aにカルボニル基が含まれるため ）アミドである場合もあり、その場合これらの化合物と塩化スルホニルの反応は
水素化ナトリウムのような強塩基および極性溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミドを必要とする。
あるか、または当業者に知られている標準法を使用して製造される。 式IIIの化合物が（Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3aまたはＲ4aにカルボニル基が含まれるため ）アミドである場合もあり、その場合これらの化合物と塩化スルホニルの反応は
水素化ナトリウムのような強塩基および極性溶媒、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミドを必要とする。
【００２８】
【化８】
【００２９】 本発明はさらに式Ｉの化合物、適当ならばその薬学的に許容しうる塩および／
またはその薬学的に許容しうる溶媒和物、および薬学的に許容しうる担体を含有
する医薬組成物を提供する。
またはその薬学的に許容しうる溶媒和物、および薬学的に許容しうる担体を含有
する医薬組成物を提供する。
【００３０】 活性化合物は適当な投与経路に合せて製剤化することができ、好ましい経路は
治療が必要な疾患に依存し、好ましくは単位投与形態、またはヒト患者が自分自
身に単一の投与量を投与することができる形態である。有利には、本組成物は経
口、経腸、局所または非経口投与、あるいは気道を通しての投与に適している。
活性成分の放出が遅い、制御された製剤を設計することができる。
治療が必要な疾患に依存し、好ましくは単位投与形態、またはヒト患者が自分自
身に単一の投与量を投与することができる形態である。有利には、本組成物は経
口、経腸、局所または非経口投与、あるいは気道を通しての投与に適している。
活性成分の放出が遅い、制御された製剤を設計することができる。
【００３１】 本明細書において使用される「非経口」なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内
、胸骨内注射、または注入法を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ
、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療
において有効である。
、胸骨内注射、または注入法を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ
、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療
において有効である。
【００３２】 本発明の組成物は錠剤、カプセル剤、カシェ剤、バイアル、散剤、顆粒剤、ト
ローチ剤、坐剤、再構成可能な散剤、経口または無菌の非経口液剤のような液状
製剤、あるいは懸濁剤の形態である。局所製剤はまた、適当ならば例えば経皮パ
ッチ系、ローション剤およびクリーム剤とすることができる。 一様な投与を達成するために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好
ましい。
ローチ剤、坐剤、再構成可能な散剤、経口または無菌の非経口液剤のような液状
製剤、あるいは懸濁剤の形態である。局所製剤はまた、適当ならば例えば経皮パ
ッチ系、ローション剤およびクリーム剤とすることができる。 一様な投与を達成するために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好
ましい。
【００３３】 経口投与用単位投与形態は錠剤およびカプセル剤であり、結合剤のような慣用
の賦形剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドンを含有する。充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース
、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
を使用することができる。錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムスター
チまたは微結晶性セルロース；および薬学的に許容しうる湿潤剤、例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムを使用することができる。
の賦形剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドンを含有する。充填剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース
、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン
を使用することができる。錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムスター
チまたは微結晶性セルロース；および薬学的に許容しうる湿潤剤、例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００３４】 経口用固体状組成物は混合、充填、錠剤化などの慣用法により製造することが
できる。混合作業を繰り返して多量の充填剤を使用する組成物全体に活性成分を
分散させることができる。 もちろん、このような作業は当該技術分野で一般的に行なわれている。錠剤は
通常の製薬実務でよく知られている方法に従って、特に腸溶コーチングで被覆す
ることができる。
できる。混合作業を繰り返して多量の充填剤を使用する組成物全体に活性成分を
分散させることができる。 もちろん、このような作業は当該技術分野で一般的に行なわれている。錠剤は
通常の製薬実務でよく知られている方法に従って、特に腸溶コーチングで被覆す
ることができる。
【００３５】 経口用液状製剤は例えば乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり、
また使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥製剤として提供す
ることができる。このような液状製剤は慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビトール、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用硬化油；乳化
剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒク
ル（食用油を含む）、例えば扁桃油、分留やし油；グリセリン、プロピレングリ
コールまたはエチルアルコールのエステルのような油状エステル；保存剤、例え
ばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸；およ
び所望により慣用の着香剤または着色剤を含有する。
また使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥製剤として提供す
ることができる。このような液状製剤は慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビトール、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用硬化油；乳化
剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒク
ル（食用油を含む）、例えば扁桃油、分留やし油；グリセリン、プロピレングリ
コールまたはエチルアルコールのエステルのような油状エステル；保存剤、例え
ばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸；およ
び所望により慣用の着香剤または着色剤を含有する。
【００３６】 本組成物はまた、気道への投与に合せて、例えば嗅剤、エアゾル剤またはネブ
ライザー用液剤として、あるいは吸入用微細粉末として単独でまたはラクトース
のような不活性担体と組み合せて製造することができる。このような場合、活性
化合物の粒子は好適には５０ミクロン以下、例えば０.１〜５０ミクロン、好ま しくは１０ミクロン未満、例えば１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜
５ミクロンの直径を有する。適当ならば、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張
剤、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンお
よびエフェドリンのような交感神経興奮作用を持つアミン、またはプレドニソロ
ンのようなコルチコステロイド、並びにＡＣＴＨのような副腎刺激剤を含有する
ことができる。
ライザー用液剤として、あるいは吸入用微細粉末として単独でまたはラクトース
のような不活性担体と組み合せて製造することができる。このような場合、活性
化合物の粒子は好適には５０ミクロン以下、例えば０.１〜５０ミクロン、好ま しくは１０ミクロン未満、例えば１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜
５ミクロンの直径を有する。適当ならば、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張
剤、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンお
よびエフェドリンのような交感神経興奮作用を持つアミン、またはプレドニソロ
ンのようなコルチコステロイド、並びにＡＣＴＨのような副腎刺激剤を含有する
ことができる。
【００３７】 非経口投与の場合、式Ｉの化合物および滅菌ビヒクルを使用して液状の単位投
与形態が製造され、それは使用濃度に応じてビヒクル中に懸濁または溶解するこ
とができる。液剤を製造する場合、活性化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し
てから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
与形態が製造され、それは使用濃度に応じてビヒクル中に懸濁または溶解するこ
とができる。液剤を製造する場合、活性化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し
てから適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００３８】 有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤をビヒクル中に溶
解することができる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後
に凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁剤もまた、本化合
物をビヒクル中に溶解する代りに懸濁し濾過による滅菌ができないことを除けば
実質的に同様に製造される。本化合物をエチレンオキシドにさらして滅菌し、そ
の後滅菌ビヒクル中で懸濁することができる。有利には、本化合物の均一な分布
を容易にするため界面活性剤または湿潤剤が本組成物中に含まれる。 本組成物は投与方法に応じて０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量 ％の活性物質を含有する。
解することができる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後
に凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁剤もまた、本化合
物をビヒクル中に溶解する代りに懸濁し濾過による滅菌ができないことを除けば
実質的に同様に製造される。本化合物をエチレンオキシドにさらして滅菌し、そ
の後滅菌ビヒクル中で懸濁することができる。有利には、本化合物の均一な分布
を容易にするため界面活性剤または湿潤剤が本組成物中に含まれる。 本組成物は投与方法に応じて０.１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量 ％の活性物質を含有する。
【００３９】 式Ｉの化合物、または適当ならばその薬学的に許容しうる塩および／またはそ
の薬学的に許容しうる溶媒和物はまた、慣用の局所賦形剤と組み合せて局所製剤
として投与することができる。 局所製剤は例えば軟膏、クリーム剤、ローション剤、含浸包帯剤、ゲル剤、ゲ
ルスティック剤、噴霧剤およびエアゾル剤として提供することができ、適当な慣
用の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、また軟膏剤やクリーム剤
では皮膚軟化剤を含有する。本製剤は慣用の相溶性担体、例えばクリーム剤また
は軟膏では基剤、またローション剤ではエタノールまたはオレイルアルコールを
含有することができる。
の薬学的に許容しうる溶媒和物はまた、慣用の局所賦形剤と組み合せて局所製剤
として投与することができる。 局所製剤は例えば軟膏、クリーム剤、ローション剤、含浸包帯剤、ゲル剤、ゲ
ルスティック剤、噴霧剤およびエアゾル剤として提供することができ、適当な慣
用の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、また軟膏剤やクリーム剤
では皮膚軟化剤を含有する。本製剤は慣用の相溶性担体、例えばクリーム剤また
は軟膏では基剤、またローション剤ではエタノールまたはオレイルアルコールを
含有することができる。
【００４０】 式Ｉの化合物（または適当ならばその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物）
に使用するのに適したクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スティック剤、軟膏
および噴霧エアゾル剤は当該技術分野でよく知られている慣用の製剤であり、例
えばレオナルドヒルブックス発行の「ハリーの美容術」、「レミントンの薬学サ
イエンス」、並びに英国および米国薬局方のような標準テキストに記載されてい
る。 式Ｉの化合物、または適当ならばその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物は
本製剤の約０.５〜約８０重量％、典型的には約１〜約５０重量％、そして理想 的には約５〜約２０重量％を構成する。
に使用するのに適したクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スティック剤、軟膏
および噴霧エアゾル剤は当該技術分野でよく知られている慣用の製剤であり、例
えばレオナルドヒルブックス発行の「ハリーの美容術」、「レミントンの薬学サ
イエンス」、並びに英国および米国薬局方のような標準テキストに記載されてい
る。 式Ｉの化合物、または適当ならばその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物は
本製剤の約０.５〜約８０重量％、典型的には約１〜約５０重量％、そして理想 的には約５〜約２０重量％を構成する。
【００４１】 本発明の治療において使用される化合物の投与量は病気の程度、患者の体重お
よび本化合物の相対的有効性に応じて変動する。しかしながら、一般的に好適な
単位投与量は０.１〜５００mg、例えば０.５〜２００mg、０.５〜１００mgまた は０.５〜１０mg、例えば０.５、１、２、３、４または５mgであり、このような
単位投与量は７０kgの成人に対する１日の全投与量が約０.１〜約１０.０mg／kg
／日の範囲、例えば０.１〜８.０mg／kg／日、例えば１または２mg／kg／日とな
るように１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、好ましくは
１日に１または２回投与される。またこのような治療は数週間または数ヵ月延長
することができる。
よび本化合物の相対的有効性に応じて変動する。しかしながら、一般的に好適な
単位投与量は０.１〜５００mg、例えば０.５〜２００mg、０.５〜１００mgまた は０.５〜１０mg、例えば０.５、１、２、３、４または５mgであり、このような
単位投与量は７０kgの成人に対する１日の全投与量が約０.１〜約１０.０mg／kg
／日の範囲、例えば０.１〜８.０mg／kg／日、例えば１または２mg／kg／日とな
るように１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、好ましくは
１日に１または２回投与される。またこのような治療は数週間または数ヵ月延長
することができる。
【００４２】 本明細書で使用される「薬学的に許容しうる」なる用語は、ヒトおよび動物の
両方に使用するのに適した物質を包含する。 次の実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するもの
ではない。当業者ならば、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、次の実
施例の変形および変更を行なうことができることは理解できよう。
両方に使用するのに適した物質を包含する。 次の実施例は単に本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するもの
ではない。当業者ならば、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、次の実
施例の変形および変更を行なうことができることは理解できよう。
【００４３】
実施例 １ Ｎ−（２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミ
ド：融点１０４〜１０５℃ テトラヒドロフラン(１００ml)中の３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルク ロライド(１１.８ｇ)をＮ−メチルプロパルギルアミン(３.５ｇ)、トリエチルア
ミン(５.０５ｇ)およびテトラヒドロフラン(１００ml)の混合物に攪拌しながら ゆっくりと加えた。得られた混合物を１時間還流し、冷却し、ろ過し、蒸発乾固
した。残留物を水で処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから
再結晶して８.７ｇの表題生成物を得た。 同様にして、次の化合物を３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド および相当するアミンから製造した。
ド：融点１０４〜１０５℃ テトラヒドロフラン(１００ml)中の３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルク ロライド(１１.８ｇ)をＮ−メチルプロパルギルアミン(３.５ｇ)、トリエチルア
ミン(５.０５ｇ)およびテトラヒドロフラン(１００ml)の混合物に攪拌しながら ゆっくりと加えた。得られた混合物を１時間還流し、冷却し、ろ過し、蒸発乾固
した。残留物を水で処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから
再結晶して８.７ｇの表題生成物を得た。 同様にして、次の化合物を３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド および相当するアミンから製造した。
【００４４】 実施例 ２ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点１１４〜
１１５℃ 実施例 ３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点９６〜９
８℃ 実施例 ４ Ｎ,Ｎ−ジプロピル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点４６〜
４７℃ 実施例 ５ Ｎ,Ｎ−ジ−(２−プロペニル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：
融点６８〜６９℃ 実施例 ６ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンアミド：融点１００〜
１０２℃
１１５℃ 実施例 ３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点９６〜９
８℃ 実施例 ４ Ｎ,Ｎ−ジプロピル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点４６〜
４７℃ 実施例 ５ Ｎ,Ｎ−ジ−(２−プロペニル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：
融点６８〜６９℃ 実施例 ６ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンアミド：融点１００〜
１０２℃
【００４５】 実施例 ７ Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピペリジン：融点９９〜１００ ℃ 実施例 ８ Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピロリジン：融点１２９〜１３ ０℃ 実施例 ９ Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)シクロヘキシルアミン：融点９ ９〜１００℃ 実施例 １０ Ｎ−(２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンア ミド：融点６９〜７０℃
【００４６】 実施例 １１ Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点７ １〜７２℃ 水素化ナトリウム(２.１ｇ)をジメチルホルムアミド(１００ml)中における３,
４−ジメトキシベンゼンメチルスルホンアミド(１１.５５ｇ)の溶液に攪拌しな がら加えた。混合物を１５℃まで冷却し、沃化エチル(７.８ｇ)を攪拌しながら 加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、蒸気浴で３０分間加熱し、真空下で濃縮し た。残留物を水で摩砕し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて７.５２ｇの表題生成 物を得た。 同様にして、次の化合物を３,４−ジメトキシベンゼンメチルスルホンアミド から、または３,４−ジエトキシベンゼンメチルスルホンアミドおよび相当するX
R4aハロゲン化物から製造した。
４−ジメトキシベンゼンメチルスルホンアミド(１１.５５ｇ)の溶液に攪拌しな がら加えた。混合物を１５℃まで冷却し、沃化エチル(７.８ｇ)を攪拌しながら 加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、蒸気浴で３０分間加熱し、真空下で濃縮し た。残留物を水で摩砕し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて７.５２ｇの表題生成 物を得た。 同様にして、次の化合物を３,４−ジメトキシベンゼンメチルスルホンアミド から、または３,４−ジエトキシベンゼンメチルスルホンアミドおよび相当するX
R4aハロゲン化物から製造した。
【００４７】 実施例 １２ Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融 点８４〜８５℃ 実施例 １３ Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド：融点 ７９〜８０℃ 実施例 １４ Ｎ−(２−メチルエチル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド：融点９３〜９４℃ 実施例 １５ Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンア ミド：融点４４〜４６℃ 実施例 １６ Ｎ−(２−ブテニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミ ド：融点９３〜９４℃ 実施例 １７ Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンア ミド：融点６１〜６２℃
【００４８】 実施例 １８ Ｎ−(３−プロピルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスル ホンアミド：融点９０〜９２℃ 実施例 １９ Ｎ−(４−ブチルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド：融点５０〜５２℃ 実施例 ２０ Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソプロピル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド：融点９５〜９６℃ 実施例 ２１ Ｎ−メチル−Ｎ−(３−オキソペンチル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド：融点９４〜９６℃ 実施例 ２２ エチルＮ−(メチレンカルボキシ)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼン スルホンアミド：融点９４〜９６℃ 実施例 ２３ Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド：融点１０１〜１０３℃ 実施例 ２４ Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホン アミド：融点９５〜９７℃
【００４９】ＰＤＥ−IVアッセイ法 代表的な試験化合物を９６ウエルのプレートにおいて希釈した。化合物をＤＭ
ＳＯ中の１０mMストック溶液として、またはＤＭＳＯ中で１０mMの濃度となるよ
うに再懸濁する固体として入手した。最初に、化合物を１０、３、１、０.３お よび０.１μMで試験してＩＣ50値を計算した。幾つかは、希釈化合物を含有する
プレートをアッセイ前に凍結した。これらの場合、プレートを３７℃で１５分間
解凍し、撹拌してから開始した。
ＳＯ中の１０mMストック溶液として、またはＤＭＳＯ中で１０mMの濃度となるよ
うに再懸濁する固体として入手した。最初に、化合物を１０、３、１、０.３お よび０.１μMで試験してＩＣ50値を計算した。幾つかは、希釈化合物を含有する
プレートをアッセイ前に凍結した。これらの場合、プレートを３７℃で１５分間
解凍し、撹拌してから開始した。
【００５０】 Polipram上の２ミクロリットルの希釈化合物をアッセイプレートに点在させた
。ＰＤＥ−IV酵素を含有する９８ミクロリットルの反応混合物を各ウエルに加え
た。次に、プレートを３.５の設定値で２分間渦状に撹拌し、３７℃で１時間イ ンキュベートした。５０μLの０.５×ＳＰＡビーズで反応を停止させ、反応トレ
ーを室温で２０分間インキュベートし、標準計測器を使用して放射能を測定した
。
。ＰＤＥ−IV酵素を含有する９８ミクロリットルの反応混合物を各ウエルに加え
た。次に、プレートを３.５の設定値で２分間渦状に撹拌し、３７℃で１時間イ ンキュベートした。５０μLの０.５×ＳＰＡビーズで反応を停止させ、反応トレ
ーを室温で２０分間インキュベートし、標準計測器を使用して放射能を測定した
。
【００５１】 反応混合物は３５.２mMのトリス（pH８.０）、９.４mMのＭｇＣｌ2、４mMのβ
−メルカプトエタノール、２００nMのｃＡＭＰ、８nMの3Ｈ−ｃＡＭＰ、２％Ｄ ＭＳＯおよび１％Ｕ９３７溶解物（ＡＢＳ社製）を含有した。反応混合物は８７
mlの水を１０mlの１０×アッセイ緩衝液、４０μLの１μＣｉ／μL 3Ｈ−ｃＡＭ
Ｐ、２０μLの１mM ｃＡＭＰ（それぞれ作ったばかりのｃＡＭＰストック）、お
よび１mlのＵ９３７細胞溶解物を加えることにより調製した。１０×アッセイ緩
衝液は４００mMのトリス塩基を４００mMのトリスＨＣｌと混合してpH８.０にし 、１００mlのこのトリス緩衝液に１.０１７ｇのＭｇＣｌ2、３１９μLのβ−メ ルカプトエタノールを加えることにより調製した。０.５×ＳＰＡビーズは５０ ０mgのビーズを５６mlの水および９mMの硫酸亜鉛に加えて最終濃度を８.９mg／m
lのビーズとすることにより調製した。 その結果を下記の表に示す。
−メルカプトエタノール、２００nMのｃＡＭＰ、８nMの3Ｈ−ｃＡＭＰ、２％Ｄ ＭＳＯおよび１％Ｕ９３７溶解物（ＡＢＳ社製）を含有した。反応混合物は８７
mlの水を１０mlの１０×アッセイ緩衝液、４０μLの１μＣｉ／μL 3Ｈ−ｃＡＭ
Ｐ、２０μLの１mM ｃＡＭＰ（それぞれ作ったばかりのｃＡＭＰストック）、お
よび１mlのＵ９３７細胞溶解物を加えることにより調製した。１０×アッセイ緩
衝液は４００mMのトリス塩基を４００mMのトリスＨＣｌと混合してpH８.０にし 、１００mlのこのトリス緩衝液に１.０１７ｇのＭｇＣｌ2、３１９μLのβ−メ ルカプトエタノールを加えることにより調製した。０.５×ＳＰＡビーズは５０ ０mgのビーズを５６mlの水および９mMの硫酸亜鉛に加えて最終濃度を８.９mg／m
lのビーズとすることにより調製した。 その結果を下記の表に示す。
【００５２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジョウゼフ・ピーター・メネツキ アメリカ合衆国ミシガン州48130．デクス ター．イー・ストーニフィールドドライブ 8989 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB32 ZB35 ZC02 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB32 ZB35 ZC02 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55
Claims (31)
- 【請求項１】 細胞を一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ10シクロアルキルであ り； Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1-4アルキル、シクロアルキル、１個の二重結合を 有するＣ2−Ｃ4アルキレン、１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリン、(Ｃ Ｈ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｍｅであるか、または それらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−員環を形成し； ｎおよびｍは０〜３であり； ｐは１〜３である〕の化合物およびその薬学的に許容しうる塩と接触させるこ
とによりＰＤＥ−IVまたはＴＮＦを阻害する方法。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ4アルキルである請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2はエチルである請求項１記載の方法。
- 【請求項４】 Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、１個の二重結合
を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリ
ンである請求項１記載の方法。 - 【請求項５】Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、１個の二重結合を
有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリン
である請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4は独立してＣ2−Ｃ4アルキル、１個の二重結合
を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ1−Ｃ4アルキリ
ンである請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 Ｎ−(２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジプロピル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジ−(２−プロペニル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピペリジン、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピロリジン、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)シクロヘキシルアミン、 Ｎ−(２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−メチルエチル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド、 Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−(２−ブテニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミ ド、 Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−(３−プロピルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−(４−ブチルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソプロピル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(３−オキソペンチル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 エチルＮ−(メチレンカルボキシ)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド、および Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホン アミド からなる群より選択される請求項１記載の方法。
- 【請求項８】 一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は低級アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、シクロアルキル、１個の二重結合
を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキリン、( ＣＨ2)nＣＯ(ＣＨ2)mＣＨ3、(ＣＨ2)pＣＮ、(ＣＨ2)pＣＯ2Ｍｅであるか、また はそれらが結合している窒素原子と一緒になって３−〜１０−員環を形成し； ｎおよびｍは０〜３であり； ｐは１〜３である〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に
許容しうる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 Ｒ1およびＲ2は独立してＣ1−Ｃ4アルキルである請求項８記
載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 Ｒ1およびＲ2はエチルである請求項８記載の医薬組成物。
- 【請求項１１】 Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、１個の二重結
合を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキ
リンである請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、１個の二重結
合を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキ
リンである請求項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 Ｒ3およびＲ4は独立してＣ1−Ｃ4アルキル、１個の二重結
合を有するＣ2−Ｃ4アルキレン、または１個の三重結合を有するＣ2−Ｃ4アルキ
リンである請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 Ｎ−(２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシ ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジプロピル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジ−(２−プロペニル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピペリジン、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)ピロリジン、 Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル)シクロヘキシルアミン、 Ｎ−(２−プロピニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−(２−メチルエチル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド、 Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−(２−ブテニル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミ ド、 Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−メチル-３,４−ジエトキシベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−(３−プロピルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−(４−ブチルニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソプロピル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(３−オキソペンチル)−３,４−ジメトキシベンゼンスルホ ンアミド、 エチルＮ−(メチレンカルボキシ)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼン-
スルホンアミド、 Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジメトキシベンゼンスルホン アミド、および Ｎ−(メチレンニトリル)−Ｎ−メチル−３,４−ジエトキシベンゼンスルホン アミド からなる群より選択される化合物を含有する請求項８記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 患者に有効量の請求項８記載の医薬組成物を投与すること
からなるＰＤＥ−IV機能、好酸球の蓄積、または好酸球の機能と関係がある病的 状態を治療する方法。 - 【請求項１６】 患者に有効量の請求項１１記載の医薬組成物を投与するこ
とからなるＰＤＥ−IV機能、好酸球の蓄積、または好酸球の機能と関係がある病
的状態を治療する方法。 - 【請求項１７】 患者に有効量の請求項１４記載の医薬組成物を投与するこ
とからなるＰＤＥ−IV機能、好酸球の蓄積、または好酸球の機能と関係がある病
的状態を治療する方法。 - 【請求項１８】 病的状態がＰＤＥ−IVを阻害することにより軽減すること
ができる病理学的状態である請求項１５記載の方法。 - 【請求項１９】 病理学的状態は喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、目の炎症、目の
アレルギー性反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、リウマチ性関節炎、痛風性関節炎お
よび他の関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸障害症候群、尿崩症、角
化症、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、脳の老化、多梗塞痴呆、老人性痴呆
、パーキンソン病と関係がある記憶障害、うつ病、心拍停止、卒中、並びに間欠
性跛行から選択される請求項１５記載の方法。 - 【請求項２０】 病理学的状態は喘息である請求項１５記載の方法。
- 【請求項２１】 患者に有効量の請求項８記載の医薬組成物を投与すること
からなる、ＴＮＦを阻害することにより軽減することができる病的状態を治療す
る方法。 - 【請求項２２】 患者に有効量の請求項１１記載の医薬組成物を投与するこ
とからなる、ＴＮＦを阻害することにより軽減することができる病的状態を治療
する方法。 - 【請求項２３】 患者に有効量の請求項１４記載の医薬組成物を投与するこ
とからなる、ＴＮＦを阻害することにより軽減することができる病的状態を治療
する方法。 - 【請求項２４】 病的状態は炎症性疾患または自己免疫疾患である請求項２
１記載の方法。 - 【請求項２５】 病的状態は関節の炎症、関節炎、リウマチ性関節炎、リウ
マチ性脊椎炎および変形性関節症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック
、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸障害症候群、脳性マラリア
、肺の慢性炎症、珪肺症、肺の類肉腫症、喘息、骨吸収疾患、再潅流損傷、対宿
主移植片反応、同種移植片拒絶反応、感染例えばインフルエンザによる熱病およ
び筋肉痛、マラリア、筋肉痛、ＨＩＶ、エイズ(ＡＩＤＳ)、ＡＲＣ、悪液質、ケ
ロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、全 身紅斑性狼瘡、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラ
キシー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、並びに白血病から選択さ
れる請求項２１記載の方法。 - 【請求項２６】 病的状態は関節の炎症である請求項２１記載の方法。
- 【請求項２７】 病的状態は遅発性ジスキネジーである請求項１５または２
１記載の方法。 - 【請求項２８】 病的状態は酵母菌または真菌の感染症である請求項２１記
載の方法。 - 【請求項２９】 治療の必要な患者に有効量の請求項８記載の医薬組成物を
投与することからなる胃の保護法。 - 【請求項３０】 治療の必要な患者に有効量の請求項１１記載の医薬組成物
を投与することからなる胃の保護法。 - 【請求項３１】 治療の必要な患者に有効量の請求項１４記載の医薬組成物
を投与することからなる胃の保護法。
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| CA2474433A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Tularik Inc. | Arylsulfonamidobenzylic compounds |
| AU2003208952B2 (en) * | 2002-01-30 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds |
| US7276529B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7208516B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| WO2003086373A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds |
| ES2195785B1 (es) * | 2002-05-16 | 2005-03-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| NZ537725A (en) * | 2002-07-19 | 2006-08-31 | Memory Pharm Corp | 6-Amino-1H-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
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| MXPA05005345A (es) * | 2002-11-19 | 2005-08-26 | Memory Pharm Corp | Inhibidores de fosfodiesterasa 4. |
| ES2211344B1 (es) * | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| CA2533638A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Amgen Inc. | Arylsulfonamidobenzylic compounds |
| MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
| ES2251866B1 (es) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| ES2251867B1 (es) * | 2004-06-21 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| ES2320954B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorio Almirall S.A. | Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona. |
| CA2718412A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Celgene Corporation | Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| US20100029689A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| FR2962649A1 (fr) | 2010-07-19 | 2012-01-20 | Conservatoire Nat Arts Et Metiers | Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2015200177A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality |
| CN111925313B (zh) * | 2020-09-22 | 2021-06-25 | 纳兰迦(上海)生物医药科技有限公司 | 具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 |
| EP4197318A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-21 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Phosphodiesterases inhibitors to promote in vitro plant cell reprogramming towards plant embryogenesis or microcallus formation |
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