JPS5885884A - ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な４−（１，１，３−ベンゾキサジアゾ
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジノ誘導体、
その製法及びその製薬学的組成物に関す番。
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジノ誘導体、
その製法及びその製薬学的組成物に関す番。
今回、随時置換されて−てもよい４−（２，１゜３−ベ
ンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−Ｖヒドロピリ
メＶン類特に下式Ｉで嵌わされるものが有益な薬理活性
を有することが発見された。
ンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−Ｖヒドロピリ
メＶン類特に下式Ｉで嵌わされるものが有益な薬理活性
を有することが発見された。
本発明は、％に式！
４
〔式中、ＣＯＯ佑及びＣ０ＯＲ，は同一の又は異なるカ
ルｌン酸エステル基で４Ｄ、 ＲｓはＢ又Ｂ（’ｓ〜＠）アルキルであシ、Ｒ４はＢ・
（Ｃｔ〜・）アルキル〜 （Ｃト・）アルケニル、（
Ｃ畠〜６） アルキニール、（Ｃｓ−ｙ） シクロアル
キル、（Ｃａ〜Ｓ）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１〜
・）フエニルアルキル、（Ｃ・１．−フェニルアルケニ
ルであり、但しフェニル環は未置換でも或イハ独立ニノ
ーロｒン、０８％ ’（Ｃ１〜ａ）アルキル４Ｌ＜ｔｉ
（Ｃｔ〜４）アルコキシでモノ、ジ又はトリ置換されて
いてもよい〕の化合物を提供する。
ルｌン酸エステル基で４Ｄ、 ＲｓはＢ又Ｂ（’ｓ〜＠）アルキルであシ、Ｒ４はＢ・
（Ｃｔ〜・）アルキル〜 （Ｃト・）アルケニル、（
Ｃ畠〜６） アルキニール、（Ｃｓ−ｙ） シクロアル
キル、（Ｃａ〜Ｓ）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１〜
・）フエニルアルキル、（Ｃ・１．−フェニルアルケニ
ルであり、但しフェニル環は未置換でも或イハ独立ニノ
ーロｒン、０８％ ’（Ｃ１〜ａ）アルキル４Ｌ＜ｔｉ
（Ｃｔ〜４）アルコキシでモノ、ジ又はトリ置換されて
いてもよい〕の化合物を提供する。
式Ｉの化合物群において、好ましくはＲ３及びＲ，は独
立に（Ｃｓ〜１雪）アルキル、（Ｃ１〜−）アルケニル
、（Ｃ０〜・）アルキニル、（Ｃ１〜、）シクロアルキ
ル、（Ｃ４〜、）シクロアルキルアルキル、（０〜ｍ１
．）アルコキシアルキル、（０〜ｍ１．）アルキルチオ
アルキル、（Ｃ８〜、）ヒドロキシアルキル、（Ｃ４〜
、）ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル或いハ（
’ｖ、ｔｏ）フェニルアルキルでＴｏ＃）、またＲ３及
びＲ４は上述と同義である。
立に（Ｃｓ〜１雪）アルキル、（Ｃ１〜−）アルケニル
、（Ｃ０〜・）アルキニル、（Ｃ１〜、）シクロアルキ
ル、（Ｃ４〜、）シクロアルキルアルキル、（０〜ｍ１
．）アルコキシアルキル、（０〜ｍ１．）アルキルチオ
アルキル、（Ｃ８〜、）ヒドロキシアルキル、（Ｃ４〜
、）ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル或いハ（
’ｖ、ｔｏ）フェニルアルキルでＴｏ＃）、またＲ３及
びＲ４は上述と同義である。
式ｉの化合物の他の群において、好ましくはＣ０ＯＲ，
及びＣ０ＯＲ，は同一の又は異なるカルノン酸エステル
基であり、Ｒ，が（Ｃ１〜ｍ） フルキルであり、及び
Ｒ４はＨ又は（Ｃｔ〜畠）アルキルである。
及びＣ０ＯＲ，は同一の又は異なるカルノン酸エステル
基であり、Ｒ，が（Ｃ１〜ｍ） フルキルであり、及び
Ｒ４はＨ又は（Ｃｔ〜畠）アルキルである。
これらの群において、Ｒ３及びＲ１は特に独立に（Ｃｔ
〜、−アルキルである。
〜、−アルキルである。
式Ｉの化合物において、Ｒ１は好ましくは（Ｃｓ−，）
アルキルであり及び／又はＲ８は好ましくは（Ｃ１〜、
）アルキルであり及び／又はＲ３は好ましくはメチルで
Ｔｏｐ及び／又はＲ４は好ましくはＨ又はメチルである
。
アルキルであり及び／又はＲ８は好ましくは（Ｃ１〜、
）アルキルであり及び／又はＲ３は好ましくはメチルで
Ｔｏｐ及び／又はＲ４は好ましくはＨ又はメチルである
。
更に本発明は、
α） ａ−（ｇ、ｉ、ｓ−ベンゾキサシアゾル−４−
イル）−４−ニドロープデルアルデヒドアルカリ金属又
はアンモニウム塩をオゾン及びヒドラノンと反応させ、
或いはｂ） ピリダジン環の１位が未置換の化合物をア
ルキル化して１位が置換された４−（ス１．３−ペンツ
キサシアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−３−−
リメＶンを製造し、 及び必要ならば得られ７’ｔ４−（！、１．３−ベンゾ
キサシアゾルー４−イル）−１，４−１／ヒドロピリダ
ジンを他の４−（ｆｆｉ、１．３−ベンゾキサジアゾル
−４−イル）−１，４−１／ヒドロピリ〆ジンに転化す
る ことを含んでなる４−（！、１．３−ベンゾキサシアゾ
ルー４−イル）−１，４−νヒドロピリダジンの製造法
も提供する。
イル）−４−ニドロープデルアルデヒドアルカリ金属又
はアンモニウム塩をオゾン及びヒドラノンと反応させ、
或いはｂ） ピリダジン環の１位が未置換の化合物をア
ルキル化して１位が置換された４−（ス１．３−ペンツ
キサシアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−３−−
リメＶンを製造し、 及び必要ならば得られ７’ｔ４−（！、１．３−ベンゾ
キサシアゾルー４−イル）−１，４−１／ヒドロピリダ
ジンを他の４−（ｆｆｉ、１．３−ベンゾキサジアゾル
−４−イル）−１，４−１／ヒドロピリ〆ジンに転化す
る ことを含んでなる４−（！、１．３−ベンゾキサシアゾ
ルー４−イル）−１，４−νヒドロピリダジンの製造法
も提供する。
本発明は、他の観点において、
ａ） 弐■
〔式中、Ｒ８、Ｒ，及びＲ，は上述と同義であり、及び
Ｘ■はアルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンであ
る〕 の化合物をオゾンと及び式 ％式％ 〔式中、Ｒ４は上述と同義である〕 のヒドラゾンと反応させ、或いは ６）式１（Ｌ Ｒ４゜ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は上述と同義であり、及び Ｒ４ａ は（Ｃｔ〜、）アルキル、（Ｃｓ、）アルケ
ニル又ハアルキニル、（Ｃｓ−，） シクロアルキル、
（Ｃ４〜龜）シクロ７ ル＊ ルアルキル、（’ｖ−ｓ
）’エニルアルキル、（Ｃ０〜１．）フ工具ルアルケｘ
＞％／であり、但しフェニル環は未置換でも或いは独立
にハＯＰ７、ＯＢ、（Ｃ，，４）フルキル又はアルコキ
シでモノ、Ｖ又はトリ置換されていてよい〕 の化合物を、式！ｂ 〔式中、Ｒ１、Ｒ，及びＲ１は上述と同義である〕 Ｏ化合物のアルキル化によって製造する、工程を含む本
発明の化合物の製造法を提供する。
Ｘ■はアルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンであ
る〕 の化合物をオゾンと及び式 ％式％ 〔式中、Ｒ４は上述と同義である〕 のヒドラゾンと反応させ、或いは ６）式１（Ｌ Ｒ４゜ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は上述と同義であり、及び Ｒ４ａ は（Ｃｔ〜、）アルキル、（Ｃｓ、）アルケ
ニル又ハアルキニル、（Ｃｓ−，） シクロアルキル、
（Ｃ４〜龜）シクロ７ ル＊ ルアルキル、（’ｖ−ｓ
）’エニルアルキル、（Ｃ０〜１．）フ工具ルアルケｘ
＞％／であり、但しフェニル環は未置換でも或いは独立
にハＯＰ７、ＯＢ、（Ｃ，，４）フルキル又はアルコキ
シでモノ、Ｖ又はトリ置換されていてよい〕 の化合物を、式！ｂ 〔式中、Ｒ１、Ｒ，及びＲ１は上述と同義である〕 Ｏ化合物のアルキル化によって製造する、工程を含む本
発明の化合物の製造法を提供する。
方法ａ）において、オゾン化はＪ、 Ｏｒｇ。
ｃｈ−情、３１１． Ｒ５９（１９〒４）Ｋ記述され
るものと同様の方法で、不活性な溶媒、特にメタノール
のようなアルコール中において低温、好ましくは約−７
ＯＣ下に行なうことができる。ヒドラジノとの反応は、
引き続いて約−２０Ｃの温度ないし溶媒の還流温度で行
なうことができる。
るものと同様の方法で、不活性な溶媒、特にメタノール
のようなアルコール中において低温、好ましくは約−７
ＯＣ下に行なうことができる。ヒドラジノとの反応は、
引き続いて約−２０Ｃの温度ないし溶媒の還流温度で行
なうことができる。
方法ｂ）は不活性な溶媒例えばジメチルスルホキシド又
はＶメチルホルムア建ド中において、凡そ室温で行なわ
れる。アルキル化剤は塩酸又は硫酸又はスルホ／酸の反
乙性エステルであってよい。
はＶメチルホルムア建ド中において、凡そ室温で行なわ
れる。アルキル化剤は塩酸又は硫酸又はスルホ／酸の反
乙性エステルであってよい。
式Ｉの化合物は公知の方法で分離；精製できる。
式■の化合物は、弐厘
の３−オキンカルがン酸エステルの適当な塩を式〔式中
、Ｒ１、Ｒ電及びＲ＄は上述と同義である〕 の化合物に付加反応させることによって製造できる。
、Ｒ１、Ｒ電及びＲ＄は上述と同義である〕 の化合物に付加反応させることによって製造できる。
式ＷＯ化合物は、好ましくはピペリジノ及び酢酸との反
応を接触させながら、好ましくはベンゼン中において１
，１．８−ベンゾキサシアゾル−４−イル−カルボキサ
ルデヒドをニトロ酢酸エステルと縮合させる（ Ａ、
Ｒ１５ｓｒｒａｙ、 Ｈ，Ｆ。
応を接触させながら、好ましくはベンゼン中において１
，１．８−ベンゾキサシアゾル−４−イル−カルボキサ
ルデヒドをニトロ酢酸エステルと縮合させる（ Ａ、
Ｒ１５ｓｒｒａｙ、 Ｈ，Ｆ。
Ｈａｗｇａｒ及びＣ，ｊ／、 Ｅｓｔｅｒ、 Ｊ、 Ａ
ａ、 Ｃｈｕｒｎ。
ａ、 Ｃｈｕｒｎ。
Ｓｅｅ、＠＠、 １９３Ｂ（１９４４））ことにより
、或いは特にテトラヒドロフラノ中において四塩化チタ
ン及びＮ−メチルモルフオリ／を用いるＷ、 Ｌａｈｎ
ａｒｔの方法［： Ｔａｔｒａ−ｈａｄｒｏｆＳ、２８
。
、或いは特にテトラヒドロフラノ中において四塩化チタ
ン及びＮ−メチルモルフオリ／を用いるＷ、 Ｌａｈｎ
ａｒｔの方法［： Ｔａｔｒａ−ｈａｄｒｏｆＳ、２８
。
６６３（１９７２）］によシ得ることができる。
他の４−（２，ｘ、ａ−ベンゾキサジアゾル−４−イル
）−１，４−ソヒドロピリダジンに対する出発物質は上
述と同様の方法で製造することができる。
）−１，４−ソヒドロピリダジンに対する出発物質は上
述と同様の方法で製造することができる。
次の実施例において、すべての温度はセラ氏であり、補
正してない。
正してない。
実施例１：
４−（２，１，３−ぺ／ゾキサゾアゾルー４−イル）〜
１，４−ゾヒドロー５−イングロポキシカルがニル−６
−メチル−３−ピリダジンカルゲン酸メチルエステル （ｓ ： Ｒ，＝Ｈ、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，ｘ＝ｃＨ，、
Ｒ，＝イソプロピル）（方法α） α） ３−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−
イル）−４−４／７”ロ４キシカルメニルー！−二トロ
ー５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル ジオキサン１２０ｓｄ中３−（２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾル−４−イル）−２−ニトロ−プロペン酸メチル
エステル（Ｗ：ＲｌｅｃＨ，）５．’ｌｆの溶液を、ア
セト酢酸イングロビルエステルの無水ナトリウム塩４２
ＰＫ添加し７九。この懸濁液を室温で３時間攪拌した
。混合物を水ｉｇｏ−中へ注ぎ、エーテルと共に振とう
した。水性相を冷却しながら塩酸で酸性にし、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、次いで物質を得良
。
１，４−ゾヒドロー５−イングロポキシカルがニル−６
−メチル−３−ピリダジンカルゲン酸メチルエステル （ｓ ： Ｒ，＝Ｈ、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，ｘ＝ｃＨ，、
Ｒ，＝イソプロピル）（方法α） α） ３−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−
イル）−４−４／７”ロ４キシカルメニルー！−二トロ
ー５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル ジオキサン１２０ｓｄ中３−（２，１，３−ベンゾキサ
ジアゾル−４−イル）−２−ニトロ−プロペン酸メチル
エステル（Ｗ：ＲｌｅｃＨ，）５．’ｌｆの溶液を、ア
セト酢酸イングロビルエステルの無水ナトリウム塩４２
ＰＫ添加し７九。この懸濁液を室温で３時間攪拌した
。混合物を水ｉｇｏ−中へ注ぎ、エーテルと共に振とう
した。水性相を冷却しながら塩酸で酸性にし、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、次いで物質を得良
。
ｂ） ３−（２，１，３−ぺ′ンゾキサゾアゾルー
４−イル）−４−イック四−キシカルぎニル−２−二ト
ロー５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルーＮａ塩 メタノール２００１中３−（２，１，８−ペンゾキサソ
アゾルー４−イル）−４−イソプロポキシカルｌニル−
２−ニトロ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルｉ
ａ４ｇｒの溶液を、メタノール１００ｇ１ｔ中ナトリウ
ム０．９６ ｔの溶液にＯＣで嫡々に添加した。得られ
次塩溶液を、塩の分離及び精製なしに次の段階で使用し
た。
４−イル）−４−イック四−キシカルぎニル−２−二ト
ロー５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルーＮａ塩 メタノール２００１中３−（２，１，８−ペンゾキサソ
アゾルー４−イル）−４−イソプロポキシカルｌニル−
２−ニトロ−５−オキソ−ヘキサン酸メチルエステルｉ
ａ４ｇｒの溶液を、メタノール１００ｇ１ｔ中ナトリウ
ム０．９６ ｔの溶液にＯＣで嫡々に添加した。得られ
次塩溶液を、塩の分離及び精製なしに次の段階で使用し
た。
ｅ） ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−
イル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−カル
ボニル−６−メチル−３−ピリダゾン−カルｌン酸メチ
ルエステル ｂ）で製造した反応混合物中に、過剰の無水オゾンを一
７８Ｃで通じ次、オゾンを窒素で追いだし良後、ヒドラ
ジン水利物２５ｄを一２Ｏｒで添加し、溶液を溶媒の還
流ａｆで１０時間加熱した。
イル）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−カル
ボニル−６−メチル−３−ピリダゾン−カルｌン酸メチ
ルエステル ｂ）で製造した反応混合物中に、過剰の無水オゾンを一
７８Ｃで通じ次、オゾンを窒素で追いだし良後、ヒドラ
ジン水利物２５ｄを一２Ｏｒで添加し、溶液を溶媒の還
流ａｆで１０時間加熱した。
次いで溶液を真空下に蒸発させ、氷水及び塩化メチレン
と共に振とうし喪、塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗生
成物を、塩化メチレン−エーテル混合物を流出剤とする
シリカダルのクロマトグラフィーで精製し、得られた物
質をエーテルから再結晶した。融点１７８Ｃ０ 実施例１と同様の方法で次の式！の化合物を製造した。
と共に振とうし喪、塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗生
成物を、塩化メチレン−エーテル混合物を流出剤とする
シリカダルのクロマトグラフィーで精製し、得られた物
質をエーテルから再結晶した。融点１７８Ｃ０ 実施例１と同様の方法で次の式！の化合物を製造した。
実施例４：
４−（！、１．３−ベンゾキサシアゾルー４−イル）
−，１、４−ジヒドロ−５−イソプ四４キシカル？エル
−１，＠−ｙメチルー３−ビリメジンカルメン酸メチル
エステル （１： Ｒ４＝Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝イ
ソプロピル） （方法ｂ） ジメチルスルホキシド６〇−中４−（２＋ １−３−ベ
ンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５
−イソプロポキシカルダニルー６−メチル−３−ピリダ
ゾンカル＆７ｅｌｋメチルエステル（ｔ ： Ｒ４＝Ｈ
、Ｒ，＝Ｃｌ１．、 Ｒ，＝ＣＨ，、ハ＝イソグロビル
）＆ｇｆＯｇ液に粉末の水酸化カリウム２０ｆを添加し
、次いでヨウ化メチル１．１ｄを滴々に添加した。この
混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで氷水１２０−中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させることに
よって得られた生成物を、シリカダルでのクロマトグラ
フィーにより精製した。塩化メチレンーエーチル混合物
で流出させ、続いてエーテル−石油エーテルから結晶化
させ良後、融点１０ＴＣを有する純粋な物質が得られ九
。
−，１、４−ジヒドロ−５−イソプ四４キシカル？エル
−１，＠−ｙメチルー３−ビリメジンカルメン酸メチル
エステル （１： Ｒ４＝Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝ＣＨ，、Ｒ，＝イ
ソプロピル） （方法ｂ） ジメチルスルホキシド６〇−中４−（２＋ １−３−ベ
ンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５
−イソプロポキシカルダニルー６−メチル−３−ピリダ
ゾンカル＆７ｅｌｋメチルエステル（ｔ ： Ｒ４＝Ｈ
、Ｒ，＝Ｃｌ１．、 Ｒ，＝ＣＨ，、ハ＝イソグロビル
）＆ｇｆＯｇ液に粉末の水酸化カリウム２０ｆを添加し
、次いでヨウ化メチル１．１ｄを滴々に添加した。この
混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで氷水１２０−中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させることに
よって得られた生成物を、シリカダルでのクロマトグラ
フィーにより精製した。塩化メチレンーエーチル混合物
で流出させ、続いてエーテル−石油エーテルから結晶化
させ良後、融点１０ＴＣを有する純粋な物質が得られ九
。
本発明の化合物は、動物に対して薬理活性を有するから
有用であり、従って製薬剤として用いられる。
有用であり、従って製薬剤として用いられる。
特に、それらは、ミクロスフイア法により、麻酔をかけ
たネコの心筋への血流を測定する試験（Ａ、 Ｍ、 Ｒ
髄ｄｏｌｐｈ及びＭ、 Ｓ、 Ｈｅｙｍａ＊ｎ。
たネコの心筋への血流を測定する試験（Ａ、 Ｍ、 Ｒ
髄ｄｏｌｐｈ及びＭ、 Ｓ、 Ｈｅｙｍａ＊ｎ。
Ｃ４ｒａｓｌａｒ Ｒａａａａｒａｋ ｉｆ １
、 １ ＠ ３ （１９８丁 ）のＥ、 Ｐ
、 Ｈｏｆ、 Ｆ、 Ｗｙｌａｒ及びＧ、 ５ｔａｉｄ
ｅｒ。
、 １ ＠ ３ （１９８丁 ）のＥ、 Ｐ
、 Ｈｏｆ、 Ｆ、 Ｗｙｌａｒ及びＧ、 ５ｔａｉｄ
ｅｒ。
Ｂａ５ｉｎ Ｒｅａ、 Ｃａｒｄｉｏｌ、７Ｂ、’１４
１〜？５＠（１９８０）Ｋよる改良法〕において示され
るように、活性物質を１Ｏ−Ｚｏｏ声ｆ／ｋｌＦ＜、１
．又は３０−１００−０μｆ／穆１．ｄ、で投与した後
に冠状血管の弛綾をもたらす。それ故に本化合物は冠状
線欠陥、例えば狭心症に対する処置に有用でわる。
１〜？５＠（１９８０）Ｋよる改良法〕において示され
るように、活性物質を１Ｏ−Ｚｏｏ声ｆ／ｋｌＦ＜、１
．又は３０−１００−０μｆ／穆１．ｄ、で投与した後
に冠状血管の弛綾をもたらす。それ故に本化合物は冠状
線欠陥、例えば狭心症に対する処置に有用でわる。
本発明の化合物は、標準的な試験で示されるように、例
えば活性物質濃度１０−１〜１０″″ＩＡ／の減極溶液
に吊り下げられ次ウサギの分離し九大動脈ストリップの
カルシウムに誘発される収縮の禁止によって示されるよ
うにカルシウム拮抗活性を示す（Ｇｏ−ｄｆｒａｉｎｄ
及びＫａｂａ、 Ｂｒ１ｔ、 Ｊ。
えば活性物質濃度１０−１〜１０″″ＩＡ／の減極溶液
に吊り下げられ次ウサギの分離し九大動脈ストリップの
カルシウムに誘発される収縮の禁止によって示されるよ
うにカルシウム拮抗活性を示す（Ｇｏ−ｄｆｒａｉｎｄ
及びＫａｂａ、 Ｂｒ１ｔ、 Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、 ３６ 、５４９〜５６０ （１９６９）
の改良法）。それ故に本化合物は平滑筋の強直を処置す
るのに有用である。
の改良法）。それ故に本化合物は平滑筋の強直を処置す
るのに有用である。
本発明の化合物は、血圧の低下による標準的な試験で示
されるように抗高血圧活性を有する０例えば本化合物は
、１０〜３００μｆ／動物の体重時の静脈内投与におい
て、常圧性の麻酔をかけたネコに対し血圧低下効果を示
す。それ故に本発明の化合物は高血圧の処置に有用であ
る。
されるように抗高血圧活性を有する０例えば本化合物は
、１０〜３００μｆ／動物の体重時の静脈内投与におい
て、常圧性の麻酔をかけたネコに対し血圧低下効果を示
す。それ故に本発明の化合物は高血圧の処置に有用であ
る。
更に本発明の化合物は、上述のミクロスフイア法で示さ
れるように１本化合物を１０−１００μｆ／ｋｆｉ、ヤ
、で投与した麻酔をかけたネコにおいて脳の血流を増大
させる。それ故に本化合物は脳血管障害、例えば脳血管
の強直又は障害、例えば搏動の処置に有用である。
れるように１本化合物を１０−１００μｆ／ｋｆｉ、ヤ
、で投与した麻酔をかけたネコにおいて脳の血流を増大
させる。それ故に本化合物は脳血管障害、例えば脳血管
の強直又は障害、例えば搏動の処置に有用である。
これらの用途に対し、投薬量は勿論用いる化合物、投与
法及び所望の治療の程度に依存して変わるであろう。し
かしながら、一般に満足できる結果は、１日の投薬量が
約ａｏ１〜約ｌｓｗｖ／動物の体重時の場合に得られ、
便宜上これは１日２〜４回に分割して或いは徐放性の形
で投与される。
法及び所望の治療の程度に依存して変わるであろう。し
かしながら、一般に満足できる結果は、１日の投薬量が
約ａｏ１〜約ｌｓｗｖ／動物の体重時の場合に得られ、
便宜上これは１日２〜４回に分割して或いは徐放性の形
で投与される。
大きい哺乳動物に対しては、１日の全投与量は約１０〜
約５ｏｏｑの範囲であシ、経口投与に適する投与形は本
化合物ａｓ−意ｓｏ雫を固体又は液体の製薬学的担体又
は希釈剤と混合したものからなる。
約５ｏｏｑの範囲であシ、経口投与に適する投与形は本
化合物ａｓ−意ｓｏ雫を固体又は液体の製薬学的担体又
は希釈剤と混合したものからなる。
大龜い哺乳動物に対する１日の投薬量の例は、実施例１
の化合物の場合２０〜１００ダである。
の化合物の場合２０〜１００ダである。
好適な用法は、狭心症及び高血圧、％に狭心症の処置で
ある。実施例１の化合物は好適な化合物である。
ある。実施例１の化合物は好適な化合物である。
本発明の化合物は、用法に公知の標準法と同様の方法で
投与することができる。ある化合物に対して適当な１日
の投薬量は多くの因子、例えばその相対的能力及び活性
の持続性に依存する。
投与することができる。ある化合物に対して適当な１日
の投薬量は多くの因子、例えばその相対的能力及び活性
の持続性に依存する。
実施例１の化合物は、上述の麻酔をかけたネコにおいて
、ｌＯμｆ／に＃（、マ、の投与時に１心筋への血流を
１６０％根度増加させる。
、ｌＯμｆ／に＃（、マ、の投与時に１心筋への血流を
１６０％根度増加させる。
実施例１の化合物は、この試験においてニフェゾピン（
Ｎｔｆａｄす（舊−）よりも３〜４倍能力がある。
Ｎｔｆａｄす（舊−）よりも３〜４倍能力がある。
それ故に、本化合物はこの標準的な化合物よりも３倍の
低投与量で投与す不ことがでもる。活性の持続性は、実
施例１の化合物の場合、１０μｆ／ｋｌｌｉ、ｗ、の投
与後２時間である。
低投与量で投与す不ことがでもる。活性の持続性は、実
施例１の化合物の場合、１０μｆ／ｋｌｌｉ、ｗ、の投
与後２時間である。
式璽の化合物は遊離の塩基形で投与することができる０
本発明は本発明の化合物を裏薬学的担体又は希釈剤と一
緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。そのような
組成物は常法により通常の形、例えばカプセル剤又は錠
剤の形に製造することがで自る。
本発明は本発明の化合物を裏薬学的担体又は希釈剤と一
緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。そのような
組成物は常法により通常の形、例えばカプセル剤又は錠
剤の形に製造することがで自る。
特許出願人 サンド・アクチェンｒゼルシャフト
６１９−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌ ４−（２，１，１−ベンゾ中すジアゾル−４−イ
ル）−１，４−８／ヒドロピリメｖ７−０１ 式菖 ４ 〔式中、ｃｏｏｇ及びｃｏｏ為は同一〇又は輿なるカル
ｙｙ識エステル基であプ、 Ｒ” ＦｉＨ５１Ｆｉ （Ｃｔ〜、）アルキルであり、
Ｒ４はＨ，（Ｃ，〜、）アルキル、（Ｃ，〜・）アルケ
ニル、（Ｃ１〜、）アルキニル、（Ｃｓ〜、）シクロア
ルキル、（Ｃ４〜、）シクロアルキルアルキル、（Ｃ７
〜、）フェニルアルキル、（Ｃｍ、ｕ）フェニルアルケ
ニルであり、但しフェニル環は未置換でも或いは独立に
へ口ｒン、ＯＢ、（Ｃ１，）アルキルもしくは（Ｃ１〜
４）アルコキシでモノ、ゾ又はトリ置換されていてもよ
い〕 の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ｌ Ｒ１及びＲ１が独立に（Ｃｓ−，）アルキル、（
Ｃｓ〜ｅ）アルケニル、（Ｃｍ−，）アルキニル、（Ｃ
ｍ〜マ）シクロアルキル、（Ｃ４〜、）シクロアルキル
アルキル、（Ｃ＠〜１．）アルコキシアルキル、（Ｃａ
〜１．）アルキルチオアルキル、（Ｃ１〜、）ヒドロキ
シアルキル、（Ｃ６〜、） ヒドロキシアルコキシアル
キル、フェニル或いハ（Ｃｖ〜、・）７エ二ルアルキル
である特許請求の範囲第型項記載の化合物。 也 Ｃ０ＱＱ及びＣＯＯへが同一の又は興なるカルがン
酸エステル基でＴｏ’）、７１４ｓ カ（’＋〜・）、
アルキルであ抄、及びＲ４がＢ又は（Ｃｓ−，）アル
キルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 翫 Ｒ１及びＲ，が独立に（Ｃ１〜ｍ、）アルキルであ
シそしてＥ、及びＲ４が％杵請求の範囲第４項記載と同
義である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ＆ ４−（２，１，８−ベンゾキサジアゾル−４−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−インプロ４キシカルＩニ
ル−１，１１−１’メチル−３−ビリメジンカルーン酸
メチルエステル、４−（！、１゜３−ベンゾキサシアゾ
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−エチ四キシカ
ルｆニル−６−メチル−３−ピリダジンカルダン酸エチ
ルエステル、及び４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾ
ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メチロキシカ
ルｌニル−６−メチル−３−ピリメゾンカルゴン酸イン
グロビルエステルの群から選択される特許請求の範囲第
２項記載の式！の化合物。 ７、４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル
）−１，４−ジヒドロ−５−イングロボキシカルｌニル
−６−メチル−３−ピリメジンカルｌン酸メチルエステ
ル。 ａ 式厘 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲｓＦｉ特許請求の範囲第型項
記載と同義であり、及びＸはアルカリ金属イオン又はア
ンモニウムイオンである〕 の化合物。 甑 特許請求の範囲第１項記載の化合物を、製薬学的担
体又は希釈剤と−１１に含んでなる製薬学的組成物。 ｌａ 特許請求の範囲第１項記載Ｏ化合物の治療学的
有効量を処置の必要な対象に投与することを含んでなる
、冠状脈欠陥、平滑筋Ｏ強直、高血圧又は脳血管性欠陥
の処置法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7023/814 | 1981-11-03 | ||
| CH702381 | 1981-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885884A true JPS5885884A (ja) | 1983-05-23 |
Family
ID=4318715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57190904A Pending JPS5885884A (ja) | 1981-11-03 | 1982-11-01 | ４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロピリダジン類およびそれを含む薬学的組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4491581A (ja) |
| JP (1) | JPS5885884A (ja) |
| AU (1) | AU9006482A (ja) |
| BE (1) | BE894821A (ja) |
| DE (1) | DE3239789A1 (ja) |
| FR (1) | FR2515652B1 (ja) |
| GB (1) | GB2111049B (ja) |
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| IT (1) | IT1189407B (ja) |
| NL (1) | NL8204197A (ja) |
| SE (1) | SE8206200L (ja) |
| ZA (1) | ZA828058B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920646A (en) * | 1967-11-02 | 1975-11-18 | Sandoz Ag | 3-Substituted-1-pyridyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines |
| DE2834624A1 (de) * | 1978-08-08 | 1980-02-28 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridazin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1982
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- 1982-10-27 BE BE1/10625A patent/BE894821A/fr not_active IP Right Cessation
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- 1982-10-28 US US06/437,280 patent/US4491581A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1982-10-29 NL NL8204197A patent/NL8204197A/nl not_active Application Discontinuation
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- 1982-11-01 GB GB08231202A patent/GB2111049B/en not_active Expired
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- 1982-11-03 ZA ZA828058A patent/ZA828058B/xx unknown
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| DE3239789A1 (de) | 1983-05-11 |
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| FR2515652A1 (fr) | 1983-05-06 |
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