NL8204197A - 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl) -1,4-dihydropyridazinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Description

t «* 4-(2,1,3-Benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydropyrida-zinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Deze uitvinding beeft betrekking op nieuwe 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydropyridazinederivaten, werkwijzen voor bet bereiden van. deze derivaten en farmaceuti-scbe preparaten die ze bevatten.

5 Men heeft gevonden dat 4-(2,1,3-benzoxadiazool- 4-yl)-1,4-dihydropyridazinen, van desgewenst elke beschikbare plaats kan zijn gesubstitueerd, in het bijzonder die welke vol-doen aan formule 1, belangrijke farmacologische eigenschappen bezitten.

10 De onderhavige uitvinding verschaft 4-(2,1,3- benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydropyridazinen, hierna aangeduid met verbindingen volgens de uitvinding.

De onderhavige uitvinding verschaft in het bijzonder verbindingen met formule 1, waarin COOR^ en COOR^ al 15 of niet gelijke carbonzuurestergroepen, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstof-20 atomen, een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenyl- alkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, waarvan de fenylring on-gesubstitueerd is of onafhankelijk door halogeen, hydroxyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerd is, voorstellen.

25 In een groep verbindingen met formule 1 stellen R.j en R^ bij voorkeur, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen of een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 kool-30 stofatomen, een alkoxyalkylgroep met 3-12 koolstofatomen, een 8204197 - 2 - alkylthioalkylgroep met 3-12 koolstofatomen, een hydroxyalkyl-groep met 2-6 koolstofatomen, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 4-8 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen voor en hebben R^ en de hiervoor gede-5 finieerde betekenissen.

In een andere groep verbindingen met formule 1 geven COOR^ en COOR^ bij voorkeur dezelfde of verschillende carbonzuurestergroepen weer, is R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 10 koolstofatomen.

In deze groepen zijn R^ en R£ in het bijzonder, onafhankelijk van elkaar, alkylgroepen met 1-12 koolstofatomen.

In de verbindingen met formule 1 is R^ bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en/of R£ bij voor- 15 keur een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en/of R^ is bij voorkeur een methylgroep en/of R^ bij voorkeur een waterstofatoom of een methylgroep.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een werkwijze voor het bereiden van een 4-(2,1,3-benzoxadiazool-20 4-yl)-1,4-dihydropyridazine door a) reaktie van een alkalimetaal- of ammonium-zout van een 3-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-4-nitro-butyralde-hyde met ozon en een hydrazine, of b) bereiding van een 4-(2,1,3-benzoxadiazool- 25 4—yl)—1,4-dihydro-3-pyridazine waarvan de 1-plaats van de pyri- dazinering gesubstitueerdis door de overeenkomstige verbinding waarvan de 1-plaats ongesubstitueerd is te alkyleren, en, des-gewenst, het verkregen 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydropyridazine in een ander 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-30 dihydropyridazine om te zetten.

Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrek-king op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding vol-gens de uitvinding, door a) een verbinding met formule 2, waarin R^, R^ 35 en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een 8204197 - 3 - alkalimetaalion of een anrmoniumion is, te laten reageren met ozon en met een hydrazine met formule 2a, waarin R^ een hier-voor gedefinieerde betekenis heeft, of b) bereiding van verbindingen met formule 1a, 5 waarin R^, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^a een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen, 10 of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, waarbij de fenylring ongesubstitueerd is of door halogeen, hydroxyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerd is, voorstelt, door een ver-binding met formule 1b, waarin R^, R£ en R^ de hiervoor gede-15 finieerde betekenissen hebben, te alkyleren.

Bij werkwijze a) kan de ozonisatie in een inert oplosmiddel, in het bijzonder alkohol, zoals methanol, bij een lage temperatuur, bij voorkeur bij ongeveer -70°C, op een ana-loge wijze als beschreven in J. Org.Chem. 39, 259 (1974) wor-20 den uitgevoerd. De omzetting met het hydrazine kan daarna bij een temperatuur van ongeveer -20°C tot de terugvloeitempera-tuur van het oplosmiddel geschieden.

Werkwijze b) kan in een inert oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxyde of dimethylformamide, bij ongeveer kamer-25 temperatuur, worden uitgevoerd, Het alkyleringsmiddel kan een reaktieve ester of een waterstofhalogeenzuur of zwavelzuur of sulfonzuur zijn.

De verbindingen met formule 1 kunnen op een be-kende wijze worden afgescheiden en gezuiverd.

30 De verbindingen met formule 2 kunnen worden be- reid door een additiereaktie van geschikte zouten van 3-oxo-carbonzuuresters met formule aan verbindingen met formule 4, waarin R^, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde beteke nissen hebben.

35 De verbindingen met formule 4 kunnen worden ver- 8204197 - 4 - kregen door kondensatie van 2,1,3-benzoxadiazool-4-yl-carbox-aldehyde met nitro-azijnzuuresters, bij voorkeur in benzeen, terwijl de reaktie gekatalyseerd wordt door piperidine en azijnzuur / A. R. Surrey, H. F. Hammer en C. M. Suter, J. Am.

5 Chem. Soc. 6£, 1933 (1944)_7 of in het bijzonder volgens de methode van W. Lehnert met titaantetrachloride en N-methyl-morfoline in tetrahydrofuran / Tetrahedon 28, 663 (1972)_/.

Uitgangsmaterialen voor andere 4-(2,1,3-benz-oxadiazool-4-yl)-1,4-dihydropyridazinen kunnen overeenkomstig 10 de hiervoor beschreven wijze worden bereid.

De in de volgende voorbeelden in °C opgegeven temperaturen zijn ongekorrigeerd.

Voorbeeld I: 15 De methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4- yl)~l!>4~dihydrc,-5-isoPrc>poxycarbonyl-6-methyl-3-pyridazine.

(1, = H, = CH^, R^ = CH^, R2 = ispropyl).

(Werkwijze a)).

20 a) De methylester van 3-(2,1,3-benzoxadiazoo1- 4-yl)-4-isopropoxycarbonyl-2-nitro-5-oxo-hexaanzuur.

Men voegde een oplossing van 5,7 g van de methylester van 3-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2-nitropropeen- 25 zuur (formule 4, R^ = CH^) in 120 ml dioxan toeaan4,2 g van het droge natriumzout van de isopropylester van acetoazijnzuur. Men roerde de suspensie 3 uren bij kamertemperatuur, goot het mengsel uit in 120 ml ijswater en schudde met ether. De water-fase werd, onder koelen, aangezuurd met waterstofchloride en 30 geextraheerd met methyleenchloride. De methyleenchlorideoplos- sing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

35 8204197 »

V

- 5 - b) Het natriumzout van de methylester van 3-(2,1,3-benz0xadiazool-4-yl)-4-isOprop0xycarb0hyl-2-nitro-5-oxo-hexaanzuur.

Men druppelde een oplossing van 16,46 g van 5 de methylester van 3-(2,1,3-benzoxodiazool-4-yl)-4-isopropoxy- carbonyl-2-nitro-5-oxo-hexaanzuur in 200 ml methanol bij 0°C toe aan een oplossing van 0,96 g natrium in 100 ml methanol.

Men paste de verkregen zoutoplossing toe bij de volgende stap, zonder het zout af te scheiden en te zuiveren.

10 c) De methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool- 4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-3-pyridazine-carhonzuur.

Men leidde een overmaat droge ozon bij -78°C .

15 door het reaktiemengsel verkregen op de wijze als beschreven bij b).. Na uitblazen van de ozon met stikstof voegde men bij -2Q°C 2,5 ml hydrazinehydraat toe en verhitte de oplossing 10 uren bij de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. Daar-na dampte men de oplossing onder verminderde druk in en schud-20 de uit met ijswater en methyleenchloride. Men droogde de op lossing in methyleenchloride boven magnesiumsulfaat en verdamp-te het oplosmiddel onder verminderde druk. Het ruwe produkt werd door chromatograferen over silicagel met mengsels van methyleenchloride en ether als elutiemiddelen gezuiverd en 25 de verkregen verbinding werd gekristalliseerd uit ether. Smelt- punt: 178°C.

De volgende verbindingen met formule 1 werden op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1 bereid: 30 Formule 1. __'

Voorbeeld R^ R^ Smpt.

II H CH3 C2H5 C2H5 168° III H CH3 isopropyl CH3 160° 35 820 4 1 97 - 6 - !

Voorbeeld IV:

De methylester van 4-(2,1 ,,3-benzoxadiazool-4-yl)-1 ^-dxhydro-5-isopropQxycarbonyl-l,6-dimethy1-3-pyridazine-carbonzuur.

5 (Formule 1, = = CH^, R^ β CH^, = ^so'" propyl), / Werkwijze b)_/.

Men voegde aan een oplossing van 3,2 g van de methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-dihydro-10 5-isopropoxycarbonyl-6-methyl-pyridazinecarbonzuur (formule 1, = H, = CH^, R^ = CHg en = is.opropyl) in 60 ml dimethylsulfoxyde 2,0 g kaliumhydroxydepoeder toe en druppelde vervolgens 1,1 ml methyljodide toe. Daarna roerde men het mengsel 45 minuten bij kamertemperatuur, goot het uit op 120 15 ml ijswater en extraheerde met methyleenchloride. Vervolgens zuiverde men het produkt verkregen na drogen van de methyleen-chlorideoplossing boven magnesiumsulfaat en indampen onder ver-minderde druk door chromatograferen over silicagel. Na elutie met mengselsvan methyleenchloride en ether en vervolgens kris-20 talliseren uit een mengsel van ether en petroleumether ver- kreeg men de zuivere verbinding met een smeltpunt van 107°C.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking bij dieren en zijn daardoor bruik-25 baar als geneesmiddelen,, dat wil zeggen voor therapeutische doeleinden.

Ze leiden in het bijzonder tot een dilatatie van de coronaire vaten, zoals blijkt uit proeven waarbij met behulp van de kogelcelmethode de bloedstroom naar het myo-30 cardium van een geanesthetiseerde kat / A. M. Rudolph en M. S.

Heymann: Circular Research 21, 163 (1967), gemodificeerd door R. P. Hof, F. Wyler en G. Stalder, Basic Res. Cardiol. 75, 747-756 (1980)_7 na toediening van 10-100 yUg/kg i.v. of 30-1000 yUg/kg i.d. aktief materiaal werd gemeten. De verbin-35 dingen zijn daardoor geindiceerd voor toepassing bij het be- 8204197 - 7 - handelen van coronaire insufficientie, bijvoorbeeld angina pectoris.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een calciumantagonistische werking, zoals blijkt uit stan- 5 daardproeven, bijvoorbeeld door een remming van een door calcium geinduceerde contraktie van geisoleerde stroken van de aorta van konijnen, geplaatst in een depolariserende oplos- ~9 ~5 sing,in concentraties van 10 - 10 aktief materiaal (gemo- dificeerde methode van Godfraind en Kaba, Brit. J. Pharm. 36, 10 549-560 (1969)).

De verbindingen zijn daardoor geindiceerd voor toepassing bij het behandelen van spasmen in gladde spieren.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben bovendien een antihypertensieve werking, zoals uit een ver-15 laging van de bloeddruk bij standaardproeven blijkt.

Zo oefenen de verbindingen bijvoorbeeld bij i.v. toediening van 10-300 ^,ug/kg lichaamsgewicht van de die-ren een verlaging van de bloeddruk op een genarcotiseerde kat met een normale bloeddruk uit. De verbindingen zijn daardoor 20 geindiceerd voor toepassing bij het behandelen van de hyper- tensie.

Verder leiden de verbindingen volgens de uitvinding tot een toeneming van de cerebrale bloeddoorstroming, zoals blijkt bij de hiervoor genoemde kogelcelmethode op een 25 geanesthetiseerde kat bij toediening van 10-100 ^ug/kg i.v.

van de verbindingen. De verbindingen zijn daardoor geindiceerd voor toepassing bij het behandelen van cerebrovasculaire insufficientie, zoals cerebrovasculaire spasmen, of toevallen, bijvoorbeeld beroerte.

30 Een geindiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 10 tot ongeveer 500 mg, geschikt in afzonderlijke doses 2 tot 4 malen daags of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend. Doseringsvormen geschikt voor orale toediening bevatten ongeveer 2,5 tot ongeveer 250 mg van de verbindingen, 35 desgewenst met een vaste of vloeibare, farmaceutische drager 8204197 * - 8 - of verdunningsmiddel gemengd.

Aanbevolen indicaties zijn het behandelen van angina pectoris en hypertensie, in het bijzoiider angina pectoris. De verbinding van voorbeeld I is de aanbevolen ver-5 binding.

Een verbinding met formule 1 kan in vrije basevorm worden toegediend.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op far-maceutische preparaten die een of een aantal verbindingen 10 volgens de uitvinding, desgewenst tezamen met een farmaceu- tische drager of verdunningsmiddel, bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden in de gebrui-kelijke vormen, bijvoorbeeld kapsules of tabletten, worden bereid of vervaardigd.

15 8204197

Claims (11)

1. Een 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4-di-hydro-pyridaz ine.

2. Verbindingen met formule 1, waarin COOR^ en COOR2 al of niet gelijke carbonzuurestergroepen, R^ een 5 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkyl-groep met 4-8 koolstofatomen, een fenylalkylgroep met 7-9 10 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-12 koolstof atomen, waarvan de fenylring ongesubstitueerd is of, onafhan-kelijk van elkaar,. door halogeen, hydroxyl, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen mono-, di- of trigesubstitueerd is, voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cyclo-alkylalkylgroep met 4-8 koolstofatomen, een alkoxyalkylgroep 20 met 3-12 koolstofatomen, een alkylthioalkylgroep met 3-12 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, een hydroxyalkoxyalkylgroep met 4-8 koolstofatomen, een fenyl-groep of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen voorstellen.

4. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin C00R.J en COOR^ al of niet gelijke carbonzuurestergroepen, R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen.

5. Een verbinding volgens conclusie 2, waarin

30 R.j en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen voorstellen en R^ en R^ de in conclusie 2 ge-definieerde betekenissen hebben.

6. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin 8204197 ¥ - 10 - Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, eveneens een ’ alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en een methylgroep en R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen.

7. De methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-5 4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbony1-6-methy1-3-pyridaz ine- carbonzuur, de ethylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)- 1.4- dihydro-5-ethyloxycarbony1-6-methy1-3-pyridazinecarbon-zuur, de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)- 1.4- dihydro-5-methyloxycarbony1-6-methy1-pyridazinecarbonzuur 10 en de methylester van 4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-1,4- dihydro-5-isopropoxycarbonyl-1,6-dimethy1-3-pyridazinecarbon-zuur. Werkwijze voor het behandelen van coronaire insufficientie, spasma's in gladde spieren, hypertensie en/of 15 cerebrovasculaire insufficientie, met het kenmerk, dat men hiervoor als geneesmiddel een of een aantal verbindingen vol-gens een der conclusies 1-7 toepast.

9. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1-7, desgewenst tezamen 20 met een farmaceutische drager of verdunningsmiddel, bevatten.

10. Verbindingen met formule 2, waarin R^, en R_ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben en X een alkalimetaalion of een ammoniumion voorstelt.·

11. Werkwijze als beschreven in de beschrijving 25 en/of voorbeelden. /*’ i Jr 8204197