JP2011500658A

JP2011500658A - アゼチジニルｇタンパク質共役受容体アゴニスト

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Publication number: JP2011500658A
Application number: JP2010529461A
Authority: JP
Inventors: マシュー・コリン・ソーア・ファイフ; ウィリアム・ガトレル; コリン・ピーター・サムブルック−スミス; サイモン・アンドリュー・スウェイン
Original assignee: Prosidion Ltd
Current assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2007-10-18
Filing date: 2008-10-20
Publication date: 2011-01-06
Also published as: GB0720389D0; WO2009050522A1; US20110059942A1; EP2215077A1

Abstract

式（Ｉ）：

（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。

Description

本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。

肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）²）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。

肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。

インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。

同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。

ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。

国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９、ＷＯ２００６／０７０２０８およびＷＯ２００６／０６７５３２によって、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。国際特許出願ＷＯ２００６／０６７５３１、ＷＯ２００７／００３９６０、ＷＯ２００７／００３９６１、ＷＯ２００７／００３９６２およびＷＯ２００７／００３９６４には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。国際特許出願ＷＯ２００７／１１６２３０およびＷＯ２００７／１１６２２９（本願優先日の後公開）にも、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示される。
本発明は、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。

（発明の概要）
式（Ｉ）：

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｅ¹、Ｅ²およびＥ³はＣＨであるか、またはＥ¹、Ｅ²およびＥ³のうち一つはＮであり；
Ｅ⁴およびＥ⁵は共にＣＨであるか、またはＥ⁴およびＥ⁵のうち一つはＮであり；
Ｅ⁶およびＥ⁷は独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、一つ以上のヒドロキシ基で適宜置換されたＣ_1-4アルキル、並びにＮおよびＯから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択され；または
Ｒ¹およびＲ²は、それらに結合するＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含み、かつ一つ以上のヒドロキシまたはＣ_1-4アルキル基で適宜置換された４〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ³は、水素、ハロまたはメチルであり；並びに
Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、そのいずれも一つ以上のフルオロ基で置換されうる］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の化合物の分子量は、８００未満、特に６００未満、とりわけ５００未満が適当である。
Ｅ¹、Ｅ²およびＥ³は、好ましくはＣＨである。
一つの態様において、Ｅ⁴はＣＨであり、別の態様において、Ｅ⁴はＮである。Ｅ⁴がＮである化合物が好ましい。
Ｅ⁵は、好ましくはＣＨである。
Ｅ⁶およびＥ⁷は、好ましくはＣＨである。

Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、および一つ以上のヒドロキシ基で適宜置換されたＣ_1-4アルキルから選択されるか；またはＲ¹およびＲ²は、それらに結合するＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含み、かつ一つ以上のヒドロキシまたはＣ_1-4アルキル基で適宜置換された５もしくは６員ヘテロ環を形成しうるのが好ましい。
Ｒ³は、好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。
Ｒ⁴は、好ましくは一つ以上のフッ素原子、より好ましくはイソプロピルまたはトリフルオロメチル、特にイソプロピルで適宜置換されたＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-2アルキルである。

各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。

本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基、例えば、アルコキシは、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）およびブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）が含まれる。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子が含まれる。
特に断りがなければ、用語「ヘテロシクリル」には、ＮおよびＯから選択される２つまでのヘテロ原子を含む、４〜６員、例えば５および６員単環式飽和および一部飽和環が含まれる。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれる。

本明細書中に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。

用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。

本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。

式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％（例えば９０％または９５％）、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物は、下記のように製造されてもよく、ここで可変基(variable group)は上記で定義されたものである。

式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム１に概説するように製造されうる。アゼチジン１は市販品として入手可能であるか、またはSyn. Comm., 33(24), 4297-4302; 2003に概説されるように製造されうる。アゼチジン２は、エタノールのような溶媒中、パラジウム炭素の存在下、水素源、例えばトリエチルアミンおよびギ酸でアゼチジン１を処理することによって製造されうる。タイプ４の化合物は、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルデヒド３の還元的アミノ化によって製造されうる。タイプ３のアルデヒド類は市販品であるか、または容易に知られている技術によって製造されうる。ヒドロキシ基は、メタンスルホニルのような脱離基に変換されてもよく、それによって、塩基の存在下、タイプ６のフェノールで置換されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、タイプ４の化合物は、標準的な技術により、対応のフェノール６を用いた光延反応を通して、式（Ｉ）のアゼチジンに直接変換されうる。

スキーム１

式（Ｉ）型の化合物はまた、スキーム２に概説されるようにも製造されうる。したがって、窒素保護基（この場合２，４−ジメトキシベンジル）を組み入れているタイプ７のアゼチジンは、タイプ８の活性化アゼチジンにより式９の化合物に変換されうる。標準的な技術を用いた窒素保護基の除去によって、式１０の化合物が得られる。適当な還元剤を用いて、タイプ３のアルデヒドによる化合物１０の還元的アミノ化によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。

スキーム２

式（Ｉ）の他の化合物は、スキーム３に概説されるように製造されうる。したがって、タイプ１１のエステル（式中、Ｇは、適当なアルキルまたはアリール基である）は、標準加水分解法によってタイプ１１の対応のカルボン酸（式中、Ｇは水素である）に変換されうる。タイプ１１のカルボン酸類をタイプ１２のアミン類と反応させることによる化合物（Ｉ）の形成は、ＷＳＣまたはＨＡＴＵのようなカップリング試薬の使用によって促進されうる。あるいは、タイプ１１のカルボン酸類は、その活性化誘導体、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物の形態で用いられうる。このような活性化誘導体は、通常の手段によって対応の酸から得られうる。タイプ１１の化合物が酸ハロゲン化物として用いられる場合、それを、ＴＥＡのような塩基の存在下、ＴＨＦのような不活性非プロトン性溶媒中、アミンと反応させるのが適当でありうる。

スキーム３

タイプ１５のフェノール類は、反応式４に概説されるように、標準的な鈴木カップリング法を用いて製造されうる。したがって、タイプ１４のアリールボロン酸（または対応のアリールボロン酸エステル）を、よく知られた鈴木の化学を用いて、タイプ１３のハロゲン化アリール（式中、Ｘはハロゲンである）とカップリングさせてもよい。典型的には、これは、適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下、適当な溶媒または溶媒混合液中で実行されうる。あるいは、上記の鈴木反応によるカップリングを用いて、化合物１３に、ボロン酸／ボロン酸エステルの官能基を組み入れてもよく、化合物１４に、ハロゲン基を組み入れてもよい。エステル１５は、上記に概説したタイプ６のアミドに変換されうる。

スキーム４

タイプ（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に概説するように製造されうる。したがって、典型的には、高温で、非プロトン溶媒中、塩基の存在下、タイプ１６のハロゲン化アリールを、アゼチジン４と反応させてもよい。Ｅ⁵（またはＥ⁴）が窒素であり、かつハロゲンＸがフッ素である場合、この反応は最も適している。タイプ１６のハロゲン化アリール類は、スキーム４に記載したものに類似する鈴木の化学を用いて製造されうる。

スキーム５

式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に概説するように製造されうる。フェノール１７を市販品として入手可能なアゼチジン１８と反応させることによって、タイプ１９の化合物が得られる。このタイプの反応は、典型的には、極性非プロトン溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いる。タイプ２０の化合物への変換は、スキーム４に概説した鈴木型の化学を用いて実行されうる。式（Ｉ）の化合物は、２つのアプローチによって中間体２０から到達可能である。最初にアミド（−ＮＲ¹Ｒ²）部位を取り付け（すなわち、中間体２１を経て）、最終段階でアルデヒド３を用いてもよい。あるいは、最初にアゼチジン窒素上の化学基を取り付け（すなわち、中間体２２を経て）、最終段階でアミド（−ＮＲ¹Ｒ²）部位を確立してもよい。アルデヒドおよびアミン由来の部位を取り付けるのに必要な化学は、スキーム２および３に記載されている。窒素保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、多数の方法、例えば不活性溶媒中でのトリフルオロ酢酸による処理によって適宜除去されうる。

スキーム６

他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。

いずれの新規な中間体、例えば上記で述べたものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用されてもよく、それゆえ、本発明の範囲にも包含される。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。

医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。

実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。

従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。

経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。

本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。

例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。

注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。

本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。

前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。

一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。

しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。

したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。

本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。

式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善されたインビボ活性、改善された溶解性（そのため、吸収特性およびバイオアベイラビリティを改善する）、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＤＰＩＶ阻害剤、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。

共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。

本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。

本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ０３／０１８０６０、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２０３１４、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０４０１０５、ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０５３４３１、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／０７５６６０、ＷＯ０３／０７７８４７、ＷＯ０３／０７８４１３、ＷＯ０３／０８２１９０、ＷＯ０３／０８２１９１、ＷＯ０３／０８２８３３、ＷＯ０３／０８４９３０、ＷＯ０３／０８４９４３、ＷＯ０３／０８６２８８、ＷＯ０３／０８７０３７、ＷＯ０３／０８８９６８、ＷＯ０４／０１２６７１、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０４／０２６３０１、ＷＯ０４／０２９２０４、ＷＯ０４／０３４９６８、ＷＯ０４／０３５５６６、ＷＯ０４／０３７８２３ＷＯ０４／０５２８６４、ＷＯ０４／０５８１４５、ＷＯ０４／０５８２５５、ＷＯ０４／０６０８７０、ＷＯ０４／０６０８８８、ＷＯ０４／０６９８３７、ＷＯ０４／０６９８３７、ＷＯ０４／０７２０７６、ＷＯ０４／０７２０７７、ＷＯ０４／０７８２６１およびＷＯ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。

ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。

これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。

（実施例）
ＬＣＭＳデータを以下のようにして得た。特に断りがなければ、ＬＣＭＳ方法Ａを用いた。
ＬＣＭＳ方法Ａ：
２２０ｎｍでのＵＶ検出を用い、６.５分かけて０.１容積％ＨＣＯ₂Ｈを含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで溶離するＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８，３μ（３.０×２０ｍｍ、流速０.８５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分１００％Ｈ₂Ｏ；０.３〜４.２５分：１０％Ｈ₂Ｏ−９０％ＣＨ₃ＣＮへの勾配；４.２５分〜４.４分：１００％ＣＨ₃ＣＮへの勾配；４.４〜４.９分：１００％ＭｅＣＮで保持；４.９〜５.０分：１００％Ｈ₂Ｏに戻し；５.００〜６.５０分：１００％Ｈ₂Ｏで保持。陽（ＥＳＩ⁺）イオンまたは陰イオン（ＥＳＩ^-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化源を用いて質量スペクトルを得た。

ＬＣＭＳ方法Ｂ：
２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い、７分かけて０.１容積％ギ酸を含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで溶離するアジレントＰｒｅｐ−Ｃ１８Ｓｃａｌａｒカラム，５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速２.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.５分：９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０.５〜５.０分；９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮ〜５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮへの勾配；５.０〜５.５分：５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５.５〜５.６分：５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速は３.５ｍＬ／分に増大；５.６〜６.６分：５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.６〜６.７５分：９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速３.５ｍＬ／分；６.７５〜６.９分：９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.９〜７.０分：９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速は２.５ｍＬ／分に減少。陽（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ⁺）または陰（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ^-）モードにおいて、アジレントマルチモード源(multimode source)を用いて質量スペクトルを得た。

略語および頭字語：Ａｃ：アセチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＩＨ：イソヘキサン；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析；Ｍｅ：メチル；ＲＴ：保持時間；ＳＣＸ：強カチオン交換クロマトグラフィ；ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド塩酸塩。

以下の化合物の合成は、他の場所に記載されている：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メタノン：ＷＯ２００６／０２１７５９；４−（１，１−ジフルオロエチル）−ベンズアルデヒド：Tetrahedron, 1975, 31(5), 391-401。すべての他の化合物は、商業的供給源から入手可能であった。

製造１：アゼチジン−３−オール

１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（３０.５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５００ｍＬ）に、あらかじめ混合したトリエチルアミン（５５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５ｍＬ、３９０ｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を加えた。パラジウム炭素（２.４０ｇ）を加え、混合物を３時間還流するまで加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過して、エタノール溶液として、標題の化合物を得た。

製造２：１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−オール

アゼチジン−３−オール（製造１、６.８４ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンズアルデヒド（８.２１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４５ｍＬ）に、酢酸（０.５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.２１ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌し続けた。塩酸水（１Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、エタノールを除去した。混合物をジエチルエーテル（×２）で抽出し、残存する水性混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ）の添加によって塩基性化した。溶液を次いでＤＣＭ（×３）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、標題の化合物を得た；
RT = 2.00 分； m/z (ES⁺) = 206.07 [M+H]⁺.

製造３：メタンスルホン酸１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルエステル

１−（４−イソプロピルベンジル）−アゼチジン−３−オール（製造２、１.３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１.６１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を次いで２時間かけて周囲温度に到達させた。混合物を次いでさらにＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、標題の化合物を得た；
RT = 2.50 分； m/z (ES⁺) = 284.12 [M+H]⁺.

製造４：４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル

４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（２０.７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１ｍＬ）のエタノール懸濁溶液を６時間還流下で加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、大部分のエタノールを除去し、生じた溶液を水酸化ナトリウム水（２Ｍ）の添加によって中和した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、水で希釈した。生じた固形物を濾過し、乾燥して、標題の化合物を得た；
RT = 3.54 分； m/z (ES⁺) = 243.10 [M+H]⁺.

以下の中間体を類似の方法で製造した：
製造５：４’−ヒドロキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル；
RT 3.65 分； m/z (ES⁺) = 257.13 [M+H]⁺.

製造６：４’−ヒドロキシ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸

４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６.５７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７.２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９.５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５０μｍｏｌ）を、アルゴン下、ジオキサン／水（４：１、２０ｍＬ）中で混合した。撹拌混合物を１７時間還流下で加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、塩酸（１Ｍ）の添加によってｐＨ６に酸性化した。混合物を次いで酢酸エチル（×３）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって、標題の化合物を得た；
RT = 3.07 分.

製造７：４’−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル

４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（製造４、１０.１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０.５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、メタンスルホン酸１−［１−（４−イソプロピルフェニル）エチル］アゼチジン−３−イルエステル（製造３、０.４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ／ジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって、標題の化合物を得た；
RT = 3.30 分； m/z (ES⁺) = 430.220 [M+H]⁺.

製造８：４’−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸

４’−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル（製造７、１.１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。周囲温度で６時間撹拌した後、混合物を３日間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、塩酸（２Ｍ）の添加によって中和した。生じた固形物を酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、標題の化合物を得て、さらに精製することなく用いた；
RT = 2.85 分； m/z (ES⁺) = 402.19 [M+H]⁺.

製造９：１−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール

エピクロロヒドリン（２６.０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（５０.０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ：ＩＨ（９：１、３００ｍＬ）溶液に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＩＨ（１５０ｍＬ）でトリチュレートした。生じた白色固形物を濾過によって集め、ＩＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た：
δ_H (CDCl₃) 2.43 (br s, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.88-3.97 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).

製造１０：１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−オール

ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３.００ｇ、８.１１ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール（製造９、６７.７ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液（３４０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を７５℃で６２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、トルエン（２×１５０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＩＨでトリチュレートし、生じた固形物をＩＨ：ＤＩＰＥＡ（１９：１、１００ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、ＩＨ：ＤＩＰＥＡ（１９：１、５２ｍＬ）で洗浄して、標題の化合物を得た：
δ_H (CDCl₃) 2.47 (br s, 1H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 4H), 4.47 (五重線, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).

製造１１：３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン

塩化メタンスルホニル（５６０μＬ、７.１４ｍｍｏｌ）に、０℃で、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−オール（製造１０、１.５０ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.００ｍＬ、７.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで４−ブロモフェノール（１.１３ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１.０４ｇ、２６.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで４５℃で１６時間撹拌し、次いでＨ₂Ｏでクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＩＨ、３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.88 分； m/z (ES⁺) = 388.00 [M+H]⁺.

製造１２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

ジオキサン（４０ｍＬ）を、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（２.５０ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２.７７ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.４６ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（１７８ｍｇ、２２０μｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２１ｍｇ、２２０μｍｏｌ）に加え、生じた反応混合物をアルゴンで脱気し、１６時間１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）の間で分液し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、ＮａＯＨ（１Ｍ、２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせて、Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（１２Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 1.97 分； m/z (ES⁺) = 195.06 [M+H]⁺.

製造１３：３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン

製造１２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アゼチジン（製造１１、６９０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.09 分； m/z (ES⁺) = 434.33 [M+H]⁺.

製造１４：２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシニコチン酸エチルエステル

Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホンイミド）（３.５５ｇ、９.９０ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−２−メチルニコチン酸エチルエステル（１.５０ｇ、８.３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.３１ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０.０ｍｇ、８１.９μｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（３０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１９〜１：９）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.95 分； m/z (ES⁺) = 314.11 [M+H]⁺.

製造１５：２−メチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ニコチン酸エチルエステル

実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン（製造１３、５１２ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシニコチン酸エチルエステル（製造１４、３７０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.15 分； m/z (ES⁺) = 471.39 [M+H]⁺.

製造１６：２−メチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ニコチンカルボン酸ナトリウム

ＮａＯＨ（２３.２ｍｇ、５８０μｍｏｌ）のＨ₂Ｏ溶液（１.１６ｍＬ）を、２−メチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ニコチン酸エチルエステル（製造１５、２７１ｍｇ、５８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（１２ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.52 分； m/z (ES⁺) = 443.34 [M+H]⁺.

製造１７：メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルエステル

塩化メタンスルホニル（２４１μＬ、３.１１ｍｍｏｌ）を、０℃で、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−オール（製造１０、６００ｍｇ、２.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９４μＬ、５.７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 1.99 分； m/z (ES⁺) = 310.05 [M+H]⁺.

製造１８：２−ブロモ−５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン

カリウム第３級ブトキシド（３.０８ｇ、２７.４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−ピリジン−３−オール（４.７８ｇ、２７.４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）に加え、生じた溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルエステル（製造１７、１０.６ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を３時間１００℃で加熱し、次いでＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＯＨ（２Ｍ、２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：１３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.49 分； m/z (ES⁺) = 387.00, 389.00 [M+H]⁺.

製造１９：［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン

製造１２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル−メタノン（７１０ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.55 分； m/z (ES⁺) = 316.30 [M+H]⁺.

製造２０：４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド

４−ブロモ−２−メチル安息香酸（５.００ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４.９０ｇ、２５.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３.４６ｇ、２５.９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９.４０ｇ、９３.０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（２.８４ｇ、３４.９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
δ_H (CDCl₃) 1.25 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H).

製造２１：Ｎ−エチル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド

製造１２に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（製造２０、５００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.27 分； m/z (ES⁺) = 290.26 [M+H]⁺.

製造２２：３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ナトリウム第３級ブトキシド（２７６ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および安息香酸カリウム（４６０ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−ピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を２時間５０℃で撹拌した。さらに３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０７ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を加え、２時間５０℃で加熱し続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水洗浄液を合わせて、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.52 分； m/z (ES⁺) = 329.18 [M+H]⁺.

製造２３：３−［６−（４−エトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２２、２.４３ｇ、７.３８ｍｍｏｌ）および４−ボロン酸−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１.７２ｇ、８.１２ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 4.15 分； m/z (ES⁺) = 417.33 [M+H]⁺.

製造２４：３−｛６−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−３−イルオキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−［６−（４−エトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２３、６７５ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−エタノールアミン（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、生じた反応混合物を還流条件下で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 3.20 分； m/z (ES⁺) = 432.31 [M+H]⁺.

製造２５：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩

４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を、３−｛６−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−３−イルオキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造２４、６１２ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 1.92 分； m/z (ES⁺) = 332.18 [M+H]⁺.

製造２６：５−ブロモ−２−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン

ＮａＨ（３７４ｍｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−オール（製造１０、５.０１ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（３.００ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を４時間６５℃で加熱し、次いで周囲温度に冷却し、Ｈ₂Ｏでクエンチし、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62 分； m/z (ES⁺) = 386.99, 388.99 [M+H]⁺.

製造２７：２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル

実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造１８、６１２ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）および４−エトキシカルボニル−３−フルオロフェニルボロン酸（３６９ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.03 分； m/z (ES⁺) = 475.38 [M+H]⁺.

製造２８：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸

パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３４８ｍｇ、３００μｍｏｌ）を、４−ボロン酸−安息香酸（１.００ｇ、６.０３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１.０６ｇ、６.０３ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃溶液（０.４Ｍ、２５ｍＬ）のＭｅＣＮ溶液（２５ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を３時間９０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水性残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、生じた沈澱を濾過によって集めた。再結晶で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.13 分； m/z (ES⁺) = 217.99 [M+H]⁺.

製造２９：５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸

５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（５.００ｇ、２３.１ｍｍｏｌ）、４−ボロン酸−フェノール（３.５１ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２.６７ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウムのＤＭＥ溶液をマイクロ波照射下で３０分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭとＨ₂Ｏの間で懸濁させた。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１：０〜３：２）で精製し、続いてＥｔ₂Ｏでトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 1.82 分； m/z (ES⁺) = 230 [M+H]⁺ (方法B).

製造３０：５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

エチルアミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）を、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸（製造２９、３７０ｍｇ、１.６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６３ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２０μＬ、３.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.85 分； m/z (ES⁺) = 257.07 [M+H]⁺.

製造３１：２−ブロモ−５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン

塩化メタンスルホニル（２.４４ｇ、３１.６ｍｍｏｌ）を、０℃で、１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−オール（製造２、５.９０ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.４０ｍＬ、３１.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで６−ブロモ−ピリジン−３−オール（５.００ｇ、２８.７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％鉱油分散、４.０６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を１６時間６０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１：４〜３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.76 分； m/z (ES⁺) = 361.27, 363.27 [M+H]⁺.

製造３２：４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸メチルエステル

実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造３１、３５０ｍｇ、９７２μｍｏｌ）および４−ボロン酸−安息香酸メチルエステル（１９０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.89 分； m/z (ES⁺) = 417.27 [M+H]⁺.

製造３３：２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル

実施例９に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造３１、３５０ｍｇ、９７２μｍｏｌ）および４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（２１０ｍｇ、１.０６９ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 3.13 分； m/z (ES⁺) = 449.28 [M+H]⁺.

製造３４：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル

４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３２.５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／メタノール（１：１、１４０ｍＬ）に溶解し、黄色が持続するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍジエチルエーテル溶液、６５.１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液が脱色するまで、混合物を酢酸でクエンチした。溶液を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ₃水で洗浄し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 2.59 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.20 Hz, 1H).

製造３５：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル

４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（０.０２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０.０２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０.０６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（５.６２×１０^-4ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５.６２×１０^-4ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで水と酢酸エチルの間で分液した。水を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、ドライフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分； m/z (ES⁺)=277.24 [M+H]⁺.

製造３６：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７.７９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１９.５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６.６９ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ₂Ｏ（４：１、６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１.７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（水）の間で分液した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、続いてトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分； m/z (ES⁺)=399.33 [M+H]⁺.

製造３７：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩

３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.29 分； m/z (ES⁺)=299.22 [M+H]⁺.

製造３８：２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸メチルエステル

４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩（４.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、トリエチルアミン（９.８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６.３ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌し続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。生じた固形物を１：１ジエチルエーテル／（？）でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.90 分； m/z (ES⁺) = 457.31 [M+H]⁺.

製造３９：２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸，ナトリウム塩

２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸メチルエステル（３.５ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌懸濁溶液（２０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（４.２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を６５時間５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 2.72, m/z (ES⁺) 443.30 [M+H]⁺.

製造４０：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（２３.５ｍｍｏｌ）、４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（２５.８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０.４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、７５ｍＬ）脱気溶液に、Ｐｄ（Ｃｌ）₂（ｄｐｐｆ）.ＤＣＭ（２.３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を１６時間９５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。セライトを通して溶液を濾過し、飽和炭酸ナトリウム水（×２）および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分； m/z (ES⁺) = 404.29 [M+H]⁺.

製造４１：３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

水酸化リチウム水和物（７３.４ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）に、３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液（１３３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃に加熱し、次いで冷却し、室温で６４時間静置した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、次いでさらに水（６０ｍＬ）で希釈した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、水抽出物を分離し、塩酸（６Ｍ）を注意して加えることによってｐＨ２に酸性化した。生じた沈澱を濾過し、乾燥した。濾液を水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ４に塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、固形物を得た。両方の固形物を合わせて、標題の化合物を構成した：
RT 3.54 = 分； m/z (ES⁺) = 390.27 [M+H]⁺.

製造４２：３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

反応混合物が均一になるまで、ＥＤＣＩ（１８.４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中で撹拌した。３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌し続けた。アンモニアのジオキサン溶液（０.５Ｍ、２９.４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液（７Ｍ、５ｍＬ）を加え、３０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT 3.05 = 分； m/z (ES⁺) = 388.29 [M+H]⁺.

製造４３：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに再溶解し、濃縮した。残渣を次いでトルエンに溶解し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 1.90 分； m/z (ES⁺) = 288.17 [M+H]⁺.

製造４４：２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−安息香酸，ナトリウム塩

製造１６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造２７、０.５３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０.５６ｍｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.54 分； m/z (ES⁺) = 447.24 [M+H]⁺.

実施例１：４’−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）アミド

フラスコに、４’−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸（０.２６ｍｍｏｌ）を入れ、ＷＳＣ（０.２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、続いてトリエチルアミン（０.２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（０.３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌し続けた。その後、さらにＷＳＣ（０.２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＳＣＸで精製し、続いてＨＰＬＣを行った；
RT = 2.83 分； m/z (ES⁺) = 475.27 [M+H]⁺

実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、表１に列挙される実施例を製造した：
表１

実施例１０：４’−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ビフェニル−４−カルボン酸エチルアミド

ジオキサン：Ｈ₂Ｏ（４：１、４ｍＬ）を、３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アゼチジン（製造１１、１５９ｍｇ、４０１μｍｏｌ）、４−ボロン酸Ｎ−エチルベンズアミド（８７.０ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、６２０μｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（３４.０ｍｇ、４１.０μｍｏｌ）に加え、生じた反応混合物をアルゴンで脱気し、１６時間９０℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：３〜１：０）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.92 分； m/z (ES⁺) = 455.13 [M+H]⁺.

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、表２に列挙される実施例を、３−（４−ブロモフェノキシ）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン（製造１１）および適当なボロン酸から製造した：
表２

実施例１３：Ｎ−エチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ニコチンアミド

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン（製造１３、８０.０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および６−ブロモ−Ｎ−エチル−ニコチンアミド（４２.０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.70 分； m/z (ES⁺) = 456.41 [M+H]⁺.

実施例１４：（２−メチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル−メタノン

２−メチル−６−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝−ニコチンカルボン酸ナトリウム（製造１６、１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６２.０ｍｇ、７２０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４.０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０.０μＬ、４３０μｍｏｌ）の溶液を２０分間５０℃で撹拌し、次いでピロリジン（２７μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を１６時間５０℃で撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（３×１０ｍＬ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＮＥｔ₃、９９：１）で精製し、続いてＥｔ₂Ｏ中でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.59 分； m/z (ES⁺) = 496.36 [M+H]⁺.

実施例１５：Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造１８、１５０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）および４−ボロン酸−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド（９０.０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.63 分； m/z (ES⁺) = 464.06 [M+H]⁺.

実施例１６：（２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）ピロリジン−１−イルメタノン

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造１８、１１０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン（製造１９、９９.０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.65 分； m/z (ES⁺) = 496.39 [M+H]⁺.

実施例１７：Ｎ−エチル−２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−ブロモ−５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造１８、１００ｍｇ、２６０μｍｏｌ）およびＮ−エチル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（製造２１、８２.０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.68 分； m/z (ES⁺) = 470.33 [M+H]⁺.

実施例１８：４−（５−｛１−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジル］アゼチジン−３−イルオキシ−ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、６９０μｍｏｌ）を、４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド塩酸塩（製造２５、１７５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）および４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンズアルデヒド（９０.０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。Ｅｔ₂Ｏ中でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.42 分； m/z (ES⁺) = 486.33 [M+H]⁺.

実施例１９：Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−｛６−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド

実施例１０に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、５−ブロモ−２−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造２６、２００ｍｇ、５１７μｍｏｌ）およびＮ−エチル−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、５６８μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.77 分； m/z (ES⁺) = 474.15 [M+H]⁺.

実施例２０：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝ベンズアミド

２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造２７、１１５ｍｇ、２４.２ｍｍｏｌ）のエタノールアミン溶液（５ｍＬ）を１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（７５ｍＬ）の間で分液した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.52 分； m/z (ES⁺) = 490.38 [M+H]⁺.

実施例２１：（２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）ピロリジン−１−イルメタノン

トリメチルアルミニウム（２Ｍ、２７０μＬ、５３０μｍｏｌ）を、０℃で、ピロリジン（４４.０μＬ、５３０μｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、次いで２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造２７、１２５ｍｇ、２６０μｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を１６時間１１０℃で加熱し、周囲温度に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、４９：１）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.86 分； m/z (ES⁺) = 499.50 [M+H]⁺.

実施例２２：２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド

２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造２７、１００ｍｇ、２１.１ｍｍｏｌ）、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）および濃アンモニア（１ｍＬ）を封管中１６時間１００℃で加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。再結晶（ＩＨ−ＭｅＯＨ）で精製し、続いてカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.64 分； m/z (ES⁺) = 446.34 [M+H]⁺.

実施例２３：Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝ベンズアミド

実施例２１に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造２７、１２０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）およびエチル−メチル−アミン（４３.０μＬ、５１０μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.74 分； m/z (ES⁺) = 488.35 [M+H]⁺.

実施例２４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛６−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド

カリウム第３級ブトキシド（１５５ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）を、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（製造２８、１５０ｍｇ、６９０μｍｏｌ）および１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）アゼチジン−３−オール（製造１０、１６０ｍｇ、６９０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２.５ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。エタノールアミン（５０.０μＬ、８３０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１.５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、８３０μｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、４７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.71 分； m/z (ES⁺) = 472.33 [M+H]⁺.

実施例２５：３−メチル−５−｛４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

カリウム第３級ブトキシド（４５.０ｍｇ、４０.０μｍｏｌ）を、５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（製造３０、１００ｍｇ、３９０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を室温で２０分間撹拌した。メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルエステル（製造１７、１２５ｍｇ、４３０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を滴下して加え、生じた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.93 分； m/z (ES⁺) = 470.37 [M+H]⁺.

実施例２６：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド

４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸メチルエステル（製造３２、１００ｍｇ、２４０μｍｏｌ）およびエタノールアミン（２ｍＬ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を封管中１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生じた結晶を濾過によって集め、Ｈ₂Ｏで洗浄して、標題の化合物を得た：
RT = 2.43 分； m/z (ES⁺) = 446.34 [M+H]⁺.

実施例２７：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝ベンズアミド

実施例２６に概説したものに類似する手順を用いて、標題の化合物を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（４−イソプロピルベンジル）−アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造３３、１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）から合成した：
RT = 2.59 分； m/z (ES⁺) = 464.40 [M+H]⁺.

実施例１８に概説したものに類似する手順を用いて、表３に列挙される実施例を、４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（製造４３）および適当なアルデヒドから製造した。ある場合には、実施例をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。
表３

実施例１４に概説したものに類似する手順を用いて、表４に列挙される実施例を、２−メチル−４−｛５−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸，ナトリウム塩（製造３９）および適当なアミンから製造した。すべての場合において、実施例をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。
表４

本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。

酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。

β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセインジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭＦＤＧ／２．５％トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。

本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。

ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマーアルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。

インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。このような試験において、本発明の化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。

一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、食欲減退効果を示す本発明の化合物が好ましい。

膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ウシ胎児血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養されうる。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われるべきであり、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。

ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭヘペス、０．５ｍＭＩＢＭＸ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ溶解緩衝液（５ｍＭヘペス、０．３％ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマーアルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを用いて解析した。

本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ₅₀でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０⁶細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄する。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ₂（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＫＨ₂ＰＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＭ）、ｐＨ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄する（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成する。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラットインスリンＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行ってもよい。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをＸＬｆｉｔ３ソフトウェアを用いて解析してもよい。

インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

経口グルコース耐性試験
本発明の化合物が経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性に及ぼす効果を雄スプレーグドーリーラットで評価した。Ｇｌｃを投与する１６時間前に食物を断ち、試験中はずっと絶食を維持した。試験中、ラットには水を自由に摂取させた。動物の尾に切開を施し、Ｇｌｃ負荷を投与する６０分前の基礎Ｇｌｃレベルを測定するために、血液（１滴）を採取した。次に、ラットを体重測定して、試験化合物または賦形剤（２０％ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液）を経口投与し、その４５分後に、追加血液試料の採取と、Ｇｌｃ負荷（２ｇｋｇ^-1ｐ.ｏ.）による処置を行った。次に、Ｇｃｌ投与の５、１５、３０、６０、１２０、および１８０分後に、尾の切開端から血液試料を採取した。血中グルコースレベルは、市販のグルコース計（ＬｉｆｅｓｃａｎのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標））を使って、収集直後に測定した。代表的な本発明の化合物は、≦１０ｍｇｋｇ^-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)を統計的に減少させた。

経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、例えば雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにしてもよい。マウスは本研究の間、自由に水を得られるべきである。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れてもよく、次いで血液（２０μＬ）を除去してもよい。続いて、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇｋｇ^-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採ってもよい。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えるべきである。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズグルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマグルコース／尿素窒素複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。特に興味深い本発明の化合物は、典型的には、本試験において、≦１００ｍｇｋｇ^-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)の統計的に有意な減少をもたらす。

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｅ¹、Ｅ²およびＥ³はＣＨであるか、またはＥ¹、Ｅ²およびＥ³のうち一つはＮであり；
Ｅ⁴およびＥ⁵は共にＣＨであるか、またはＥ⁴およびＥ⁵のうち一つはＮであり；
Ｅ⁶およびＥ⁷は独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、一つ以上のヒドロキシ基で適宜置換されたＣ_1-4アルキル、並びにＮおよびＯから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択され；または
Ｒ¹およびＲ²は、それらに結合するＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含み、かつ一つ以上のヒドロキシまたはＣ_1-4アルキル基で適宜置換された４〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ³は、水素、ハロまたはメチルであり；並びに
Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、そのいずれも一つ以上のフルオロ基で置換されうる］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｅ¹、Ｅ²およびＥ³がＣＨである、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｅ⁴がＣＨである、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｅ⁴がＮである、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｅ⁵がＣＨである、請求項１〜４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｅ⁶およびＥ⁷がＣＨである、請求項１〜５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹およびＲ²が独立して、水素、および一つ以上のヒドロキシ基で適宜置換されたＣ_1-4アルキルから選択されるか；または
Ｒ¹およびＲ²が、それらに結合するＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を適宜含み、かつ一つ以上のヒドロキシまたはＣ_1-4アルキル基で適宜置換された５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよい、請求項１〜６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ³が、水素またはメチルである、請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁴がＣ_1-4アルキルである、請求項１〜８のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁴がイソプロピルである、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁴が、一つ以上のフッ素原子で適宜置換されたＣ_1-2アルキルである、請求項１〜８のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ⁴がトリフルオロメチルである、請求項１１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
遊離塩基またはその医薬的に許容される塩としての、実施例１〜４２のいずれか一つの化合物。
請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患または症状の治療方法。
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
有効量の請求項１〜１３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。