CN109053524A - 一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成固相多肽合成技术领域，具体涉及一种N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷的制备方法。本发明所述N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷的制备方法，以1‑(二苯甲基)‑3‑羟基氮杂环丁烷为原料，在甲醇和甲酸的混合溶剂中，以钯碳作为催化剂进行脱除二苯甲烷反应，随后加入二碳酸二叔丁酯进行叔丁氧羰基保护反应，整个反应过程利用不同溶剂的性质可以较好的脱除并分离二苯甲烷，并且直接在甲醇溶液中进行Boc保护，从而避免了常规柱层析提纯的操作，不仅简化了工艺，且两步反应的总收率达到90％以上，产物纯度也达到99.5％以上，有效提高了反应的产物纯度和收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成固相多肽合成技术领域，具体涉及一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法。
背景技术
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷是一种用途非常广泛的常用药物中间体，如用于制备抗菌类药物替比培南匹夫酯，治疗关节炎类药Baricitinib、抗肿瘤药Cobimetinib等，具有重要的作用。
现有技术中，对于N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备，文献报道的多是以N-苄基-3-羟基杂环丁烷为原料，经氢化和Boc保护制得。但是氢化反应过程杂乱，且不易纯化，最终产品的纯化多是通过柱层析的方法；或者，是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，经氢化和Boc保护制得，但是除去氢化反应的副产品(二苯甲烷)和最终产品的纯化却也都是基于用柱层析的方法，使得反应过程较为复杂。
中国专利CN101676263A公开了一种N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，该方法以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，依次通过氢化反应、叔丁氧羰基保护反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。其中，所述的氢化反应是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，在甲醇溶液中以氢氧化钯和甲酸铵为催化剂脱除二苯甲烷，反应结束后浓缩溶剂甲醇，然后加入石油醚提取除去反应液中生成的副产品二苯甲烷，得到中间体3-羟基氮杂环丁烷的甲醇溶液；随后以碳酸氢钠作碱，叔丁氧羰基保护氨基，得到N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品；过量的二碳酸二叔丁酯则用N，N-二乙基乙二胺除去，过量的碳酸氢钠和N，N-二乙基乙二胺可用10％的柠檬酸水溶液洗涤除去，N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品可用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到白色粉末状N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。该工艺制备过程简单，且产物纯化过程无需使用柱层析等复杂的方法，有效简化了制备工艺。但该方法两步收率仅能达到70％，产物收率不甚理想。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，以解决现有技术中N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法存在产物收率不理想的问题。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，包括如下步骤：
(1)取1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷溶于甲醇和甲酸的混合溶剂中，并加入钯碳催化剂，在惰性气氛下，于50±5℃进行脱除二苯甲烷反应；
(2)反应结束后，将反应体系降温至30℃以下，加水至固体不再析出，固液分离并收集滤液，加入正庚烷混匀并进行萃取分相，弃去油相并收集水相；
(3)取上述水相于20-30℃滴加二碳酸二叔丁酯，并加入碱，于20-30℃进行保温反应，收集反应物；
(4)将上述反应物经减压蒸馏出低沸物，剩余物料加乙酸乙酯进行分液萃取，弃去水相并收集乙酸乙酯相；
(5)上述乙酸乙酯相加无水硫酸钠进行除水搅拌及固液分离处理，收集滤液经减压蒸馏出低沸物，随后加热蒸出溶剂至不再出液，随后向滤液中加正庚烷，并降温至25±5℃进行析晶，析出固体经真空抽滤并干燥，记得所需N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
所述步骤(1)中，所述钯碳催化剂为5％钯碳催化剂。
所述步骤(1)中，所述惰性气氛指通常实际工业应用中常规使用的惰性气氛，例如稀有气体以及常规应用的氮气等性能稳定的气氛。
所述步骤(2)中，所述正庚烷的加入量与水的加入量相同。
所述步骤(2)中，还包括将固液分离的固体加水洗涤并合并滤液的步骤。
所述步骤(3)中，所述二碳酸二叔丁酯的滴加速度为0.5-1kg/min。
所述步骤(4)中，所述乙酸乙酯的加入量与所述剩余物料量相同。
所述步骤(1)中，还包括向所述混合溶剂中加入三甲基甘氨酸的步骤。
所述三甲基甘氨酸的加入量占所述1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷原料量的1-2wt％。
所述步骤(1)中，还包括将所述钯碳催化剂置于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中进行浸渍吸附并干燥的步骤。
所述钯碳催化剂与所述【胆碱】【甘氨酸】溶剂的用量比1：5-8。
本发明所述N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，以1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷为原料，在甲醇和甲酸的混合溶剂中，以钯碳作为催化剂进行脱除二苯甲烷反应，随后加入二碳酸二叔丁酯进行叔丁氧羰基保护反应，整个反应过程利用不同溶剂的性质可以较好的脱除并分离二苯甲烷，并且直接在甲醇溶液中进行Boc保护，从而避免了常规柱层析提纯的操作，不仅简化了工艺，且两步反应的总收率达到90％以上，产物纯度也达到99.5％以上，有效提高了反应的产物纯度和收率。
本发明所述N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，进一步的在所述反应溶剂中添加三甲基甘氨酸，有效促进了反应的正向进行，进一步提高了两步反应的收率。
本发明所述N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，进一步的以【胆碱】【甘氨酸】溶剂对钯碳催化剂进行浸渍吸附活化处理，有效促进了反应的正向进行，进一步提高了两步反应的收率。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为实施例1制得N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷产物的GC图谱；
图2为实施例1制得N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷产物的NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg、纯度≥94.0％甲酸1610kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷132.2kg。
产物GC谱图和NMR图谱分别见附图1-2所示，可见，产物结构正确，计算产物纯度≥99.5％，产物收率91.3％。
实施例2
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg、纯度≥94.0％甲酸1610kg、及三甲基甘氨酸2kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷135.4kg。
计算产物纯度≥99.5％，产物收率93.5％。
实施例3
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg、纯度≥94.0％甲酸1610kg、及三甲基甘氨酸4kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到纯度≥99.5％N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷135.8kg，计算产物收率93.8％。
实施例4
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg(所述5％钯碳为按照1：5的比例浸渍于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中处理1h后干燥所得)、纯度≥94.0％甲酸1610kg、及三甲基甘氨酸4kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到纯度≥99.5％N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷138.1kg，计算产物收率95.4％。
实施例5
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg(所述5％钯碳为按照1：8的比例浸渍于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中处理1h后干燥所得)、纯度≥94.0％甲酸1610kg、及三甲基甘氨酸4kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到纯度≥99.5％N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷138.6kg，计算产物收率95.7％。
实施例6
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg(所述5％钯碳为按照1：5的比例浸渍于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中处理1h后干燥所得)、纯度≥94.0％甲酸1610kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到纯度≥99.5％N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷134.9kg，计算产物收率93.2％。
实施例7
本实施例所述制备N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的方法，包括如下步骤：
(1)将纯度≥99.0％甲醇1120kg、纯度≥97.0％的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5％钯碳30kg(所述5％钯碳为按照1：8的比例浸渍于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中处理1h后干燥所得)、纯度≥94.0％甲酸1610kg，加入3000L搪玻璃还原釜中，开启搅拌，控制搅拌转速80转/min，搅拌30min以上，使其充分混合均匀，并通入氮气进行置换3次；随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜，保持温度50±5℃进行还原反应12小时，期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7％时即为合格，反应结束；
(2)GC检测反应合格后，将夹套中的热水用压缩空气压出，通入循环水降温至30℃，并向体系中加入340kg饮用水，至固体不再析出；随后经真空抽率反应液，取固体用水洗涤回收二苯甲烷；收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg)，充分搅拌30min后静置30min，进行萃取分相，收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司，而收集的水相则进入下一步反应；
(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0％二碳酸二叔丁酯183公斤，滴加速度保持在1kg/min，约3小时滴加完毕，并加入NaHCO350kg，保持20-30℃进行保温反应8小时；
(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg，釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg)，充分搅拌30min，并静置30min，进行分液萃取，水相交废水处理站，并收集乙酸乙酯相；
(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应，搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理，收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂，直至不再出液；随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀，并降温至25±5℃析晶2小时，至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤，收集固体入鼓风干燥箱进行干燥，得到纯度≥99.5％N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷135.5kg，计算产物收率93.6％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷溶于甲醇和甲酸的混合溶剂中，并加入钯碳催化剂，在惰性气氛下，于50±5℃进行脱除二苯甲烷反应；
(2)反应结束后，将反应体系降温至30℃以下，加水至固体不再析出，固液分离并收集滤液，加入正庚烷混匀并进行萃取分相，弃去油相并收集水相；
(3)取上述水相于20-30℃滴加二碳酸二叔丁酯，并加入碱，于20-30℃进行保温反应，收集反应物；
(4)将上述反应物经减压蒸馏出低沸物，剩余物料加乙酸乙酯进行分液萃取，弃去水相并收集乙酸乙酯相；
(5)上述乙酸乙酯相加无水硫酸钠进行除水搅拌及固液分离处理，收集滤液经减压蒸馏出低沸物，随后加热蒸出溶剂至不再出液，随后向滤液中加正庚烷，并降温至25±5℃进行析晶，析出固体经真空抽滤并干燥，记得所需N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
2.根据权利要求1所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述钯碳催化剂为5％钯碳催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述正庚烷的加入量与水的加入量相同。
4.根据权利要求1-3任一项所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还包括将固液分离的固体加水洗涤并合并滤液的步骤。
5.根据权利要求1-4任一项所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述二碳酸二叔丁酯的滴加速度为0.5-1kg/min。
6.根据权利要求1-5任一项所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述乙酸乙酯的加入量与所述剩余物料量相同。
7.根据权利要求1-6任一项所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括向所述混合溶剂中加入三甲基甘氨酸的步骤。
8.根据权利要求7所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述三甲基甘氨酸的加入量占所述1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷原料量的1-2wt％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括将所述钯碳催化剂置于【胆碱】【甘氨酸】溶剂中进行浸渍吸附并干燥的步骤。
10.根据权利要求9所述的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，所述钯碳催化剂与所述【胆碱】【甘氨酸】溶剂的用量比1：5-8。
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