CN113754538B - 氨己烯酸中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了氨己烯酸中间体2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二乙基二羧酸酯及制备方法、其在制备氨己烯酸中的应用、氨己烯酸产品及制备方法，所述2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二乙基二羧酸酯的制备方法包括：(1)使1,4‑二氯‑2‑丁烯与丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应，以便得到含有2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二乙基二羧酸酯的反应液；(2)将所述反应液进行纯化处理，其中，所述纯化处理包括：直接将所述反应液进行降温及过滤处理，收集含有2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二乙基二羧酸酯的滤液。本发明的制备方法所得2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二乙基二羧酸酯收率高、纯度高、溶剂残留和原料残留少，操作简便、快捷、无废水排放，适于规模化生产。

Description

氨己烯酸中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及氨己烯酸中间体及其制备方法。
背景技术
氨己烯酸(Vigabatrin)的化学名称为4-氨基-5-己烯酸，分子式为C6H11NO2，分子量为129.157，为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用。氨己烯酸作为辅助治疗，可以用于治疗对其他抗癫痫药无效的患者，特别是部分性发作(主要用于控制复杂的部分性发作)患者，还可用于韦斯特(West)综合征(婴儿痉挛症)的婴儿。作为辅助治疗药物，氨己烯酸可获得较好疗效。单独应用时，对新确诊的患者治疗有效。
目前在工业规模上生产4-氨基-5-己烯酸大多使用如下方法：1,4-二氯-2-丁烯在碱性条件下与丙二酸二乙酯反应，生成2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。然后在压力下使2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯与氨反应形成3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮，其在酸性条件下进一步水解形成4-氨基-5-己烯酸。然而，该方法仍有很多工业化技术难点需要解决。
例如，1,4-二氯-2-丁烯在碱性条件下与丙二酸二乙酯反应制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯存在收率有待提高，后处理废水排放量大，制备所得的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯存在溶剂残留等诸多问题。
因此，如何获得一种收率高、纯度高、废水排放量小的制备4-氨基-5-己烯酸中间体的方法是该领域亟待解决的技术瓶颈。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种氨己烯酸中间体2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯及制备方法、其在制备氨己烯酸中的应用、氨己烯酸产品及制备方法，该制备方法操作简便、快捷、无废水排放，产品收率高、纯度高、溶剂和原料残留少，适于规模化生产。
发明人在研究过程中发现，1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应生成的含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液中含有杂质，从而影响产品纯度。为此，采用过滤方式对该反应液进行纯化，可以快速、高效地除去杂质，提高产品的纯度，并且，相较于其他除杂方式，采用过滤方式除杂具有成本低、操作简便、快捷等优点。进一步地，通过对过滤除杂所得滤液进行浓缩，以进一步提高产品浓度，并可收集蒸馏液用作起始溶剂。同时，发明人发现，1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯的反应温度、浓缩处理条件、乙醇钠溶液的组成会影响2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品的收率、纯度、溶剂残留、废水排放量等，进而，发明人经深入研究获得了相应的最佳工艺参数。由此，2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品收率高、纯度高、杂质少、无废水排放，溶剂残留和原料残留少。并且，制备过程操作简便、快捷、无废水排放，适于规模化生产。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)使1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液；(2)将所述反应液进行纯化处理，其中，所述纯化处理包括：直接将所述反应液进行降温及过滤处理，收集含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的滤液。
发明人在研究过程中发现，1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应生成的含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液中含有杂质，从而影响产品纯度。为此，采用过滤方式对该反应液进行纯化，可以快速、高效地除去杂质，提高产品的纯度，并且，相较于其他除杂方式，采用过滤方式除杂具有成本低、操作简便、快捷、效率高等优点。
根据本发明的实施例，上述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，步骤(1)包括：所述乙醇钠溶液分两批添加，向部分所述乙醇钠溶液中加入所述丙二酸二乙酯，再滴加所述1,4-二氯-2-丁烯，最后滴加剩余部分所述乙醇钠溶液，反应；其中，所述部分乙醇钠溶液与剩余部分乙醇钠溶液的质量比为(0.8～2)：1，优选为(0.8～1.5)：1。
根据本发明的实施例，所述反应温度控制为50～65℃，优选为55～65℃，反应时间控制为3～6小时。
根据本发明的实施例，所述纯化处理进一步包括：将所述滤液进行浓缩处理，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的浓缩液。
根据本发明的实施例，所述浓缩处理是采用减压浓缩方式进行的，所述浓缩处理的温度控制为45～65℃，优选为55～65℃。
根据本发明的实施例，所述乙醇钠溶液中溶剂为乙醇和烷烃组成的混合溶剂。
根据本发明的实施例，所述烷烃中碳原子个数为6～10。
根据本发明的实施例，所述乙醇钠溶液中乙醇和烷烃的质量比为(49～78)：(22～51)。
根据本发明的实施例，所述乙醇钠溶液中乙醇钠浓度为10～30质量％。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品。根据本发明的实施例，所述2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品由前面所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法制备得到。由此，根据本发明实施例的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品纯度高、杂质少、无废水排放、溶剂残留和原料残留少，适于广泛应用。
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法或2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品在制备氨己烯酸中的应用。如前所述，2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品具有纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少等优点，可以作为原料制备氨己烯酸。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备氨己烯酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法中使用的原料包括：上述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法制备得到的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯或上述2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品。由此，采用具有纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯作为原料制备氨己烯酸，可以提高氨己烯酸产品的纯度和收率。并且，操作简便、快捷，适于广泛应用。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种氨己烯酸产品。根据本发明的实施例，所述氨己烯酸产品由前面所述制备氨己烯酸的方法制备得到。由此，根据本发明实施例的氨己烯酸产品纯度高、收率高、杂质少，适于广泛应用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法、2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品及其应用、制备氨己烯酸的方法及氨己烯酸产品，下面将分别对其进行详细描述。
制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)使1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液；(2)将反应液进行纯化处理，其中，纯化处理包括：直接将反应液进行降温及过滤处理，收集含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的滤液。
下面示出了1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯反应生成2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应式。发明人在研究过程中发现，1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应生成的含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液中含有杂质，从而影响产品纯度。为此，采用过滤方式对该反应液进行纯化，可以快速、高效地除去杂质，提高产品的纯度，并且，相较于其他除杂方式，采用过滤方式除杂具有成本低、操作简便、快捷、效率高等优点。
根据本发明的实施例，步骤(1)包括：所述乙醇钠溶液分两批添加，向部分乙醇钠溶液中加入丙二酸二乙酯，再滴加1,4-二氯-2-丁烯，最后滴加剩余部分乙醇钠溶液，反应；其中，部分乙醇钠溶液与剩余部分乙醇钠溶液的质量比为(0.8～2)：1。发明人发现，分两次添加乙醇钠溶液，并控制第一次添加乙醇钠溶液的质量为第二次添加乙醇钠溶液的质量的(0.8～2)倍，可以有效地提高2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率。在一些实施例中，部分乙醇钠溶液与剩余部分乙醇钠溶液的质量比优选为(0.8～1.5)：1。
根据本发明的实施例，反应温度控制为50～65℃，反应时间控制为3～6小时。采用上述反应条件可以促进反应的发生和2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯生成，提高收率，减少溶剂残留和原料残留。在一些优选实施例中，该反应是采用搅拌方式进行的。在另一些实施例中，反应温度优选为55～65℃。
根据本发明的实施例，纯化处理进一步包括：将滤液进行浓缩处理，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的浓缩液。由此，以便于进一步提高产品中2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯浓度，并且，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，实现循环利用目的。
根据本发明的实施例，浓缩处理是采用减压浓缩方式进行的，浓缩处理的温度控制为45～65℃。由此，以便于高效地除去溶剂乙醇，并且不影响2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率。在一些实施例中，浓缩处理的温度优选控制为55～65℃。
根据本发明的实施例，乙醇钠溶液中溶剂为乙醇和烷烃组成的混合溶剂。发明人发现，在浓缩过程中，乙醇和烷烃可以形成共沸体系，使得后续无需采用除溶剂操作(例如萃取等)即可将该气体与含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液分离。并且，这部分气体经冷凝后可重新转化为液态，作为起始原料，实现循环利用目的，从而减少废水排放。另外，在该溶剂体系下，可以进一步促进2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的生成，提高收率。
根据本发明的实施例，烷烃中碳原子个数为6～10。由此，乙醇和烷烃可以形成共沸体系，便于与反应液分离，减少溶剂残留，减少废水排放，并且，在该溶剂体系下，可以进一步提高2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率，和减少原料残留。在一些优选实施例中，烷烃中碳原子个数为7或8。
根据本发明的实施例，乙醇钠溶液中乙醇和烷烃的质量比为(49～78)：(22～51)，乙醇钠溶液中乙醇钠浓度为10～30质量％。由此，可以进一步提高2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率，减少溶剂残留和原料残留。
2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品
在本发明的又一方面，本发明提出了一种2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品。根据本发明的实施例，2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品由前面所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法制备得到。由此，根据本发明实施例的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少，适于广泛应用。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法所描述的特征和优点，同样适用于该2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品，在此不再赘述。
制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法或2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品在制备氨己烯酸中的应用
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法或2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品在制备氨己烯酸中的应用。如前所述，2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品具有纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少等优点，可以作为原料制备氨己烯酸。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法和2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯所描述的特征和优点，同样适用于该应用，在此不再赘述。
制备氨己烯酸的方法
在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备氨己烯酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法中使用的原料包括：前面所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法制备得到的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯或前面所述2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品。由此，采用具有纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少的2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯作为原料制备氨己烯酸，可以提高氨己烯酸产品的纯度和收率。并且，操作简便、快捷，适于广泛应用。
需要说明的是，本发明对于以2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯作为起始物生成氨己烯酸的具体反应过程不做严格限定，只要能够最终生成氨己烯酸即可，具体可以根据实际情况灵活选择。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法和2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯所描述的特征和优点，同样适用于该制备氨己烯酸的方法，在此不再赘述。
氨己烯酸产品
在本发明的又一方面，本发明提出了一种氨己烯酸产品。根据本发明的实施例，所述氨己烯酸产品由前面所述制备氨己烯酸的方法制备得到。由此，根据本发明实施例的氨己烯酸产品纯度高、杂质少、溶剂残留和原料残留少，适于广泛应用。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备氨己烯酸的方法所描述的特征和优点，同样适用于该氨己烯酸产品，在此不再赘述。
有益效果
本发明的制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法中，将1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应生成的含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液采用过滤方式进行纯化，可以快速、高效地除去杂质，提高产品的纯度，并且，相较于其他除杂方式，采用过滤方式除杂具有成本低、操作简便、快捷等优点。进一步地，通过对过滤除杂所得滤液进行浓缩，以进一步提高产品浓度，并可收集蒸馏液用作起始溶剂，避免废水排放。同时，通过控制1,4-二氯-2-丁烯和丙二酸二乙酯的反应温度、浓缩处理条件、乙醇钠溶液的组成及添加方式，以进一步提高2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯产品的收率、纯度，减少溶剂残留和原料残留。并且，制备过程操作简便、快捷，适于规模化生产，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯可以用于制备氨己烯酸，从而提高应用价值。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下，进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为95.9％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.09％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.66％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
实施例2
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液72.6Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯42.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液90.6Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；控制温度为55℃，反应6h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在55℃，真空度不低于0.07Mpa下，进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为95.7％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.23％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.78％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
实施例3
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液97.9Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯42.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液65.3Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至65℃，反应3h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在65℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为95.1％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.18％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.73％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
实施例4
1)反应步骤：将乙醇钠乙醇溶液(由16.32Kg乙醇钠、32Kg乙醇和33.28Kg庚烷组成)加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、32Kg乙醇和33.28kg庚烷组成)，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕升温至60℃，反应4.5h，此时反应溶剂由乙醇和庚烷按质量比为49:51组成；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为99.5％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为0.04％，无原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留，蒸馏液乙醇和庚烷可直接回收用作起始乙醇钠溶液的乙醇和庚烷混合溶剂，因此，无废水排放。
实施例5
1)反应步骤：将乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、50.92Kg乙醇和14.36Kg辛烷组成)加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、50.92Kg乙醇和14.36kg辛烷组成)，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h，此时，乙醇钠溶液的溶剂由乙醇和辛烷按质量比为78:22组成；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为97.9％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为0.06％，无原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留，蒸馏液乙醇和辛烷可直接回收用作起始乙醇钠溶液的乙醇和辛烷混合溶剂，因此，无废水排放。
实施例6
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液108.8Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液54.4Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为91.8％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.52％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.86％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
结果表明，第一次添加的乙醇钠乙醇溶液添加量过多，容易导致2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率降低，原料残留略有增加。
实施例7
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至50℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；反应温度控制为50℃，反应4.5h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为93.7％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.33％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.98％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
结果表明，反应温度过低，容易导致2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率降低，原料残留增加。
实施例8
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在45℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为97.3％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为3.43％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.75％，蒸馏液乙醇可直接回收用作起始乙醇溶液，因此，无废水排放。
结果表明，浓缩处理温度过低，溶剂残留增多。
实施例9
1)反应步骤：将乙醇钠乙醇溶液(由16.32Kg乙醇钠、44.39Kg乙醇和20.89kg甲苯组成)加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、44.39Kg乙醇和20.89kg甲苯组成)，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕升温至60℃，反应4.5h后，此时反应溶剂由乙醇和甲苯按质量比为68：32组成；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为94.9％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为0.98％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.71％，蒸馏液乙醇和甲苯可直接回收用作起始乙醇钠溶液的乙醇和甲苯混合溶剂，因此，无废水排放。
结果表明，采用其他有机试剂与乙醇作为乙醇钠溶液的溶剂，容易导致2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率降低，溶剂残留量并没有显著降低。
实施例10
1)反应步骤：将乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、27.11Kg乙醇和39.17Kg庚烷组成)加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠溶液(由16.32Kg乙醇钠、43.52Kg乙醇和21.76kg庚烷组成)，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h，此时，乙醇钠溶液的溶剂由乙醇和庚烷按质量比为接近40:60组成；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃；过滤，将母液转入搪瓷反应釜中，加入70g对苯二酚后，在60℃，真空度不低于0.07Mpa，下进行减压浓缩，得到油状物，即为2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。收率为98.1％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为1.02％，原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留为0.13％，蒸馏液乙醇和庚烷可直接回收用作起始乙醇钠溶液的乙醇和庚烷混合溶剂，因此，无废水排放。
结果表明，乙醇钠溶液的溶剂乙醇和庚烷中乙醇占比偏低，容易导致2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的收率降低，且溶剂残留增多。
对比例1
1)反应步骤：将20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯40.3Kg，滴加到上述搪瓷反应釜中；称取30Kg的反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液81.6Kg，添加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至60℃，反应4.5h；
2)后处理：反应结束，停止加热，降温至20℃，用200Kg水淬灭，用200Kg的甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层；再用和甲基叔丁基醚用量相同的氯化钠水溶液水洗2次；分液，有机层加入质量为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5‰的对苯二酚，减压浓缩。2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯收率为93.3％，所得2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯中溶剂残留为4.17％，其中水分残留1.23％，溶剂残留1.36％，乙醇残留1.58％；原料反式-1,4-二氯-2-丁烯残留3.51％；每千克产物约产生10Kg废水量。
在该对比例中，反应结束后，用水淬灭，一方面是为了结束反应，另一方面是提供一个均相体系，便于后续萃取。但是，由于水的添加会导致2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯水解，从而使其收率低。并且，溶剂残留高，未参与反应的原料多，废水量高。
本发明的反应结束后，未用水淬灭，会有氯化钠析出，可以直接通过过滤方式除去，无需萃取，从而减少废水排放。并且，2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯收率高，溶剂残留和少，反应充分，未参与反应的原料少。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法，其特征在于，包括：
(1)使反式-1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯在乙醇钠溶液中反应，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的反应液；
(2)将所述反应液进行纯化处理，
其中，所述纯化处理包括：
直接将所述反应液进行降温及过滤处理，收集含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的滤液；
所述乙醇钠溶液中乙醇钠与所述反式1,4-二氯-2-丁烯的摩尔比为2:1；
步骤(1)包括：
所述乙醇钠溶液分两批添加，向部分所述乙醇钠溶液中加入所述丙二酸二乙酯，再滴加所述1,4-二氯-2-丁烯，最后滴加剩余部分所述乙醇钠溶液，反应；
其中，所述部分乙醇钠溶液与剩余部分乙醇钠溶液的质量比为(0.8～1.5)：1；
所述反应的温度控制为55～65℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应时间控制为3～6小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化处理进一步包括：
将所述滤液进行浓缩处理，以便得到含有2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的浓缩液；
任选地，所述浓缩处理是采用减压浓缩方式进行的，所述浓缩处理温度控制为45～65℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述浓缩处理温度控制为55～65℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醇钠溶液中溶剂为乙醇和烷烃组成的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述烷烃中碳原子个数为6～10。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述乙醇钠溶液中乙醇和烷烃的质量比为(49～78)：(22～51)；
任选地，所述乙醇钠溶液中乙醇钠浓度为10～30质量％。
8.一种制备氨己烯酸的方法，其特征在于，所述方法包括：
利用权利要求1～7任一项所述制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯的方法制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。
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