CN102834370A - 1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及该合成中间体的新的制备方法。根据本发明，在使1位和4位具有离去基团的反式-2-丁烯衍生物在碱的存在下与丙二酸酯类反应时，作为碱使用特定量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，并且使用特定量的丙二酸酯类制备环丙烷环二酯，进而使用其合成手性体或非手性体的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其盐。
Description
技术领域
本发明涉及(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的制备方法。通过本发明的方法制备的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷可用作丙型肝炎治疗药的合成中间体。
背景技术
(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷为对作为丙型肝炎治疗药而正在开发的各种HCV NS3蛋白酶抑制剂等的合成有用的中间体。作为用于合成(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的中间体，1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷和1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的手性体被认为有用。
在专利文献1和专利文献2的实施例21中记载有以下内容：在二氯甲烷中，于氢氧化钾(90%片状)和三辛酰基甲基氯化铵的存在下使反式-1,4-二溴丁烯-2与丙二酸二乙酯反应，从而以89%的收率制得2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。
另外，对使用1,4-二氯-2-丁烯或1,4-二溴-2-丁烯形成环丙烷环的反应，在非专利文献1~3等中有报告。但是，这些方法为在收率方面、以属于卤素的二氯甲烷作为溶剂的方面、属于固液二相系反应的方面等工业上不适合的方法。
先前技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭56-45425号
专利文献2：美国专利第4,252,739号
非专利文献
非专利文献1：Steven D.R.
Christie等, Chem. Commun., 2004, 2474-2475
非专利文献2：Katsuhiko
Miura等, SYNLETT 2006, 第12期, 第1883-1886页
非专利文献3：Katsuhiko
Miura等, J. Org. Chem. 2004, 69, 2427-2430。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于，提供可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的新的制备方法。本发明所要解决的课题在于，提供工业上可实际应用的制备方法，所述制备方法为1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体的非手性体和手性体的制备方法。
解决课题的手段
本发明人为解决上述课题而深入研究，结果通过在使1位和4位具有离去基团的反式-2-丁烯衍生物在碱的存在下与丙二酸酯类反应时，作为碱使用特定量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，并且使用特定量的丙二酸酯类，成功地以高收率合成乙烯基环丙烷环二酯，从而完成本发明。此外，成功地使用它们以工业上可实际应用的方法合成手性体或非手性体的1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其盐，从而完成本发明。
即，根据本发明，可提供以下发明。
[1] 以下列式(4)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(i)，工序(i)为通过使以下列式(3)
(式中，Z表示卤素原子或OR3，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应，来制备以下列式(4)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序，
在上述工序(i)中，相对于1当量的以上述式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类。
[2] [1]中记载的方法，所述方法在工序(i)之前进一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，
所述工序(ii)为将以下列式(1)
(式中，X1表示氢原子或R1，X2表示氢原子或R2，R1和R2各自独立表示可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基、碳原子数8~21的芳烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基。其中，X1和X2同时为氢原子的情况除外。)表示的化合物用酸或碱水解，制备以下列式(2)
表示的化合物的工序；
所述工序(iii)为使在上述工序(ii)中制得的以上述式(2)表示的化合物与R3X
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基，X表示卤素原子。)表示的化合物反应，制备以下列式(3b)
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序；
所述工序(iv)为通过使在上述工序(iii)中制得的以上述式(3b)表示的化合物结晶来制备以下列式(3a)
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序。
[3] [1]或[2]中记载的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后纯化以式(4)表示的化合物的工序。
[4] 以下列式(5)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)为通过[1]~[3]的任一项中记载的方法制备以下列式(4)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序；
所述工序(vi)为通过将在上述工序(v)中制得的以上述式(4)表示的化合物进行水解或进行水解和光学离析，来制备以下列式(5)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序。
[5] [4]中记载的方法，其中，工序(vi)为
通过使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物与酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液反应，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。
[6] [4]中记载的方法，其中，工序(vi)为
将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行水解制备以下列式(5a)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的化合物，
接着通过将以上述式(5a)表示的化合物进行利用酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液的光学离析或利用具有光学活性的碱性化合物或色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)。
[7] [4]中记载的方法，其特征在于，工序(vi)为
通过将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行利用酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液的光学离析或利用色谱法的光学离析来制备具有光学活性的以下列式(4a)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的化合物，
接着通过将以上述式(4a)表示的化合物进行水解，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)。
[8] [4]~[7]的任一项中记载的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)。
[9] 以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，
所述工序(vi)为通过[4]~[7]的任一项中记载的方法制备以下列式(5)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序；
所述工序(vii)为将在上述工序(vi)中制得的以式(5)表示的化合物
(vii-1)通过在与缩合剂或酰卤化剂反应制得反应中间体后，使之与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应，或
(vii-2)通过与磷酸酯-叠氮化物类反应，
制得酰基叠氮化物后，将其转化为异氰酸酯，进而通过使异氰酸酯与醇类反应，
来制备以下列式(6)
(式中，R4和R5各自独立表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序；
所述工序(viii)为通过将在上述工序(vii)中制得的以式(6)表示的化合物与酸或碱反应或发生催化氢化反应，
来制备以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
或下列式(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)
表示的化合物的工序。
[10] [9]中记载的方法，其中，在工序(vii-1)中于酸的存在下使反应中间体与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应。
[11] [9]或[10]中记载的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)，以式(6)、式(7)和式(8)表示的化合物的绝对立体化学为(1R,2S)。
[12] 以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)和工序(ix)，
所述工序(vi)为通过[4]~[7]的任一项中记载的方法制备以下列式(5)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物的工序；
所述工序(ix)为将在上述工序(vi)中制得的以上述式(5)表示的化合物
(ix-1)通过在与缩合剂或酰卤化剂反应制得反应中间体后，使之与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应，或
(ix-2)通过与磷酸酯-叠氮化物类反应，
制得酰基叠氮化物后，将其转化为异氰酸酯，进而在酸的存在下通过使异氰酸酯与水反应，
来制备以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
或下列式(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)
表示的化合物的工序。
[13] [12]中记载的方法，其中，在工序(ix-1)中于酸的存在下使反应中间体与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应。
[14] [12]或[13]中记载的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)，以式(7)和式(8)表示的化合物的绝对立体化学为(1R,2S)。
[15] 以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(x)和工序(xi)，
所述工序(x)为通过[9]~[14]的任一项中记载的方法制备以下列式(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)表示的化合物的工序；
所述(xi)为使在上述工序(x)中制得的以上述式(8)表示的化合物与碱反应的工序。
[16] 以下列式(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)
表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括工序(xii)和工序(xiii)，
所述工序(xii)为通过[9]~[15]的任一项中记载的方法制备以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的化合物的工序；
所述工序(xiii)为使在上述工序(xii)中制得的以上述式(7)表示的化合物与无机酸、磺酸或羧酸反应的工序。
[17] [16]中记载的方法，其中，工序(xiii)为使在上述工序(xii)中制得的以上述式(7)表示的化合物在有机溶剂的存在下与硫酸反应的工序。
[18] [9]~[17]的任一项中记载的方法，其中，所述方法具有以式(8)表示的化合物的重结晶工序。
发明的效果
根据本发明，可通过工业上可实际应用的方法制备可用作丙型肝炎治疗药合成中间体的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-烷氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及其合成中间体。本发明的制备方法可用于丙型肝炎的治疗药及其中间体的制备。通过本发明的制备方法制备的化合物可用作制备丙型肝炎治疗药的原料。
实施发明的最佳方式
以下对本发明的实施方式进行详细说明。
(A) 以式(4)表示的化合物的制备
根据本发明，可制备以下列式(4)表示的化合物，包括以下工序(i):
工序(i)为使以下列式(3)
(式中，Z表示卤素原子或OR3，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应的工序，通过相对于1当量的以式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类，制备以下列式(4)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物。
作为本发明的工序(i)的反应底物，以式(3)表示的Z为卤素原子的化合物可使用市售品或依据公知的方法(例如Glenn S.
Skinner等, J. Am. Chem. Soc. 1950, 70, 1648-1649等中记载的方法)容易地制备。
作为本发明的工序(i)的反应底物的式(3)的Z为OR3的化合物的获取方法下文有述。
作为本发明的工序(i)的反应生成物的式(4)中的环丙烷环是在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下通过依赖于丙二酸酯类的对以式(3)表示的化合物中Z为卤素原子或OR3的化合物的亲核加成以及Z的离去来形成。
在形成环丙烷环的反应中，具有顺式构型的以式(3)表示的化合物相对于具有反式构型的以式(3)表示的化合物，生成作为副产物的1,1-二-烷氧基羰基-3-环戊烯的比例高，所以为更有效地制得以式(4)表示的化合物，希望以式(3)表示的化合物具有反式构型。
在本发明的工序(i)的形成环丙烷环的反应中，在环丙烷环的2位形成第一不对称点。生成的以式(4)表示的化合物为外消旋体。
在通式(3)中，作为以Z表示的卤素原子，可列举出氟、氯、溴和碘原子，从反应选择性的观点出发，优选为溴原子。
在通式(3)中，作为以R3表示的可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基和碳原子数7~20的芳烷基磺酰基，例如可列举出苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、三氟甲磺酰基和苄基磺酰基等。
R3优选为可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基，更优选为可被取代的碳原子数6~10的芳基磺酰基或碳原子数1~8的烷基磺酰基，进一步优选为碳原子数6~8的芳基磺酰基或碳原子数1~5的烷基磺酰基。具体而言，优选为甲磺酰基、苯磺酰基和对甲基苯磺酰基，从下文所述以式(3b)表示的化合物的结晶性状良好，结晶中的取出有效率出发，特别优选为对甲基苯磺酰基。
在通式(4)中，作为以R4表示的可被取代的碳原子数1~10的烷基，可列举出碳原子数1~10的取代或无取代的直链状或分支状或环状烷基，可更优选列举出碳原子数1~6的取代或无取代的直链状或分支状或环状烷基。其中，例如可适宜列举出甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，特别优选碳原子数1~4的烷基。
在通式(4)中，作为以R4表示的可被取代的碳原子数7~20的芳烷基，优选为碳原子数7~12的取代或无取代的芳烷基。其中，可适宜列举出苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等。
在通式(4)中，作为以R4表示的可被取代的碳原子数6~12的芳基，例如可适宜列举出苯基、1-萘基、2-萘基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。
R4优选为甲基、乙基、叔丁基和苄基，进一步优选为乙基。
在工序(i)中，使以式(3)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应。作为碱金属醇盐，可使用乙醇锂、甲醇锂、叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾等，作为碱金属氢化物，可使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等，但并不限定于这些化合物。
在工序(i)中，相对于1当量的以式(3)表示的化合物，使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物。另外，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物，使用1当量以上的丙二酸酯类。通过以这样的量使用碱金属醇盐或碱金属氢化物以及丙二酸酯类，可抑制原料的残留和副产物的生成。
相对于以式(3)表示的化合物的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用量通常为1.5当量以上，优选为1.8当量以上，进一步优选为2.0当量以上，另外通常为3.0当量以下，优选为2.5当量以下，进一步优选为2.2当量以下。
另外，相对于以式(3)表示的化合物的丙二酸酯类使用量通常为1.5当量以上，优选为1.8当量以上，进一步优选为2.0当量以上，另外通常为3.0当量以下，优选为2.5当量以下，进一步优选为2.2当量以下。
相对于碱金属醇盐或碱金属氢化物的丙二酸酯类使用量通常为1.0当量以上，另外通常为2.0当量以下，优选为1.5当量以下。通过控制在这样的量比，工序(i)的反应选择率显著提高。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合。作为溶剂，例如可列举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类溶剂，丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，以及二甲亚砜，可优选列举出甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇，可进一步优选列举出甲苯、乙醇及它们的混合溶剂。
本发明的方法通常可在-20℃~100℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为0℃~80℃，进一步优选为20~50℃。反应时间通常为1小时~40小时，优选为2小时~24小时，进一步优选为2小时~8小时。
在本发明的方法中，使以式(3)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应后，丙二酸酯类残留。对于反应液中的残留丙二酸酯，通过以上述量比加入以式(3)表示的化合物和碱金属化合物或碱金属氢化物，可进一步制备以式(4)表示的化合物。它们可反复进行。
另外，在上述工序(i)中制得的以式(4)表示的化合物优选在纯化后进行以下工序。
以式(4)表示的化合物的纯化可通过将残留的丙二酸酯类与以式(4)表示的化合物分离来进行。
残留的丙二酸酯类与以式(4)表示的化合物的分离可通过蒸馏、色谱法或丙二酸酯类的选择性水解和萃取操作来进行。其中，从操作性优异出发，优选丙二酸酯类的选择性水解和萃取操作。具体而言，向反应结束后的反应液中加入碱、水和非水溶性的有机溶剂，将丙二酸酯类水解，然后通过分液操作除去水层。通过该方法，使得与蒸馏或色谱法相比可在短时间内进行有效分离。以式(4)表示的化合物可通过利用有机溶剂的萃取操作、利用浓缩的除溶剂来取得。
选择性水解丙二酸酯类的操作可在反应后于分离以式(4)表示的化合物和丙二酸酯类的混合物之后进行，或可通过向反应液中加入碱和水，暂且不取出以式(4)表示的化合物和丙二酸酯类的混合物而连续进行。
通常，作为上述水解中使用的碱，可使用碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱，具体可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，可优选列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，可进一步优选列举出氢氧化钠。
作为碱的使用量，相对于残留的丙二酸酯类，通常为0.5当量~20当量，优选为1当量~10当量，进一步优选为1当量~3当量。反应时间通常为5分钟~24小时，优选为10分钟~12小时，进一步优选为30分钟~4小时。反应温度通常为-20℃~100℃，优选为-10℃~60℃，进一步优选为0℃~40℃。
所添加的有机溶剂若为与水分离的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合。反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合。作为溶剂，例如可列举出苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，可优选适宜列举出苯、甲苯、二甲苯等。
作为工序(i)的反应底物的式(3)的Z为OR3的化合物与作为工序(iv)的反应生成物的以式(3a)表示的化合物相同，该化合物可依据公知的方法(例如Frederic Dolle等, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14,
1115-1125 等中记载的方法)制备。另外，可通过本发明的以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)制得，工序(ii)为将以下列式(1)
(式中，X1表示氢原子或R1，X2表示氢原子或R2，R1和R2各自独立表示可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基、碳原子数8~21的芳烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基。其中，X1和X2同时为氢原子的情况除外。)表示的化合物用酸或碱水解，制得以下列式(2)
表示的化合物的工序；
工序(iii)为使在上述工序(ii)中制得的以上述式(2)表示的化合物与以R3X
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基，X表示卤素原子。)表示的化合物反应，制得以下列式(3b)
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序；
工序(iv)为通过使在上述工序(iii)中制得的以上述式(3b)表示的化合物结晶来制得以下列式(3a)
(式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。)表示的化合物的工序。
在通式(1)中，R1和R2各自独立地为可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基、碳原子数8~21的芳烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基，它们可列举出与本说明书中上述具有碳原子数6~12的芳基、碳原子数1~10的烷基及碳原子数7~20的芳烷基的羰基同样的基团。作为优选的R1和R2，可列举出乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、叔戊基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、苄基羰基、2-苯乙基羰基、1-苯乙基羰基、3-苯丙基羰基、4-甲基苄基羰基、4-甲氧基苄基羰基、4-氯苄基羰基、4-溴苄基羰基、苯甲酰基、4-甲基苯基羰基、4-氯苯基羰基、4-溴苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等。
其中，R1和R2各自独立优选为可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基，更优选为乙酰基、乙基羰基、叔丁基羰基、苯甲酰基，进一步优选为乙酰基。
式(3b)和(3a)中的R3与式(3)中的R3同义。
工序(ii)的以式(1)表示的化合物例如可通过2-丁烯-1,4-二醇与醋酸酐的反应或丁二烯与醋酸的反应来制备。
作为以式(1)表示的化合物的水解中使用的酸或碱，可适宜列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、乙醇锂、甲醇锂、叔丁醇锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾等碱，盐酸或硫酸等酸。
作为工序(iii)中使用的R3X，可适宜列举出甲磺酰氯、乙磺酰氯、正丙磺酰氯、异丙磺酰氯、正丁磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对乙基苯磺酰氯、对正丁基苯磺酰氯、对叔丁基苯磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对碘苯磺酰氯、对氰基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苄磺酰氯等。
对于上述以式(1)表示的化合物的水解和以上述式(2)表示的化合物与以R3X表示的化合物的反应，例如可将以式(1)表示的化合物、不对反应造成不良影响的溶剂、碱和相转移催化剂(例如四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵等)混合，在于室温下搅拌规定时间后，添加以R3X表示的化合物，于室温下进行反应。
作为溶剂，例如可列举出水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，优选水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类，苯、甲苯等芳烃类，丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类，进一步优选水、乙醇、甲基异丁基酮、N,N-二甲基甲酰胺及它们的混合溶剂。作为碱，可使用与上述工序(ii)中使用的碱相同的物质。
通过使以式(3)表示的化合物结晶可取得反式体的以式(3)表示的化合物。结晶的方法无特殊限定，只要将以式(3)表示的化合物与不对结晶造成不良影响的溶剂混合，在通过加热溶解后，通过例如缓慢冷却至冰冷以下的方法析出结晶，滤取析出的结晶即可。作为用于结晶的溶剂，有芳烃类、醇类、醚类或水与它们的混合物，优选芳烃类溶剂为甲苯，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，醚类溶剂优选为乙醚、二异丙醚、二正丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷。
(B) 以式(5)表示的化合物的制备
根据本发明，可
(vi)通过将根据上述工序(A)中记载的方法制备的以式(4)表示的化合物进行水解或进行水解和光学离析，来制备以下列式(5)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的具有光学活性的化合物。
作为用于由以式(4)表示的化合物转化为以式(5)表示的具有光学活性的化合物的方法，可列举出通过使用具有水解酯基的能力的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液以单一工序制得具有光学活性的化合物的生化学方法(工序(vi-1))，或通过在不同的工序中进行水解和光学离析而制得的方法。
当在不同的工序中进行水解和光学离析时，可选择进行以式(4)表示的化合物的水解，经由以下列式(5a)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的化合物进行光学离析的工序(工序(vi-2))，
或进行以式(4)表示的化合物的光学离析，经由以下列式(4a)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)
表示的具有光学活性的化合物进行水解的工序(工序(vi-3))中的任一方。
上述工序(vi-1)~(vi-3)的式(5)、工序(vi-2)的式(5a)以及工序(vi-3)的式(4a)中的R4与之前在式(4)中定义的R4同义。
在工序(vi-1)中进行的利用生化学方法的水解反应中，可使用具有水解酯基的能力的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液。这样的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液识别以式(4)表示的化合物中的环丙烷环2位的立体，优先作用于一种异构体，并且在环丙烷环1位的两个酯基中仅优先水解一侧酯基，从而优先生成(1R,2R)体或具有(1S,2S)构型的以式(5)表示的具有光学活性的化合物。
或者，酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液识别环丙烷环2位的立体，作用于两种异构体，对于一种异构体，在环丙烷环1位的两个酯基中优先水解一侧酯基，从而优先生成(1R,2R)体或具有(1S,2S)构型的以式(5)表示的具有光学活性的化合物，对于另一种异构体，同时水解环丙烷环1位的两个酯基。
在工序(vi-2)和工序(vi-3)中进行的水解利用可通过市售获取的氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱，盐酸或硫酸等酸，具有水解酯基的能力的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液来进行。
在利用化学方法的水解反应中，通过在环丙烷环1位的两个酯基中仅优先水解一侧酯基，转化为以式(5a)表示的化合物，产生第二不对称点。就通过该反应在环丙烷环1位产生的不对称点的立体而言，在对应的反应底物中，若环丙烷环2位的立体为S，则S优先，若2位的立体为R，则R优先。
工序(vi-2)和工序(vi-3)中进行的光学离析可列举出利用使用酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液的生化学方法的光学离析，利用使用具有光学活性的碱性化合物的化学方法的光学离析，或利用色谱法等分离方法的光学离析。
在工序(vi-2)中进行的利用生化学方法的光学离析中，可使用具有水解酯基的能力、进行酯交换的能力、进行羟基化的能力、切断碳-碳键的能力或将羧基酯化、酰胺化、还原或脱羧的能力中的至少一种能力的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液。
另外，在工序(vi-3)中进行的利用生化学方法的光学离析中，可使用具有进行酯基的水解和/或酯交换的能力的酶、含有该酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液。
作为工序(vi-1)~工序(vi-3)中使用的酶，可使用具有上述能力的酶，具体而言，例如可使用具有优先水解以式(4)表示的化合物或以式(5a)表示的化合物中一方的异构体的酯基的能力的酶。作为这样的酶，例如可使用源于猪肝脏的酯酶、源于猪胰脏的脂酶、羧酸酯酶NP、脂酶E30000、脂酶MY或源于米赫根毛霉(Rhizomucor miehei)的脂酶、源于枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的对硝基苄基酯酶等。
特别是在工序(vi-1)中可适宜使用羧酸酯酶NP、源于枯草芽孢杆菌的对硝基苄基酯酶。由此可高效进行水解反应和光学离析。
另外，在工序(vi-3)中可适宜使用源于猪肝脏的酯酶、源于猪胰脏的脂酶、羧酸酯酶NP、脂酶E30000、脂酶MY或源于米赫根毛霉的脂酶。由此可高效进行光学离析。
光学离析中使用的酶不限于分离纯化的酶，也可为含有酶的细胞、该细胞的制备物或培养该细胞得到的培养液等。
本发明的方法通常在水性缓冲液中实施，但也可在至少1种有机溶剂的存在下实施。作为使用溶剂时的溶剂，可列举出甘油、乙二醇、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、正己烷、正庚烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
本发明的方法通常可在0℃~80℃的温度下实施。有利于反应的温度虽然也取决于酶的热稳定性，但优选为20℃~50℃。
直至酶反应停止的反应时间虽无特殊限制，但通常为1~120小时左右，优选为2~40小时左右。
在利用化学方法的光学离析中，在通过使以式(5a)表示的化合物的外消旋体与具有光学活性的碱性化合物反应转化为2种非对映异构体盐混合物后，通过利用非对映异构体盐之间的结晶性差异或相对于溶剂的溶解度差异的重结晶法等物理方法进行离析。离析的非对映异构体盐可通过酸处理转化为作为目标的以式(5)表示的化合物的光学活性体。
作为为转化为非对映异构体盐而使用的离析剂，具体可列举出(S)-苯乙胺、(R)-苯乙胺、(S)-萘乙胺、(R)-萘乙胺等光学活性胺类，(S)-苯基甘氨酸甲酯、(R)-苯基甘氨酸甲酯、(S)-脯氨酸甲酯、(R)-脯氨酸甲酯等氨基酸酯类，(S)-脯氨酰胺、(R)-脯氨酰胺等氨基酸酰胺类，(S)-苯基甘氨醇、(R)-苯基甘氨醇等氨基酸衍生物，辛可宁、辛可尼定、马钱子碱、番木鳖碱等天然生物碱类等。
在利用色谱法的分离方法中，可列举出将以式(4)或式(5a)表示的外消旋体装载到光学异构体分离用柱(手性柱)中进行分离的方法。
例如，在液相色谱的情况下，可向Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralcel系列、Chiralpak系列或东京化成工业社制TCI Chiral系列等手性柱中添加光学异构体的混合物，通过将水、各种有机溶剂和缓冲液(例如正己烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟醋酸、二乙胺等)作为单独或混合溶液进行展开，来分离光学异构体。
在气相色谱的情况下，可向Sigma-Aldrich Corporation (シグマ・アルドリッチ社)制SUPELCO DEX系列、Astec CHIRALDEX系列等环糊精类柱等手性柱中注入光学异构体的混合物，通过利用氮、氦、氩等惰性气体进行展开来分离光学异构体。
作为具体的液相色谱用手性柱，可列举出Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralcel OD-RH (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralcel OD-H (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralcel OJ-H (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-H (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak IA (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak IB (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak IC (4.6mm×250mm，粒径5μm)、Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralcel OB-H (4.6mm×250mm，粒径5μm)、东京化成工业社制TCI Chiral MB-S (4.6mm×150mm，粒径5μm)、东京化成工业社制TCI Chiral CH-S (4.6mm×150mm，粒径5μm)、东京化成工业社制TCI Chiral BP-S (4.6mm×150mm，粒径5μm)等。另外，作为气相色谱用手性柱，可列举出Sigma-Aldrich Corporation (シグマ・アルドリッチ社)制CHIRALDEX G-TA (30m×0.25mm，膜厚0.12μm)等。需说明的是，上述仅示出光学离析的具体实例，光学离析的手段并不受它们限定。
通过使用在本发明的工序(v)中制得的外消旋体以式(4)表示的化合物进行工序(vi-1)~工序(vi-3)中的任一反应，可制得绝对立体化学以(1S,2S)和/或(1R,2R)表示的化合物(5)。在本发明中，从工业观点及经济观点出发优选工序(vi-1)。
(C) 以式(7)和(8)表示的化合物的制备
根据本发明，可
(vii)将根据在上述工序(B)中记载的方法制备的以式(5)表示的化合物
(vii-1)通过与缩合剂或酰卤化剂反应制得以下列式(9)
(式中，Q表示-C(=O)OC(=O)OR6或-C(=O)A，R6与上述R4同义，A表示卤素原子。)
表示的反应中间体后，使之与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应，来生成酰基叠氮化物，或
(vii-2)通过与磷酸酯-叠氮化物类反应来生成酰基叠氮化物。
通过将在上述工序(vii-1)或(vii-2)中制得的酰基叠氮化物转化为异氰酸酯，进而使异氰酸酯与醇类反应，来制备以下列式(6)
(式中，R4和R5各自独立表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的化合物。
上述工序(vii)的式(6)中的R4与之前在式(4)中定义的R4同义。
在通式(6)中，作为以R5表示的可被取代的碳原子数1~10的烷基，可列举出碳原子数1~10的取代或无取代的直链状或分支状或环状烷基，可更优选列举出碳原子数1~6的取代或无取代的直链状或分支状或环状烷基。其中，可适宜列举出甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、环己基等。
在通式(6)中，作为以R5表示的可被取代的碳原子数7~20的芳烷基，优选为碳原子数7~12的取代或无取代的芳烷基。其中，可适宜列举出苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基等。
在通式(6)中，作为以R5表示的可被取代的碳原子数6~12的芳基，例如可适宜列举出苯基、1-萘基、2-萘基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基等。
R5优选为甲基、乙基、叔丁基和苄基，进一步优选为叔丁基。
在工序(vii)的反应中，环丙烷环1位的立体具有R或S的立体的以式(5)表示的羧酸通过缩合剂或酰卤化剂转化为以式(9)表示的混合酸酐或酰卤化物，通过使叠氮金属化合物、叠氮三烷基硅烷对其作用(vii-1)或使以式(5)表示的羧酸直接与磷酸酯-叠氮化物类作用(vii-2)，来生成酰基叠氮化物。酰基叠氮化物若进行加热处理，则进行重排反应，转化为异氰酸酯，向生成的异氰酸酯上加成以R5OH表示的醇，生成作为目标的以式(6)表示的氨基羧酸酯。
在工序(vii)中，保持环丙烷环1位的立体化学不变来进行反应，可不发生光学纯度降低而制得作为目标的式(6)的化合物。依据Cahn-Ingold-Prelog优先规则，当使用以式(5)表示的化合物的环丙烷环1位的立体为R的化合物时，将在工序(vi)中制得的以式(6)表示的氨基羧酸酯中的环丙烷环1位的立体化学命名为S，当使用S的化合物时，将氨基羧酸酯的立体化学命名为R。
作为工序(vii-1)中使用的缩合剂或酰卤化剂，例如可使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、新戊酰氯、乙酰氯、苯甲酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷、草酰氯、草酰溴、甲磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯等，其中优选使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯。
在工序(vii-1)中，缩合剂或酰卤化剂相对于1当量的反应底物可在通常0.7当量~10当量的范围、优选1当量~5当量内使用。
反应通常可在-30℃~100℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为-10℃~50℃。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。作为溶剂，例如可列举出丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等叔胺类等，可优选列举出甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、三乙胺，可进一步优选列举出甲苯。
反应时间通常为5分钟~20小时左右，优选为15分钟~3小时左右。
在工序(vii)的叠氮化反应中，作为叠氮化剂，可使用叠氮金属化合物、叠氮三烷基硅烷或磷酸酯-叠氮化物类。作为叠氮金属化合物，例如可使用叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂等，作为叠氮三烷基硅烷，例如可使用叠氮三甲基硅烷等，作为磷酸酯-叠氮化物类，例如可使用叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸二乙酯等。
在上述叠氮化反应中，叠氮化剂相对于1当量的反应底物可在通常0.7当量~10当量、优选1当量~2当量的范围内使用。
反应通常可在-50℃~100℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为-10℃~30℃。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。作为溶剂，例如可列举出水，丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等叔胺类等，可优选列举出水、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、三乙胺，可进一步优选列举出水、丙酮、甲苯及它们的混合溶剂。
反应时间通常为0.5小时~100小时左右，优选为1小时~20小时左右。
在工序(vii)中，作为在通过重排反应将酰基叠氮化物转化为异氰酸酯，并进一步与醇类反应时使用的醇类，可列举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇等。
在工序(vii)的重排反应中，醇类相对于1当量的反应底物可在通常0.9当量~20当量、优选1当量~5当量的范围内使用。
反应通常可在0℃~150℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为40℃~100℃。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。例如可列举出丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等叔胺类等，可优选列举出丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、三乙胺，可进一步优选列举出丙酮、甲苯。
反应时间通常为1小时~40小时左右，优选为2小时~20小时左右。
在本发明中，可
(viii)通过将在上述工序(vii)中制得的以式(6)表示的化合物进行与酸或碱反应或发生催化氢化反应的工序，来制备以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的氨基酸酯类或以下列式(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)表示的氨基酸酯盐类。
上述工序(viii)的式(7)和式(8)中的R4与之前在式(4)中定义的R4同义。
上述工序(viii)的式(8)中的HY具体可列举出HF、HCl、HBr、HI、1/2H2SO4、H2SO4、1/3H3PO3、2/3H3PO3、H3PO3等无机酸，甲磺酸、对甲基苯磺酸等磺酸，三氟醋酸、酒石酸类、戊二酸、柠檬酸、醋酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸等羧酸。优选HCl、1/2H2SO4、H2SO4、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟醋酸，从脱保护反应的速度和选择性高，而且结晶性良好，操作性优异出发，特别优选HCl、1/2H2SO4、H2SO4、对甲基苯磺酸。
工序(viii)中的由以式(6)表示的羧酸酰胺向以式(7)表示的氨基酸酯的转化可通过除去氨基的保护基的反应制成以式(7)表示的氨基酸酯，或在制成以式(8)表示的盐后，通过用碱等进行处理制成以式(7)表示的氨基酸酯。
另外，由以式(6)表示的氨基羧酸酯转化为以式(8)表示的氨基酸酯盐类的反应可在制得以式(7)表示的氨基酸酯后用对应的酸处理，制成以式(8)表示的盐，或同时进行除去氨基的保护基的反应和成盐。
以式(7)表示的氨基酸酯或以式(8)表示的氨基酸酯盐类中的任一种的化合物可通过与酸或碱的反应或催化氢化来制得。当制得以式(7)表示的氨基酸酯时，优选在与碱的反应、催化氢化或用酸或含有酸的溶液处理后用碱进行处理。当制得以式(8)表示的氨基酸酯盐类时，优选在与酸的反应、与碱的反应或催化氢化后用HY或含HY的溶液进行处理。
作为工序(viii)的反应中使用的酸，例如可列举出氟化氢、盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸等，优选盐酸、硫酸。作为碱，可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾等，可更优选列举出氢氧化钠、氢氧化钾。
作为通过催化氢化对氨基进行的脱保护中使用的催化剂，可使用钯、钌、铂及它们的活性碳混合物、络合物等作为催化剂，优选使用钯碳。
在工序(viii)的反应中，酸相对于1当量的反应底物可在通常0.7当量~100当量、优选1当量~5当量的范围内使用。碱相对于1当量的反应底物可在通常0.5当量~100当量、优选0.5当量~5当量的范围内使用。
反应通常可在-20℃~150℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为0℃~100℃，进一步优选为10℃~80℃。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。作为溶剂，例如可列举出水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类，丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，二甲亚砜，可优选列举出乙醇、醋酸乙酯、二噁烷。
反应时间通常为5分钟~10小时左右，优选为0.5小时~2小时左右。
另外，在本发明中，使根据在上述(B)中记载的方法制备的以式(5)表示的化合物
(ix-1)通过与缩合剂或酰卤化剂反应制得以式(9)表示的反应中间体后，使其与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应生成酰基叠氮化物，或
(ix-2)通过与磷酸酯-叠氮化物类反应来生成酰基叠氮化物。
通过将在上述(ix-1)或(ix-2)中制得的酰基叠氮化物转化为异氰酸酯，进而在酸(例如盐酸、对甲基苯磺酸一水合物、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、磷酸、溴化氢、氟化氢、碘化氢等)的存在下，使异氰酸酯与水反应，也可不经由以式(6)表示的化合物而通过单一工序制备以上述式(7)表示的氨基酸酯类或以上述式(8)表示的氨基酸酯盐类(工序(ix))。
在工序(ix)的反应中，酸相对于1当量的反应底物可在通常0.5当量~100当量、优选1当量~5当量的范围内使用。
水相对于1当量的反应底物可在通常0.7当量~300当量、优选1当量~20当量的范围内使用。
反应通常可在0℃~200℃的温度下实施。有利于反应的温度优选为15℃~100℃。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。作为溶剂，例如可列举出丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮等酮类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲基苯等芳烃类，正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷等脂肪烃类，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等酯类，乙醚、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，二甲亚砜，可优选列举出丙酮、甲苯、醋酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷及它们的混合溶剂。
反应时间通常为0.5小时~40小时左右，优选为1小时~15小时左右。
工序(ix)的反应中使用的酸特别优选对甲基苯磺酸一水合物。在工序(ix)的反应中，除作为反应试剂添加的水外，优选使用用于溶解以式(5)表示的化合物的有机溶剂，对甲基苯磺酸一水合物与盐酸、硫酸等无机酸相比也易溶于有机溶剂，所以反应的进行快。另外，由于相对于酸含有1当量的水，所以与醋酸或甲磺酸、三氟醋酸之类的溶于有机溶剂的其它酸相比易于将水掺入有机溶剂中，易于控制水分含量。通过使用溶解对甲基苯磺酸一水合物的溶剂，反应成为均一体系，可更具选择性地制得以式(7)或式(8)表示的化合物。
另外，在工序(vii)或工序(ix)中，优选在使以式(5)表示的化合物与缩合剂或酰卤化剂反应后与叠氮金属化合物反应的工序中有酸存在。作为这样的酸，可使用盐酸、溴化氢酸、硫酸等，特别优选使用盐酸。通过加入盐酸，反应速度提高，可抑制作为副产物的式(5)的生成。所使用的盐酸的浓度无特殊限制，相对于叠氮化剂为0.1~2当量、优选0.5~1当量。
根据本发明，可
(x)通过上述工序(viii)或工序(ix)制备以式(8)表示的化合物，
(xi)通过使制得的以式(8)表示的化合物与碱反应，
来制备以下列式(7)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。)表示的氨基酸酯类。
作为工序(xi)中使用的碱，例如可列举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，可更优选列举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
碱相对于1当量的反应底物可在通常0.5当量~100当量、优选0.5当量~5当量的范围内使用。反应温度可在通常-30℃~150℃、优选-5℃~35℃的范围内实施。反应时间为通常0分钟~10小时、优选5分钟~30分钟。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合使用。作为溶剂，例如可列举出水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类，丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，三氟甲基苯，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸异丙酯，乙醚，二正丙醚，二异丙醚，二正丁基醚，甲基异丙基醚，甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙腈，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，二甲亚砜，优选水、甲苯、二正丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、环戊基甲基醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯，进一步优选水、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸乙酯及它们的混合溶剂。
根据本发明，可
(xii)通过上述工序(viii)或工序(ix)制备以式(7)表示的化合物，
(xiii)通过使制得的以式(7)表示的化合物与HY反应来制备以下列式(8)
(8)
(式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。HY表示无机酸、磺酸或羧酸。)表示的氨基酸酯盐类。
作为工序(xiii)中使用的HY，具体可列举出HF、HCl、HBr、HI、1/2H2SO4、H2SO4、1/3H3PO3、2/3H3PO3、H3PO3等无机酸，甲磺酸、对甲基苯磺酸等磺酸，三氟醋酸、酒石酸类、戊二酸、柠檬酸、醋酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸等羧酸。优选HCl、1/2H2SO4、H2SO4、甲磺酸、对甲基苯磺酸、三氟醋酸，从脱保护反应的速度和选择性高，而且结晶性良好，操作性优异出发，特别优选HCl、1/2H2SO4、H2SO4、对甲基苯磺酸。
酸相对于反应底物可在通常0.3当量~100当量、优选0.5当量~1当量的范围内使用。反应可在通常-50℃~150℃、优选-5℃~50℃的范围内实施。反应时间为通常0分钟~10小时、优选0分钟~1小时。
反应溶剂若不为抑制反应的物质，则可使用任意溶剂，也可将多种溶剂以任意比例混合。作为溶剂，例如可列举出水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类，丙酮，2-丁酮，甲基异丁基酮，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，三氟甲基苯，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸异丙酯，乙醚，二正丙醚，二异丙醚，二正丁基醚，甲基异丙基醚，甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，环戊基甲基醚，四氢呋喃，二噁烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙腈，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，二甲亚砜，可优选列举出乙醇、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚、甲苯，可进一步优选列举出乙醇、醋酸乙酯、甲苯及它们的混合溶剂。
特别是当使用硫酸作为工序(xiii)中使用的HY时，优选使用有机溶剂作为反应溶剂。其原因在于：HY为1/2H2SO4的以式(8)表示的化合物由于相对于有机溶剂的溶解度低，所以可通过结晶来有效分离HY为1/2H2SO4的以式(8)表示的化合物。
此时使用的有机溶剂优选醋酸乙酯或甲苯与醇的混合溶剂。作为醇，可列举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，优选为甲醇、乙醇，进一步优选为乙醇。其中，最优选为醋酸乙酯。
醋酸乙酯或甲苯与醇的混合溶剂由于易溶解硫酸，所以HY为1/2H2SO4的以式(8)表示的化合物的生成快速进行。另外，在这些溶剂中生成的HY为1/2H2SO4的以式(8)表示的化合物结晶性状良好，结晶中的取出有效率。
在本发明中，可通过在上述任一工序中包括式(8)中的HY为对甲基苯磺酸的化合物的重结晶工序，提高以式(7)或式(8)表示的化合物的光学纯度。
可将通过重结晶制得的HY为对甲基苯磺酸的以式(8)表示的化合物进行工序(xi)，从而合成以式(7)表示的化合物。
另外，通过将在上述任一工序中制得的以式(7)表示的化合物进行工序(xiii)，对于HY为对甲基苯磺酸以外的以式(8)表示的化合物，也可提高光学纯度。
重结晶的方法无特殊限定，只要将HY为对甲基苯磺酸的以式(8)表示的化合物与不对结晶造成不良影响的溶剂混合，在加热溶解后，通过缓慢冷却析出结晶，滤取析出的结晶即可。作为用于重结晶的溶剂，可列举出苯、甲苯、二甲苯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯等，优选为甲苯和醋酸乙酯。
加热溶解的温度为通常20℃~150℃、优选40℃~70℃。冷却温度为通常-50℃~80℃、优选-10℃~25℃。
通过使用在本发明的工序(vi)中制得的绝对立体化学为(1S,2S)的以式(5)表示的化合物进行工序(viii)或工序(ix)的反应，可制得绝对立体化学以(1R, 2S)表示的化合物(6)、式(7)和式(8)。它们可用作对正在作为丙型肝炎治疗药开发的各种HCV NS3蛋白酶抑制剂等的合成有用的中间体。
另外，同样可通过使用在本发明的工序(vi)中制得的绝对立体化学为(1R,2R)的以式(5)表示的化合物进行工序(viii)或工序(ix)的反应，制得绝对立体化学以(1S, 2R)表示的化合物(6)、式(7)和式(8)。
实施例
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不受它们限定。
[实施例1]1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯的制备
向300mL四颈瓶中加入10.0g (58.1mmol)的1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(反式/顺式=85/15)、100mL的甲苯、50mL的50%氢氧化钠水溶液，作为相转移催化剂加入0.936g (2.90mmol)的四正丁基溴化铵。在于室温下搅拌1小时后，加入27.7g (145mmol)的4-甲基苯磺酰氯。在于室温下搅拌2.5小时后，为易于分液而添加100mL的水和50mL的甲苯进行搅拌，然后分离有机层。在将有机层用100mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色固体的粗生成物制得24.8g (收率108%)的1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。
[实施例2]反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯的制备
将24.7g的通过实施例1制得的1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯粗生成物、49mL的甲苯加入200mL烧瓶中，在于60℃完全溶解后缓慢冷却至0℃，在搅拌1小时后，滤取析出的结晶。将得到的结晶用10mL的冷甲苯洗涤，于室温干燥，作为无色结晶制得13.6g (产率55%，反式/顺式=100/0)的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。通过NMR分析确认该无色结晶为反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 2.46(6H，s)，4.47(2H，d，J=1.5Hz)，4.48(2H，d，J=1.2Hz)，5.74(2H，ddd，J=1.2，2.8，4.3Hz)，7.35(4H，d，J=8.1Hz)，7.77(4H，dd，J=1.8，8.4Hz)。
[实施例3]反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯的制备
将4.47g的与实施例1同样操作制得的1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯粗生成物、22mL的乙醇加入50mL烧瓶中，在于70℃完全溶解后缓慢冷却至0℃，在搅拌1小时后，滤取析出的结晶。将得到的结晶用4mL的冷乙醇洗涤，于室温干燥，作为无色结晶制得1.88g (产率42%，反式/顺式=100/0)的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。通过NMR分析确认该无色结晶为反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。
[实施例4] 1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯的制备
向1L四颈瓶中加入30.0g (174mmol)的1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(反式/顺式=85/15)、300mL的甲苯、150mL的50%氢氧化钠水溶液，作为相转移催化剂加入2.81g (8.71mmol)的四正丁基溴化铵。在于室温下搅拌1小时后，加入66.4g (348mmol)的4-甲基苯磺酰氯。在于室温下搅拌6小时后，为容易分液而添加300mL的水进行搅拌，然后分离有机层。在将水层用150mL的甲苯再萃取后，合并有机层，用150mL的水洗涤3次，然后在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩。向残渣中加入60mL的甲苯，在于60℃完全溶解后缓慢冷却至0℃，在搅拌1小时后，滤取析出的结晶。将得到的结晶用30mL的冷甲苯洗涤，于室温下干燥，作为无色结晶制得31.2g (收率45%，反式/顺式=100/0)的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。通过NMR分析确认该无色结晶为反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。
[实施例5] 1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯的制备
向1L四颈瓶中加入30.0g (174mmol)的1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(反式/顺式=85/15)、150mL的甲苯、300mL的50%氢氧化钠水溶液，作为相转移催化剂加入2.81g (8.71mmol)的四正丁基溴化铵。在于室温下搅拌1小时后，加入79.7g (418mmol)的4-甲基苯磺酰氯。在于室温下搅拌5小时后，为容易分液而添加480mL的水、150mL的甲苯进行搅拌，然后分离有机层。在将水层用150mL的甲苯再萃取后，合并有机层，用120mL的水洗涤3次，然后在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩。向残渣中加入60mL的甲苯，在于60℃完全溶解后缓慢冷却至0℃，在搅拌1小时后，滤取析出的结晶。将得到的结晶用30mL的冷甲苯洗涤，于室温下干燥，作为无色结晶制得35.4g (收率51%，反式/顺式=100/0)的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。通过NMR分析确认该无色结晶为反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。
[实施例6] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向50mL三颈瓶中加入0.89g (5.55mmol)的丙二酸二乙酯、10mL的甲苯，作为碱加入2.08mL (5.30mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌0.5小时后，加入1.00g (2.52mmol)的与实施例4同样操作制得的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。在于室温下搅拌5小时后，添加10mL的水进行搅拌，然后分离有机层。在将有机层用10mL的水洗涤2次，用10mL的饱和食盐水洗涤1次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，制得淡黄色油状物的粗生成物。
向50mL三颈瓶中加入该粗生成物和20mL的甲苯、5mL的25%氢氧化钠水溶液，作为相转移催化剂加入40.7mg (0.126mmol)的四正丁基溴化铵。在于室温下搅拌3小时后，分离有机层。在将有机层用5mL的水洗涤2次，用5mL的饱和食盐水洗涤1次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得518mg的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有496mg (收率93%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.27(3H，t，J=7.2Hz)，1.27(3H，t，J=7.2Hz)，1.55(1H，dd，J=4.8，8.8Hz)，1.69(1H，dd，J=4.8，7.6Hz)，2.58(1H，ddd，J=7.6，8.3，8.8Hz)，4.12-4.28(4H，m)，5.14(1H，ddd，J=0.5，1.8，10.1Hz)，5.30(1H，ddd，J=0.5，1.5，16.9Hz)5.44(1H，ddd，J=8.3，10.1，16.9Hz)。
[实施例7] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向1L三颈瓶中加入31.8g (198mmol)的丙二酸二乙酯、358mL的甲苯，作为碱加入74.3mL(190mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌0.5小时后，加入35.8g (90.3mmol)的与实施例4同样操作制得的反式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。在于室温下搅拌23小时后，添加217mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。将水层用180mL的甲苯再萃取，合并有机层，在用180mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得22.4g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有19.1g (收率99%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
[实施例8] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向1L三颈瓶中加入35.4g (221mmol)的丙二酸二乙酯、402mL的甲苯，作为碱加入82.7mL (211mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌0.5小时后，加入21.5g (101mmol，Sigma-Aldrich
Corporation (シグマアルドリッチ社)制试剂)的反式-1,4-二溴-2-丁烯。在于室温下搅拌22小时后，添加241mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。将水层用240mL的甲苯再萃取，合并有机层，在用240mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得23.6g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有21.2g (收率99%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
[实施例9] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向1L三颈瓶中加入35.2g (220mmol)的丙二酸二乙酯、400mL的甲苯，作为碱加入82.3mL (210mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌0.5小时后，加入12.5g (100mmol，东京化成工业社制试剂)的反式-1,4-二氯-2-丁烯。在于室温下搅拌5日后，添加240mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。将水层用200mL的甲苯再萃取，合并有机层，在用200mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得24.4g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有19.5g (收率92%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
[实施例10] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向2L四颈瓶中加入80.2g
(501mmol)的丙二酸二乙酯、850mL的甲苯，作为碱加入191.7mL(489mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌1.5小时后，加入51.0g
(238mmol，Sigma-Aldrich Corporation (シグマアルドリッチ社)制试剂)的反式-1,4-二溴-2-丁烯。在于室温下搅拌3小时后，添加537mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。将水层用173mL的甲苯再萃取，合并有机层，在用86mL的水洗涤2次后，在用无水硫酸钠干燥后进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得53.3g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有49.7g (收率98.5%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。另外，不含丙二酸二乙酯。
[实施例11] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向2L四颈瓶中加入93.4g
(583mmol)的丙二酸二乙酯、1000mL的甲苯，作为碱加入223mL (569mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌1.5小时后，加入59.4g
(278mmol，Aldrich Corporation (アルドリッチ社)制试剂)的反式-1,4-二溴-2-丁烯。在于室温下搅拌2小时后，进一步加入109mL
(278mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌1小时后，加入29.1g
(136mmol、Aldrich Corporation (アルドリッチ社)制试剂)的反式-1,4-二溴-2-丁烯。在于室温下搅拌4小时后，添加347mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌14小时，然后分离有机层。接着，将有机层用132mL的水洗涤2次，在用无水硫酸钠干燥后进行过滤，将得到的滤液于40℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得99.3g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有83.2g (收率94.9%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。另外，不含丙二酸二乙酯。
[实施例12] (2S)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向100mL的1M Tris盐酸缓冲液(pH7.5)中加入250mL的脱盐水、100mL的源自米赫根毛霉的脂酶(由Sigma-Aldrich
Corporation (シグマ・アルドリッチ社)购入)和50mL的将与实施例7同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷溶于二甲亚砜中而成的100g/L的溶液，使用1L的小型发酵罐(ABLE
Corporation (エイブル社)制，型号BMJ)，于30℃、350rpm搅拌转数下反应42小时。在反应结束后将500mL的反应液用1L的醋酸乙酯进行萃取，进行反应液中残存的二酯的定量和光学纯度的测定。就定量而言，将醋酸乙酯萃取溶液用气相色谱(GC)进行测定。就光学纯度而言，在将醋酸乙酯萃取溶液的一部分浓缩干燥后溶于乙醇得到的溶液用液相色谱(HPLC)进行测定。分析结果显示，(2S)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的产量为682mg，光学纯度为96.9% e.e.。将得到的醋酸乙酯溶液浓缩至50mL，用30mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用30mL的饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥，浓缩。
HPLC的光学纯度分析条件如下所示。
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak IC (4.6mm×250mm，粒径5μm)，流动相：正己烷100/乙醇2 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：35℃，UV：210nm。
[实施例13] (2S)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及(2R)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
将与实施例7同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷用Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak IC (4.6mm×250mm，粒径5μm)通过液相色谱进行分离。在以正己烷100/乙醇2 (v/v)为溶剂、溶剂流速0.5mL/分、35℃条件下对映体的保留时间为(2R)体=10.9分钟、(2S)体=12.1分钟。
[实施例14] (2S)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷及(2R)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
将与实施例10同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷用4根东京化成工业社制TCI Chiral
MB-S (4.6mm×250mm，粒径5μm)通过模拟移动床液相色谱进行连续分离。在以正己烷90/乙醇10 (v/v)为溶剂、溶剂流速0.8mL/分、原料浓度2.5g/L的条件下(2R)体、(2S)体均为98%纯度、98%回收率。
[实施例15] (1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备
向200mL烧瓶中加入4.22g (19.9mmol)的与实施例7同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、25mL的乙醇，在冰冷下滴加将950mg (23.7mmol)的氢氧化钠溶于5.5mL的水而成的溶液。升温至室温，在搅拌5小时后，浓缩乙醇。向得到的溶液中加入20mL的水，在用20mL的叔丁基甲基醚洗涤后，向水层中加入1N盐酸游离出羧酸。将该水溶液用20mL的醋酸乙酯萃取3次，合并得到的有机层，在用40mL的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在用醋酸乙酯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，作为无色油状物制得2.55g (收率69%)的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。通过NMR分析确认该无色油状物为(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.33(3H，t，J=7.3Hz)，2.02(1H，dd，J=4.5，8.6Hz)，2.19(1H，dd，J=4.5，9.1Hz)，2.77(1H，ddd，J=8.6，8.6，9.1Hz)，4.24-4.37(2H，m)，5.27(1H，d，J=10.1Hz)，5.42(1H，d，J=16.9Hz)，5.71(1H，ddd，J=8.6，10.1，16.9Hz)。
[实施例16] (1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备
向500mL烧瓶中加入19.0g (89.5mmol)的与实施例7同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、190mL的乙醇，在冰冷下滴加89.5mL (89.5mmol)的1M氢氧化钠水溶液。升温至室温，在搅拌26小时后，滴加4.48mL (4.48mmol)的1M氢氧化钠水溶液。在进一步搅拌7小时后，浓缩乙醇。在将得到的溶液用95mL的甲苯洗涤2次后，向水层中加入179mL的1N盐酸游离出羧酸。将该水溶液用95mL的甲苯萃取3次，合并得到的有机层，在用95mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，作为无色油状物制得13.7g (收率83%)的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。通过NMR分析确认该无色油状物为(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。
[实施例17] (1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备
向50mL烧瓶中加入1.03g(4.87mmol)的与实施例7同样操作制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、7.2mL的乙醇，在冰冷下滴加4.87mL (4.87mmol)的1M氢氧化钾水溶液。升温至室温，在搅拌5日后，浓缩乙醇。在将得到的溶液用5mL的甲苯洗涤后，向水层中加入1N盐酸游离出羧酸。将该水溶液用5mL的甲苯萃取3次，合并得到的有机层，在用5mL的水洗涤3次后，用无水硫酸镁干燥。在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，作为无色油状物制得671mg (收率75%)的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。通过NMR分析确认该无色油状物为(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。
[实施例18] (1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备及(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备
将与实施例16同样操作制得的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸用东京化成工业社制TCI Chiral MB-S (4.6mm×150mm，粒径5μm)进行分离。在以正己烷100/乙醇2/三氟醋酸0.05(v/v/v)为溶剂、溶剂流速0.5mL/分、30℃条件下对映体的保留时间为(1S,2S)体=8.6分钟、(1R,2R)体=11.9分钟。
[实施例19] (1R,2S)/(1S,2R)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向100mL三颈瓶中加入421.0mg (2.29mmol)的与实施例16同样操作制得的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸、10mL的丙酮、395μL (2.93mmol)的三乙胺，在冰冷下滴加384μL (2.92mmol)的氯甲酸异丁酯。在冰冷下搅拌30分钟，然后加入189.3mg (2.91mmol)的叠氮化钠，在冰冷下下搅拌2小时。
向该混合物中加入10mL的甲苯，用10mL的饱和食盐水洗涤2次。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥。在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，蒸馏除去部分甲苯，制成10mL的溶液。
将该甲苯溶液加入100mL三颈瓶中，在加入1mL的醋酸酐和4mL的叔丁醇搅拌1小时后，于80℃搅拌2小时。将得到的混合物减压浓缩，将残渣用硅胶色谱(10g的硅胶，己烷-醋酸乙酯20:1-10:1-3:1)进行纯化，作为黄色油状物制得368.9mg (收率63%)的(1R,2S)/(1S,2R)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。通过NMR分析确认该黄色油状物为(1R,2S)/(1S,2R)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6，旋转异构体3:1的混合物) δ 1.13-1.19(3H，m)，1.28(1H，dd，J=5.0，9.1Hz)，1.35(2.3H，s)，1.38(6.7H，s)，1.56(1H，dd，J=5.0，7.8Hz)，2.10(1H，ddd，J=7.8，9.1，9.6Hz)，3.97-4.14(2H，m)，5.06(1H，dd，J=2.0，10.3Hz)，5.23(1H，d，J=17.2Hz)，5.57-5.66(1H，ddd，J=9.6，10.3，17.2Hz)，7.32(0.75H，brs)，7.67(0.25H，brs)。
[实施例20] 以(1R,2S)/(1S,2R)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷为原料的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向100mL茄形烧瓶中加入929mg (3.64mmol)的与实施例19同样操作制得的(1R,2S)/(1S,2R)-1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、0.38mL的醋酸乙酯，冷却至10℃，滴加将0.42g (4.28mmol)的硫酸溶于0.78mL的醋酸乙酯而成的溶液。在于室温下搅拌30分钟，于50℃搅拌1小时后，浓缩反应溶液，在加入10mL的水后，向水层中加入1N氢氧化钠水溶液游离出胺，将该水溶液用10mL的叔丁基甲基醚萃取2次，合并得到的叔丁基甲基醚层，在用10mL的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在用叔丁基甲基醚洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，作为无色油状物制得482mg (收率79%)的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。通过NMR分析确认该黄色油状物为(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.28(3H，t，J=7.3Hz)，1.33(1H，dd，J=4.8，9.4Hz)，1.55(1H，dd，J=4.8，7.4Hz)，1.99(2H，br.s)，2.02(1H，ddd，J=8.7，9.4，9.4Hz)，4.23-4.12(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.4Hz)，5.21(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.71(1H，ddd，J=9.4，10.4，17.2Hz)。
[实施例21] (1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐的制备
向100mL茄形烧瓶中加入482mg (3.11mmol)的在实施例20中制得的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、1.0mL的醋酸乙酯，将176mg (1.79mmol)的硫酸溶于1.0mL的醋酸乙酯中进行滴加，搅拌。对于得到的粉末，在用醋酸乙酯洗涤残渣的同时进行过滤，作为白色粉末制得357mg (收率43%)的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐。通过NMR分析确认该白色粉末为(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 1.21(3H，t，J=7.1Hz)，1.44(1H，dd，J=5.3，9.6Hz)，1.53(1H，dd，J=5.3，7.6Hz)，2.02(1H，ddd，J=7.6，9.1，9.6Hz)，4.20-4.09(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.1Hz)，5.09(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.28(1H，ddd，J=9.1，10.1，17.2Hz)
[实施例22] 以(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸为原料的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向500mL三颈瓶中加入9.66g(52.4mmol)的与实施例16同样操作制得的(1S,2S)/(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸、150mL的甲苯、8.48mL (62.9mmol)的三乙胺，在冰冷下滴加5.99mL (62.9mmol)的氯甲酸乙酯。在冰冷下搅拌1小时，然后加入4.48g (68.9mmol)的叠氮化钠，在冰冷下搅拌2小时。将该混合物用30mL的饱和食盐水洗涤2次，将得到的甲苯层用无水硫酸镁干燥。在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，向得到的滤液中加入4.5g的分子筛4A粉末，在于室温下干燥12小时后进行过滤，除去分子筛。将得到的滤液加入500mL三颈瓶中，于80℃搅拌3小时。在将该甲苯溶液放冷至室温后，滴入装有7.70g (78.5mmol)的硫酸与4.7g的水、48mL的丙酮的混合溶液的500mL三颈瓶中。在于室温下搅拌96小时后，加入50mL的水，搅拌后除去甲苯层。向水层中加入1N氢氧化钠水溶液游离出胺，将该水溶液用50mL的醋酸乙酯萃取2次，合并得到的醋酸乙酯层，在用50mL的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在用醋酸乙酯洗涤残渣的同时进行过滤，得到(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的醋酸乙酯溶液。通过NMR分析确认该溶液中含有(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.28(3H，t，J=7.3Hz)，1.33(1H，dd，J=4.8，9.4Hz)，1.55(1H，dd，J=4.8，7.4Hz)，1.99(2H，br.s)，2.02(1H，ddd，J=8.7，9.4，9.4Hz)，4.23-4.12(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.4Hz)，5.21(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.71(1H，ddd，J=9.4，10.4，17.2Hz)。
[实施例23] (1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐的制备
向300mL茄形烧瓶中加入在实施例22中制得的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的醋酸乙酯溶液，滴加2.02g (20.6mmol)的硫酸，搅拌。对于得到的粉末，在用醋酸乙酯洗涤残渣的同时进行过滤，作为白色粉末制得6.31g (收率59%)的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。通过NMR分析确认该白色粉末为(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 1.21(3H，t，J=7.1Hz)，1.44(1H，dd，J=5.3，9.6Hz)，1.53(1H，dd，J=5.3，7.6Hz)，2.02(1H，ddd，J=7.6，9.1，9.6Hz)，4.20-4.09(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.1Hz)，5.09(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.28(1H，ddd，J=9.1，10.1，17.2Hz)。
[实施例24] (1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备
向300mL烧瓶中加入682mg (3.21mmol)的在实施例12中制得的(2S)-1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷、7mL的乙醇，在冰冷下滴加2.58g (16.1mmol)的25%氢氧化钠水溶液。升温至室温，在搅拌9小时后，浓缩乙醇。向得到的溶液中加入20mL的水，在用30mL的叔丁基甲基醚洗涤2次后，向水层中加入1N盐酸游离出羧酸。将该水溶液用20mL的甲苯萃取3次，合并得到的有机层，在用30mL的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在用醋酸乙酯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩，作为无色油状物制得526mg (收率89%)的(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。通过NMR分析确认该无色油状物为(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.33(3H，t，J=7.3Hz)，2.02(1H，dd，J=4.5，8.6Hz)，2.19(1H，dd，J=4.5，9.1Hz)，2.77(1H，ddd，J=8.6，8.6，9.1Hz)，4.24-4.37(2H，m)，5.27(1H，d，J=10.1Hz)，5.42(1H，d，J=16.9Hz)，5.71(1H，ddd，J=8.6，10.1，16.9Hz)。
[实施例25] (1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向50mL三颈瓶中加入526mg(2.86mmol)的在实施例24中制得的(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸、6mL的甲苯、502μL (3.72mmol)的三乙胺，在冰冷下滴加354μL (3.72mmol)的氯甲酸乙酯。在冰冷下搅拌30分钟，然后加入240mg (3.72mmol)的叠氮化钠，在冰冷下搅拌2小时。将该混合物用10mL的饱和食盐水洗涤2次，将得到的甲苯层用无水硫酸镁干燥。在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，向得到的滤液中加入270mg的分子筛4A的粉末，在于室温下干燥24小时后进行过滤，除去分子筛。将得到的滤液加入50mL三颈瓶中，于80℃搅拌3小时。在将该甲苯溶液放冷至室温后，滴入装有7.70g (78.5mmol)的硫酸与250mg的水、2.6mL的丙酮的混合溶液的50mL茄形烧瓶中。在于室温下搅拌24小时后加入10mL的水，除去甲苯层，向水层中加入50%氢氧化钠水溶液游离出胺。将该水溶液用10mL的叔丁基甲基醚萃取2次，合并得到的甲苯层，在用10mL的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在用叔丁基甲基醚洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于35℃减压浓缩部分叔丁基甲基醚，进行溶液中(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的定量和光学纯度的测定。对于定量，由叔丁基甲基醚溶液采用NMR进行。对于光学纯度，将叔丁基甲基醚溶液溶于乙醇，采用液相色谱(HPLC)进行测定。分析结果显示，(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的产量为625mg，光学纯度为94.5% e.e.。
HPLC的测定条件如下所示。
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：水30/含0.1%二乙胺的甲醇70 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.28(3H，t，J=7.3Hz)，1.33(1H，dd，J=4.8，9.4Hz)，1.55(1H，dd，J=4.8，7.4Hz)，1.99(2H，br.s)，2.02(1H，ddd，J=8.7，9.4，9.4Hz)，4.23-4.12(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.4Hz)，5.21(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.71(1H，ddd，J=9.4，10.4，17.2Hz)。
[实施例26]
(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐的制备
通过对在实施例25中制得的(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷实施与实施例23同样的处理，可制备(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐。
HPLC的光学纯度分析条件如下所示｡
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：水30/含0.1%二乙胺的甲醇70 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 1.21(3H，t，J=7.1Hz)，1.44(1H，dd，J=5.3，9.6Hz)，1.53(1H，dd，J=5.3，7.6Hz)，2.02(1H，ddd，J=7.6，9.1，9.6Hz)，4.20-4.09(2H，m)，5.08(1H，dd，J=1.76，10.1Hz)，5.09(1H，dd，J=1.76，17.2Hz)，5.28(1H，ddd，J=9.1，10.1，17.2Hz)。
[实施例27]
(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的制备(生物工序)
在1L小型发酵罐中混合40mL的1M磷酸钾缓冲液(pH7.0)、331mL的脱盐水、12.58g的在实施例10中制得的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷和6g的在参考例2中分离出的大肠杆菌克隆No.26的湿菌体，于30℃、pH7.0、搅拌转数500rpm条件下反应22小时｡从反应结束后的反应液中除去菌体和菌体残渣，然后添加80mL的甲苯，在于室温下搅拌20分钟后，分离甲苯层除去残存的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。对于得到的水层，使用6N硫酸将pH调整为2.0。然后，添加80mL的甲苯，在于室温下搅拌20分钟后，取得含有(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的甲苯层。对于得到的水层，再次添加80mL的甲苯，在于室温下搅拌20分钟后，取得含有(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的甲苯层。对得到的甲苯层进行利用HPLC分析的纯度分析和光学纯度分析的结果显示，(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的纯含量为4.22g
(0.023mol，收率40.5%)，光学纯度为98.4% e.e.。
HPLC中的纯度分析条件如下所示｡
柱：Nacalai Tesque (ナカライテスク) COSMOSIL5C18-MSII (4.6mm×250mm，)，流动相：0.1%甲酸溶液与乙腈的混合液(需要在20分钟内将乙腈浓度以直线梯度由25%增加至70%。)，流速：1.0mL/分，柱温：40℃，UV：220nm。
另外，HPLC中的光学纯度分析条件如下所示｡
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制CHIRALPAK AD-3 (4.6mm×250mm, 粒径3μm)，流动相：己烷95%/乙醇5%/三氟醋酸0.1%，流速：0.8mL/分，柱温：30℃，UV：220nm。
[实施例28]
(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐的制备
向5L的圆底烧瓶中加入3.7387kg的含有381.34g (2.0704mol)的在实施例27中制得的(1S,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸、261.71g (1.4209mol)的(1R,2R)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷甲酸的甲苯溶液进行冰冷。在向其中加入166.89g的甲苯进行搅拌后，在45分钟内滴加370.94g
(3.6658mol)的三乙胺。另一方面，向10L的可拆式烧瓶中加入397.80g (3.6658mol)的氯甲酸乙酯、868.08g的甲苯进行搅拌，冷却至0℃。在2小时内向其中滴加之前制备的(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的三乙胺盐的甲苯溶液。
然后，在35分钟内滴加将249.65g
(3.8404mol)的叠氮化钠与1.2861kg的水混合而成的水溶液。接着，在1小时20分钟内滴加将109.25g
(1.0474mol)的35%盐酸与192.92g的水混合制备的盐酸，搅拌14小时。在反应结束后除去水层，进一步将甲苯层用1350g的5%碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用772.4g的20%食盐水洗涤1次。向得到的甲苯层中加入160.86g的无水硫酸镁，在于0℃搅拌30分钟后，进行过滤。将硫酸镁用222.27g的甲苯进行洗涤，将洗液与滤液混合。向该甲苯溶液中加入64.36g的分子筛4A，在于0℃搅拌8小时后，进行过滤。将分子筛用222.50g甲苯洗涤，将洗液与滤液混合，得到(1R,2S)/(1R,2R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷羧基叠氮化物的甲苯溶液。
向10L的可拆式烧瓶中加入1.1124kg的甲苯，加热至80℃。在3小时内向其中滴加之前制备的(1R,2S)/(1R,2R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙烷羧基叠氮化物的甲苯溶液。滴加后进一步于80℃搅拌2.5小时，冷却至20℃。
向得到的溶液中依次加入373.16g (1.9619mol)的对甲基苯磺酸一水合物、882.7g的丙酮，于20℃搅拌9小时，于30℃搅拌3小时，于40℃搅拌2小时，于50℃搅拌2小时，于60℃搅拌3小时。然后，将反应液浓缩至2.3L，加热至50℃。在40分钟内向其中滴加4.4357kg的二异丙醚，在2小时20分钟内冷却至20℃。在进一步于20℃熟化2小时后，通过过滤取得生成的结晶。在将结晶用443.49g的二异丙醚洗涤后，在氮气流下减压干燥时，作为黄褐色结晶制得656.1g的粗(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐。利用HPLC的分析结果显示，(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐的纯含量为518.29g
(1.583mol，收率76.5%)，光学纯度为99.2% e.e.。
HPLC中的化学纯度分析条件如下所示｡
柱：化学物质评价机构制L-column
(4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：30mM磷酸二氢钠水溶液40%/乙腈60%，流速：1.0mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
另外，HPLC的光学纯度分析条件如下所示｡
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：水30/含0.1%二乙胺的甲醇70 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)
δ 1.18(3H，t，J=7.3Hz)，1.56(1H，dd，J=6.6，8.3Hz)，1.92(1H，dd，J=6.6，10.1Hz)，2.55(1H，ddd，J=8.3，10.1,10.1Hz)，4.04-4.17(2H，m)，5.09(1H，dd，J=1.24，10.1Hz)，5.20(1H，dd，J=1.24，17.7Hz)，5.60(1H，ddd，J=8.3，10.1，17.2Hz)。
[实施例29]
(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐的重结晶
在实施例28中制得的粗(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐中将517.37g
(1.580mol)加入10L可拆式烧瓶中，在加入2241.9g的甲苯后，加热至70℃使之溶解。在5小时内冷却至5℃，然后于5℃熟化3小时，通过过滤取得生成的结晶。在将结晶用448.3g的甲苯洗涤后，在氮气流下减压干燥时，作为黄褐色结晶制得499.7g的精(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐。利用HPLC的分析结果显示，(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐的纯含量为485.8g
(1.484mol，收率93.9%)，光学纯度为99.5% e.e.。
HPLC中的化学纯度分析条件如下所示｡
柱：化学物质评价机构制L-column
(4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：30mM磷酸二氢钠水溶液40%/乙腈60%，流速：1.0mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
另外，HPLC的光学纯度分析条件如下所示｡
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：水30/含0.1%二乙胺的甲醇70 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
[实施例30]
(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向10L可拆式烧瓶中加入在实施例29中制得的(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷对甲基苯磺酸盐中的498.4g (纯含量484.49g，1.48mol)、2.1915kg的醋酸乙酯，冷却至6℃。在20分钟内向其中滴加由220.04g
(2.2259mol)的碳酸氢钾和971.7g的水组成的碳酸氢钾水溶液，游离出(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。维持6℃搅拌1小时，分离醋酸乙酯层。向水层中加入48.54g的氯化钠和876.8g的醋酸乙酯，在于6℃搅拌1小时20分钟后，分离醋酸乙酯层。然后，向得到的水层中加入438.3g的醋酸乙酯，在于26℃搅拌1小时后，分离醋酸乙酯层，将上述操作重复3次。将全部醋酸乙酯层在10L的可拆式烧瓶中合并，冷却至6℃，加入121.47g的硫酸钠，搅拌30分钟，然后通过过滤除去硫酸钠。将硫酸钠用438.3g的醋酸乙酯洗涤，将洗液与滤液混合，制得(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的醋酸乙酯溶液。根据HPLC分析的结果，(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的纯含量为212.86g (收率95.1%)。
HPLC中的化学纯度分析条件如下所示｡
柱：化学物质评价机构制L-column
(4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：30mM磷酸二氢钠水溶液40%/乙腈60%，流速：1.0mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
[实施例31]
(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐的制备
将在实施例30中制得的(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的醋酸乙酯溶液冷却至2℃，在50分钟内用滴液漏斗滴加69.34g
(1.372mmol)的97%硫酸。将滴液漏斗内残留的硫酸用87.64g的醋酸乙酯洗入。然后，升温至40℃，减压浓缩至液体量达到3.2L。向其中加入1.2606kg的甲苯，在2小时内冷却至0℃。进而于0℃冷却2小时，然后通过过滤取得生成的结晶。将得到的结晶用420.3g的甲苯洗涤，在氮气流下于室温干燥2小时，然后于40℃减压干燥10小时，作为白色结晶制得267.79g的(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐。
根据HPLC分析的结果，(1R,2S)-1-氨基-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷半硫酸盐的纯含量为267.79g (收率95.6%)，光学纯度为99.2% e.e.。
HPLC中的化学纯度分析条件如下所示｡
柱：化学物质评价机构制L-column
(4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：30mM磷酸二氢钠水溶液40%/乙腈60%，流速：1.0mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
另外，HPLC的光学纯度分析条件如下所示｡
柱：Daicel Corporation (ダイセル化学工业社)制Chiralpak AD-RH (4.6mm×150mm，粒径5μm)，流动相：水30/含0.1%二乙胺的甲醇70 (v/v)，流速：0.5mL/分，柱温：40℃，UV：210nm。
[参考例1]对硝基苄基酯酶基因(pnbA3027，序列号2)的克隆
(1) 基因的克隆
由将枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) NBRC3027在菌株保存机构指定的液体培养基中分别培养一晚得到的菌体，使用DNeasy Blood & Tissue Kit (Qiagen公司(キアゲン社)制)，分别制备染色体DNA。
根据编码源于基因组序列已知菌株枯草芽孢杆菌(Bacillus
subtilis) ATCC23857的对硝基苄基酯酶(以下记为PNBE23857，GenBank登录号ZP_03593235，序列号1)的基因序列(以下记为pnbA23857，序列号2)，设计、合成用于扩增对硝基苄基酯酶基因全长的引物。将各自的碱基序列示出于序列表的序列号3 (pnbA F)和序列号4 (pnbA R)中。
以制备的染色体DNA为模板，以pnbA F、pnbA R为引物，通过PCR扩增约1.5kbp的DNA片段。
(2) 表达载体的制备
以质粒pKV32 (日本特开2005-34025)为模板，使用序列号5所示的引物(pKVXmaIFW)和序列号6所示的引物(pKVXmaIRV)，通过PCR扩增约4kbp的片段。将扩增的片段用XmaI消化，使用Ligation-Convenience
Kit (Nippom Gene Co., Ltd. (ニッポンジーン社)制)使之自身闭环，将得到的质粒命名为pKW32。
(3) 表达用质粒的制备
依据常规方法将在(1)中制得的DNA片段导入在(2)中制备的克隆载体pKW32中。以下将制得的质粒称为ppnbA3027。
进行质粒中插入的DNA序列的分析，确认含有包含1467bp的ORF的基因。将得到的基因命名为pnbA3027，序列如序列号7所示。将本DNA序列所编码的氨基酸序列命名为PNBE3027，该氨基酸序列如序列号8所示。PNBE3027的氨基酸序列相对于已知的PNBE23857的序列呈现出90 s %的序列同一性。
[参考例2] 通过诱变实现的对硝基苄基酯酶基因的改变
以在参考例1中得到的质粒ppnbA3027为模板，使用序列表的序列号9所示的引物(L70FW)和序列号10所示的引物(L70RV)，通过QuikChange Multi Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene公司(ストラタジーン社)制)对编码氨基酸序号70号的亮氨酸的碱基进行随机诱变。同样使用序列表的序列号11所示的引物(L313FW)和序列号12所示的引物(L313RV)，对编码氨基酸序号313号的亮氨酸残基的碱基，或使用序列表的序列号13所示的引物(L270L273FW)和序列号14所示的引物(L270L273RV)，对编码氨基酸序号270号和273号的亮氨酸残基的碱基进行随机诱变，使用得到的诱变质粒，依据常规方法转化大肠杆菌(Escherichia
coli) JM109 (Takara Bio Inc. (タカラバイオ株式会社)制)。
从得到的重组大肠杆菌中分离克隆No.26，当对本克隆所具有的质粒中插入的DNA序列进行分析时，其序列(命名为pnbA3027-26)如序列号15所示。将本DNA序列所编码的氨基酸序列命名为PNBE3027-26，该氨基酸序列如序列号16所示。
[参考例3] 1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷的制备
向300mL三颈瓶中加入8.79g (54.9mmol)的丙二酸二乙酯、99mL的甲苯，作为碱加入20.5mL (52.4mmol)的20%乙醇钠乙醇溶液。在于室温下搅拌0.5小时后，加入9.89g (24.9mmol)的与实施例1同样操作进行制备，然后通过硅胶色谱进行纯化制得的顺式-1,4-二-4-甲基苯磺酰氧基-2-丁烯。在于室温下搅拌3.5小时后，添加59.9mL的1M氢氧化钠水溶液，搅拌1小时，然后分离有机层。用50mL的甲苯再次萃取水层，合并有机层，在用50mL的水洗涤3次后，在用甲苯洗涤残渣的同时进行过滤，将得到的滤液于45℃减压浓缩，作为淡黄色油状物的粗生成物制得22.4g的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷。该粗生成物中含有1.25g (收率24%)的1,1-二-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙烷，含有3.94g (收率74%)的1,1-二-乙氧基羰基-3-乙烯基环戊烯。
Claims (18)
1. 以下列式(4)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(i)，所述工序(i)为通过使以下列式(3)表示的化合物在碱金属醇盐或碱金属氢化物的存在下与丙二酸酯类反应，来制备以下列式(4)表示的化合物的工序，其中相对于1当量的以下列式(3)表示的化合物使用1.5当量以上的碱金属醇盐或碱金属氢化物，相对于1当量的碱金属醇盐或碱金属氢化物使用1当量以上的丙二酸酯类：
式中，Z表示卤素原子或OR3，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。
2. 权利要求1的方法，所述方法在工序(i)之前进一步包括以下工序(ii)、工序(iii)和工序(iv)，所述工序(ii)为将以下列式(1)表示的化合物用酸或碱水解，制备以下列式(2)表示的化合物的工序，所述工序(iii)为使在上述工序(ii)中制得的以下列式(2)表示的化合物与以R3X 表示的化合物反应，式中R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基，X表示卤素原子，制备以下列式(3b)表示的化合物的工序，所述工序(iv)为通过使在上述工序(iii)中制得的以下列式(3b)表示的化合物结晶来制备以下列式(3a)表示的化合物的工序：
式中，X1表示氢原子或R1，X2表示氢原子或R2，R1和R2各自独立表示可被取代的碳原子数2~11的烷基羰基、碳原子数8~21的芳烷基羰基或碳原子数7~13的芳基羰基，其中X1和X2同时为氢原子的情况除外；
式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基；
式中，R3表示可被取代的碳原子数6~12的芳基磺酰基、碳原子数1~10的烷基磺酰基或碳原子数7~20的芳烷基磺酰基。
3. 权利要求1或2的方法，其中，所述方法包括在工序(i)之后纯化以式(4)表示的化合物的工序。
4. 以下列式(5)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(v)和工序(vi)，所述工序(v)为通过权利要求1~3中任一项的方法制备以下列式(4)表示的化合物的工序，所述工序(vi)为通过将在上述工序(v)中制得的以下列式(4)表示的化合物进行水解或进行水解和光学离析来制备以下列式(5)表示的化合物的工序：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。
5. 权利要求4的方法，其中，工序(vi)为通过使在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物与酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液反应，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-1)。
6. 权利要求4的方法，其中，工序(vi)为将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行水解，制备以下列式(5a)表示的化合物，接着通过将以下列式(5a)表示的化合物进行利用酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液的光学离析或利用具有光学活性的碱性化合物或色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-2)：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。
7. 权利要求4的方法，其中，工序(vi)为通过将在工序(v)中制得的以式(4)表示的化合物进行利用酶、含有所述酶的细胞、所述细胞的制备物或培养所述细胞得到的培养液的光学离析或利用色谱法的光学离析，来制备具有光学活性的以下列式(4a)表示的化合物，接着通过将以下列式(4a)表示的化合物进行水解，来制备具有光学活性的以式(5)表示的化合物的工序(vi-3)：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。
8. 权利要求4~7中任一项的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)。
9. 以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)、工序(vii)和工序(viii)，所述工序(vi)为通过权利要求4~7中任一项的方法制备以下列式(5)表示的化合物的工序，所述工序(vii)为将在上述工序(vi)中制得的以下列式(5)表示的化合物通过以下工序(vii-1)或(vii-2)制得酰基叠氮化物后，将其转化为异氰酸酯，进而通过使异氰酸酯与醇类反应，来制备以下列式(6)表示的化合物的工序，所述工序(vii-1)为在与缩合剂或酰卤化剂反应制得反应中间体后使之与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应的工序，所述工序(vii-2)为与磷酸酯-叠氮化物类反应的工序，所述工序(viii)为通过使在上述工序(vii)中制得的以下列式(6)表示的化合物与酸或碱反应或发生催化氢化反应，来制备以下列式(7)或下列式(8)表示的化合物的工序：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4和R5各自独立表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基，HY表示无机酸、磺酸或羧酸。
10. 权利要求9的方法，其中，在工序(vii-1)中于酸的存在下使反应中间体与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应。
11. 权利要求9或10的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)，以式(6)、式(7)和式(8)表示的化合物的绝对立体化学为(1R,2S)。
12. 以下列式(7)或(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(vi)和工序(ix)，所述工序(vi)为通过权利要求4~7中任一项的方法制备以下列式(5)表示的化合物的工序，所述工序(ix)为将在上述工序(vi)中制得的以下列式(5)表示的化合物通过以下工序(ix-1)或(ix-2)制得酰基叠氮化物后，将其转化为异氰酸酯，进一步通过在酸的存在下使异氰酸酯与水反应，来制备以下列式(7)或下列式(8)表示的化合物的工序，所述工序(ix-1)为在与缩合剂或酰卤化剂反应制得反应中间体后使之与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应的工序，所述工序(ix-2)为与磷酸酯-叠氮化合物类反应的工序：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基，HY表示无机酸、磺酸或羧酸。
13. 权利要求12的方法，其中，在工序(ix-1)中于酸的存在下使反应中间体与叠氮金属化合物或叠氮三烷基硅烷反应。
14. 权利要求12或13的方法，其中，以式(5)表示的化合物的绝对立体化学为(1S,2S)，以式(7)和式(8)表示的化合物的绝对立体化学为(1R,2S)。
15. 以下列式(7)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(x)和工序(xi)，所述工序(x)为通过权利要求9~14中任一项的方法制备以下列式(8)表示的化合物的工序，所述工序(xi)为使在上述工序(x)中制得的以下列式(8)表示的化合物与碱反应的工序：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基，HY表示无机酸、磺酸或羧酸；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基。
16. 以下列式(8)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下工序(xii)和工序(xiii)，所述工序(xii)为通过权利要求9~15中任一项的方法制备以下列式(7)表示的化合物的工序，所述工序(xiii)为使在上述工序(xii)中制得的以下列式(7)表示的化合物与无机酸、磺酸或羧酸反应的工序：
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基；
式中，R4表示可被取代的碳原子数1~10的烷基、碳原子数7~20的芳烷基或碳原子数6~12的芳基，HY表示无机酸、磺酸或羧酸。
17. 权利要求16的方法，其中，工序(xiii)为使在上述工序(xii)中制得的以上述式(7)表示的化合物在有机溶剂的存在下与硫酸反应的工序。
18. 权利要求9~17中任一项的方法，其中，所述方法具有以式(8)表示的化合物的重结晶工序。
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