JP5613660B2 - １−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造方法 - Google Patents

１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン、及びその合成中間体の製造方法に関する。本発明の方法で製造される（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは、Ｃ型肝炎治療薬の合成中間体として有用である。
（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは、Ｃ型肝炎治療薬として開発中の各種ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等の合成に有用な中間体である。（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを合成するための中間体としては、１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン、及び１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸のキラル体が有用と考えられる。
特許文献１及び特許文献２の実施例２１には、ジクロロメタン中で、水酸化カリウム（９０％フレーク状）及び塩化トリカプリリルメチルアンモニウムの存在下、トランス１，４−ジブロモブテン−２とマロン酸ジエチルとを反応させることにより、２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルが８９％の収率で得られることが記載されている。
また、１，４−ジクロロ−２−ブテン又は１，４−ジブロモ−２−ブテンを用いてシクロプロパン環を形成する反応については非特許文献１から３等に報告がある。しかし、これらの方法は収率の点、ハロゲンであるジクロロメタンを溶媒とする点、固液二相系反応である点等工業的には不向きな方法である。
特開昭56−45425号 米国特許第4,252,739号
Steven D.R. Christie他、Chem. Commun., 2004, 2474-2475 Katsuhiko Miura他、SYNLETT 2006, No.12, pp1883-1886 Katsuhiko Miura他、J. Org. Chem. 2004, 69, 2427-2430
本発明は、Ｃ型肝炎治療薬の合成中間体として有用である（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及びその合成中間体の新規な製造方法を提供することを解決すべき課題とした。本発明は、１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及びその合成中間体のアキラル体及びキラル体の製造方法であって工業的に実用化可能な製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、１位と４位に脱離基を有するトランス−２−ブテン誘導体を塩基の存在下でマロン酸エステル類と反応させる際に、塩基としてアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を特定量使用し、かつマロン酸エステル類を特定量使用することにより、ビニルシクロプロパン環ジエステルを高収率で合成することに成功し、本発明を完成するに至った。さらに、これを用いてキラル体又はアキラル体の１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及びその塩を工業的に実用化可能な方法で合成することに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ （i）下記式（３）
Figure 0005613660
 （式中、Ｚはハロゲン原子又はＯＲ3を示し、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させることにより、下記式（４）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程であって、
上記式（３）で表される化合物１当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を１．５当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物１当量に対してマロン酸エステル類を１当量以上使用する工程；
を含むことを特徴とする、上記式（４）で表される化合物の製造方法。
［２］ 工程（i）の前に、
（ii） 下記式（１）
Figure 0005613660
 （式中、Ｘ1は水素原子又はＲ1を示し、Ｘ2は水素原子又はＲ2を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルカルボニル基、又は炭素数７〜１３のアリールカルボニル基を示す。但し、Ｘ1及びＸ2が同時に水素原子となる場合を除く。）で表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式（２）
Figure 0005613660
 で表される化合物を製造する工程；
（iii） 上記工程（ii）で得られた上記式（２）で表される化合物を、Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させ、下記式（３ｂ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；及び
（iv）上記工程（iii）で得られた上記式（３ｂ）で表される化合物を晶析することにより下記式（３ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
をさらに含む、［１］に記載の方法。
［３］ 工程（i）の後に、式（４）で表される化合物を精製する工程を含む［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ （v）［１］から［３］のいずれか一つに記載の方法により下記式（４）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
（vi） 上記工程（v）で得られた上記式（４）で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式（５）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
を含むことを特徴とする、上記式（５）で表される化合物の製造方法。
［５］ 工程（vi）が、
工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液と反応させることにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−１）である、［４］に記載の方法。
［６］ 工程（vi）が、
工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、加水分解に供して下記式（５ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される化合物を製造し、
次いで、上記式（５ａ）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又は光学活性な塩基性化合物又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−２）である、［４］に記載の方法。
［７］ 工程（vi）が、
工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより光学活性な下記式（４ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される化合物を製造し、
次いで、上記式（４ａ）で表される化合物を加水分解に供することにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−３）であることを特徴とする、［４］に記載の方法。
［８］ 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）である、［４］から［７］のいずれか一つに記載の方法。
［９］ （vi）［４］から［７］のいずれか一つに記載の方法により下記式（５）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
（vii） 上記工程（vi） で得られた式（５）で表される化合物を、
（vii−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又は
（vii−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより、
酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、
下記式（６）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；及び
（viii）上記工程（vii）で得られた式（６）で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる又は接触水素化反応させることにより、
下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
又は下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
で表される化合物を製造する工程；
を含むことを特徴とする、上記式（７）又は（８）で表される化合物の製造方法。
［１０］ 工程（vii−１）において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、［９］に記載の方法。
［１１］ 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）であり、式（６）、式（７）及び式（８）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｒ，２Ｓ）である、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］ （vi）［４］から［７］のいずれか一つ記載の方法により下記式（５）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
（ix）上記工程（vi）で得られた上記式（５）で表される化合物を、
（ix−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又は
（ix−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより、
酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらに酸の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、
下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
又は下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
で表される化合物を製造する工程；
を含むことを特徴とする、上記式（７）又は（８）で表される化合物の製造方法。
［１３］ 工程（ix−１）において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、［１２］に記載の方法。
［１４］ 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）であり、式（７）及び式（８）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｒ，２Ｓ）である、［１２］又は［１３］に記載の方法。
［１５］ （x）［９］から［１４］のいずれか一つに記載の方法により下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）で表される化合物を製造する工程；
（xi）上記工程（x）で得られた上記式（８）で表される化合物を塩基と反応させる工程；
を含むことを特徴とする、下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［１６］ （xii）［９］から［１５］のいずれか一つに記載の方法により下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される化合物を製造する工程；及び
（xiii）上記工程（xii)で得られた上記式（７）で表される化合物を、無機酸、スルホン酸又はカルボン酸と反応させる工程；
を含むことを特徴とする、下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
で表される化合物の製造方法。
［１７］ 工程（xiii）が、上記工程（xii)で得られた上記式（７）で表される化合物を、有機溶媒の存在下、硫酸と反応させる工程である［１６］に記載の方法。
［１８］ 式（８）で表される化合物の再結晶化工程を有する、［９］から［１７］のいずれか一つに記載の方法。
本発明によれば、Ｃ型肝炎治療薬の合成中間体として有用である（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−アルコキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及びその合成中間体を工業的に実用化可能な方法で製造することができる。本発明の製造方法は、Ｃ型肝炎の治療薬及びその中間体の製造に利用することができる。本発明の製造方法により製造される化合物はＣ型肝炎の治療薬の製造における出発物質として利用することができる。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
（Ａ） 式（４）で表される化合物の製造
本発明によれば、
（i）下記式（３）
Figure 0005613660
 （式中、Ｚはハロゲン原子又はＯＲ3を示し、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させる工程であって、式（３）で表される化合物１当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を１．５当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物１当量に対してマロン酸エステル類を１当量以上使用することにより、下記式（４）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
を含む、上記式（４）で表される化合物を製造することができる。
本発明の工程（i）の反応基質である式（３）で表されるＺがハロゲン原子である化合物は、市販品を使用するか、公知の方法、例えば、Glenn S. Skinner他、J. Am. Chem. Soc. 1950, 70, 1648-1649等に記載された方法に準じて容易に製造することができる。
本発明の工程（i）の反応基質である式（３）のＺがＯＲ3である化合物の入手方法については、後述する。
本発明の工程（i）の反応生成物である式（４）中のシクロプロパン環は、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下において、マロン酸エステル類による式（３）で表される化合物のＺがハロゲン原子、又はＯＲ3である化合物への求核的付加、及びＺの脱離により形成される。
シクロプロパン環を形成する反応において、シスの立体配置を持つ式（３）で表される化合物はトランスの立体配置を持つ式（３）で表される化合物に対し、副生成物である１，１−ジ−アルコキシカルボニル−３−シクロペンテンを生成する割合が高いため、式（４）で表される化合物をより効率よく得るためには、式（３）で表される化合物がトランスの立体配置を有することが望まれる。
本発明の工程（i）におけるシクロプロパン環を形成する反応においては、シクロプロパン環の第２位に第一の不斉点が生じる。生じた式（４）で表される化合物はラセミ体である。
一般式（３）において、Ｚで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられ、反応選択性の観点から、好ましくは臭素原子である。
一般式（３）において、Ｒ3で表される置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、及び炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、及びベンジルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ3は、好ましくは置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニル基又は炭素数１〜８のアルキルスルホニル基であり、さらに好ましくは、炭素数６〜８のアリールスルホニル基又は炭素数１〜５のアルキルスルホニル基である。具体的には、好ましくはメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、及びｐ−トルエンスルホニル基であり、後述する式（３ｂ）で表される化合物の結晶の性状が良く、晶析での取り出しが効率的であることから、特に好ましくはｐ−トルエンスルホニル基である。
一般式（４）において、Ｒ4で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、炭素数１〜１０の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜６の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適に挙げられ、特に炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
一般式（４）において、Ｒ4で表される置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基である。これらのうち、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基等が好適に挙げられる。
一般式（４）において、Ｒ4で表される置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が好適に挙げられる。
Ｒ4は、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びベンジル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
工程（i）においては、式（３）で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させる。アルカリ金属アルコキシドとしては、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を使用でき、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を使用できるが、これらに限定されるものではない。
工程（i）においては、式（３）で表される化合物１当量に対し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を１．５当量以上使用する。また、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物１当量に対して、マロン酸エステル類を１当量以上使用する。アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物、及びマロン酸エステル類をこのような量で使用することによって、原料の残存及び副生成物の生成を抑制することができる。
式（３）で表される化合物に対するアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の使用量は、通常１．５当量以上、好ましくは１．８当量以上、さらに好ましくは２．０当量以上であり、また、通常３．０当量以下、好ましくは２．５当量以下、さらに好ましくは２．２当量以下である。
また、式（３）で表される化合物に対するマロン酸エステル類の使用量は、通常１．５当量以上、好ましくは１．８当量以上、さらに好ましくは２．０当量以上であり、また、通常３．０当量以下、好ましくは２．５当量以下、さらに好ましくは２．２当量以下である。
アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物に対するマロン酸エステル類の使用量は、通常１．０当量以上であり、また、通常２．０当量以下、好ましくは１．５当量以下である。このような量比にすることにより、工程（i）の反応選択率は著しく向上する。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、及びジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールが挙げられ、更に好ましくはトルエンとエタノール及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。
本発明による方法は、通常−２０℃〜１００℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは０℃〜８０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃である。反応時間は、通常１時間〜４０時間であり、好ましくは２時間〜２４時間、さらに好ましくは２時間〜８時間である。
本発明による方法では、式（３）で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させた後、マロン酸エステル類が残留する。反応液中の残留マロン酸エステルに対し、式（３）で表される化合物及び、アルカリ金属化合物又はアルカリ金属水素化物を前述した量比で加えることにより、さらに式（４）で表される化合物を製造することができる。これは繰り返し行なうことができる。
また、上記工程（i）で得られた式（４）で表される化合物は、精製した後、次の工程に供することが好ましい。
式（４）で表される化合物の精製は、残留したマロン酸エステル類と式（４）で表される化合物とを分離することにより行うことができる。
残留したマロン酸エステル類と式（４）で表される化合物との分離は、蒸留、クロマトグラフィー、又はマロン酸エステル類の選択的な加水分解及び抽出操作で行うことができる。中でも、操作性に優れていることから、マロン酸エステル類の選択的な加水分解及び抽出操作が好ましい。具体的には、反応終了後の反応液に、塩基、水、及び非水溶性の有機溶媒を加え、マロン酸エステル類を加水分解した後に、分液操作によって水層を除去する。この方法により、蒸留やクロマトグラフィーよりも短時間で効率的な分離が可能となる。式（４）で表される化合物は、有機溶媒による抽出操作、濃縮による溶媒除去によって取得することができる。
マロン酸エステル類を選択的に加水分解する操作は、反応後、式（４）で表される化合物とマロン酸エステル類の混合物を分離した後に行っても良く、また、反応液に塩基及び水を加えることにより、式（４）で表される化合物とマロン酸エステル類の混合物を一旦取り出すことなく連続して行ってもよい。
通常、上記の加水分解に用いられる塩基としては、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基が用いられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、さらに好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。
塩基の使用量としては、残留したマロン酸エステル類に対して、通常０．５当量〜２０当量、好ましくは１当量〜１０当量、さらに好ましくは１当量〜３当量である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは１０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜４時間である。反応温度、は通常−２０℃〜１００℃であり、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。
加える有機溶媒は水と分離するものであれば、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン等が好適に挙げられる。
工程（i）の反応基質である式（３）のＺがＯＲ3である化合物は、工程（iv）の反応生成物である式（３ａ）で表される化合物と同一であり、その化合物は、公知の方法、例えばFrederic Dolle他、Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1115-1125 等に記載された方法に準じて製造することができる。また、本発明の工程（ii）下記式（１）
Figure 0005613660
 （式中、Ｘ1は水素原子又はＲ1を示し、Ｘ2は水素原子又はＲ2を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルカルボニル基、又は炭素数７〜１３のアリールカルボニル基を示す。但し、Ｘ1及びＸ2が同時に水素原子となる場合を除く）で表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式（２）
Figure 0005613660
 で表される化合物を得る工程；
（iii） 上記工程（ii）で得られた上記式（２）で表される化合物を、Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させ、下記式（３ｂ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物を得る工程；及び
（iv）上記工程（iii）で得られた上記式（３ｂ）で表される化合物を晶析することにより下記式（３ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリールスルホニル基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基、又は炭素数７〜２０のアラルキルスルホニル基を示す。）で表される化合物を得る工程；
により得ることができる。
一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基、炭素数８〜２１のアラルキルカルボニル基、又は炭素数７〜１３のアリールカルボニル基であり、これらは、本明細書中上記した炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、及び炭素数７〜２０のアラルキル基を有するカルボニル基と同様のものが挙げられる。好ましいＲ1及びＲ2としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ノルマルプロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ノルマルブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ノルマルペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ノルマルヘキシルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基、１−フェニルエチルカルボニル基、３−フェニルプロピルカルボニル基、４−メチルベンジルカルボニル基、４−メトキシベンジルカルボニル基、４−クロロベンジルカルボニル基、４−ブロモベンジルカルボニル基、ベンゾイル基、４−メチルフェニルカルボニル基、４−クロロフェニルカルボニル基、４−ブロモフェニルカルボニル基、４−メトキシフェニルカルボニル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
中でも、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基又は炭素数７〜１３のアリールカルボニル基が好ましく、より好ましくは、アセチル基、エチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。
式（３ｂ）及び（３ａ）におけるＲ3は、式（３）におけるＲ3と同義である。
工程（ii）の式（１）で表される化合物は、例えば、２−ブテン−１，４−ジオールと無水酢酸との反応、又はブタジエンと酢酸との反応により製造することができる。
式（１）で表される化合物の加水分解に用いる酸又は塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、塩酸又は硫酸等の酸が好適に挙げられる。
工程（iii）において用いられるＲ3Ｘとしては塩化メタンスルホン酸、塩化エタンスルホン酸、塩化ノルマルプロパンスルホン酸、塩化イソプロパンスルホン酸、塩化ノルマルブタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホン酸、塩化フェニルスルホン酸、塩化ｐ−トルエンスルホン酸、塩化ｐ−エチルフェニルスルホン酸、塩化ｐ−ノルマルブチルフェニルスルホン酸、塩化ｐ−ｔｅｒｔブチルフェニルスルホン酸、塩化ｐ−メトキシフェニルスルホン酸、塩化ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホン酸、塩化ｐ−クロロフェニルスルホン酸、塩化ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、塩化ｐ−ヨードフェニルスルホン酸、塩化ｐ−シアノフェニルスルホン酸、塩化ｐ−ニトロフェニルスルホン酸、塩化ベンジルスルホン酸等が好適に挙げられる。
上記した、式（１）で表される化合物の加水分解及び上記式（２）で表される化合物とＲ3Ｘで表される化合物との反応は、例えば、式（１）で表される化合物、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、塩基、及び相間移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等）を混合し、室温で所定の時間撹拌後、Ｒ3Ｘで表される化合物を添加して室温下で反応を行うことができる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類であり、さらに好ましくは水、エタノール、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒である。塩基としては、上述した工程（ii）に用いる塩基と同様のものが使用できる。
式（３）で表される化合物を晶析することによりトランス体の式（３）で表される化合物を取得することができる。晶析の方法は特に限定されないが、式（３）で表される化合物を、晶析に悪影響を及ぼさない溶媒と混合し加温することによって溶解した後、例えば氷冷下まで徐々に冷却することによって結晶を析出させ、析出した結晶を濾別すればよい。晶析に使用する溶媒としては芳香族炭化水素系、アルコール系、エーテル系、又は水とそれらの混合物であり、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンであり、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノールであり、エーテル系溶媒としては好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンである。
（Ｂ） 式（５）で表される化合物の製造
本発明によれば、
（vi）上記工程（Ａ）に記載した方法により製造された、式（４）で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式（５）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される光学活性な化合物を製造することができる。
式（４）で表される化合物から式（５）で表される光学活性な化合物へ変換するための方法としては、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることにより単工程で光学活性な化合物を得る生化学的手法（工程（vi−１））、又は加水分解及び光学分割を別々の工程で行うことにより得る方法が挙げられる。
加水分解及び光学分割を別々の工程で行う場合は、式（４）で表される化合物の加水分解を行い、下記式（５ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される化合物を経由して光学分割を行う工程（工程（vi−２））、
又は式（４）で表される化合物の光学分割を行い、下記式（４ａ）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）
で表される光学活性な化合物を経由して加水分解を行う工程（工程（vi−３））のどちらを選択してもよい。
上記工程（vi−１）〜（vi−３）の式（５）、工程（vi−２）の式（５ａ）、及び工程（vi−３）の式（４ａ）におけるＲ4は、先の式（４）で定義したＲ4と同義である。
工程（vi−１）で行われる生化学手法による加水分解反応では、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。このような酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液は、式（４）で表される化合物中のシクロプロパン環２位の立体を認識して一方の異性体に対し優先的に作用し、且つシクロプロパン環１位の二つのエステル基のうち片側一方のみを優先的に加水分解することにより、（１Ｒ，２Ｒ）体もしくは（１Ｓ，２Ｓ）の立体配置をもつ式（５）で表される光学活性な化合物を優先的に生成する。
あるいは、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液は、シクロプロパン環２位の立体を認識するが、両方の異性体に対し作用し、一方の異性体については、シクロプロパン環１位の二つのエステル基のうち片側一方を優先的に加水分解することにより、（１Ｒ，２Ｒ）体もしくは（１Ｓ，２Ｓ）の立体配置をもつ式（５）で表される光学活性な化合物を優先的に生成し、もう一方の異性体については、シクロプロパン環１位の二つのエステル基の両方を加水分解する。
工程（vi−２）及び工程（vi−３）で行われる加水分解は、市販で入手が可能な水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基、塩酸又は硫酸等の酸、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液により行われる。
化学的手法による加水分解反応では、シクロプロパン環１位の二つのエステル基のうち、片側一方のみが優先的に加水分解されることにより式（５ａ）で表される化合物へと変換され、第二の不斉点が生じる。この反応によりシクロプロパン環１位に生じた不斉点の立体は、対応する反応基質中において、シクロプロパン環２位の立体がＳであればＳが優先し、２位の立体がＲであればＲが優先する。
工程（vi−２）及び工程（vi−３）で行われる光学分割は、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いた生化学的手法によるもの、光学活性な塩基性化合物を用いた化学的手法によるもの、又はクロマトグラフィー等の分離法によるものが挙げられる。
工程（vi−２）で行われる生化学的手法による光学分割においては、エステル基を加水分解する能力、エステル交換する能力、水酸化する能力、炭素−炭素結合を切断する能力、又はカルボキシル基をエステル化、アミド化、還元、又は脱炭酸する能力のうち少なくとも一つの能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。
また、工程（vi−３）で行われる生化学的手法による光学分割においては、エステル基の加水分解及び／又はエステル交換する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。
工程（vi−１）〜工程（vi−３）で用いられる酵素としては、前記の能力を有する酵素を用いることができ、具体的には、例えば式（４）で表される化合物もしくは式（５ａ）で表される化合物の一方の異性体のエステル基を優先的に加水分解する能力を有する酵素を用いることができる。このような酵素としては、例えば、ブタ肝臓由来エステラーゼ、ブタ膵臓由来リパーゼ、カルボキシルエステラーゼＮＰ、リパーゼＥ３００００、リパーゼＭＹ又はリゾムコール・ミエヘイ由来リパーゼ、バシラス・サチリス由来パラニトロベンジルエステラーゼ等を用いることができる。
特に、工程（vi−１）においては、カルボキシルエステラーゼＮＰ、バシラス・サチリス由来パラニトロベンジルエステラーゼを好適に用いることができる。これにより、高効率で加水分解反応及び光学分割を行なうことができる。
また、工程（vi−３）においては、ブタ肝臓由来エステラーゼ、ブタ膵臓由来リパーゼ、カルボキシルエステラーゼＮＰ、リパーゼＥ３００００、リパーゼＭＹ又はリゾムコール・ミエヘイ由来リパーゼを好適に用いることができる。これにより、高効率で光学分割を行なうことができる。
光学分割に用いる酵素は単離精製された酵素に限られず、酵素を含む細胞、同細胞の調製物もしくは同細胞を培養して得られた培養液等でも構わない。
本発明による方法は、通常、水系緩衝液中で実施されるが、少なくとも１種の有機溶剤の存在下に実施することも可能である。溶媒を使用する場合の溶剤としては、グリセロール、エチレングリコール、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
本発明による方法は、通常０℃〜８０℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、酵素の熱安定性にもよるが、好ましくは２０℃〜５０℃である。
酵素反応が停止するまでの反応時間については、特に制限はないが、通常１〜１２０時間程度であり、好ましくは２〜４０時間程度である。
化学的手法による光学分割では、式（５ａ）で表される化合物のラセミ体を光学活性な塩基性化合物との反応により２種類のジアステレオマー塩混合物に変換したのち、ジアステレオマー塩どうしの結晶性の差や、溶媒に対する溶解度の差を利用した再結晶法等の物理的手段で分割される。分割されたジアステレオマー塩は、酸で処理することによって、目的とする式（５）で表される化合物の光学活性体に変換することができる。
ジアステレオマー塩に変換するために用いられる分割剤としては、具体的には（Ｓ）−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−ナフチルエチルアミン等の光学活性アミン類、（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル、（Ｒ）−フェニルグリシンメチルエステル、（Ｓ）−プロリンメチルエステル、（Ｒ）−プロリンメチルエステル等のアミノ酸エステル類、（Ｓ）−プロリンアミド、（Ｒ）−プロリンアミド等のアミノ酸アミド類、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｒ）−フェニルグリシノール等のアミノ酸誘導体、シンコニン、シンコニジン、ブルシン、ストリキニーネ等の天然アルカロイド類等が挙げられる。
クロマトグラフィーによる分離法では、式（４）又は式（５ａ）で表されるラセミ体を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に掛けて分離する方法が挙げられる。
例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌシリーズ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋシリーズ、又は東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌシリーズ、等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の有機溶媒及び緩衝液（例えば、ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離することができる。
ガスクロマトグラフィーの場合、シグマ・アルドリッチ社製ＳＵＰＥＬＣＯ ＤＥＸシリーズ、Ａｓｔｅｃ ＣＨＩＲＡＬＤＥＸシリーズ等のシクロデキストリン系カラム等のキラルカラムに光学異性体の混合物を注入し、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガスにより展開させることで光学異性体を分離することができる。
具体的な液体クロマトグラフィー用キラルカラムとしては、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＢ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌ ＭＢ−Ｓ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌ ＣＨ−Ｓ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌ ＢＰ−Ｓ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、等が挙げられる。また、ガスクロマトグラフィー用キラルカラムとしては、シグマ・アルドリッチ社製ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ Ｇ−ＴＡ（３０ｍ×０．２５ｍｍ、膜厚０．１２μｍ）等が挙げられる。なお、上記したものは光学分割の具体例を示したものにすぎず、光学分割の手段はこれらに限定されるものではない。
本発明の工程（v）で得られたラセミ体の式（４）で表される化合物を用いて、工程（vi−１）〜工程（vi−３）のいずれかの反応に供することにより、絶対立体化学が（１Ｓ, ２Ｓ）及び／又は（１Ｒ，２Ｒ）で表される化合物（５）を得ることができる。本発明においては、工業的な観点及び経済的な観点から工程（vi−１）が好ましい。
（Ｃ）式(７)及び（８）で表される化合物の製造
本発明によれば、
（vii）上記工程（Ｂ）に記載した方法により製造された式（５）で表される化合物を、
（vii−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて下記式（９）
Figure 0005613660
 （式中、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6又は−Ｃ（＝Ｏ）Ａを示し、Ｒ6は上記Ｒ4と同義であり、Ａはハロゲン原子を示す。）
で表される反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより酸アジドを生成する、又は
（vii−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより酸アジドを生成する。
上記工程（vii−１）又は（vii−２）で得られた酸アジドをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、下記式（６）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表される化合物を製造することができる。
上記工程（vii）の式（６）におけるＲ4は、先の式（４）で定義したＲ4と同義である。
一般式（６）において、Ｒ5で表される置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、炭素数１〜１０の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜６の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルヘキシル基、シクロヘキシル基等が好適に挙げられる。
一般式（６）において、Ｒ5で表される置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては、好ましくは炭素数７〜１２の置換又は無置換のアラルキル基である。これらのうち、ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基等が好適に挙げられる。
一般式（６）において、Ｒ5で表される置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が好適に挙げられる。
Ｒ5は、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びベンジル基であり、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
工程（vii）の反応では、シクロプロパン環１位の立体がＲ又はＳの立体を有する式（５）で表されるカルボン酸が縮合剤又は酸ハロゲン化剤により、式（９）で表される混合酸無水物又は酸ハロゲン化物へと変換され、これにアジ化金属化合物、アジ化トリアルキルシリルを作用させる（vii−１）、あるいは式（５）で表されるカルボン酸を直接リン酸エステル−アジド類を作用させる（vii−２）ことにより、酸アジドが生成する。酸アジドは加熱処理をすると転位反応が進行し、イソシアネートへと変換され、生じたイソシアネートにＲ5ＯＨで表されるアルコールが付加して、目的とする式（６）で表されるアミノカルボン酸エステルが生成する。
工程（vii）では、反応はシクロプロパン環１位の立体化学が保持されたままで進行し、光学純度の低下を生じることなく目的とする式（６）の化合物が得られる。カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従い、式（５）で表される化合物のシクロプロパン環１位の立体がＲの化合物を用いた場合、工程（vi）で得られた式（６）で表されるアミノカルボン酸エステル中のシクロプロパン環１位の立体化学はＳと命名され、Ｓの化合物を用いた場合、アミノカルボン酸エステルの立体化学はＲと命名される。
工程（vii−１）に用いる縮合剤又は酸ハロゲン化剤としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ三臭化リン、塩化オキサリル、臭化オキサリル、メタンスルホニルクロライド、４−トルエンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等を用いることができ、中でもクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることが好ましい。
工程（vii−１）において、縮合剤又は酸ハロゲン化剤は反応基質１当量に対して通常、０．７当量〜１０当量の範囲、好ましくは１当量〜５当量で用いることができる。
反応は、通常−３０℃〜１００℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは−１０℃〜５０℃である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンが挙げられ、更に好ましくはトルエンを挙げることができる。
反応時間は通常、５分〜２０時間程度であり、好ましくは１５分〜３時間程度である。
工程（vii）のアジ化反応には、アジ化剤として、アジ化金属化合物、アジ化トリアルキルシリル、あるいはリン酸エステル−アジド類を用いることができる。アジ化金属化合物としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム等を用いることができ、アジ化トリアルキルシリルとしては、例えばアジ化トリメチルシリル等を用いることができ、リン酸エステル−アジド類としては、例えばリン酸ジフェニルエステルアジド、リン酸ジエチルエステルアジド等を用いることができる。
上記アジ化反応において、アジ化剤は反応基質１当量に対して、通常０．７当量〜１０当量、好ましくは１当量〜２当量の範囲で用いることができる。
反応は、通常−５０℃〜１００℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは−１０℃〜３０℃である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくは水、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンが挙げられ、更に好ましくは水、アセトン、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応時間は通常、０．５時間〜１００時間程度であり、好ましくは１時間〜２０時間程度である。
工程（vii）において、酸アジドを転位反応によってイソシアネートへと変換しさらにアルコール類と反応させる場合に用いるアルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
工程（vii）の転位反応において、アルコール類は反応基質１当量に対して、通常０．９当量〜２０当量、好ましくは１当量〜５当量の範囲で用いることができる。
反応は、通常０℃〜１５０℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは４０℃〜１００℃である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくはアセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンを挙げられ、更に好ましくはアセトン、トルエンを挙げることができる。
反応時間は通常、1時間〜４０時間程度であり、好ましくは２時間〜２０時間程度である。
本発明では、
（viii）上記工程（vii）で得られた式（６）で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる、あるいは、接触水素化反応させる工程に供することによって、下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表されるアミノ酸エステル類、又は下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）で表されるアミノ酸エステル塩類を製造することができる。
上記工程（viii）の式（７）、及び式（８）におけるＲ4は、先の式（４）で定義したＲ4と同義である。
上記工程（viii）の式（８）におけるＨＹは、具体的にはＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、1/3Ｈ3ＰＯ3、2/3Ｈ3ＰＯ3、Ｈ3ＰＯ3等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸類、グルタル酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等のカルボン酸が挙げられる。好ましくはＨＣｌ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であり、脱保護反応の速度や選択性が高く、また、結晶性が良好であり、取り扱い性に優れることから、特にＨＣｌ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
工程（viii）における、式（６）で表されるカルボン酸アミドから式（７）で表されるアミノ酸エステルへの変換は、アミノ基の保護基を除去する反応により式（７）で表されるアミノ酸エステルとするか、式（８）で示される塩とした後、塩基等で処理することにより式（７）で表されるアミノ酸エステルとすることができる。
また、式（６）で表されるアミノカルボン酸エステルから式（８）で表されるアミノ酸エステル塩類へと変換する反応は、式（７）で表されるアミノ酸エステルとした後に対応する酸で処理し、式（８）で示される塩とするか、アミノ基の保護基を除去する反応と塩とすることを同時に行なうことができる。
式（７）で表されるアミノ酸エステル、又は式（８）で表されるアミノ酸エステル塩類のどちらの化合物も、酸又は塩基との反応、あるいは接触水素化により得られる。式（７）で表されるアミノ酸エステルを得る場合は、塩基との反応、接触水素化、あるいは酸又はこれを含む溶液で処理後、塩基により処理することが好ましい。式（８）で表されるアミノ酸エステル塩類を得る場合は、酸との反応、塩基との反応、あるいは接触水素化後、ＨＹ又はこれを含む溶液で処理することが好ましい。
工程（viii）の反応で用いられる酸としては、例えば、フッ化水素、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム等が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
接触水素化によるアミノ基への脱保護に用いる触媒としては、パラジウム、ルテニウム、白金及びそれらの活性炭混合物、錯体等が触媒として用いられ、好ましくはパラジウム炭素が用いられる。
工程（viii）の反応において、酸は、反応基質１当量に対して、通常０．７当量〜１００当量、好ましくは１当量〜５当量の範囲で用いることができる。塩基は、反応基質１当量に対して、通常０．５当量〜１００当量、好ましくは０．５当量〜５当量の範囲で用いることができる。
反応は、通常−２０℃〜１５０℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは１０℃〜８０℃である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはエタノール、酢酸エチル、ジオキサンを挙げることができる。
反応時間は通常、５分〜１０時間程度であり、好ましくは０．５時間〜２時間程度である。
また、本発明では、上記（Ｂ）に記載した方法により製造された式（５）で表される化合物を、
（ix−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて式（９）で表される反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより酸アジドを生成する、又は
（ix−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより酸アジドを生成する。
上記（ix−１）又は（ix−２）で得られた酸アジドをイソシアネートに変換し、さらに酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等）の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、式（６）で表される化合物を経由することなく、上記式（７）で表されるアミノ酸エステル類又は上記式（８）で表されるアミノ酸エステル塩類を単工程で製造することもできる（工程（ix））。
工程（ix）の反応において、酸は、反応基質１当量に対して、通常０．５当量〜１００当量、好ましくは１当量〜５当量の範囲で用いることができる。
水は、反応基質１当量に対して、通常０．７当量〜３００当量、好ましくは１当量〜２０当量の範囲で用いることができる。
反応は、通常０℃〜２００℃の温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは１５℃〜１００℃である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはアセトン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応時間は通常、０．５時間〜４０時間程度であり、好ましくは１時間〜１５時間程度である。
工程（ix）の反応に用いられる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸一水和物が特に好ましい。工程（ix）の反応においては、反応試剤としてくわえる水以外に、式（５）で表される化合物を溶解するための有機溶媒を用いるのが好ましいが、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物は、塩酸、硫酸等の無機酸に比べ、有機溶媒にも溶解しやすいため反応の進行が早い。また酸に対して１当量の水を含むため、酢酸やメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機溶媒に溶解する他の酸よりも水を有機溶媒に取り込みやすく、水分量のコントロールがしやすい。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を溶解するような溶媒を用いることで、反応は均一系となり、式（７）又は式（８）で表される化合物をより選択的に得ることができる。
また、工程（vii）又は工程(ix)において、式（５）で表される化合物を、縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させた後アジ化金属化合物と反応させる工程において、酸を存在させることが好ましい。このような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を使用することができるが、特に塩酸を使用することが好ましい。塩酸を加えることで反応速度が向上し、副生成物である式（５）の生成を抑制することができる。用いる塩酸の濃度はとくに制限はなく、アジ化剤に対して０．１〜２当量、好ましくは０．５〜１当量である。
本発明によれば、
（x）上記工程（viii）又は工程(ix)により式（８）で表される化合物を製造し、
（xi）得られた式（８）で表される化合物を塩基と反応させることにより、
下記式（７）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。）で表されるアミノ酸エステル類を製造することができる。
工程（xi）において用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。
塩基は、反応基質１当量に対して、通常０．５当量〜１００当量、好ましくは０．５当量〜５当量の範囲で用いることができる。反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは−５℃〜３５℃の範囲で実施できる。反応時間は、通常０分〜１０時間、好ましくは５分〜３０分である。
反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくは水、トルエン、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルであり、さらに好ましくは水、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチル及びそれらの混合溶媒である。
本発明によれば、
（xii）上記工程（viii）又は工程(ix)により式（７）で表される化合物を製造し、
（xiii）得られた式（７）で表される化合物を、ＨＹと反応させることにより下記式（８）
Figure 0005613660
 （式中、Ｒ4は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）で表されるアミノ酸エステル塩類を製造することができる。
工程（xiii）で用いられるＨＹとしては、具体的にはＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、1/3Ｈ3ＰＯ3、2/3Ｈ3ＰＯ3、Ｈ3ＰＯ3等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸類、グルタル酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等のカルボン酸が挙げられる。好ましくはＨＣｌ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であり、脱保護反応の速度や選択性が高く、また、結晶性が良好であり、取り扱い性に優れることから、特にＨＣｌ、1/2Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2ＳＯ4、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
酸は、反応基質に対して、通常０．３当量〜１００当量、好ましくは０．５当量〜１当量の範囲で用いることができる。反応は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−５℃〜５０℃の範囲で実施できる。反応時間は、通常０分〜１０時間、好ましくは０分〜１時間である。
反応溶媒は、反応を阻害するものでなければいずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはエタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、さらに好ましくはエタノール、酢酸エチル、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。
特に、工程（xiii）で用いられるＨＹとして、硫酸を用いる場合は、反応溶媒として有機溶媒を用いることが好ましい。ＨＹが1/2Ｈ2ＳＯ4である式（８）で表される化合物は、有機溶媒に対する溶解度が低いため、ＨＹが1/2Ｈ2ＳＯ4である式（８）で表される化合物を晶析により効率よく単離することが可能となるからである。
このとき使用する有機溶媒としては、酢酸エチル、又はトルエンとアルコールの混合溶媒が好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノールであり、さらに好ましくはエタノールである。この中でも最も好ましいのは酢酸エチルである。
酢酸エチル、もしくはトルエンとアルコールの混合溶媒は硫酸を溶解しやすいため、ＨＹが1/2Ｈ2ＳＯ4である式（８）で表される化合物の生成が早く進行する。またこれらの溶媒中で生成したＨＹが1/2Ｈ2ＳＯ4である式（８）で表される化合物は結晶の性状が良く、晶析での取り出しが効率的である。
本発明において、上記の何れかの工程において、式（８）中のＨＹがｐ−トルエンスルホン酸である化合物の再結晶化工程を含むことにより、式（７）又は式（８）で表される化合物の光学純度を向上させることができる。
再結晶化によって得られたＨＹがｐ−トルエンスルホン酸である式（８）で表される化合物を、工程（xi）に供することにより、式（７）で表される化合物を合成することができる。
また、上記の何れかの工程で得られた式（７）で表される化合物を工程（xiii）に供することにより、ＨＹがｐ−トルエンスルホン酸以外の式（８）で表される化合物についても、光学純度を向上させることができる。
再結晶化の方法は特に限定されないが、ＨＹがｐ−トルエンスルホン酸である式（８）で表される化合物を、結晶化に悪影響を及ぼさない溶媒と混合し加熱溶解した後、徐々に冷却することによって結晶を析出させ、析出した結晶をろ別すればよい。再結晶化に使用する溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、好ましくはトルエン及び酢酸エチルである。
加熱溶解の温度としては、通常２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜７０℃である。冷却の温度としては通常−５０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃である。
本発明の工程（vi）で得られた絶対立体化学が（１Ｓ, ２Ｓ）である式（５）で表される化合物を用いて、工程（viii）又は工程（ix）の反応に供することにより、絶対立体化学が（１Ｒ, ２Ｓ）で表される化合物（６）、式（７）及び式（８）を得ることができる。これらはＣ型肝炎治療薬として開発中の各種ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等の合成に有用な中間体として利用することができる。
また、同様に、本発明の工程（vi）で得られた絶対立体化学が（１Ｒ，２Ｒ）である式（５）で表される化合物を用いて、工程（viii）又は工程（ix）の反応に供することにより、絶対立体化学が（１Ｓ, ２Ｒ）で表される化合物（６）、式（７）及び式（８）を得ることができる。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
［実施例１］１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの製造
３００ｍＬ４口フラスコに、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝８５／１５）１０．０ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）、トルエン１００ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを仕込み、相間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．９３６ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１時間撹拌後、４−トルエンスルホニルクロリド２７．７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、２．５時間撹拌後、分液を容易にするため水１００ｍＬ及びトルエン５０ｍＬを添加して撹拌後、有機層を分離した。有機層を水１００ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色固体の粗生成物として１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン２４．８ｇ（収率１０８％）を得た。
［実施例２］ｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの製造
実施例１により得られた１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの粗生成物２４．７ｇ、トルエン４９ｍＬを２００ｍＬフラスコに仕込み、６０℃にて完溶後０℃に徐々に冷却し、１時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン１０ｍＬで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン１３．６ｇ（歩留まり５５％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝１００／０）を得た。該無色結晶がｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンであることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．４６（６Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８，４．３Ｈｚ），７．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ）．
［実施例３］ｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの製造
実施例１と同様にして得られた１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの粗生成物４．４７ｇ、エタノール２２ｍＬを５０ｍＬフラスコに仕込み、７０℃にて完溶後０℃に徐々に冷却し、１時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷エタノール４ｍＬで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン１．８８ｇ（歩留まり４２％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝１００／０）を得た。該無色結晶がｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンであることをＮＭＲ分析により確認した。
［実施例４］１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの製造
１Ｌ４口フラスコに、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝８５／１５）３０．０ｇ（１７４ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを仕込み、相間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド２．８１ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１時間撹拌後、４−トルエンスルホニルクロリド６６．４ｇ（３４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、６時間撹拌後、分液を容易にするため水３００ｍＬを添加して撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン１５０ｍＬで再抽出後、有機層を合わせて水１５０ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮した。残渣にトルエン６０ｍＬを加え、６０℃にて完溶後０℃に徐々に冷却し、１時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン３０ｍＬで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン３１．２ｇ（収率４５％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝１００／０）を得た。該無色結晶がｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンであることをＮＭＲ分析により確認した。
［実施例５］１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンの製造
１Ｌ４口フラスコに、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝８５／１５）３０．０ｇ（１７４ｍｍｏｌ）、トルエン１５０ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬを仕込み、相間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド２．８１ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１時間撹拌後、４−トルエンスルホニルクロリド７９．７ｇ（４１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、５時間撹拌後、分液を容易にするため水４８０ｍＬ、トルエン１５０ｍＬを添加して撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン１５０ｍＬで再抽出後、有機層を合わせて水１２０ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮した。残渣にトルエン６０ｍＬを加え、６０℃にて完溶後０℃に徐々に冷却し、１時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン３０ｍＬで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン３５．４ｇ（収率５１％、ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝１００／０）を得た。該無色結晶がｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテンであることをＮＭＲ分析により確認した。
［実施例６］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
５０ｍＬ３口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル０．８９ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２．０８ｍＬ（５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、０．５時間撹拌後、実施例４と同様にして得られたｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン１．００ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、５時間撹拌後、水１０ｍＬを添加して撹拌後、有機層を分離した。有機層を水１０ｍＬで２回、飽和食塩水１０ｍＬで１回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物を得た。
５０ｍＬ３口フラスコに、この粗生成物及びトルエン２０ｍＬ、２５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを仕込み、相間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド４０．７ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、３時間撹拌後、有機層を分離した。有機層を水５ｍＬで２回、飽和食塩水５ｍＬで１回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン５１８ｍｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは４９６ｍｇ（収率９３％）含まれていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１，２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，８．３，８．８Ｈｚ），４．１２−４．２８（４Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．８，１０．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，１６．９Ｈｚ）５．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．１，１６．９Ｈｚ）．
［実施例７］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１Ｌ３口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル３１．８ｇ（１９８ｍｍｏｌ）、トルエン３５８ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液７４．３ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、０．５時間撹拌後、実施例４と同様にして得られたｔｒａｎｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン３５．８ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、２３時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２１７ｍＬを添加して１時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン１８０ｍＬで再度抽出し、有機層を合わせて水１８０ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン２２．４ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは１９．１ｇ（収率９９％）含まれていた。
［実施例８］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１Ｌ３口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル３５．４ｇ（２２１ｍｍｏｌ）、トルエン４０２ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液８２．７ｍＬ（２１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、０．５時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２―ブテン２１．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社製試薬）を加えた。室温下、２２時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２４１ｍＬを添加して１時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン２４０ｍＬで再度抽出し、有機層を合わせて水２４０ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン２３．６ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは２１．２ｇ（収率９９％）含まれていた。
［実施例９］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１Ｌ３口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル３５．２ｇ（２２０ｍｍｏｌ）、トルエン４００ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液８２．３ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、０．５時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−１，４−ジクロロ−２―ブテン１２．５ｇ（１００ｍｍｏｌ、東京化成工業社製試薬）を加えた。室温下、５日間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２４０ｍＬを添加して１時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン２００ｍＬで再度抽出し、有機層を合わせて水２００ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン２４．４ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは１９．５ｇ（収率９２％）含まれていた。
［実施例１０］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
２Ｌ４口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル８０．２ｇ（５０１ｍｍｏｌ）、トルエン８５０ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液１９１．７ｍＬ（４８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１．５時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２―ブテン５１．０ｇ（２３８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製試薬）を加えた。室温下、３時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５３７ｍＬを添加して１時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン１７３ｍＬで再度抽出し、有機層を合わせて水８６ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン５３．３ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは４９．７ｇ（収率９８．５％）含まれていた。また、マロン酸ジエチルエステルは含まれていなかった。
［実施例１１］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
２Ｌ４口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル９３．４ｇ（５８３ｍｍｏｌ）、トルエン１０００ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２２３ｍＬ（５６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１．５時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２―ブテン５９．４ｇ（２７８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製試薬）を加えた。室温下、２時間撹拌後、さらに２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液１０９ｍＬ（２７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、１時間撹拌後、ｔｒａｎｓ−１，４−ジブロモ−２―ブテン２９．１ｇ（１３６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製試薬）を加えた。室温下、４時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３４７ｍＬを添加して１４時間撹拌後、有機層を分離した。次いで有機層を水１３２ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濾過し、得られた濾液を４０℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン９９．３ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは８３．２ｇ（収率９４．９％）含まれていた。また、マロン酸ジエチルエステルは含まれていなかった。
［実施例１２］（２Ｓ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１００ｍＬに、脱塩水２５０ｍＬ、リゾムコール・ミエヘイ由来リパーゼ（シグマ・アルドリッチ社より購入）１００ｍＬ及び実施例７と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンをジメチルスルホキシドに１００ｇ／Ｌとなるように溶かした溶液を５０ｍＬ加え、１Ｌのジャーファーメンター（エイブル社製、型式ＢＭＪ）を用いて、３０℃、撹拌数３５０ｒｐｍで４２時間反応させた。反応終了後の反応液５００ｍＬを酢酸エチル１Ｌで抽出し、反応液中に残存したジエステルの定量及び光学純度の測定を行った。定量は、酢酸エチル抽出溶液を、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて測定した。光学純度は酢酸エチル抽出溶液の一部を濃縮乾燥した後エタノールに溶解させた溶液を、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。分析の結果、（２Ｓ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの収量は６８２ｍｇであり、光学純度は９６．９％ｅ.ｅ.であった。得られた酢酸エチル溶液を５０ｍＬまで濃縮し、飽和重曹水３０ｍＬで３回、飽和食塩水３０ｍＬで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
ＨＰＬＣの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：ｎ−ヘキサン１００／エタノール２（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
［実施例１３］（２Ｓ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及び（２Ｒ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
実施例７と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンをダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用いて液体クロマトグラフィーにより分離した。溶媒としてｎ−ヘキサン１００／エタノール２（ｖ／ｖ）、溶媒流速０．５ｍＬ／分、３５℃にてエナンチオマーの保持時間は（２Ｒ）体＝１０．９分、（２Ｓ）体＝１２．１分であった。
［実施例１４］（２Ｓ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン及び（２Ｒ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
実施例１０と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌ ＭＢ−Ｓ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径５μｍ）４本を用いて擬似移動床液体クロマトグラフィーにより連続分離した。溶媒としてｎ−ヘキサン９０／エタノール１０（ｖ／ｖ）、溶媒流速０．８ｍＬ／分、原料濃度２．５ｇ／Ｌの条件にて、（２Ｒ）体、（２Ｓ）体ともに９８％純度、９８％回収率であった。
［実施例１５］（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
２００ｍＬフラスコに、実施例７と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン４．２２ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）、エタノール２５ｍＬを仕込み、氷冷下、水酸化ナトリウム９５０ｍｇ（２３．７ｍｍｏｌ）を水５．５ｍＬに溶解したものを滴下した。室温まで昇温し、５時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液に水２０ｍＬを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩水４０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、無色油状物として（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を２．５５ｇ（収率６９％）で得た。該無色油状物が（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，９．１Ｈｚ），４．２４−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．１，１６．９Ｈｚ）
［実施例１６］（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
５００ｍＬフラスコに、実施例７と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン１９．０ｇ（８９．５ｍｍｏｌ）、エタノール１９０ｍＬを仕込み、氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８９．５ｍＬ（８９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温し、２６時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．４８ｍＬ（４．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に７時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液をトルエン９５ｍＬで２回洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸１７９ｍＬを加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン９５ｍＬで３回抽出し、得られた有機層を合わせて水９５ｍＬで３回洗浄した後、トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、無色油状物として（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を１３．７ｇ（収率８３％）で得た。該無色油状物が（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをＮＭＲ分析により確認した。
［実施例１７］（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
５０ｍＬフラスコに、実施例７と同様にして得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン１．０３ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、エタノール７．２ｍＬを仕込み、氷冷下、１Ｍ水酸化カリウム水溶液４．８７ｍＬ（４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温し、５日間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液をトルエン５ｍＬで洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン５ｍＬで３回抽出し、得られた有機層を合わせて水５ｍＬで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、無色油状物として（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を６７１ｍｇ（収率７５％）で得た。該無色油状物が（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをＮＭＲ分析により確認した。
［実施例１８］（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造及び（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
実施例１６と同様にして得られた（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を東京化成工業社製ＴＣＩ Ｃｈｉｒａｌ ＭＢ−Ｓ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用いて分離した。溶媒としてｎ−ヘキサン１００／エタノール２／トリフルオロ酢酸０．０５（ｖ／ｖ／ｖ）、溶媒流速０．５ｍＬ／分、３０℃にてエナンチオマーの保持時間は（１Ｓ，２Ｓ）体＝８．６分、（１Ｒ，２Ｒ）体＝１１．９分であった。
［実施例１９］（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１００ｍＬ３口フラスコに、実施例１６と同様にして得られた（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸４２１．０ｍｇ（２・２９ｍｍｏｌ）、アセトン１０ｍＬ、トリエチルアミン３９５μＬ（２．９３ｍｍｏｌ）、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸イソブチル３８４μＬ（２．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下３０分撹拌した後、アジ化ナトリウム１８９．３ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。
この混合物にトルエン１０ｍＬを加え、飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、トルエンの一部を留去して１０ｍＬの溶液とした。
このトルエン溶液を１００ｍＬ３口フラスコに仕込み、無水酢酸１ｍＬとｔｅｒｔ−ブチルアルコール４ｍＬを加えて１時間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル２０：１−１０：１−３：１）にて精製し、黄色油状物として（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを３６８．９ｍｇ（収率６３％）で得た。該黄色油状物が（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンであることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，回転異性体３：１の混合物）δ１．１３−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．１Ｈｚ），１．３５（２．３Ｈ，ｓ），１．３８（６．７Ｈ，ｓ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．８Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，９．１，９．６Ｈｚ），３．９７−４．１４（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．５７−５．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．３，１７．２Ｈｚ），７．３２（０．７５Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（０．２５Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例２０］（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを原料とした（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１００ｍＬナスフラスコに、実施例１９と同様にして得られた（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン９２９ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル０．３８ｍＬを仕込み、１０℃に冷却し、硫酸０．４２ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル０．７８ｍＬに溶解したものを滴下した。室温で３０分、５０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、水を１０ｍＬ加えた後、水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させ、この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬで２回抽出し、得られたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル層を合わせて飽和食塩水１０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、無色油状物として（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを４８２ｍｇ（収率７９％）で得た。該黄色油状物が（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンであることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．４Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，９．４，９．４Ｈｚ），４．２３−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．４，１７．２Ｈｚ）
［実施例２１］（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造
１００ｍＬナスフラスコに、実施例２０で得られた（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン４８２ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１．０ｍＬを仕込み、硫酸１７６ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１．０ｍＬに溶解して滴下し、撹拌した。得られた粉末を酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、白色粉末として（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を３５７ｍｇ（収率４３％）で得た。該白色粉末が（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩であることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，９．１，９．６Ｈｚ），４．２０−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．１Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．１，１７．２Ｈｚ）
［実施例２２］（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を原料とした（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
５００ｍＬ三つ口フラスコに、実施例１６と同様にして得られた（１Ｓ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸９．６６ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）、トルエン１５０ｍＬ、トリエチルアミン８．４８ｍＬ（６２．９ｍｍｏｌ）、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸エチル５．９９ｍＬ（６２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム４．４８ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。この混合物を飽和食塩水３０ｍＬで２回洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液にモレキュラーシーブス４Ａの粉末を４．５ｇ加え、室温で１２時間乾燥後に濾過し、モレキュラーシーブスを除去した。得られた濾液を５００ｍＬ三つ口フラスコに仕込み、８０℃で３時間撹拌した。このトルエン溶液を室温まで放冷した後、硫酸７．７０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）と水４．７ｇ、アセトン４８ｍＬの混合溶液が入った５００ｍＬ三つ口フラスコに滴下した。室温で９６時間撹拌した後、水を５０ｍＬ加え、撹拌した後にトルエン層を除去した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させ、この水溶液を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を得た。該溶液に（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンが含まれていることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．４Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，９．４，９．４Ｈｚ），４．２３−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．４，１７．２Ｈｚ）
［実施例２３］（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造
３００ｍＬナスフラスコに、実施例２２で得られた（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を仕込み、硫酸２．０２ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌した。得られた粉末を酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、白色粉末として（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを６．３１ｇ（収率５９％）で得た。該白色粉末が（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩であることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，９．１，９．６Ｈｚ），４．２０−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．１Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．１，１７．２Ｈｚ）
［実施例２４］（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
３００ｍＬフラスコに、実施例１２で得られた（２Ｓ）−１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン６８２ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）、エタノール７ｍＬを仕込み、氷冷下、２５％水酸化ナトリウム水溶液２．５８ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで昇温し、９時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液に水２０ｍＬを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬで２回洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン２０ｍＬで３回抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にて減圧濃縮し、無色油状物として（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を５２６ｍｇ（収率８９％）で得た。該無色油状物が（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをＮＭＲ分析により確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．６Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，９．１Ｈｚ），４．２４−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．１，１６．９Ｈｚ）
［実施例２５］（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
５０ｍＬ三つ口フラスコに、実施例２４で得られた（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸５２６ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、トルエン６ｍＬ、トリエチルアミン５０２μＬ（３．７２ｍｍｏｌ）、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸エチル３５４μＬ（３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷下３０分撹拌した後、アジ化ナトリウム２４０ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。この混合物を飽和食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液にモレキュラーシーブス４Ａの粉末を２７０ｍｇ加え、室温で２４時間乾燥後に濾過し、モレキュラーシーブスを除去した。得られた濾液を５０ｍＬ三つ口フラスコに仕込み、８０℃で３時間撹拌した。このトルエン溶液を室温まで放冷した後、硫酸７．７０ｇ（７８．５ｍｍｏｌ）と水２５０ｍｇ、アセトン２．６ｍＬの混合溶液が入った５０ｍＬナスフラスコに滴下した。室温で２４時間撹拌した後水１０ｍＬを加え、トルエン層を除去し、水層に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させた。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬで２回抽出し、得られたトルエン層を合わせて飽和食塩水１０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を３５℃にてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの一部を減圧濃縮し、溶液中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの定量及び光学純度の測定を行った。定量は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液から、ＮＭＲを用いて行った。光学純度はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液をエタノールに溶解させ、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。分析の結果、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの収量は６２５ｍｇであり、光学純度は９４．５％ｅ.ｅ.であった。
ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：水３０／０．１％ジエチルアミン含有メタノール７０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．４Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．４Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，９．４，９．４Ｈｚ），４．２３−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．４，１７．２Ｈｚ）
［実施例２６］（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造
実施例２５で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを実施例２３と同様に実施することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を製造することができる。
ＨＰＬＣの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：水３０／０．１％ジエチルアミン含有メタノール７０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．６Ｈｚ），１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，９．１，９．６Ｈｚ），４．２０−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．１Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１７．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．１，１７．２Ｈｚ）
[実施例２７] （１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造（バイオ工程）
１Ｌジャーファーメンターに、１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）４０ｍＬ、脱塩水３３１ｍＬ、実施例１０で得られた１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン１２．５８ｇ、及び参考例２で単離された大腸菌クローンNo.26の湿菌体６ｇを混合し、３０℃、ｐＨ７．０、撹拌数５００ｒｐｍで２２時間反応させた。反応終了後の液から、菌体及び菌体残渣を取り除いた後、トルエンを８０ｍＬ添加し、室温で２０分間攪拌した後、トルエン層を分離して残存の１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを取り除いた。得られた水層に対し、６Ｎ硫酸を用いてｐＨを２．０に調製した。その後、トルエンを８０ｍＬ添加し、室温で２０分間攪拌した後、（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を含むトルエン層を取得した。得られた水層に対し再度トルエンを８０ｍＬ添加し、室温で２０分間攪拌した後、（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を含むトルエン層を取得した。得られたトルエン層のＨＰＬＣ分析による純度分析及び光学純度分析の結果、（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の純分は４．２２ｇ（０．０２３ｍｏｌ、収率４０．５％）で光学純度は９８．４％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣでの純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ナカライテスクＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８‐ＭＳＩＩ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ,)、移動相：０．１％ギ酸溶液とアセトニトリルの混合液（アセトニトリル濃度を２５％から７０％まで２０分間を要して直線的勾配で濃度を増加させた。）、流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ
また、ＨＰＬＣでの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３ (４．６ｍｍ×２５０ｍｍ, 粒子径３μｍ)、移動相：ヘキサン９５％／エタノール５％／トリフルオロ酢酸０．１％、流速：０．８ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、ＵＶ：２２０ｎｍ
[実施例２８] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
５Ｌの丸底フラスコに、実施例２７で得られた（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を３８１．３４ｇ（２．０７０４ｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸を２６１．７１ｇ（１．４２０９ｍｏｌ）含むトルエン溶液を３．７３８７ｋｇ入れ氷冷した。ここにトルエン１６６．８９ｇを加え攪拌した後、トリエチルアミン３７０．９４ｇ（３．６６５８ｍｏｌ）を４５分かけて滴下した。一方、１０Ｌのセパラブルフラスコにクロロギ酸エチル３９７．８０ｇ（３．６６５８ｍｏｌ）、トルエン８６８．０８ｇを加えて攪拌し０℃まで冷却した。ここに先に調製した（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンのトリエチルアミン塩のトルエン溶液を２時間かけて滴下した。
その後、アジ化ナトリウム２４９．６５ｇ（３．８４０４ｍｏｌ）と水１．２８６１ｋｇを混合した水溶液を３５分かけて滴下した。続いて３５％塩酸１０９．２５ｇ（１．０４７４ｍｏｌ）と水１９２．９２ｇを混合して調製した塩酸を１時間２０分かけて滴下し、１４時間攪拌した。反応終了後水層を除去し、さらにトルエン層を５％重曹水１３５０ｇで２回、２０％食塩水７７２．４ｇで１回洗浄した。得られたトルエン層に無水硫酸マグネシウム１６０．８６ｇを加え、０℃で３０分攪拌した後、濾過した。硫酸マグネシウムはトルエン２２２．２７ｇで洗浄し、洗浄液は濾液と混合した。このトルエン溶液にモレキュラーシーブス４Ａを６４．３６ｇ加え、０℃で８時間攪拌した後、濾過した。モレキュラーシーブスは２２２．５０ｇのトルエンで洗浄し、洗浄液は濾液と混合して（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−(エトキシカルボニル)−２−ビニルシクロプロパンカルボキシルアジドのトルエン溶液を得た。
１０Ｌのセパラブルフラスコにトルエン１．１１２４ｋｇを加え、８０℃に加熱した。ここに、先に調製した（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ）−１−(エトキシカルボニル)−２−ビニルシクロプロパンカルボキシルアジドのトルエン溶液を３時間かけて滴下した。滴下後さらに８０℃で２．５時間攪拌し、２０℃まで冷却した。
得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物３７３．１６ｇ（１．９６１９ｍｏｌ）、アセトン８８２．７ｇを順次加え、２０℃で９時間、３０℃で３時間、４０℃で２時間、５０℃で２時間、６０℃で３時間攪拌した。その後、反応液が２．３Ｌになるまで濃縮し、５０℃に加熱した。ここにジイソプロピルエーテル４．４３５７ｋｇを４０分かけて滴下し、２時間２０分かけて２０℃まで冷却した。さらに２０℃で２時間熟成した後、生成した結晶を濾過によって取得した。結晶をジイソプロピルエーテル４４３．４９ｇで洗浄した後、窒素気流下減圧乾燥したところ、黄褐色結晶として、粗（１Ｒ，２Ｓ）／（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩が６５６．１ｇ得られた。ＨＰＬＣによる分析の結果、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩の純分は５１８．２９ｇ（１．５８３ｍｏｌ、収率７６．５％）で光学純度は９９．２％ｅ．ｅ．だった。
ＨＰＬＣでの化学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：化学物質評価機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：３０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液４０％／アセトニトリル６０％
流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
また、 ＨＰＬＣの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：水３０／０．１％ジエチルアミン含有メタノール７０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．１，１０．１Ｈｚ），４．０４−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２４，１０．１Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２４，１７．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．１，１７．２Ｈｚ）
[実施例２９] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩の再結晶
実施例２８で得られた粗（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩のうち５１７．３７ｇ（１．５８０ｍｏｌ）を１０Ｌセパラブルフラスコに入れ、トルエン２２４１．９ｇを加えた後、７０℃に加熱して溶解させた。５時間かけて５℃まで冷却した後５℃で３時間熟成させ、生成した結晶を濾過によって取得した。結晶をトルエン４４８．３ｇで洗浄した後、窒素気流下減圧乾燥したところ、黄褐色結晶として、精（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩が４９９．７ｇ得られた。ＨＰＬＣによる分析の結果、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩の純分は４８５．８ｇ（１．４８４ｍｏｌ、収率９３．９％）で光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣでの化学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：化学物質評価機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：３０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液４０％／アセトニトリル６０％
流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
また、ＨＰＬＣの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：水３０／０．１％ジエチルアミン含有メタノール７０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
[実施例３０] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
１０Ｌセパラブルフラスコに、実施例２９で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン ｐ−トルエンスルホン酸塩のうち４９８．４ｇ（純分４８４．４９ｇ、１．４８ｍｏｌ）、酢酸エチル２．１９１５ｋｇを加え、６℃まで冷却した。ここに重炭酸カリウム２２０．０４ｇ（２．２２５９ｍｏｌ）と水９７１．７ｇからなる重炭酸カリウム水溶液を２０分かけて滴下し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンを遊離させた。６℃のまま１時間攪拌し、酢酸エチル層を分離した。水層に塩化ナトリウム４８．５４ｇと酢酸エチル８７６．８ｇを加え、６℃で１時間２０分攪拌した後、酢酸エチル層を分離した。この後、得られた水層に、酢酸エチルを４３８．３ｇ加えて２６℃で１時間攪拌した後、酢酸エチル層を分離する操作を３回繰り返した。全ての酢酸エチル層を１０Ｌのセパラブルフラスコ中で合流し、６℃に冷却し、硫酸ナトリウム１２１．４７ｇを加えて３０分攪拌した後、濾過によって硫酸ナトリウムを除去した。硫酸ナトリウムは酢酸エチル４３８．３ｇで洗浄し、洗液は濾液と混合し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を得た。ＨＰＬＣ分析の結果から（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの純分は２１２．８６ｇ（収率９５．１％）だった。
ＨＰＬＣでの化学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：化学物質評価機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：３０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液４０％／アセトニトリル６０％
流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
[実施例３１] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造
実施例３０で得られた（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を２℃に冷却し、９７％硫酸６９．３４ｇ（１．３７２ｍｍｏｌ）を５０分かけて滴下ロートを用いて滴下した。滴下ロート内に残留した硫酸は酢酸エチル８７．６４ｇを用いて洗い込んだ。その後、４０℃まで昇温し、液量が３．２Ｌになるまで減圧濃縮した。ここにトルエンを１．２６０６ｋｇ加え、２時間かけて０℃まで冷却した。さらに０℃で２時間冷却した後、生成した結晶を濾過によって取得した。得られた結晶はトルエン４２０．３ｇで洗浄し、窒素気流下室温で２時間乾燥した後、４０℃で１０時間減圧乾燥し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を白色結晶として２６７．７９ｇ得た。
ＨＰＬＣ分析の結果から、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の純分は２６７．７９ｇ（収率９５．６％）であり、光学純度は９９．２％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣでの化学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：化学物質評価機構製Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：３０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液４０％／アセトニトリル６０％
流速：１．０ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
また、ＨＰＬＣの光学純度分析条件は以下の通りである。
カラム：ダイセル化学工業社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）、移動層：水３０／０．１％ジエチルアミン含有メタノール７０（ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、ＵＶ：２１０ｎｍ
［参考例１］パラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子（pnbA3027；配列番号２）のクローニング
（１）遺伝子のクローニング
バシラス・サチリス (Bacillus subtilis) NBRC3027を菌株保存機関が指定する液体培地でそれぞれ一晩培養して得られた菌体より、DNeasy Blood & Tissue Kit (キアゲン社製)を用いて、染色体DNAをそれぞれ調製した。
ゲノム配列公知株バシラス・サチリス (Bacillus subtilis) ATCC23857由来パラニトロベンジルエステラーゼ（以下PNBE23857、GenBank Accession No. ZP_03593235、配列番号１）をコードする遺伝子配列（以下pnbA23857、配列番号２）を元に、パラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子の全長を増幅させるためのプライマーを設計、合成した。それぞれの塩基配列を、配列表の配列番号３（pnbA F）及び配列番号４（pnbA R）に示す。
調製した染色体DNAを鋳型とし、pnbA F、pnbA Rをプライマーとして、PCRにより約1.5kbpのDNA断片を増幅した。
（２）発現ベクターの調製
プラスミドpKV32(特開2005-34025)をテンプレートとし、配列番号５に示すプライマー（pKVXmaIFW）と配列番号６に示すプライマー（pKVXmaIRV）を用いて、PCRにより約4kbpの断片を増幅した。増幅された断片をXmaIにより消化し、Ligation-Convenience Kit(ニッポンジーン社製)により自己閉環させ、得られたプラスミドをpKW32と命名した。
（３）発現用プラスミドの調製
（１）で得られたDNA断片を常法に従い、（２）で調製したクローニングベクターpKW32に導入した。以下、得られたプラスミドppnbA3027とする。
プラスミドに挿入されたDNA配列の解析を行い、1467bpのORFからなる遺伝子を含むことを確認した。得られた遺伝子はpnbA3027と命名し、配列は配列番号７で示される通りであった。本DNA配列がコードするアミノ酸配列はPNBE3027と命名し、そのアミノ酸配列は配列番号８で示される通りであった。PNBE3027のアミノ酸配列は既知のPNBE23857の配列に対して９０ｓ％の配列一致度を示した。
［参考例２］変異導入によるパラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子の改変
参考例１で得たプラスミドppnbA3027を鋳型として、配列表の配列番号９に示すプライマー（L70FW）と配列番号１０に示すプライマー（L70RV）を用いて、QuikChange Multi Site-Directed Mutagenesis Kit （ストラタジーン社製）によりアミノ酸番号７０番のロイシンをコードする塩基にランダムな変異を導入した。同様に配列表の配列番号１１に示すプライマー（L313FW）と配列番号１２に示すプライマー（L313RV）を用いて、アミノ酸番号３１３番のロイシン残基をコードする塩基に対して、また、配列表の配列番号１３に示すプライマー（L270L273FW）と配列番号１４に示すプライマー（L270L273RV）を用いて、アミノ酸番号２７０番と２７３番のロイシン残基をコードする塩基に対してランダムな変異を導入し、得られた変異導入プラスミドを用いて大腸菌(Escherichia coli) JM109（タカラバイオ株式会社製）を常法に従い形質転換した。
得られた組換え大腸菌よりクローンNo.26を単離し、本クローンが有するプラスミドに挿入されたDNA配列の解析を行ったところ、その配列（pnbA3027-26と命名）は配列番号１５で示される通りであった。本DNA配列がコードするアミノ酸配列はPNBE3027-26と命名し、そのアミノ酸配列は配列番号１６で示される通りであった。
［参考例３］１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンの製造
３００ｍＬ３口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル８．７９ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）、トルエン９９ｍＬを仕込み、塩基として２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液２０．５ｍＬ（５２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、０．５時間撹拌後、実施例１と同様にして製造した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたｃｉｓ−１，４−ジ−４−トルエンスルホニルオキシ−２―ブテン９．８９ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下、３．５時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５９．９ｍＬを添加して１時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン５０ｍＬで再度抽出し、有機層を合わせて水５０ｍＬで３回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を４５℃にて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパン２２．４ｇを得た。この粗生成物の中に１，１−ジ−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロパンは１．２５ｇ（収率２４％）、１，１−ジ−エトキシカルボニル−３−ビニルシクロペンテンは３．９４ｇ（収率７４％）含まれていた。

Claims (18)

  1. （i）下記式（３）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｚはハロゲン原子又はＯＲ3を示し、Ｒ3は炭素数６〜１２のアリールスルホニル基を示す。）で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させることにより、下記式（４）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程であって、
    上記式（３）で表される化合物１当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を１．５当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物１当量に対してマロン酸エステル類を１当量以上使用する工程；
    を含むことを特徴とする、上記式（４）で表される化合物の製造方法。
  2. 工程（i）の前に、
    （ii） 下記式（１）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｘ1は水素原子又はＲ1を示し、Ｘ2は水素原子又はＲ2を示し、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して炭素数２〜１１のアルキルカルボニル基を示す。但し、Ｘ1及びＸ2が同時に水素原子となる場合を除く。）で表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式（２）
    Figure 0005613660
     で表される化合物を製造する工程；
    （iii） 上記工程（ii）で得られた上記式（２）で表される化合物を、Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3は炭素数６〜１２のアリールスルホニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させ、下記式（３ｂ）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ3は炭素数６〜１２のアリールスルホニル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；及び
    （iv）上記工程（iii）で得られた上記式（３ｂ）で表される化合物を晶析することにより下記式（３ａ）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ3は炭素数６〜１２のアリールスルホニル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（i）の後に、式（４）で表される化合物を精製する工程を含む請求項１又は２に記載の方法。
  4. （v）請求項１から３のいずれか一項に記載の方法により下記式（４）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    （vi） 上記工程（v）で得られた上記式（４）で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式（５）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    を含むことを特徴とする、上記式（５）で表される化合物の製造方法。
  5. 工程（vi）が、
    工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液と反応させることにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−１）である、請求項４に記載の方法。
  6. 工程（vi）が、
    工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、加水分解に供して下記式（５ａ）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    で表される化合物を製造し、
    次いで、上記式（５ａ）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又は光学活性な塩基性化合物又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−２）である、請求項４に記載の方法。
  7. 工程（vi）が、
    工程（v）で得られた式（４）で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより光学活性な下記式（４ａ）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    で表される化合物を製造し、
    次いで、上記式（４ａ）で表される化合物を加水分解に供することにより、光学活性な式（５）で表される化合物を製造する工程（vi−３）である、請求項４に記載の方法。
  8. 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）である、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. （vi） 請求項４から７のいずれか一項に記載の方法により下記式（５）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    （vii） 上記工程（vi） で得られた上記式（５）で表される化合物を、
    （vii−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又は
    （vii−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより、
    酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、
    下記式（６）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；及び
    （viii）上記工程（vii）で得られた上記式（６）で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる又は接触水素化反応させることにより、
    下記式（７）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    又は下記式（８）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
    で表される化合物を製造する工程；
    を含むことを特徴とする、上記式（７）又は（８）で表される化合物の製造方法。
  10. 工程（vii−１）において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、請求項９に記載の方法。
  11. 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）であり、式（６）、式（７）及び式（８）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｒ，２Ｓ）である、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. （vi） 請求項４から７のいずれか一項に記載の方法により下記式（５）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    （ix）上記工程（vi）で得られた上記式（５）で表される化合物を、
    （ix−１）縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又は
    （ix−２）リン酸エステル−アジド類と反応させることにより、
    酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらに酸の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、
    下記式（７）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    又は下記式（８）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
    で表される化合物を製造する工程；
    を含むことを特徴とする、上記式（７）又は（８）で表される化合物の製造方法。
  13. 工程（ix−１）において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、請求項１２に記載の方法。
  14. 式（５）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｓ，２Ｓ）であり、式（７）及び式（８）で表される化合物の絶対立体化学が（１Ｒ，２Ｓ）である、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
  15. （x）請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法により下記式（８）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）で表される化合物を製造する工程；
    （xi）上記工程（x）で得られた上記式（８）で表される化合物を塩基と反応させる工程；
    を含むことを特徴とする、下記式（７）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
  16. （xii）請求項９から１５のいずれか一項に記載の方法により下記式（７）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。）
    で表される化合物を製造する工程；及び
    （xiii）上記工程（xii)で得られた上記式（７）で表される化合物を、無機酸、スルホン酸又はカルボン酸と反応させる工程；
    を含むことを特徴とする、下記式（８）
    Figure 0005613660
     （式中、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル基を示す。ＨＹは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。）
    で表される化合物の製造方法。
  17. 工程（xiii）が、上記工程（xii)で得られた上記式（７）で表される化合物を、有機溶媒の存在下、硫酸と反応させる工程である請求項１６に記載の方法。
  18. 式（８）で表される化合物の再結晶化工程を有する、請求項９から１７のいずれか一項に記載の方法
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